NO173093B

NO173093B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive amidino-og guanidino-derivater

Info

Publication number: NO173093B
Application number: NO892820A
Authority: NO
Inventors: Arturo Donetti; Marco Turconi; Massimo Nicola; Rosamaria Micheletti
Original assignee: Boehringer Ingelheim Italia
Priority date: 1988-07-12
Filing date: 1989-07-07
Publication date: 1993-07-19
Also published as: DK341589A; IL90911A; IL90911A0; US5047410A; CZ424289A3; PL160812B1; EP0351385A2; FI892993A; RU1776255C; IT8821330A0; YU138889A; NO173093C; FI892993A0; PT91122A; EP0351385A3; IT1226389B; DK341589D0; ZA895217B; DD284013A5; HUT52041A

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder nye farmakologisk aktive amidino- og guanidino-derivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse og de farmasøytiske blandinger som

inneholder dem. De nye forbindelsene er 5-HT3-reseptor-antagonister, nyttige som antiemetiske, gastrisk prokinetisk og antimigrenemidler.

Serotonin (5-HT) vites å spille en hovedrolle både i sentralnervesystemet (CNS) og i perifernervesystemet (PNS). Videre er det kjent at det er forskjellige undertyper av reseptorer for 5-HT; reseptorene som det legges vekt på ved nerveendene kalles nevronale 5-HT-reseptorer eller M-reseptorer eller 5-HT3-reseptorer (B.P. Richardson, G.Egel "Trends in Neurological Sciences" 1986, 424) . Forbindelser som virker som 5-HT3-reseptorantagonister kan benyttes effektivt når det gjelder å forhindre og behandle migrene, Hortons hodepine og trigeminusnevralgi. Ettersom disse forbindelser kan ha gunstig innvirkning på gastrointestinal motilitet, er en videre anvendelse av disse forbindelser ved forsinket gastrisk tenning, dyspepsi, flatulens, gastroøsofag-refluks, peptisk ulcus, forstoppelse og irritabel tarmsyndrom. Det er også oppdaget at noen 5-HT3-antagonister kan være særlig nyttig ved behandling av kjemoterapi- eller strålingsindusert kvalme og oppkast (J.R. Fozard "Trends in Pharmacological Sciences" 8, 44 1987).

Patentsøknadene GB 2.125.398 A, EP 223 385, EP 254 584, EP 067 770 og US-patent 3.177.252 beskriver til disse anven-delser ester- eller amid-derivater av substituerte heterocykliske eller aryliske syrer som har som substituent på karboksylsyre en basisk kjede, generelt en azabicykloalkanisk.

Vi har nå syntetisert, og dette er formålet med foreliggende oppfinnelse, en ny type strukturelt særmerkede forbindelser som viser spesifikk 5-HT3-reseptor-blokkerende virkning, som overraskende er overlegen den til de kjente forbindelser som er objekt for f.eks. de ovenfor nevnte patentanmeldelser. Disse nye forbindelser kan være nyttige til behandling av kjemoterapi-og strålingsindusert kvalme og brekninger, og/eller forsinket gastrisk tømning. De kan også være av verdi ved behandling av arrytmi, reisesyke, migrene, Hortons hodepine, trigeminusnevralgi, angst og psykiske sykdommer forårsaket av stress og psykose. Dessuten kan de benyttes ved motilitetsforstyrrelser i mave-tarm-kanalen så som dyspepsi, flatulens, øsofag-refluks, peptisk ulcus, forstoppelse, irritabel tarmsyndrom og ipokinesi og også ved arrytmi og rhinitt. Forbindelsene som fremstilles ved den foreliggende oppfinnelse har den generelle formel (I)

hvori

A er en gruppe valgt fra

substituert benzen

hvori R2er H, C^-Cg-alkyl, C1-C6-alkoksy, halogen eller amino, n er 0-4, og mono- eller bicyklisk heterocykliske grupper valgt fra

hvor R4er H eller C^-Cg-alkyl,

X betegner -O- eller -NH-,

B er en gruppe valgt fra:

hvori m er 1 eller 2,

p er 0, 1 eller 2,

q er 0, 1, 2 eller 3,

R5er H eller C^-Ce-alkyl,

R betegner H, C1-C6-alkyl eller

NR6R7hvori R6er H, C^-Cg-alkyl eller N02, R7er H eller

Ci-Cg-alkyl ;

Rx betegner H, C1-C6-alkyl, eventuelt substituert med CN.

Til farmasøytisk anvendelse brukes forbindelsene med den generelle formel I som de er, eller i form av fysiologisk forenlige syreaddisjonssalter. Uttrykket "syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske eller organiske syrer. Fysiologisk forenlige syrer benyttet til saltdannelsen omfatter f.eks. malein-, sitron-, tartar-, fumar-, metansulfon-, salt-, hydrogenbromid-, svovel-, salpeter-, eddik-, benzo-, askorbin- og fosforsyre.

Forbindelsene med den generelle formel (I) og deres fysiologisk godtagbare salter kan også eksistere som fysiologisk godtagbare solvater, så som hydrater, som utgjør ytter ligere et trekk ved den foreliggende oppfinnelse. Selv om dobbeltbindingen i amidinradikalet er antydet i generell formel (I) som tilstede-værende i en spesiell posisjon, er andre tautomere former også mulige. Den foreliggende oppfinnelse omfatter derfor slike tautomere former når det gjelder både forbindelsene og fremgangsmåten for deres fremstilling.

Noen av forbindelsene med formel (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, inneholder kirale eller prokirale sentre, og således kan de eksistere i forskjellige stereo-isomere former inkludert enantiomere av (+)- og (-)-type, diaestereomere eller blandinger av disse. Den foreliggende oppfinnelse omfatter derfor både de individuelle isomerer og blandingene derav. Det må være klart at når blandinger av optisk isomerer er til stede, kan de adskilles ifølge klassiske adskillelsesmetoder basert på deres forskjellige fysiokjemiske egenskaper, f.eks. ved fraksjonert krystallisering av deres syreaddisjonssalter med en egnet optisk aktiv syre eller ved kromatografisk adskillelse med en egnet blanding av oppløsningsmidler. I den foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket A en formel (a) fortrinnsvis 2-alkoksy-4-amino-5-halobenzen-2-alkoksy-5-sulfon-amidobenzen, 2-alkoksy-4-amino-5-nitrobenzen eller 2-metoksy-4-alkylamin-5-halobenzen. Uttrykket halogen betyr fluor, klor, brom eller jod. Uttrykket A med formel (b) betyr 3-tilknyttet indol, det med formel (c) betyr 3-tilknyttet indazol, det med formel (d) betyr 3-tilknyttet pyridyl, dét med formel (e) betyr 3-tilknyttet kinolin, det med formel (f) betyr 3-tilknyttet 2-metylbenzotiofen, det med formel (g) betyr 5-tilknyttet 6-metoksy-lH-benzotriazol og det med formel (h) betyr 3-tilknyttet indolizin. Gruppen B med formel (b) betyr 3-tilknyttet 8-azabicyklo[3,2,1]oktan, 3-tilknyttet 9-azabicyklo-[3,3,l]nonan, 2-tilknyttet 7-azabicyklo[2,2,1]-heptan eller 4-tilknyttet piperidin. Det må være klart at i forbindelsene med den generelle formel (I), kan de azabicykliske enheter i gruppen B med formel (b) være endo-eller ekso-substituert. Forbindelse med generell formel (I) som inneholder de rene endo- eller ekso-enheter, kan fremstilles ved å gå ut fra de passende utgangsmaterialer eller ved å adskille blandingene av de endo- eller ekso-isomere som ikke er stereospesifikt syntetisert, ved vanlige fremgangsmåter, så som f.eks. kromatografering. Endo-substitusjon foretrekkes.

