SK1912004A3 - Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome - Google Patents

Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome Download PDF

Info

Publication number
SK1912004A3
SK1912004A3 SK191-2004A SK1912004A SK1912004A3 SK 1912004 A3 SK1912004 A3 SK 1912004A3 SK 1912004 A SK1912004 A SK 1912004A SK 1912004 A3 SK1912004 A3 SK 1912004A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
tricyclo
aza
Prior art date
Application number
SK191-2004A
Other languages
English (en)
Inventor
Mario David Saltarelli
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK1912004A3 publication Critical patent/SK1912004A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka použitia agonistov nikotínového acetylcholínového receptora na liečbu syndrómu nepokojných nôh (rest/ess legs syndróme RLS). Vynález sa taktiež týka použitia agonistov nikotínového acetylcholínového receptora na výrobu lieku na použitie na liečenie. RLS. Vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku na liečenie RLS, ktorý obsahuje agonistu nikotínového acetylcholínového receptora.
Doterajší stav techniky
Syndróm nepokojných nôh je stav neznámeho pôvodu charakterizovaný nepríjemným, ale obvykle nebolestivým pocitom v jednej alebo oboch nohách, ktorý spôsobuje, že postihnutý jedinec zakúša neprekonateľné nutkanie pohybovať nohami. Príležitostne sa tento stav vyskytuje taktiež v pažiach. Spontánny pohyb končatinou, v ktorej je taký pocit vnímaný, údajne redukuje alebo zmierňuje intenzitu pocitu. RLS sa u postihnutých vyskytuje najčastejšie, či dokonca výlučne, v pokoji alebo večer či v noci, keď postihnutý jedinec leží na lôžku. U postihnutého jedinca sú typicky pozorované pohyby prstov, chodidiel alebo celých končatín v prípadoch, keď jedinec sedí alebo leží a sú často nesprávne vyložené ako nepokoj alebo nervozita. Postihnutí RLS majú často ťažkosti pri zaspávaní a v stave spánku, pričom sa odhaduje, že 80 % postihnutých jedincov má periodické pohyby končatín počas noci, niekedy i tak často, že k nim dochádza každých 20 až 30 sekúnd a veľakrát spôsobujú čiastočné prebudenie, ktoré preruší spánok. Výsledná chronická spánková deprivácia a sprevádzajúca denná únava môžu často u postihnutého jedinca spôsobiť zmeny nálady a môžu oslabovať schopnosť jedinca pracovať a normálne fungovať cez deň.
PP 0191-2004
32269/H
V súčasnosti sú najčastejšie predpisovanou liečbou RLS dopaminergné prípravky (často agonista dopaminového receptora), akým je napríklad Mirapex (pramipexol), Permax (pergolid) a Requip (ropinirol), alebo lieky, ktoré dodávajú do systému dopamín, akým je napríklad Sinemet (karbidopa/levodopa). Z dopaminergných prípravkov sa najdlhšie používa Sinemet, ale nedávno bolo zistené, že vyvoláva závažný vedľajší účinok, augmentáciu, u veľkej väčšiny pacientov, ktorí ho užívajú na liečenie RLS. Ďalšou menej používanou liečbou RUS sú sedatíva, ktoré môžu uľaviť nočným príznakom RLS, analgetiká (včítane kodeínu, Darvonu alebo Darvocetu (propoxyfen), Dolophinu (methadon), Percocetu (oxycodon), Ultramu (tramadol) a Vicodinu (hydrocodon) pre jedinca so závažnými neslabnúcimi príznakmi RLS a antikonvulzíva (včítane Gabapentinu (Neurontin)), ktoré sú účinné u niektorých, ale nie všetkých pacientov s výraznými dennými symptómami, obzvlášť u osôb, ktoré majú s RLS spojený syndróm bolesti.
Agonisty nikotínových acetylcholínových receptorov významne zvyšujú uvoľňovanie dopamínu v mozgu. Pretože zvýšená dopaminergná aktivita má za následok možné mechanizmy zmiernenia RLS a pretože dopaminergné prípravky sú do istej miery účinné pri liečení RLS, poskytujú agonisty nikotínových acetylcholínových špecifických receptorov alternatívne prostriedky na liečbu RLS tým, že zabránia niektorým vedľajším účinkom spojovaným s určitými známymi dopaminergnými prípravkami.
