ES2883295T3 - Forma cristalina de 1-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-n-((1r,5s,7s)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1h-indol-3-carboxamida - Google Patents

Forma cristalina de 1-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-n-((1r,5s,7s)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1h-indol-3-carboxamida Download PDF

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Abstract

Una forma cristalina de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)- 1H-indol-3-carboxamida que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando una fuente de rayos X de cobre, comprendiendo el patrón de difracción de rayos X en polvo picos a 8,13 ± 0,2 grados 2- theta y 18,39 ± 0,2 grados 2-theta.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma cristalina de 1-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-n-((1r,5s,7s)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1h-indol-3-carboxamida
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a una determinada forma polimórfica y a la ciencia farmacéutica.
Antecedentes de la invención
El polimorfismo se refiere a la aparición de diferentes formas cristalinas para una molécula. Estas diferentes formas cristalinas tienen estructuras cristalinas distintas y varían en propiedades físicas como el punto de fusión y el espectro XRPD. Un polimorfo particular puede tener propiedades ventajosas para la fabricación y uso de la sustancia farmacológica.
La presente invención se refiere a una forma polimórfica particular de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamiae, base libre, que es un antagonista del receptor 5-HT3. 1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal del ácido 2,2,2-trifluoroacético, se describe en la publicación PCT n.° WO 2014/014951, publicada el 23 de enero de 2014. La presente forma polimórfica,1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, proporciona una forma anhidra, que se puede producir de forma fácil y reproducible y es estable al estrés térmico prolongado.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un novedoso polimorfo de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida. Más específicamente, la presente invención proporciona 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende 1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, para su uso como medicamento. Es decir, la presente invención proporciona 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, para su uso en el tratamiento de una enfermedad tratable mediante la administración de un antagonista del receptor 5-HT3 como se describe en esta invención.
Breve descripción de los dibujos
El dibujo muestra patrones de difracción de rayos X en polvo (recuentos frente a grados 2-theta) de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, que se preparó a partir de un hidrato de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida usando diferentes disolventes y/o condiciones para la cristalización: (a) el material de partida se calentó a 50 °C en DMSO, seguido de NaOH acuoso (4 M); la mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente durante un período de 4 horas; (b) el material de partida se calentó a 70 °C en MeCN, seguido de la adición de H2O a 70 °C; la mezcla se colocó en la nevera a 4 °C durante 16 horas; (c) el material de partida se calentó a 70 °C en DMSO, seguido de la adición de H2O a 70 °C; la mezcla se colocó en la nevera a 4 °C durante 16 horas; (d) el material de partida se calentó a 70 °C en NMP, seguido de la adición de H2O a 70 °C; la mezcla se colocó en la nevera a 4 °C durante 16 horas; (e) el material de partida se calentó a 70 °C en DMSO, seguido de la adición de H2O a 70 °C; la mezcla se enfrió a 20 °C/hora a temperatura ambiente y se dejó equilibrar a temperatura ambiente durante un período de 16 horas.
Descripción detallada de la invención
Como se usan en esta invención, los términos tienen sus abreviaturas convencionales, a menos que se indique lo contrario, por ejemplo: metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol (IPA), n-butanol ( n-BuOH), acetonitrilo (MeCN), tetrahidrofurano (THF), 2-metil tetrahidrofurano (2-MeTHF), MeOAc (acetato de metilo), acetato de etilo (EtOAc), acetato de isopropilo (IPAc), metiletilcetona (MEK), metilisobutilcetona (MIBK), diclorometano (DCM), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) y N-metil-2-pirrolidona (NMP).
Como se usa en esta invención, el término "alquilnitrilo C2-4" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene un nitrilo y que tiene un total de dos a cuatro átomos de carbono, por ejemplo, acetonitrilo y propionitrilo.
El término "acetato de alquilo C3-7" se refiere a ésteres de alquilo lineales o ramificados de ácido acético que tienen un total de tres a siete carbonos, por ejemplo, acetato de etilo y acetato de isopropilo.