Forbindelsene med generell formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med generell formel (II)

hvori X, B, R og Rj er som definert her tidligere, eventuelt i form av sine syreaddisjonssalter, med en reaktiv forbindelse med formel (III) hvori A er som definert her tidligere og Y er en utgående gruppe som klor, imidazolyl, OCOAlk (der Alk er metyl, eventuelt substituert med fluor eller etyl) , OH. Når Y er OH, foregår reaksjonen i nærvær av egnede kondenseringsmidler så som dicykloheksylkarbodiimid (DCC). Reaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres i aprotiske oppløsningsmidler så som metylendiklorid, kloroform, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, toluen ved en temperatur i området fra 0° til 130°C, fortrinnsvis fra 0° til 60°C. Tilstedeværelsen av en syreakseptor, så som trietylamin eller pyridin, kan være gunstig i noen tilfeller. I andre tilfeller kan tilstedeværelsen av en sterk base, så som natriumhydrid eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU) være fordelaktig. Forbindelser med generell formell (II), brukt som utgangs-materiale i reaksjonen ovenfor, kan fåes ved omsetning av en forbindelse med formel (IV)

hvori X og B er som definert her tidligere, og P er hydrogen

eller en beskyttende gruppe, med forbindelser med formel (V)

hvor R og Rx er som definert her tidligere, og Z er en utgående gruppe så som Cj-C^-alkoksy, C-L-C^-alkiyltio, halogen, fenoksy. Forbindelsene med formel (V) kan være i form av addisjonssalter med organiske eller mineralsyrer så som saltsyre, hydrogenbromid-, hydrogenjodid-, svovel-, salpeter-, tetrafluorobor-, alkylsulfon-, arylsulfon-, tiocyansyre, fortrinnsvis saltsyre og svovelsyre. Reaksjonen kan hensiktsmessig foregå i et polart oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, acetonitril, aceton, etylacetat, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, vann eller blandinger av disse, ved en temperatur i området fra 10° til 120°C, fortrinnsvis fra 25° til80°C. De beskyttende grupper P kan f.eks. være acetyl, benzoyl, karbobenzyloksy, p-nitrokarbobenzyloksy, benzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, benzhydryl, trityl, og de kan fjernes ved vanlige fremgangsmåte, f.eks. ved katalytisk eller over-før ings-hydrogenering , sur eller basisk hydrolyse. Forbindelsene med formel (II) hvori X og B er som definert her tidligere, er R NH2og Rx er H, kan fåes ved å omsette forbindelser med formel (IV) med cyanamid. Reaksjonen kan foregå uten oppløsningsmiddel eller i vann, etanol, ved en temperatur i området fra 70°C til blandingens smeltetemperatur. Forbindelsene med formel (II) hvori X, B og Rj er som definert her tidligere, og R er H, kan fåes ved omsetning av forbindelser med formel (VI) hvori P, X, B, Alk er som definert her tidligere, med amider med formel (VII)

hvori Ri er som definert her tidligere. Reaksjonen kan hensiktsmessig foregå i et inert oppløsningsmiddel så som metylendiklorid, kloroform, benzen, toluen, acetonitril, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, eller uten oppløsnings-middel. Ved en temperatur i området fra -10° til 80°C, fortrinnsvis fra 0° til 40°C.

Utgangsforbindelsene med formel (VI) kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (IV) og dimetylformamid-dialkylacetal. Reaksjonen kan hensiktsmessig foregå i et inert oppløsningsmiddel så som metylendiklorid, dietyleter, tetrahydro-furan, dioksan, benzen, toluen, acetonitril, kloroform, eller uten oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 0° til 110°C, fortrinnsvis fra 20° til 60°C.

Forbindelsene, med formel (II) hvori X, B og Rx er som definert her tidligere og R er H, kan også fremstilles ved desulfurering av tiourinstoffer med formel (VIII)

Reaksjonen kan foregå ved bruk av Raney-nikkel eller ved H202i et passende oppløsningsmiddel, så som metylendiklorid, kloroform, metanol, etanol, vann eller blandinger av disse, ved en temperatur i området fra 10° til 70°C, fortrinnsvis ved rom-temperatur. Tiourinstoffene med formel (VIII) kan fåes ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) med ammoniumtio-cyanat eller med et isotiocyanat med formel (IX)

hvori R-t er som definert her tidligere. Reaksjonen kan hensiktsmessig foregå i oppløsningsmidler så som vann, metanol, etanol, tetrahydrofuran, aceton eller benzen ved en temperatur fra 25° til 100°C, fortrinnsvis fra 40° til 80°C. Forbindelsene med generell formell (II) hvori X, B og R<1>er som

definert her tidligere og R er NR6R7, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel (X)

hvori X, B Alk og Rx er som definert her tidligere, med et amin med formel (XI) hvori R6og R7er som definert her tidligere. Reaksjonen kan foregå i polare oppløsningsmidler, så som metanol, etanol, isopropanol, vann, dimetylformamid eller blandinger av disse ved en temperatur i området fra 0° til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Forbindelsene med formel (X) kan fåes fra forbindelser med formel (IV) og ditioalkylamidokarbonater med formel (XII)

Reaksjonen kan foregå i polare oppløsningsmidler så som metanol, etanol, isopropanol, vann, dimetylformamid eller blandinger av disse ved temperaturer fra 0° til100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Forbindelsene med generell formel (I) kan også fremstilles ved omsetning av en reaktiv forbindelse med generell formel (V) med en forbindelse med generell formel (XIII)

hvori A, X og B er som definert her tidligere, i et polart oppløsningsmiddel, så som metanol, etanol, acetonitril, aceton, etylacetat, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, vann

eller blandinger av disse ved en temperatur i området fra 10° til 120°C, fortrinnsvis fra 25° til 80°C. Forbindelsene med formel (V) kan være i form av addisjonssalter med organiske-eller mineral-syrer. I tilfellet der R er NH2og Rx er H, kan de samme forbindelsene fåes ved omsetning av forbindelser med formel (XIII) med cyanamid i nærvær av vann eller etanol, eller uten oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 70° til blandingens smeltetemperatur.