Konkrétne je možné uviesť, že veľký počet zlúčenín, ktoré sa viažu na neurónové miesta nikotínových receptorov a sú použiteľné na moduláciu cholinergnej funkcie, je uvedený v medzinárodnej publikovanej patentovej prihláške č. WO 01/62736, podanej 8. februára 2001, medzinárodnej publikovanej patentovej prihláške č. WO 99/35131, podanej 13. novembra, 1998, medzinárodnej publikovanej patentovej prihláške č. WO 99/55680, podanej 8. apríla, 1999, medzinárodnej publikovanej patentovej prihláške č. WO 98/18798, podanej 15. októbra, 1997, v patente Spojených štátov amerických č. 5 977 131, podanom 31. marca, 1998, patente Spojených štátov amerických č. 6 020 335, podanom 4. novembra 1997 a európskej patentovej
PP 0191-2004
32269/H prihláške č. EP O 955 301 A2, podanej 25. marca, 1999. Majiteľom a prihlasovateľom vyššie uvedených publikácií je rovnaký majiteľ a prihlasovateľ ako u predmetného vynálezu, pričom celé texty vyššie spomenutých publikácií tu slúžia ako odkazové materiály.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka spôsobu liečenia cicavca, včítane človeka, na syndróm nepokojných nôh, ktorý zahrňuje podávanie agonistu nikotínového acetylcholínového receptora účinného na liečenie tohto syndrómu, cicavcovi.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia cicavca, včítane človeka, na syndróm nepokojných nôh, ktorý zahrňuje podávanie cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje, zlúčeninu všeobecného vzorca I:
v ktorom:
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, nekonjugovanú alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, skupinu XC(=O)R13 alebo skupinu -CH2CH2-O-alkyl, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka;
R2 a R3 sú navzájom od seba nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu -SOq-alkyl, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a q znamená nulu, 1 alebo 2, alkylamino- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, [alkyl]2amino- skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, arylalkylskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka alebo arylalkyl-OPP 0191-2004
32269/H skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka, pričom uvedená arylová skupina je vybraná zo súboru zahrňujúceho fenylovú skupinu a naftylovú skupinu, heteroarylalkyl- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka alebo heteroaryl-alkyl-O-skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka, pričom uvedená heteroarylová časť je zvolená zo súboru zahrňujúceho päťčlenné až sedemčlenné aromatické kruhy obsahujúce jeden až štyri heteroatómy zvolené zo skupiny zahrňujúcej kyslík, dusík a síru, X2 alkyl- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka a X2 -alkoxyalkyl- skupinu obsahujúcu v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka, kde X2 je buď neprítomný alebo X2 znamená alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo [alkyl]2amino- skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a ďalej alkylové časti obsahujúce 0 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxy-alkyl- časti obsahujúce v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka uvedených X2-alkyl- skupín obsahujúcich v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka alebo X2alkoxy-alkyl- skupín obsahujúcich v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka obsahujú prinajmenšom jeden uhlíkový atóm a ďalej jeden až tri uhlíkové atómy uvedených alkylových skupín obsahujúcich 0 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxy-alkyl- skupín obsahujúcich v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka môžu byť prípadne nahradené atómom kyslíka, dusíka alebo síry, stou podmienkou, že ľubovoľné dva uvedené heteroatómy musia byť oddelené prinajmenšom dvoma atómami uhlíka a ďalej ľubovoľné alkylové časti uvedených alkylových skupín obsahujúcich 0 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyalkyl- skupín obsahujúcich v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka môžu byť prípadne substituované dvoma až siedmimi atómami fluóru, a ďalej jeden z uhlíkových atómov každej z alkylových častí uvedenej aryl-alkyl- skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka a uvedenej heteroaryl-alkyl- skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka môže byť prípadne nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry a ďalej každá z vyššie uvedených arylových a heteroarylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, vo výhodnom
PP 0191-2004
32269/11 uskutočnení žiadnym až dvomi substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituované jedným až siedmimi atómami fluóru, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituované dvomi až siedmimi atómami fluóru, halogény (akými sú napríklad chlór, fluór, bróm alebo jód), alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amínovú skupinu, alkylaminoskupiny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny [alkylj2amino- obsahujúce v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, a skupinu -XC(=O)R13;