El término "alcohol C1-6" se refiere a alcoholes lineales o ramificados que tienen de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y 1,3-propanodiol.
El término "éter C2-8" se refiere a éteres de alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tienen un total de dos a ocho átomos de carbono, por ejemplo, dietiléter, metil-f-butiléter, THF y dioxano.
El término "hidrocarburos aromáticos C6-9" se refiere a benceno y benceno sustituido con alquilo, tal como tolueno y xileno.
El término "N,N-dimetilcarboxamidas C3-5" se refiere a N,N-dimetilamidas de un ácido carboxílico C1-3, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
El término "alcanonas C3-7" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene un grupo oxo y que tiene un total de tres a siete átomos de carbono, por ejemplo, acetona y metiletilcetona.
Se entiende que los términos "cristalizar", "que cristaliza" y "cristalización" incluyen la disolución completa seguida de procedimientos de precipitación y suspensión que no implican una disolución completa.
Un "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un vehículo o un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y ni biológica ni de otra manera indeseable, e incluye un vehículo o un excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano. La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de uno de dichos excipientes. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica, tales como los de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985.
Los términos “afección”, “trastorno” y “enfermedad” se refieren a cualquier estado no saludable o anómalo.
"Tratar", "que trata" o "tratamiento" de una enfermedad incluye:
(1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no ha experimentado o presentado síntomas de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad, es decir, detener, controlar, ralentizar, interrumpir o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o
(3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos o la mejora de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" no indican necesariamente una eliminación total de alguno o todos los síntomas o una cura de la enfermedad.
Como se usa en esta invención, los términos "paciente" y "sujeto" incluyen humanos y animales no humanos, por ejemplo, mamíferos, como ratones, ratas, cobayas, perros, gatos, conejos, vacas, caballos, ovejas, cabras, y cerdos. El término también incluye aves, peces, reptiles y anfibios. Se entiende que un paciente más particular es un ser humano. Además, los pacientes y sujetos más particulares son mamíferos no humanos, como ratones, ratas y perros. La expresión "sustancialmente puro" se refiere a más del 90 %, preferentemente más del 97 %, y más preferentemente más del 99 % de pureza polimórfica.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, que cuando se administra en dosis únicas o múltiples a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar según la enfermedad y su gravedad; la edad y el peso del mamífero a tratar; el grado o la participación o la gravedad de la afección, trastorno o enfermedad; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad del preparado administrado; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
La expresión "enfermedad tratable mediante la administración de un antagonista del receptor 5-HT3" incluye emesis, migraña, abuso de sustancias y adicción, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos como ansiedad y depresión, trastornos alimentarios, esquizofrenia, disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, demencias preseniles y enfermedad de Alzheimer y dolor; trastornos GI como dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico y síndrome del intestino irritable; y trastornos e inflamación inmunológicos tales como aterosclerosis, tendomiopatías y fibromialgia. En una realización particular, la enfermedad es una disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia, también conocida como deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia.
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, se puede caracterizar por difracción de rayos X en polvo. Véase el dibujo. Los picos se midieron usando un difractómetro de polvo equipado con una fuente de rayos X de cobre, un monocromador de haz primario y un detector sensible a la posición. El haz incidente se colimó utilizando una rendija de divergencia de 1°. La fuente de Cu KV se hizo funcionar a 45 kV y 40 mA. Los datos de difracción de rayos X en polvo se recogieron de 3 grados a 45 grados en un ancho de paso de 0,02 grados y un tiempo por paso de 10 segundos. El difractómetro estaba bien calibrado con un patrón de silicio. Una precisión típica de los valores 2-theta está en el intervalo de aproximadamente ± 0,2 grados 2-theta. Por lo tanto, un pico de difracción de rayos X que aparece a 8,13 grados 2-theta puede aparecer entre 7,93 y 8,33 grados 2-theta en difractómetros de rayos X típicos en condiciones estándar.