Utgangsforbindelsene med formel XIII kan fåes ved omsetning av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (XIV), eventuelt som syraddisjonssalt,

hvori X og B er som definert her tidligere og Q er H eller en beskyttende gruppe.

Den beskyttende gruppe Q kan være benzyl, benzhydryl, vinyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og den kan fjernes ved vanlige fremgangsmåter så som katalytisk, eller overførings-hydrogenering, behandling med syrer eller baser. Reaksjonen kan foregå i oppløsningsmidler så som metylendiklorid, kloroform, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan og toluen, ved en temperatur i området fra 0° til 130°C, fortrinnsvis fra 0° til 60°C. Tilstedeværelse av en syreakseptor, så som trietylamin eller pyridin, kan være fordelaktig i noen tilfeller og også tilstedeværelse av en sterk base, så som NaH eller

DBU.

Forbindelsene med generell formel (I) hvori R er H, kan fremstilles ved omsetning av et amin med formel (VII) med en forbindelse med generell formel (XV)

hvori A, X, B og Alk er som definert her tidligere, i inerte oppløsningsmidler, så som metylendiklorid, kloroform, benzen,

toluen, acetonitril, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller uten oppløsningsmidler, ved en temperatur i området fra -10° til 80°C, fortrinnsvis fra 0° til 40°C.

Utgangsforbindelsene med formel (XV) fåes ved omsetning av en forbindelse med formel (XIII) med dimetylform-amiddialkylacetal i et inert oppløsningsmiddel, så som metylendiklorid, kloroform, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller uten oppløsnings-middel, ved en temperatur i området fra 0° til 110°C, fortrinnsvis fra 20° til 60°C.

Forbindelsene med generell formel (I) hvori R er H kan også fremstilles ved å desulfurere tiourinstoffer med formel

(XVI)

med Raney-nikkel eller ved H202i et passende oppløsnings-middel, så som metylendiklorid, kloroform, metanol, etanol, vann eller blandinger av disse ved en temperatur i området fra10° til 70°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Utgangsforbindelsene med formel (XVI) kan fåes ved omsetning av forbindelser med formel (XIII) med ammoniumtiocyanat eller med isotiocyanater med formel (IX) i oppløsningsmidler så som vann, metanol, etanol, tetrahydrofuran og aceton ved en temperatur i området fra 25°C til 100°C, fortrinnsvis fra 40° til 80°C.

Forbindelsene med generell formel (I) hvori R er NR6R7kan også fremstilles ved omsetning av et amin med formel (XI) med en forbindelse med formel (XVII)

hvori A, X, B, Alk og Rx er som definert her tidligere. Omsetningen kan foregå i polare oppløsningsmidler, så som metanol, etanol, isopropanol, vann, dimetylformamid eller

blandinger av disse ved en temperatur i området fra 0° til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Forbindelser med formel (XVII) kan fåes ved omsetning av utgangsforbindelser med formel (XII) og (XIII) i polare oppløsningsmidler, så som metanol, etanol, isopropanol, vann, dimetylformamid eller blandinger av disse ved en temperatur i området fra 0 ° til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Det må være klart at forbindelser med generell formel (I) som inneholder en A-, R- og R-^-gruppe som kan gi opphav til andre A-, R- og Rx-grupper, er nyttige nye utgangsforbindelser. Noen av disse omvandlingene kan også foregå i utgangsforbindelser for forbindelser med generell formel (I). Noen eksempler på slik overføring, som naturlig nok ikke omfatter alle muligheter, er: 1) Et N-nitroguanidin overføres til et guanidin ved reduksjon. 2) En heterocyklisk N-H kan overføres til en N-alkylgruppe alkylering. 3) En N-cyanoformamidino-gruppe kan overføres til en N-alkyl-formamidino-gruppe ved omsetning med et alkylamin. 4) En N-cyanoguanidino-gruppe kan overføres til en guanidino-gruppe ved behandling med syrer.

Disse overføringer er vel kjent for enhver kjemiker som har fagkunnskap.

Forbindelsene med formel (I) fremstilt ifølge reaksjonene beskrevet ovenfor kan eventuelt overføres med uorganiske eller organiske syrer til de tilsvarende fysiologisk forenlige syreaddisjonssalter, f.eks. ved omsetning med vanlige fremgangsmåter av forbindelsene som baser med en oppløsning av den tilsvarende syre i et egnet oppløsningsmiddel. Særlig foretrukne syrer omfatter f.eks. saltsyre, svovelsyre, hydrogenbromid-, eddik-, sitron- og tartarsyrer.

Foretrukne grupper av forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse når det gjelder den bedre virkning som 5-HT3-reseptorblokkerende midler, er de som dannes av forbindelser med generell formel (I) hvori:

- A er 2-metoksy-4-amino-5-klorfenyl, B er gruppen (a),

X er NH, R og Rx er som definert ovenfor-

- A er 3-tilknyttet lH-indol, 3-tilknyttet 1-metylindazol,

3,5-dimetylfenyl eller 3.5-diklorfenyl, B er gruppen

(*>)

og X, R og Rx er som definert ovenfor.

- A er 2-metoksy-4-amino-5-klorfenyl, B er gruppen (c) ,

X er NH, R og Rx er som definert ovenfor.

Som allerede nevnt her tidligere, har de nye forbindelser med formel (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, interessante farmakologiske egenskaper på grunn av deres evne til å motvirke de fysiologiske 5-HT-virkninger ved 5-HT3-reseptorer hos varmblodige dyr. Derfor er de nye forbindelsene kommersielt nyttige til forhindring og behandling av forstyrrelser hvor de 5-HT3-reseptorer er innblandet, så som kjemoterapi- eller strålingsbevirket kvalme og brekning, migrene, forsinket gastrisk tømning, stressbevirkede fysiologiske forstyrrelser, irritabel tarmsyndrom, arrytmi og rhinitt.

Den følgende test viser at forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har gunstige egenskaper i dette henseende.

FARMAKOLOGI

Bezold- Jarish- refleks hos bedøvede rotter.