alebo R2 a R3 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria štvorčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo desaťčlenný až štrnásťčlenný bicyklický, karbocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený, pričom jeden až tri ne-kondenzované uhlíkové atómy uvedených monocyklických kruhov a jeden až päť uhlíkových atómov uvedených bicyklických kruhov, ktoré nie sú súčasťou benzénového kruhu znázorneného vo všeobecnom vzorci I, môžu byť prípadne navzájom od seba nezávisle nahradené atómom dusíka, kyslíka a síry a ďalej uvedené monocyklické alebo bicyklické kruhy môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami, vo výhodnom uskutočnení žiadnym až dvomi substituentami v prípade monocyklických kruhov a žiadnym až tromi substituentami v prípade bicyklických kruhov, navzájom od seba nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny obsahujúce 0 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyalkyl- skupiny obsahujúce v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka je maximálne šesť a ďalej ľubovoľná z uvedených alkylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným až siedmimi atómami fluóru; nitroskupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, halogény, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylamino- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka,
PP 0191-2004
32269/H [alkyl]2amino- skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, a skupinu -XC(=O)R13;
R4, R5, R6, R7, R8 a R13 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle je zvolený zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R5 a R6, alebo R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria pyrolidínovú skupinu, piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu, azetidínovú skupinu, piperazínovú skupinu, -Naikylpiperazínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo tiomorfolínový kruh alebo tiomorfolínový kruh, v ktorom je atóm síry v kruhu nahradený sulfoxidovou skupinou alebo sulfónovou skupinou a
X každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;
s tou podmienkou, že:
(a) prinajmenšom jeden zo substituentov R1, R2, R3 musí byť iný než atóm vodíka a (b) v prípade, že R2 a R3 znamenajú atóm vodíka, potom R1 nemôže byť atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo nekonjugovaná alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Ako príklad prípadných použiteľných heteroarylových skupín, ktoré spadajú do rozsahu definície symbolov R2 a R3 vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, je možné uviesť nasledujúce skupiny: tienylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu a nasledujúce skupiny:
PP ľ l P I -2004
32269/H
v ktorých jeden zo symbolov R9 a R18 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a druhý znamená väzbu na benzénový kruh zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Ako príklad zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, ktoré je možné použiť pri uskutočňovaní metódy podľa predmetného vynálezu, je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých R2 a R3 spoločne s benzénovým kruhom znázorneným vo všeobecnom vzorci I tvoria bicyklický kruhový systém vybraný z nasledujúcich štruktúr:
(ýxV· Ŕ17
οχ/
V° v ktorých R10 a R17 sú jednotlivo navzájom od seba nezávisle zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a alkoxy-alkyl- skupinu obsahujúcu v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka je maximálne šesť a pričom ďalej ľubovoľná z uvedených alkylových častí môže byť prípadne substituovaná jedným až siedmimi atómami fluóru; ďalej nitroskupinu, kyanoskupinu, halogén, amínovú skupinu, alkylamino- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, [alkyl^amino- skupinu
PP 0191-2004
32269/H obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -CO2R4, CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, fenylovú skupinu a monocyklickú heteroarylovú skupinu, kde uvedená heteroarylová časť má rovnaký význam ako bolo definované v prípade symbolov R2 a R3 pri definovaní zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I.
Medzi ďalšie príklady zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, použitých v metóde podľa predmetného vynálezu, je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých R2 a R3 spoločne s benzénovým kruhom v zlúčenine všeobecného vzorca I, tvoria bicyklický alebo tricyklický kruhový systém zvolený zo skupiny nasledujúcich systémov:
v ktorých R10 a R17 majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, a m je nula, jedna alebo dva, pričom jeden z uhlíkových atómov kruhu A môže byť prípadne nahradený kyslíkom alebo N-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
Ďalšie uskutočnenie podľa vynálezu sa týka vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I použitých v metóde podľa predmetného vynálezu, v ktorých žiadny zo symbolov R2 ani R3 nie je pripojený ku benzénovému kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca I prostredníctvom kyslíkového atómu.