Se descubrió que 1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, tiene los siguientes picos, entre otros, redondeados a 2 cifras significativas: 8,13, 17,01, 17,49, 18,39 y 20,91 grados 2-theta, cada uno de ± 0,2 grados 2-theta. La forma G de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida puede caracterizarse por picos de difracción de rayos X a 8,13 y 18,39 grados 2-theta, cada uno de ± 0,2 grados 2-theta. Por lo tanto, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamid, Forma G, puede caracterizarse por picos a 8,13, 17,01 y 18,39 grados 2-theta, cada uno de ± 0,2 grados 2-theta; por picos a 8,13, 17,49 y 18,39 grados 2-theta, cada uno de ± 0,2 grados 2-theta; y por picos a 8,13, 18,39 y 20,91 grados 2-theta, cada uno de ± 0,2 grados 2-theta.
Además, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, puede caracterizarse por picos a 8,13, 17,01, 17,49 y 18,39 grados 2-theta, cada uno de ± 0,2 grados 2-theta; por picos a 8,13, 17,01, 18,39 y 20,91 grados 2-theta, cada uno de ± 0,2 grados 2-theta; y por picos a 8,13, 17,49, 18,39 y 20,91 grados 2-theta, cada uno de ± 0,2 grados 2-theta. 1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, también se puede caracterizar por picos a 8,13, 17,01, 17,49, 18,39 y 20,91 grados 2-theta, cada uno de ± 0,2 grados 2-theta.
Se reconoce que la intensidad relativa de los picos de difracción de rayos X puede depender de la orientación preferida y otros factores. Aunque la posición del pico a lo largo del eje 2-theta no cambia con la orientación preferida, la intensidad del pico puede cambiar. Véase, por ejemplo, el dibujo. Por lo tanto, una muestra de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, puede requerir procesamiento para mitigar tales factores, como moler la muestra en un mortero de ágata u otras medidas.
La Forma G de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida también puede caracterizarse por calorimetría diferencial de barrido. Un termograma de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, proporciona un único evento endotérmico a aproximadamente 214,5 °C, que es consistente con una fusión. El análisis gravimétrico térmico de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamid, Forma G, no mostró pérdida de peso antes de la fusión.
La presente invención también proporciona un procedimiento de preparación de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, que comprende cristalizar 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida.
La cristalización de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, generalmente se lleva a cabo en un disolvente o combinación de disolventes. Los disolventes adecuados pueden incluir DMSO, NMP, alquilnitrilo C2-4, acetato de alquilo C3-7, alcohol C1-6, éter C2-8, alcanona C3-7, hidrocarburos aromáticos C6-9 y N,N-dimetilcarboxamida C3-5. La cristalización de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamid, Forma G, se lleva a cabo de forma beneficiosa utilizando un antidisolvente.
Por lo tanto, el disolvente seleccionado puede contener antidisolventes, es decir, un disolvente o disolventes en los que el compuesto es menos soluble que en el disolvente seleccionado. Generalmente, un antidisolvente debe ser miscible en el disolvente o disolventes seleccionados. Por ejemplo, el agua puede ser un antidisolvente para DMSO, NMP y alcohol C1-6; éter C2-8, en particular el MTBE, puede ser un antidisolvente para alquilnitrilo C2-4, acetato de alquilo C3-7, alcohol C1-6, éter C2-8, como THF o 2-MeTHF, alcanona C3-7 e hidrocarburos aromáticos C6-9; y el n-heptano puede ser un antidisolvente para acetato de alquilo C3-7, alcohol C1-6, éter C2-8 y alcanona C3-7.
Las combinaciones específicas de disolvente/antidisolvente pueden incluir lo siguiente: MeOH/agua, IPA/agua, DMSO/agua, NMP/agua, MeOH/MTBE, EtOH/MTBE, IPA/MTBE, n-BuOH/MTBE, MeCN/MTBE, THF/MTBE, 2-MeTHF/MTBE, MeOAc/MTBE, EtOAc/MTBE, IPAc/MTBE, acetona/MTBE, MEK/MTBE, MIBK/MTBE, DMSO/MTBE, DMF/MTBE, NMP/MTBE, MeOH/n-heptano, EtOH/n-heptano, IPA/n-heptano, n-BuOH/n-heptano, MeCN/n-heptano, THF/n-heptano, 2-MeTHF/n-heptano, MeOAc/n-heptano, EtOAc/n-heptano, IPAc/n-heptano, acetona/n-heptano, MEK/n-heptano, MIBK/n-heptano, DMSO/n-heptano, DMF/n-heptano y NMP/n-heptano.