Rotter (250-275 g) ble bedøvet med uretan (1,25 g/kg ip.). Blodtrykket og hjertefrekvensen ble registrert i venstre lårarterier ved hjelp av en trykk-transduktor (Statham) forbundet med et kardiotakometer. Bezold-Jarish-refleksen ble fremkalt ved rask intravenøs injeksjon av serotonin (20 /xg/kg) . Økende doser av antagonister ble injisert 5 min. før serotonin for å bedømme deres virkning på den første bradykardi og medfølgende fall i blodtrykk som skyldes vagus-refleks-stimulering. I andre forsøk ble den høyre vagusnerve stimulert med platina-elektroder ved 10 V, 10Hz, 2 msec (Grass248-stimulator) for å fremkalle bradykardi. ED50-verdier ble beregnet ved lineær regresjonsanalyse av data uttrykt som prosent hemning. Styrken som fåes for tre forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er vist nedenfor:

Ifølge ytterligere et trekk ved den foreliggende oppfinnelse gies det farmasøytiske blandinger som omfattes en aktiv ingrediens minst én forbindelse med formel (I) definert som her tidligere, eller et fysiologisk forenlig syreaddisjonssalt av dette sammen med farmasøytiske bærerstoffer eller eksipienser. Til farmasøytisk administrering kan forbindelsene med generell formel (I) og deres fysiologisk forenlige syre-addis jonssalter inkorporeres i vanlige farmasøytiske preparater i enten fast eller flytende form. Blandingene kan f.eks. fremlegges i en form egnet til oral, rektal eller parenteral administrering. Foretrukne former omfatter f.eks. kapsler, tabletter, overtrukne tabletter, ampuller, stikkpiller eller orale dråper.

Den aktive ingrediens kan inkorporeres i eksipienser eller i bærerstoffer som vanlig benyttes i farmasøytiske blandinger, så som f.eks. talk, gummi arabicum, laktose, gelatin, magnesium-stearat, maisstivelse, vandige eller ikke vandige bærerstoffer, polyvinylpyrrolidon, mannitol, halvsyntetiske glycerider av fettsyrer, sorbitol, propylenglykol, sitronsyre og natriumcitrat. Blandingene tilberedes fortrinnsvis i doseringsenheter, hver doseringsenhet tilpasses til å gi en enkelt dose av den aktive ingrediens. Hver doseringsenhet kan hensiktsmessig inneholde fra 5 mg til 100 mg og fortrinnsvis fra 10 mg til 50 mg av ingrediensen ovenfor.

De følgende eksempler illustrerer noen av de nye forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, men det må ikke ansees på noen måte å begrense omfanget av selve

oppfinnelsen:

Eksempel 1

S- metyl- N- cyano-( 4- hvdroksy)- piperidin- l- tiokarboksvmidat

En oppløsning av 4-hydroksypiperidin (3 g) i etanol (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av ditiometylcyano-imidokarbonat (4,3 g) i etanol (20 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, deretter ble oppløs-nings-midlet dampet bort under nitrogen. Krystallisering av resten ut fra etylacetat, ga tittelforbindelsen (3,9 g). Sm.pkt. 90°-92°C.

Analogt ble følgende forbindelse fremstilt: S-métyl-N-cyano-endo-(3-hydroksy)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-tiokarboksymidat.

Sm.pkt. 103°-105°C.

Eksempel 2

1- ( N- cyano- N', N'- dimetyl) guanyl- 4- hydroksvpiperidin

Dimetylamin (19 g) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av S-metyl-N-cyano-(4-hydroksy)piperidin-l-tiokarboksymidat (4 g) i etanol (250 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved rom-temperatur i 4 dager, deretter ble oppløsningsmidlet avgasset med nitrogen og dampet bort under vakuum. Resten ble kromatografert på silisiumoksyd (eluent CH2C12/CH30H 95:5). Således fremkom tittelforbindelsen (2,15 g).

Sm.pkt. 103-105°C.

Analogt kan de følgende forbindelser fremstilles: 1-(N-cyano-N'-metyl)guanyl-4-hydroksypiperidin.

Sm.pkt. 12 0°C.

endo-8-(N-cyano-N'-metyl)guanyl-8-azamicyklo[3,2,1]oktan-3-ol. Sm.pkt. 130-132 ".C.

Eksempel 3

endo- 8-( N- cyanocfuanyl)- 8- azabicyklor 3, 2, lloktan- 3- ol

En suspensjon av endo-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-ol-hydro-klorid (2,.0 g) og natriumdicyanamid (1,2 g) i n-butanol (6,25 ml) ble varmet ved 140°C i 2,5 timer. Reaksjons blandingen ble konsentrert til tørrhet, den faste rest ble tatt opp med vann og det uoppløselige faste stoff ble samlet ved filtrering. Etter omhyggelig vasking med vann og etter tørring under vakuum, fremkom 1,25 g av det ønskede produkt med tilstrekkelig renhet.

Sm.pkt. 197°-200°C.

Eksempel 4

N- nitro- N'- aminoetylquanidin- hydroklorid

Til en oppløsning av N-trifenylmetyl-1,2-diaminoetan (2

g) i metylenklorid/metanol 1:1 (40 ml) ble det tilsatt en suspensjon av 2-metyl-l(3)-nitro-2-pseudotiourea (0,9 g) i

metylenklorid/metanol (40 ml). Den resulterende oppløsning ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. N-nitro-N'-(2-trifenylmetylaminoetyl, sm.pkt. 229-230°C fremkom ved filtrering. Trifenylmetyl-beskyttelsen ble fjernet ved hydrolyse med saltsyre i etanol/vann og ga den ønskede forbindelse (0,5 g), sm.pkt. 217-219°C.

Eksempel 5

1-( N', N'- dimetylquanyl)- 4- hydroksypiperidin- hydroklorid

En oppløsning av 1-(N-cyano-N',N'-dimetyl)guanyl-4-hydroksypiperidin (2,7 g) i 50% HCl (30 ml) ble varmet ved 100°C i 1 time. Vannet ble dampet bort og resten ble fryse-tørret og ga tittelforbindelsen som ble brukt som den var i følgende reaksjon. Sm.pkt. 60-65°C.

På samme måte kan de følgende forbindelser fremstilles: 1-(N-metylguanyl)-4-hydroksypyrimidin-hydroklorid,

sm.pkt. 5560°C.

endo-8-(N-metylguanyl)-8-azabicyklo[3,2,1]okta'n-3-ol-hydroklorid. Sm.pkt. 244-245°C.

Eksempel 6

endo- 8- Guanyl- 8- azabicyklof 3, 2, 11oktan- 3- ol- hydroklorid

En blanding av endo-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-ol-hydroklorid (10,0 g) og cyanamid (5,14 g) ble varmet under røring i 3 timer ved 120°C og fikk deretter avkjøles. Det ble tatt opp med 3 0 ml varm absolutt etanol, surgjort med alkoholisk HC1 og det uoppløselige faste stoff ble samlet ved filtrering. Det ønskede produkt ble krystallisert ut fra absolutt etanol. Sm.pkt. <270°C.