Ďalší aspekt predmetného vynálezu sa týka zlúčenín vyššie uvedeného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých R2 a R3 netvoria spoločne s benzénovým kruhom v zlúčenine všeobecného vzorca I bicyklický alebo tricyklický kruhový systém.
PP 0191-2004
Ďalší aspekt predmetného vynálezu sa týka zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom jeden alebo obidva symboly R2 a R3 znamenajú skupinu -C(=O)R13, v ktorej R13 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka. Ďalší aspekt predmetného vynálezu sa týka zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom jeden alebo obidva zo symbolov R2 a R3 znamenajú skupinu -C(=O)R13, v ktorej R13 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným až siedmimi atómami fluóru. Ďalší aspekt predmetného vynálezu sa týka zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom jeden zo symbolov K2 alebo R3 znamená CF3 skupinu, fluór, kyanoskupinu, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka alebo skupinu C2F5.
Ako príklad konkrétnych zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I použitých v metóde podľa predmetného vynálezu je možné uviesť nasledujúce zlúčeniny, ktoré v prípade, že v danej molekule existuje centrum asymetrie zahrňujú racemické zmesi alebo jediný enantiomér:
10-aza-tricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
4-fl uór-10-aza-tricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
4-metyl-10-aza-tricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién; 4-trifluórmetyl-10-aza-tricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién; 3-trifluórmetyl-10-aza-tricyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
3- fluór-10-aza-tricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
4- nitro-10-azatricyklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trién;
4-amino-10-azatricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién; N1-[10-azatricyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-yl]-acetamid;
6-metyl-5-tia-7,13-diazatetracyklo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeka-2(10),3,6,8tetraén;
PP 0191 -2004
32269/H
6- metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.021 °.04,8]-pentadeka-2(10),3,5,8tetraén;
5.7.13- triazatetracyklo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeka-2(10), 3,5,8-tetraén;
7- metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
6- metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02,10 04,8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
6.7- dimetyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.0210.04'8]-pentadeka-2(10),3,5,8tetraén;
7- propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02,1°.04,8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
6- metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02 1°.04,8]-pentadeka-2( 10),3,5,8tetraén;
7- fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1. O2,10.04,8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
6-metyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02'1°.04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8tetraén;
6-metyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.0210.04,8]-pentadeka-
2(10).3,5,8-tetraén;
6.7- dimetyl-5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9pentaén;
5.8.14- triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
14-metyl-5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9pentaén;
5- oxa-7,13- diazatetracyklo[9.3.1.02,1°.04,8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
6- metyl-5-oxa-7,13- diazatetracyklo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
2-fluór-N-(4-hydroxy-10- aza-tricyklo[6.3.1.02 7]-dodeka-2(7),3,5-trién-5-yl)-benzamid;
PP 0191-2.4
269/H
4-chlór-10-azatricyklo[6.3.1,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trién;
10-azatricyklo[6.3.1.027]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-yl-kyanid;
3- (10-azatricyklo[6.3.1.02'7]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-yl)-5-metyl-1,2,4-oxadiazol;
1-(10-azatricyklo[6.3.1.02>7]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-yl)-1-etanón;
10-azatricyklo[6.3.1,02'7]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-ol;
7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9.3.1.02,1°.048]-pentadeka-2,4(8),6,9tetraén;
4- (2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-10-aza- tricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
4-(1-metyl-1H-pyrazol-3-yl)-10-aza- tricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
4,5-d ich lór-10-azatricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7), 3,5-trién;
N4,N4-dimetyl-10-azatricyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-sulfónamid;
4-(1-pyrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
5.13- diazatetracyklo[9.3.1.02’10.048]-pentadeka-2,4(8),9-trién-6-ón;
6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9.3.1.02'1°.04'8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
3-fenyl-10-aza-tricyklo[6.3.1.02,7]-dodeka-2(7),3,5-trién;
3-hydroxy-10-aza-tricyklo[6.3.1.02'7]-dodeka-2(7),3,5-trién;
4,5-d ifl uór-10-aza-tricyklo[6.3.1.02,7]-dodeka-2(7),3,5-trién;
6-etyl-5-oxa-7,13- diazatetracyklo[9.3.1.02'1°.04,8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetra- én;
6-izopropyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeka-2(10),3,6,8tetraén;
6-benzyl-5-oxa-7,13- diazatetracyklo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
5.14- diazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
6- metyl-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
7- metyl-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaén;
PP 0191-2004
32269/H
7- etyl-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
8- metyl-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
5.14- diazatetracyklo[10.3.1.0211.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-tetraén-6-ón;
6-chlór-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02’11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
6-metoxy-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9pentaén;
6-chlór-10-fluór-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02,11.049]-hexadeka-2(11),3,5,7,9pentaén;
5.8.14- triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11 ),3,7,9-tetraén-6-ón;
a farmaceutický prijateľné soli a optické izoméry odvodené od týchto zlúčenín.