Por ejemplo, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, se cristaliza en un disolvente. La temperatura puede variar desde aproximadamente 30 °C hasta la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado y normalmente es inferior a 115 °C. El disolvente debe ser uno en el que 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, sea algo soluble. El volumen de disolvente no es crítico, pero típicamente se minimiza por conveniencia. Puede añadirse un antidisolvente al disolvente calentado o cuando la mezcla se enfría. Cuando la cristalización implica una disolución completa, la velocidad de enfriamiento no es crítica; sin embargo, se prefiere el enfriamiento lento (por ejemplo, enfriar a una velocidad de aproximadamente 20 °C/hora a temperatura ambiente y a continuación se deja equilibrar a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas). Se puede utilizar el procesamiento de lechada. Opcionalmente, la cristalización se puede producir por sembrado de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G. Según el presente procedimiento 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, se puede preparar en forma sustancialmente pura.
Con el fin de que la invención pueda entenderse más completamente, los procedimientos anteriores se ejemplifican a continuación. Estos ejemplos son ilustrativos y no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención. EJEMPLO 1: 1-(1-metiMH-pirazol-4-N)-N-((1R,5S,7S)-9-metM-3-oxa-9-azabiddop.3.1]nonan-7-N)-1H-mdol-3-carboxamida
Se calentó ácido 1-(1- Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-3-carboxílico (128,7 g, 0,53 mol) y THF anhidro (645 ml) a aproximadamente 43 °C. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (137,7 g, 92 ml, 1,08 mol) entre 40 y 50 °C. El desprendimiento de gas cesó en aproximadamente 30 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 2 horas a 50 °C, se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se agitó durante una noche. La suspensión se diluyó con heptano (1,5 l), se agitó durante 10 minutos y se dejó sedimentar. Se eliminó el sobrenadante. La adición de heptano (1,5 l), seguida de agitación, sedimentación y decantación se repitió dos veces más.
La suspensión resultante se diluyó con THF anhidro (645 ml) y se determinó por RMN que la relación entre THF y heptano era 3:2. La mezcla de reacción se enfrió a 5 °C y a la mezcla se le añadió base DIPEA (138 g, 1,07 mol) a una velocidad tal que la temperatura no excediera los 20 °C. A continuación, se añadió (1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabicIclo[3.3.1]nonan-7-amina (101,4 g, 0,63 mol) en 500 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó de 20 a 23 °C durante una noche para proporcionar una suspensión.
La suspensión se filtró y la torta se disolvió en HCl 1 N (2,6 l). La capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 2,6 l). La capa acuosa se enfrió a 5 °C y se basificó a pH 12 con una solución acuosa de hidróxido de potasio (230 g) en agua (500 ml). La mezcla se agitó de 5 a 10 °C durante una noche para proporcionar un sólido. El producto se filtró, se lavó con agua (2 x 1,2 l), seguido de MTBE (2 x 1,2 l) y a continuación se secó para proporcionar 128 g (64 %) del compuesto del título (bruto).
EJEMPLO 2: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida
Se añadió 1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (17 g, 44,8 mmol) en EtOAc (500 ml) y 250 ml de HCl/EtOAc (4 M) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a sequedad para proporcionar 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7s)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de biscloruro de hidrógeno (18 g, 39,8 mmol, rendimiento del 89 %).