Analogt kan de følgende forbindelser fremstilles: endo-9-guanyl-9-azabicyklo [3,3, l]nonan-3-ol-hydroklorid, sm.pkt. 186-189"C,

2- aminometyl-l-guanylpyrrolidin-hydroklorid.

Eksempel 7

endo- 8- iminometyl- 8- azabicyklof 3 . 2 , 11 oktan- 3- ol- hvdroklorid

Etylformimidat-hydroklorid (1,9 g) , nyfremstilt, ble tilsatt til en oppløsning av endo-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3- ol (2,0 g) i absolutt etanol (60 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur, deretter ble mere metyl-formimidat tilsatt (0,86 g) og røringen fortsatte i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk deretter stå ved romtemperatur over natten. Etter konsentrering til tørrhet ble den fremkomne rest kromatografert på silikagel (eluent

CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH/H20

80:20:10:2). Etter krystallisering fra en blanding av absolutt etanol og aceton fremkom 0,5 g av det ønskede produkt. En videre krystallisering ga et produkt med sm.pkt. 177-178 °C.

Eksempel 8

1-( 1'- iminoetyl)- 4- hydroksypiperidin- hydroklorid

1,4 6 g etylacetoimidat-hydroklorid ble tilsatt til en oppløsning av 4-hydroksypiperidin (1,0 g) i 10 ml absolutt etanol. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i6timer og fikk deretter stå i 7 dager. Etter konsentrering

til tørrhet stivnet den fremkomne olje spontant. Etter krystal-lisering fra aceton, fremkom 0,7 g av det ønskede produkt.

Sm.pkt. 78-80°C.

Analogt kan den følgende forbindelse fremstilles:1-(1'-Iminoetyl)-2-aminometylpyrrolidin-hydroklorid.

Eksempel 9

endo- 8-( N- metvltiokarbamoyl)- 8- azabicyklo r 3, 2, 11oktan- 3- amin-hydroklorid

a) 1,5 g endo-3-acetylamino-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-hydroklorid ble løst opp i metanol og sendt gjennom en IRA 400

resinkolonne (OH form). Etter konsentrering av fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt, ble 1,1 g endo-3-acetylamino-8-azabicyklo[3,2,1]oktan som en fri base samlet og brukt direkte i det følgende trinn. b) 0,5 g metylisotiocyanat i 50 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt til en oppløsning av endo-3-acetylamino-8-azabicyklo-[3,2,l]oktan (1,1 g) i THF (100 ml). Etter noen få minutters røring ble det observert utfelling av et hvitt fast stoff. Røringen fortsatte i 2 timer og deretter ble det faste stoff samlet ved filtrering. 1,25 g endo-3-acetylamino-8-(N-metyltiokarbamoyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan fremkom.

Sm.pkt. 259-260°C.

c) 1,2 g endo-3-acetylamino-8-(N-metyltiokarbamoyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan ble hydrolysert i 100 ml 17% HC1 ved

100-110°C i 24 timer. Konsentrering til tørrhet av reaksjonsblandingen ga 1,02 g av det ønskede produkt. Sm.pkt. 244-

245°C.

Basen kan fåes ved vanlige fremgangsmåter.

Eksempel 10

endo-( 8- azabicyklo r 3, 2, 11okt- 3- vl)- 3, 5- diklorbenzoat

a) En oppløsning av 3,5 diklorbenzoylklorid (11,8 g) og endo-8-vinyloksykarbonyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-ol (11,1 g) i pyridin (2 00 ml) ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og deretter konsentrert til tørrhet. Resten ble tatt opp med etylacetat og det organiske lag ble vasket med fortynnet HC1, med fortynnet NaOH og vann inntil nøytral reaksjon. Råproduktet som fremkom ble krystallisert ut fra diiso-propyleter og deretter fra acetonitril. 11,4 g endo-[8-(vinyloksykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl]-3 , 5-diklorbenzoat fremkom.

Sm.pkt. 137-138°C.

b) En oppløsning av brom (5,2 g) i metylenklorid (40 ml) ble tilsatt dråpevis under røring til en oppløsning av endo-[8-(vinyloksykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl]-3,5-diklorbenzoat (12,0 g) i det samme oppløsningsmiddel (2 00 ml) inntil en rødgul farge forble synlig i noen sekunder. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, tatt opp med metanol og tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter. Etter avkjøling ble hydro-bromidet av det ønskede produkt skilt fra. Smeltepunkt 249-250°C (dek.). Basen ble dannet ved vanlig fremgangsmåte,

7,0 g, sm.pkt. 182-184°C.

Analogt fremkom følgende forbindelse;

endo-N-(9-azabicyklo[3,3,l]non-3-yl)-l-metylindazol-3-karboksamid-hydroklorid. Sm.pkt. 151-155°C.

Denne forbindelse kunne også fåes ved hydrogenolyse av forløperen endo-N-(9-benzyl-9-azabicyklo[3,3,l]non-3-yl) -1-metylindazol-3-karboksamid. Sm.pkt. 140-145°C.

Eksempel 11

endo-( 8- azabicyklo r 3, 2, 11okt- 3- vl)- 3, 5- dimetylbenzoat

En suspensjon av endo-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-ol-hydroklorid (3,5 g) og 3,5-dimetylbenzoylklorid (4,8 g) i o-diklorbenzen ble varmet opp ved 150-160°C i 3 timer inntil det ikke gikk an å røre lengre. Etter avkjøling ble resten tatt opp med vann og det sure vandige lag ble vasket med etylacetat. Etter; alkalisering med 10% NaOH ble det ønskede produkt ekstrahert med etylacetat. 2,7 g fremkom. Sm.pkt. 137-138°C.

Analogt ble de følgende forbindelser dannet: endo-(9-azabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-lH-indol-3-karboksylat.

Sm.pkt. 230°C (dek.),

endo- (8-azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl) -3-kinolinkarboksylat, sm.pkt. 199-200°C,

(piperidin-4-yl)-3,5-dimetylbenzoat-hydroklorid,

sm.pkt. 214-215"C.