Predmetný vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia cicavcov, včítane ľudí, na syndróm nepokojných nôh (restless legs syndróme - RLS), spočívajúci v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca II:
v ktorom:
Z znamená skupinu CH2, C(=O) alebo CF2;
R21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, nekonjugovanú alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, skupinu XC(=O)R13 alebo skupinu -CH2CH2-O-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka;
R22 a R23 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle sú zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu, amínovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu,
PP 019 I -2004
32269/11 skupinu -SOq-alkyl, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a q znamená nulu, 1 alebo 2, alkylamino- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, [alkyl]2amino- skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu CO2R4, CONR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13, XC(=O)R13, arylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka alebo arylalkyl-O- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka, pričom uvedená arylová skupina je vybraná zo súboru zahrňujúceho fenylovú skupinu a naftylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka alebo heteroaryl-alkyl-O-skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka, pričom uvedená heteroarylová časť je zvolená zo súboru zahrňujúceho päťčlenné až sedemčlenné aromatické kruhy obsahujúce jeden až štyri heteroatómy zvolené zo skupiny zahrňujúcej kyslík, dusík a síru a X2alkoxy-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy časti 0 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka, kde X2 je buď neprítomný alebo X2 znamená alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo [alkyl]2amínovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a ďalej alkoxy-alkylovú časť obsahujúcu v alkoxy časti 0 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka uvedenej X2-alkoxy-alkylovej skupiny obsahujúcej v alkoxy časti 0 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka obsahuje prinajmenšom jeden uhlíkový atóm a ďalej jeden až tri uhlíkové atómy uvedenej alkoxy-alkylovej skupiny obsahujúcej v alkoxy časti 0 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka môžu byť prípadne nahradené atómom kyslíka, dusíka alebo síry, s tou podmienkou, že ľubovoľné dva uvedené heteroatómy musia byť oddelené prinajmenšom dvoma atómami uhlíka a ďalej ľubovoľné alkylové časti uvedených alkoxy-alkylových skupín obsahujúcich v alkoxy časti 0 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka môžu byť prípadne substituované dvoma až siedmimi atómami fluóru a ďalej jeden z uhlíkových atómov každej z alkylových častí uvedenej aryl-alkylovej skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka a uvedenej heteroaryl-alkylovej skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka môže byť prípadne nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry, a ďalej každá z vyššie uvedených arylových
PP 0191-2004
32269/H a heteroarylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, vo výhodnom uskutočnení žiadnym až dvomi substituentami, nezávisle na sebe vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituované jedným až siedmimi atómami fluóru, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituované dvomi až siedmimi atómami fluóru, halogény (akými sú napríklad chlór, fluór, bróm alebo jód), hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amínovú skupinu, alkylamínové skupiny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, [alkyl]2amínové skupiny obsahujúce v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka;
alebo R22 a R23 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria štvorčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo desaťčlenný až štrnásťčlenný bicyklický, karbocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený, pričom jeden až tri ne-kondenzované uhlíkové atómy uvedených monocyklických kruhov a jeden až päť uhlíkových atómov uvedených bicyklických kruhov, ktoré nie sú súčasťou benzénového kruhu znázorneného vo všeobecnom vzorci II, môže byť prípadne navzájom od seba nezávisle nahradených atómom dusíka, kyslíka a síry a ďalej uvedené monocyklické alebo bicyklické kruhy môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami, vo výhodnom uskutočnení žiadnym až dvomi substituentami v prípade monocyklických kruhov a žiadnym až tromi substituentami v prípade bicyklických kruhov, navzájom od seba nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho alkoxy-alkyl- skupiny obsahujúce v alkoxy časti 0 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka je maximálne šesť a ďalej ľubovoľná z uvedených alkylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným až siedmimi atómami fluóru; nitroskupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, halogény, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, [alkyl]2amínovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu a monocyklickú heteroarylovú skupinu, kde uvedená heteroarylová skupina má rovnaký význam ako bolo definované v súvislosti s definovaním substituentov R22 a R23 vyššie;