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7s)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, sal de bis-cloruro de hidrógeno se combinó con DMSO (80 ml) y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 50 °C hasta que se formó una solución homogénea. Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 M, 9,28 ml, 37,1 mmol) mediante un embudo de adición durante 3 minutos. Después de agitar durante 5 minutos, se añadió lentamente agua (80 ml) mediante un embudo de adición durante 10 minutos a 50 °C. Una vez completada la adición de agua, la temperatura interna se mantuvo a 51 °C. La reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora y a continuación se enfrió a temperatura ambiente durante un período de 3 horas para proporcionar un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (24 ml), se secó al aire durante 1 hora, seguido de secado en horno de vacío a 50 °C durante una noche para proporcionar un hidrato del compuesto del título.
EJEMPLO 3: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7s)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (300 mg, 0,791 mmol) se combinó con DMSO (2,1 ml) y se calentó en un bloque de reacción a 80 °C con agitación. Se añadió lentamente agua (3,90 ml) mediante una jeringa en 3 porciones durante 15 minutos. La reacción se agitó a 80 °C durante 30 minutos antes de enfriarse lentamente a temperatura ambiente durante 4 horas y se agitó durante una noche a temperatura ambiente para proporcionar un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 2 ml), se secó al aire durante 1 hora, seguido de secado a alto vacío a temperatura ambiente durante 4 horas para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 4: 1-(1-metiMH-pirazol-4-N)-N-((1R,5S,7S)-9-metM-3-oxa-9-azabiddop.3.1]nonan-7-N)-1H-mdol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (25,9 mg) y DMSO (0,4 ml) se combinaron y calentaron a 70 °C. Se añadió agua (0,6 ml) y la mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 5: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (25,9 mg) y DMSO (0,4 ml) se combinaron y calentaron a 70 °C. Se añadió agua (0,6 ml) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente a una velocidad de 20 °C por hora y se dejó equilibrar con agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 6: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (31,0 mg) y MeOH (1,0 ml) se combinaron y calentaron a 60 °C. Se añadió MTBE (2,0 ml) y la mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 7: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (29,8 mg) y MeCN (1,0 ml) se combinaron y calentaron a 70 °C. Se añadió MTBE (2,0 ml) y la mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 8: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (30,6 mg) y THF (0,5 ml) se combinaron y calentaron a 70 °C. Se añadió MTBE (1,0 ml) y la mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 9: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (27,5 mg) y tolueno (2,0 ml) se combinaron y calentaron a 70 °C. Se añadió MTBE (4,0 ml) y la mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 10: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (26,5 mg) y acetona (0,5 ml) se combinaron y calentaron a 60 °C. Se añadió MTBE (1,0 ml) y la mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 11: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (29,3 mg) y EtOH (0,5 ml) se combinaron y calentaron a 70 °C. Se añadió MTBE (1,0 ml) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente a una velocidad de 20 °C por hora y se dejó equilibrar con agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 12: 1-(1-metiMH-pirazol-4-N)-N-((1R,5S,7S)-9-metM-3-oxa-9-azabiddo[3.3.1]nonan-7-N)-1H-mdol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (27,8 mg) e IPA (0,5 ml) se combinaron y calentaron a 70 °C. Se añadió MTBE (1,0 ml) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente a una velocidad de 20 °C por hora y se dejó equilibrar con agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 13: 1-(1-metiMH-pirazol-4-N)-N-((1R,5S,7S)-9-metM-3-oxa-9-azabiddo[3.3.1]nonan-7-N)-1H-mdol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (31,4 mg) y acetona (0,5 ml) se combinaron y calentaron a 50 °C. Se añadió heptano (1,0 ml) y la mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 14: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (34,5 mg) y EtOH (1,0 ml) se combinaron y calentaron a 70 °C. Se añadió heptano (2,0 ml) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente a una velocidad de 20 °C por hora y se dejó equilibrar con agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 