Eksempel 12

endo- N- ( 8- azabicyklo [ 3 , 2 . 11 okt- 3- yl) - 3 , 5- dimetylbenzamid

a) 1.36 g vinylklorformiat løst opp i benzen (20 ml) ble tilsatt til en oppløsning av endo-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2, l]okt-3-yl)-3,5-dimetylbenzamid (3,5 g) i benzen (100 ml) avkjølt til 10°C og under røring. Et hvitt fast stoff ble felt ut og reaksjonsblandingen ble varmet til 60"C i 2 0 timer og fikk deretter avkjøles. Reaksjonsblandingen ble vasket med fortynnet HC1 og deretter ble det organiske lag surgjort og konsentrert til tørrhet. 1,9 g endo-N-(8-vinyloksykarbonyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-3,5-dimetylbenzamid fremkom. Sm.pkt. 219-220°C. b) Det ønskede produkt ble fremstilt ved å starte med endo-N- (8-vinyloksykarbonyl-8-azabicyklo [ 3 , 2,1] okt-3-yl-3 , 5-dimetyl-benzamid på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 10.

Sm.pkt. 119-120°C.

Eksempel 13

r 1- ( N- cyano- N' . N ' - dimetvl) guanylpiperidin- 4- yl 1 3 , 5- dimetylbenzoat

( Forbindelse 1)

En oppløsning av 3,5-dimetylbenzosyreklorid (1,7 g) i CH2C12

(10 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av l-(N-cyano,-N' ,N' -dimetyl) guanyl-4-hydroksypiperidin (2 g) i CH2C12(20 ml) og pyridin (1,2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble dampet bort og

resten ble tatt opp med etylacetat og deretter vasket med surgjort og basisk vann. Etter tørring og inndamping, ble resten kromatografert på silisiumoksyd (eluent CH2Cl2/etyl-

acetat 8:2). Således fremkom tittelforbindelsen (0,8 g). Sm.pkt. 134°C.

Eksempel 14

4- amino- 5- klor- 2- metoksy- N- [ 2- ( N' - nitro- quanidino) - etyl 1 benzamid

( Forbindelse 2 )

En oppløsning av 4-amino-5-klor-2-metoksybenzosyre (0,6

g) ogN,N'-karbonyldiimidazol (0,49 g) i vannfritt dimetylformamid (DMF) (15 ml) ble rørt ved romtemperatur i 30

minutter, deretter ble en oppløsning av N-nitro-N'-amino-etylguanidin-hydroklorid (0,55 g) og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU) i DMF, tilsatt. Blandingen ble rørt i 4 timer ved 50°C, ble deretter avkjølt, helt i vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med natriumkarbonatoppløsning og tørret. Etter avkjøling ble tittelforbindelsen samlet som et fast stoff, sm.pkt. 226-227°C (dek.)

Eksempel 15

endo- 8-( N- cyanoquanyl)- 8- azabicyklof 3, 2. 11okt- 3- vll- lH- indol-3- karboksvlat

( Forbindelse 3)

Trifluoreddiksyreanhydrid (0,26 g) ble tilsatt under røring og ved romtemperatur til en oppløsning av indol-3-karboksylsyre (0,165 g) i 10 ml THF og reaksjonsblandingen ble rørt i 10 minutter. Endo-8-(N-cyanoguanyl)-8-azabicyklo[3,2,1]-oktan-3-ol (0,3 g) løst opp i THF (15 ml) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved samme temperatur i 2 timer, ble deretter konsentrert til tørrhet og tatt opp med etylacetat;

etter vasking med en oppløsning av natriumkarbonat og vann, ble det organiske lag konsentrert til tørrhet igjen. Resten ble kromatografert på silicagel (eluent CH2C12/CH30H 93:7). 0,027 g av den ønskede forbindelse fremkom. Smeltepunkt 145°C.

Eksempel 16

endo- f 8-( N- metylquanvl)- 8- azabicyklo r 3. 2. 11okt- 3- yl- lH- indol-3- karboksvlat

( Forbindelse 4)

En suspensjon av 3-indolkarbonylklorid (0,6 g) og endo-8-(N-metylguanyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-ol-hydroklorid (0,5

g) i o-diklorbenzen (4 ml) ble varmet ved 150-160°C i 1 time. Etter avkjøling ble det dannede faste stoff samlet ved

filtrering og diklorbenzen ble fjernet. Det faste stoff ble tatt opp med fortynnet HC1 og vasket med etylacetat; det

vandige lag ble filtrert i nærvær av karbon og konsentrert til tørrhet igjen. Etter gnidning med dietyleter og frysetørring, fremkom 0,15 g av det ønskede produkt. Smeltepunkt 159-160°C.

Analogt ble de følgende forbindelser dannet: endo-( 8- guanyl- 8- azabicyklor 3, 2, 11okt- 3- yl) kinolin- 3-karboksvlat- dihydroklorid

( Forbindelse 5)

Sm.pkt. 224-225°C (EtOH)

endo- ( 9- cfuanyl) - 9- a zabicyklo r 3 . 3 , 11 non- 3- yl) -3 , 5-dimetvlbenzoat- hydroklorid

( Forbindelse 6)

Sm.pkt. 249-25C<T>C (CH3CN)

Eksempel 17

endo- ( 8- quanyl- 8- azabicvklo[ 3 , 2 , 1] okt- 3- yl) - 3 , 5- diklorbenzoat-hydroklorid

( Forbindelse 7)

En blanding av endo-(8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl-3,5-diklorbenzoat (1 g) , cyanamid (0,25 g) og H20 (50,1 ml) ble varmet ved 110-12 0°C inntil det smeltet. Etter oppvarming i 3 timer og etter en natt ved romtemperatur, ble den glassakatige masse tatt opp med varm absolutt etanol og ga et fast stoff som ble behandlet med alkoholisk saltsyre. Etter krystallisering fra isopropanol fremkom tittelforbindelsen som hydroklorid

(0,2 g). Sm.pkt. < 260°C.

Analogt kan de følgende forbindelser fremstilles: endo- N-( 9- guanvl- 9- azabicyklo r 3, 3, 1] non- 3- yl)- 1- metylindazol- 23

3- karboksamid- hydroklorid

( Forbindelse 8)

4- amino- 5- klor- 2- metoksy- N- ( 2- quanidinoetyl) benzamid-hydroklorid

( Forbindelse 9)

4- amino- 5- klor- 2- metoksy- N- r 2-( N- quanyl)- N- etylaminol - etylbenzamid- hvdroklorid

( Forbindelse 10)

Sm.pkt. 186-191°C.

4- amino- 5- klor- 2- metoksv- N-( 1- guanylpvrrolidin- 2- y1) - metvlbenzamid- hydroklorid

( Forbindelse 11)

6- metoksy- lH- benzotriazol- N-( 2- quanidinoetyl)- karboksamid-hydroklorid

( Forbindelse 12)

endo-( 8- guanvl- 8- azabicyklo r 3, 2, 1] okt- 3- yl)- 3, 5- dimetylbenzoat- hydroklorid

( Forbindelse 13)

Sm.pkt. 258-260°C (CH3CN)

endo-( 8- guanvl- 8- azabicyklor 3, 2, 11okt- 3- vl)- lH- indol- 3-karboksylat- hydroklorid

( Forbindelse 14)

Sm.pkt. > 270°C.