15: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (58,3 mg) e IPA (1,0 ml) se combinaron y calentaron a 70 °C. Se añadió MTBE (2,0 ml) y la mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 16: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (61,5 mg) y acetona (1,0 ml) se combinaron y calentaron a 60 °C. Se añadió MTBE (1,5 ml) y la mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 17: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (27,4 mg) e IPA (1,0 ml) se combinaron y calentaron a 70 °C. Se añadió agua (1,5 ml) y la mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 18: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (24,3 mg) y NMP (1,0 ml) se combinaron y calentaron a 70 °C. Se añadió agua (0,6 ml) y la mezcla se almacenó a 4 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron por centrifugación, se secaron al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 19: 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida (126 g) se disolvió en una mezcla de etanol desnaturalizado, que contenía 5 % de metanol y 5 % de isopropanol (1070 ml) y DMSO (1070 ml) a 70 °C y se agitó durante 1 hora. La solución resultante se filtró a través de un filtro de papel, se volvió a calentar a 70 °C y a continuación se enfrió a 50 °C durante 30 minutos. Se añadieron semillas de la Forma G (1,3 g). La temperatura se elevó a 70 °C y a continuación se enfrió a 50 °C durante 30 minutos. Se añadieron de nuevo semillas de la Forma G (1,3 g) y la suspensión resultante se enfrió a 40 °C durante 30 minutos y se mantuvo a esta temperatura con agitación durante 5 horas. A continuación, la suspensión resultante se enfrió a 5 °C durante 1 hora y se agitó a esta temperatura durante 6 horas. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con etanol (2 x 250 ml) y se secó al vacío durante 3 días a 40 °C para proporcionar el compuesto del título.
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, es un inhibidor de 5-HT3. Se sabe que los receptores de 5-HT3 se expresan en el sistema nervioso central en regiones que involucran el reflejo del vómito, el procesamiento del dolor, el control cognitivo y de la ansiedad y juegan un papel en la patogenia de enfermedades como la emesis, la migraña, la adicción a fármacos y los trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos como ansiedad y depresión (véase Hewlett y col., 2003 J. Clin. Psychiatry 64, 1025-1030; Kelley y col., 2003a, Eur J. Pharmacol., 461, 19-25; Haus y col., 2000 Scand J Rheumatol Suppl 113, 55­ 58; y Faris y col., 2006 J affect Disorder 92, 79-90), trastornos alimentarios (Hammer y col., 1990 Am J Physiol 259, R627-R636 y Jiang & Gietzen 1994 Pharmacol Biochem Behav 47, 59-63), esquizofrenia (véase Hermann y col. 1996 Biochem Biophys Res Commun 225, 957-960; Sirota y col., 2000 Am J Psychiatry 157, 287-289; Adler y col., 2005 Am J Psychiatry 162, 386-388; Koike y col., Levkovitz y col, 2005 Schizophr Res 76, 67-72), disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia (véase Zhang y col., 2006 Schizophr Res 88, 102-110; Akhondzadeh y col., 2009 Schizophr Res 107, 206-212), disfunción cognitiva asociada con la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, las demencias preseniles y la enfermedad de Alzheimer (véase Costall y Naylor 2004 CNS Neurol Disord 3, 27-37) abuso de sustancias y adicción (véase Johnson y col., 2002 Psycho-Pharmacy (Berl) 160, 408-413; Johnson, 2004 CNS Drugs 18, 1105-1118; Dawes y col., 2005 Addict Behav 30, 1630-1637, Johnson 2006 Drug Alcohol Depend 84, 256-263), y dolor (véase Kayser y col, 2007 Pain 130, 235; Glaum y col., 1998 Neurosci Lett 95, 313-317; Schworer & Ramadori 1993 Clin Investig 71, 659; Thompson y Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540). Además, los receptores 5-HT3 se expresan en el tracto GI y, por lo tanto, pueden desempeñar un papel en trastornos GI como dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico y síndrome del intestino irritable (véase Graeff 1997 Psychiatr Clin North Am 20, 723; Thompson and Lummis 2007 Exp Opin Ther Targets, 11, 527-540; Barnes y col. 2009 Neuropharmacology 56, 273). La expresión de la subunidad 5-HT3A también se ha descubierto extraneuronalmente en células inmunes como monocitos, condrocitos, células T, tejido sinovial y plaquetas (Fiebich y col., 2004 Scan J Rheumatol Suppl, 9­ 11, Stratz y col., 2008 Thromb Haemost 99, 784) y de 5-HT3A, CE dentro de la lámina propia en el epitelio de la mucosa intestinal (Kapeller y col., J Comp Neuro, 2008; 509: 356 -371), lo que sugiere que pueden estar involucrados en enfermedades inmunológicas e inflamatorias como aterosclerosis, tendomiopatías y fibromialgia.
La actividad inhibidora de 5-HT3 de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, se puede probar usando el ensayo in vitro y el ensayo in vivo descritos en la Publicación PCT n.° WO 2014/014951, publicada el 23 de enero de 2014.
En general, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G se administrará en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tienen utilidades similares. Las cantidades terapéuticamente efectivas de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G pueden variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 75 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que se puede administrar en dosis únicas o múltiples. Preferentemente, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg por día; más preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg/kg por día o 0,1-2 mg/kg/día. Para la administración por vía oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 200 miligramos del ingrediente activo, de aproximadamente 0,5, 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, o 200 miligramos del ingrediente activo. La cantidad real de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración y otros factores. Aunque estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene una masa de aproximadamente 60 kg a aproximadamente 70 kg, el médico podrá determinar la dosis apropiada para un paciente (por ejemplo, un bebé) cuya masa esté fuera de este intervalo de peso.
En general, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G se administrará como composiciones farmacéuticas mediante cualquiera de las siguientes vías: administración por vía oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea). La forma de administración preferida es la dosificación oral usando un régimen de dosificación diario conveniente, que se puede ajustar según el grado de aflicción. Las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada.
La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco (por ejemplo, para la administración por vía oral, se prefieren las formulaciones en forma de comprimidos, píldoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia fármacológica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran una baja biodisponibilidad basándose en el principio de que la biodisponibilidad se puede aumentar incrementando el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1.000 nm en las que el material activo está soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La patente de EE.UU. n.° 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia farmacológica se pulveriza en nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de la superficie y a continuación se dispersa en un medio líquido para proporcionar una formulación farmacéutica que tiene una biodisponibilidad notablemente elevada.
Las composiciones se componen, en general, de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan negativamente el beneficio terapéutico de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G. Dicho excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso que esté generalmente disponible para un experto en la materia.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada deshidratada y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles. Pueden utilizarse gases comprimidos para dispersar 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este fin son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por EW Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990 ).
El nivel de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, en una formulación, puede variar dentro del intervalo completo empleado por los expertos en la materia. Típicamente, la formulación contendrá, en porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente 0,01­ 99,99 % en peso de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5s,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, basado en la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferentemente, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, está presente en un nivel de aproximadamente 1-80 % en peso.
1-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, puede usarse en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, o los otros fármacos, pueden tener utilidad, cuando la combinación de los fármacos juntos es más segura o más efectiva que cualquiera de los fármacos solos. Dichos otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada, por lo tanto, contemporánea o secuencialmente con 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G. Cuando 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se puede utilizar una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que contiene dichos otros fármacos y 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G y uno o más de otros fármacos se administran en diferentes horarios superpuestos. También se contempla que cuando se usa en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G y los otros ingredientes activos se pueden usar en dosis más bajas que cuando se usa cada uno por separado.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen aquellas que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, no solo con otro compuesto activo, sino también con dos o más de otros compuestos activos. Igualmente, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, puede usarse en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, mejora o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para los cuales 1-(1-metiMH-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamid, Forma G, son útiles. Dichos otros fármacos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada, por lo tanto, contemporánea o secuencialmente con 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G. La relación de peso del 1-(1-metiMH-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G al segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, se utilizará una dosis efectiva de cada uno.