Eksempel 18

endo-( 8- iminometvl- 8- azabicyklo- f 3, 2, 11okt- 3- yl)- 3. 5-diklorbenzoat- hydroklorid

( Forbindelse 15)

Etylformimidat-hydroklorid (0,43 g) ble tilsatt porsjonsvis til en suspensjon av endo-(8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3,5-diklorbenzoat (1 g) i etanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, filtrert og tørret. Resten ble behandlet med varm CH2C12og ga tittel-produktet (0,45 g).

Sm.pkt. < 250°C.

På tilsvarende måte kan de følgende forbindelser dannes: endo- 8-( iminometyl- 8- azabicyklo r 3. 2, 11okt- 3- yl)- lH- indol- 3-karboksylat- hydroklorid

( Forbindelse 16)

Sm.pkt. 260°C (dek.) |EtOH/(i-Pr) 20 |

4- amino- 5- klor- 2- metoksy- N- r 2-( N- iminometvl)- N- etylaminoletyl-benzamid- hvdroklorid

( Forbindelse 17)

endo- r 8-( N- cvanoimino) metyl- 8- azabicvklor 3, 2. 1]- l- indazol- 3-karboksvlat

( Forbindelse 18)

endo- N- r 8-( N- cvanoimino) metyl- 8- azabicvklor 3, 2, 11okt- 3- yl1- 1H-indol- 3- karboksamid

( Forbindelse 19)

endo- r 8-( N- n. butilimino) metvl- 8- azabicvklo[ 3, 2. 11okt- 3- vll1-indazol- 3- karboksylat- hydroklorid

( Forbindelse 20)

endo- N-( 9- iminometvl- 9- azabicyklor 3, 3. 11non- 3- yl)- 1- metyl-indazol- 3- karboksamid- hydroklorid

Forbindelse 21

4- amino- 5- klor- 2- metoksy- N- r2-( N'- cvanoimino) metyl1etylamino-benzamid

( Forbindelse 22)

Sm.pkt. 212-217°C.

endo-( 9- iminometyl- 9- azabicyklor 3. 3, 11non- 3- yl) pyridin- 3-karboksvlat- hydroklorid

( Forbindelse 23)

endo-( 9- iminometyl- 8- azabicyklor 3. 2, 11okt- 3- yl)- 2- metylbenzo-[ bltiofen- 3- karboksylat- hvdroklorid

( Forbindelse 24)

endo-( 8- iminometyl- 8- azabicyklo r 3, 2, 1] okt- 3- vi)- 3, 5- dimetvl-benzoat- hydroklorid

( Forbindelse 25)

Sm.pkt. 252-253°C (Aceton/EtOH)

endo- N-( 8- iminometyl- 8- azabicyklo f 3, 2. 11okt- 3- vl)- 3, 5- dimetvl-benzamid- hydroklorid

( Forbindelse 26)

Sm.pkt. 80-82°C.

endo-( 9- iminometyl- 9- azabicvklor3. 3. 11non- 3- vl)- lH- indol- 3-karboksylat- hydroklorid

( Forbindelse 27)

Sm.pkt. > 270°C.

endo-( 8- iminometyl- 8- azabicyklof 3, 2, 11okt- 3- yl) kinolin- 3-karboksylat- dihvdroklorid

( Forbindelse 28)

Sm.pkt. 261-262°C (EtOH) endo- r 8- ( N- etylimino) metyl- 8- azabicyklo [ 3, 2. 1] okt- 3- v! 91- 1H-indol- 3- karboksylat- hydroklorid

( Forbindelse 29)

a) Etylisotiacyanat (0,46 g) løst opp i THF (5 ml) ble tilsatt til en suspensjon av endo-(8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl-lH-indol-3-karboksylat (1,3 g) i THF (30 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer og en klar oppløsning fremkom.1,4 g endo-[8-(N-etyltiokarbamoyl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl]-lH-indol-3-karboksylat ble dannet. Sm.pkt. 230-232"C.

Analogt ble de følgende forbindelser dannet: 4-amino-5-klor-2-metoksy-N- [N' - (N"-etyltiokarbamoyl) -2-amino-etyl]-benzamid. Sm.pkt. 168-170°C.

endo-N-[9- (N' -metyltiokarbamoy 1) -9-azabicyklo [3 , 3 , l]non-3-yl] - 1

metylindazol-3-karboksamid. Sm.pkt. 190°C.

endo-N- [ 8- (N' -metyltiokarbamoyl) -8-azabicyklo [3,2,1] okt-3-yl ] -lH-indol-3-karboksamid. Sm.pkt. > 270°C.

Det samme produkt ble også fremstilt ved omsetning av lH-indol-3-karbonylklorid med endo-8-(N-metyltiokarbamoyl)-8-azabicyklo-[3,2,1]oktan-3-amin i THF i nærvær av trietylamin.

b) 0,8 g endo-[8-(N-etyltiokarbamoyl)-8-azabicyklo-[3,2, l]okt-3-yl]-lH-indol-3-karboksylat ble løst opp i en

blanding av absolutt etanol (10 ml) og CH2C12(100 ml).Ni/Raney (4,0 g) ble tilsatt til den resulterende oppløsning, under røring og ved romtemperatur, og røringen fortsatte i 5 timer. Etter filtrering ble den klare oppløsningen konsentrert til tørrhet, og råproduktet ble krystallisert ut fra acetonitril. 0,17 g av det ønskede produkt ble dannet. Sm.pkt. > 270°C.

Analogt kan følgende forbindelser fremstilles: endo- r 8-( N- metylimino) metyl- 8- azabicyklo[ 3, 2, 11okt- 3- vll-indazolkarboksylat- hydroklorid

( Forbindelse 30)

endo- N- r 8-( N'- metylimino) metyl- 8- azabicvklor 3, 2, 1] okt- 3- yl]-lH- indol- 3- karboksamid- hvdroklorid

( Forbindelse 31)

Sm.pkt. 126-129°C (aceton)

' t- amino- S- klor^- metoksy- N- rN' - ( N"- etyliminometvl) - 2- amino-etvl1- benzamid- hvdroklorid

( Forbindelse 32)

Sm.pkt. 165-170"C (dek.)

Eksempel 19

f 1-( 1'- iminoetyl)- piperidin- 4- yl]- lH- indol- 3- karboksylat-hvdroklorid

( Forbindelse 33)

Etylacetoimidat-hydroklorid (1,2 g) ble tilsatt porsjonsvis til en oppløsning av (piperidin-4-yl)-lH-indol-3-karbok-sylat (2 g) i etanol (3 00 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter inndamping av oppløsnings-midlet, ble resten kromatografert på silisiumoksyd (eluent n.propanol, eddiksyre, H20 90:10:10). Etter behandling av basen med HC1, ble tittelforbindelsen som hydroklorid dannet

(0,4 g). Sm.pkt. 240°C.