En una realización, 1-(1-metiMH-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G se puede administrar en combinación con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de la betasecretasa, inhibidores de la gamma-secretasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, AINE que incluyen ibuprofeno, vitamina E y anticuerpos anti-amiloide. En otra realización, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, se puede administrar en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbitúricos, agonistas de mGlu2/3, antagonistas de 5HT-2, antagonistas de PDE10, inhibidores de GlyT1 y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, betaína cloral, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloreato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam,dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxicina, imipramina, litio, lorazopam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazopam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, temazopam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, kanilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplón, ziprasidona, zolazepam, zolpidem, [4-(3-fluoro-5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-1-l][5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)fenil]metanona (RG1678), inhibidores de glyt1 descritos en la patente de EE.UU. 7538114, Tabla 1 en la columna 14, y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos.
En otra realización, 1-(1-metiMH-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, se puede administrar en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos como biperideno (opcionalmente como su clorhidrato o sal lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzhexol), inhibidores de COMT como entacapona, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor de NMDA, antagonistas del receptor de serotonina y agonistas del receptor de dopamina como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y prarnipexol. Se apreciará que el agonista de dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida. La lisurida y el pramipexol se usan comúnmente en forma no salina.
En otra realización, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G puede administrarse en combinación con un compuesto de las clases de agente neuroléptico fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona. Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Los ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de dibenzazepina es la clozapina. Un ejemplo de butirofenona es el haloperidol. Un ejemplo de difenilbutilpiperidina es la pimozida. Un ejemplo de indolona es la molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos cuando se usan en combinación con 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enantato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. La perfenazina, el clorprotixeno, la clozapina, el haloperidol, la pimozida y la risperidona se utilizan comúnmente en forma no salina. Por lo tanto, 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, se puede administrar en combinación con acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisulprida, benzhexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa. lisurida. loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidona.
En otra realización, 1-(1-metiMH-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida, Forma G, se puede administrar en combinación con un agente antidepresivo o ansiolítico, incluidos los inhibidores de la recaptación de norepinefrina (incluidos los tricíclicos de amina terciaria y los tricíclicos de amina secundaria), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), antagonistas del factor liberador de corticotropina (FLC), antagonistas de los receptores adrenérgicos, antagonistas del receptor de neuroquinina-1, antidepresivos atípicos, benzodiazopinas, agonistas o antagonistas de 5-HTA, especialmente agonistas parciales de 5-HTA y antagonistas del factor liberador de corticotropina (FLC). Los agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida, venlafaxina; duloxetina; aprepitant; bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazopam, clorazepato, diazopam, halazepam, lorazepam, oxazopam y prazepam; buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando una fuente de rayos X de cobre, comprendiendo el patrón de difracción de rayos X en polvo picos a 8,13 ± 0,2 grados 2-theta y 18,39 ± 0,2 grados 2-theta.
2. La forma cristalina según la reivindicación 1, comprendiendo además el patrón de difracción de rayos X en polvo uno o más picos seleccionados de entre 17,01 ± 0,2 grados 2-theta, 17,49 ± 0,2 grados 2-theta y 20,91 ± 0,2 grados 2-theta.
3. La forma cristalina según la reivindicación 1, comprendiendo además el patrón de difracción de rayos X en polvo dos o más picos seleccionados de entre 17,01 ± 0,2 grados 2-theta, 17,49 ± 0,2 grados 2-theta y 20,91 ± 0,2 grados 2-theta.
4. La forma cristalina según la reivindicación 1, comprendiendo el patrón de difracción de rayos X en polvo picos a 8,13 ± 0,2 grados 2-theta, 17,01 ± 0,2 grados 2-theta, 17,49 ± 0,2 grados 2-theta, 18,39 ± 0,2 grados 2-theta y 20,91 ± 0,2 grados 2-theta.
5. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 1-(1-metil-1H-pirarol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Una forma cristalina de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento.
7. Una forma cristalina de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre emesis, migraña, abuso de sustancias, adicción a sustancias, ansiedad, depresión, trastorno alimentario, esquizofrenia, disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, demencia presenil, enfermedad de Alzheimer, dolor, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, síndrome del intestino irritable, aterosclerosis, tendomiopatías y fibromialgia.
8. La forma cristalina de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-((1R,5S,7S)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1H-indol-3-carboxamida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso según la reivindicación 7, donde la enfermedad es una disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia.
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