Analogt kan de følgende forbindelser dannes: endo- f 8-( 1- iminoetvl)- 8- azabicyklof 3, 2, 11okt- 3- yl- 3, 5- diklorbenzoat- hydroklorid

( Forbindelse 34)

4- amino- 5- klor- 2- metoksy- N- r 1-( 1'- iminoetvl) pyrrolidin- 2- vl-metvl1benzamid- hydroklorid

( Forbindelse 35)

endo- f 8-( 1'- iminoetyl)- 8- azabicvklo r 3, 2, 11okt- 3- vll- lH- indol-3- karboksvlat- hvdroklorid

( Forbindelse 36)

f 1-( 1'- imino- n- propyl)- piperidin- 4- yl]- lH- indol- 3- karboksylat-hydroklorid

( Forbindelse 37)

Denne forbindelse ble fremstilt analogt med forbindelse 33 ved bruk av (piperidin-4-yl)-3,5-dimetylbenzoat og etylpropion-imidat-hydroklorid i absolutt etanol. Etter kromatografering på silicagel (eluent CH2Cl2/metanol/eddiksyre 80:15:15) fremkom tittelforbindelsen.

Sm.pkt. 70-75"C.(frysetørret).

Eksempel 20

f 1- ri' - ( N- metvlimino) etyllpiperidiri- 4- vil - 3 , 5- dimetylbenzoat-hydroklorid

( Forbindelse 38)

Fenyl-N-metylacetimidat (0,6 g) ble tilsatt til en oppløsning av (piperidin-4-yl)-3,5-dimetylbenzoat-hydroklorid

(1,0 g) i absolutt etanol (10 ml) og oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter konsentrering til tørrhet, ble produktet kromatografert på silicagel (eluent metylendiklorid-/metanol/eddiksyre 7:2:1). Utbytte 0,35 g.

Sm.pkt. 68-72°C (frystetørret).

De følgende ikke-begrensende eksempler på farma-søytiske blandinger fremstilt ifølge oppfinnelsen rapporteres:

Eksempel 21

Tabletter

Fremgangsmåte for tilberedning: Den aktive ingrediens, laktose og maisstivelse ble blandet og fuktet homogent med vann. Etter fukting av den fuktige masse og tørring i en brett-tørrer, ble blandingen igjen sendt igjennom en sikt hvor magnesiumstearat ble tilsatt. Deretter ble blandingen presset til tabletter som veide 400 mg hver. Hver tablett inneholder 2 5 mg aktiv ingrediens.

Eksempel 22

Kapsler:

Fremgangsmåte for tilberedning: Den aktive ingrediens ble blandet med tilsetningsstoffer, og blandingen ble sendt

igjennom en sikt og blandet homogent i en passende innretning. Den resulterende blanding ble fylt i harde gelatinkapsler (250 mg pr. kapsel); hver kapsel inneholder 25 mg aktiv ingrediens.

Eksempel 23

Ampuller:

Fremgangsmåte for tilberedning: Den aktive ingrediens og natriumklorid ble løst opp i en passende mengde vann til injeksjon. Den resulterede oppløsning ble filtrert og fylt i ampuller under sterile forhold. Hver ampulle inneholder 5 mg aktiv ingrediens.

Eksempel 24

Stikkpiller:

Fremgangsmåte for tilberedning:. De halvsyntetiske glycerider av fettsyrer ble smeltet, og den aktive ingrediens ble tilsatt under røring til det var homogent. Etter avkjøling ved en passende temperatur ble massen helt i ferdige former for stikkpiller som veier 950 mg hver. Hver stikkpille inneholder 25 mg aktiv ingrediens.

Eksempel 2 5

Orale dråper

Fremgangsmåte for tilberedning: Den aktive ingrediens, sitronsyre og natriumcitrat ble løst opp i en blanding av en passende mengde vann og propylenglykol. Deretter ble sorbitol tilsatt og den endelige oppløsning ble filtrert. Oppløsningen inneholder 0,5% aktiv ingrediens og administreres ved bruk av en passende dråpeteller.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel (I)

hvori A er en gruppe valgt fra substituert benzen

hvori R2er H, Cn-Cg-alkyl, C1-C6-alkoksy, halogen eller amino, n er 0-4, og mono- eller bicyklisk heterocykliske grupper valgt fra

hvor RA er H eller Cx-C6-alkyl, X betegner -O- eller -NH-, B er en gruppe valgt fra:

hvori m er 1 eller 2, p er 0, 1 eller 2, q er 0, 1, 2 eller 3, R5er H eller C^Cg-alkyl, R betegner H, C^-Cé-alkyl eller NR6R7hvori R6er H, Ci-Cg-alkyl eller N02 / R7er H eller Ci-Cé-alkyl; Rx betegner H, Cx-Cg-alkyl, eventuelt substituert medCN og syreaddisjonssalter derav, karakterisert vedat en forbindelse med generell formel (II)

hvori X, B, R og Rj er som definert ovenfor, eventuelt i form av sitt syreaddisjonssalt, omsettes ved en reaktiv forbindelse med formel (III)

hvori A er som definert ovenfor og Y er en utgående gruppe, i et ikke-protisk oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 0-130°C, eller b) en reaktiv forbindelse med generell formel (V)

hvori R og Rx er som definert ovenfor og Z er en utgående gruppe, omsettes med en forbindelse med generell formel (XIII)

hvori A, X og B er som definert ovenfor, i et polart oppløs-nings-middel, i vann eller blandinger av disse ved en temperatur i området fra 10-120°C, eller c) et amin med formel (VII)

hvori Ri er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med generell formel (XV)

hvori A, X og B er som definert ovenfor og Alk er en metyl-eller etylgruppe, i et inert oppløsningsmiddel eller uten oppløsningsmiddel ved en temperatur i området -10° til 80°C eller d) til fremstilling av forbindelser med generell formel (I) hvori R er NR6R7, et amin med formel (XI)

hvori R6og R7er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel (XVII)

hvori A, X, B, Ri og Alk er som definert ovenfor i et polart oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0° og 100°C.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelsen [endo-8-iminometyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl]-3,5-diklorbenzoat-hydroklorid, karakterisert vedbruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelsen [endo-8-iminometyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl]-lH-indol-3-karboksylat-hydroklorid,karakterisert vedbruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelsen [endo-8-guanyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl]-3,5-diklorbenzoat-hydroklorid, karakterisert vedbruk av tilsvarende utgangsmaterialer.