PP 01 91-2004
32269/H
R4, R5, R6, R7, R8 a X majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie;
s tou podmienkou, že:
(a) prinajmenšom jeden zo substituentov R21, R22 a R23 musí byť iný než atóm vodíka, (b) v prípade, že R22 a R23 znamenajú atóm vodíka, potom R21 nemôže byť metylová skupina alebo atóm vodíka; a (c) žiadny z atómov fluóru vo všetkých fluórom substituovaných alkylových častiach alebo alkoxy častiach uvedených substituentov R22 a R23 nemôže byť pripojený na uhlíkový atóm, ktorý je pripojený na heteroatóm;
alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Ako príklad heteroarylových skupín každého zo symbolov R22 a R23 v zlúčeninách všeobecného vzorca II, použitých v metóde podľa predmetného vynálezu, je možné uviesť tienylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu a nasledujúce skupiny:
1 fi v ktorých R a R majú každý rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Ako príklad zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca II, použitých v metóde podľa predmetného vynálezu, je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých
PP 0191-2004
32269/H
R22 a R23 spoločne s benzénovým kruhom v zlúčenine všeobecného vzorca II, tvoria bicyklický kruhový systém vybraný z nasledujúcich štruktúr:
v ktorých R10 a R17 majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie.
Ďalšie aspekty predmetného vynálezu sa týkajú zlúčenín všeobecného vzorca II, použitých v metóde podľa predmetného vynálezu, v ktorých R22 a R23 spoločne s benzénovým kruhom v zlúčenine všeobecného vzorca II tvoria bicyklický alebo tricyklický kruhový systém vybraný z nasledujúcich štruktúr:
0191-2004
32269/H v ktorých m, R10 a R17 majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, pričom uhlíkové atómy kruhu A môžu byť prípadne nahradené kyslíkom alebo N-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
Ďalšie aspekty predmetného vynálezu sa týkajú zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca II, použitých v metóde podľa predmetného vynálezu, v ktorých žiadny zo substituentov R22 a R23 nie je pripojený na benzénový kruh v zlúčenine všeobecného vzorca II prostredníctvom kyslíkového atómu.
Ďalšie aspekty predmetného vynálezu sa týkajú zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca II, použitých v metóde podľa predmetného vynálezu, v ktorých R21 nie je metylová skupina.
Vo výhodnom uskutočnení sa predmetný vynález týka metódy liečenia, pri ktorej sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca II, pričom táto zlúčenina je vybraná zo skupiny zahrňujúcej:
5,6-difluór-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2,4,6-trién;
11-benzyl-6-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién; 6-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién;
11-aza-tricyklo[7.3.1.02'7]trideka-2(7),3,5-trién-6-ol;
6-fluór-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién;
11-benzyl-5-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7), 3,5-trién;
11-benzyl-11 -aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién-5-ol;
5-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7), 3,5-trién;
11-aza-tricyklo[7.3.1.02’7]trideka-2(7),3,5-trién-5-ol;
11-benzyl-5-difluórmetoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7), 3,5-trién; 5-difluórmetoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7), 3,5-trién;
11-benzyl-5-etoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trién;
5-etoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7), 3,5-trién;
PP 0191-2004
32269/Ή
5-izopropoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02 7]trideka-2(7), 3,5-trién;
11-benzyl-4-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién;
4-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7), 3,5-trién;
11-aza-tricyklo[7.3.1.02'7]trideka-2(7),3,5-trién-4-ol;
11-benzyl-11-aza-tricyklo[7.3.1O2,7]trideka-2(7), 3,5-trién;
4- nitro-11-aza-tricyklo[7.3.1.02 7]trideka-2(7), 3,5-trién;
5- n itro-11 -aza-tricyklo[7.3.1.02 7]trid eka-2 (7), 3,5-trién;
3-nitro-11 -aza-tricyklo[7.3.1 O2 7]trideka-2(7), 3,5-trién;
11-benzyl-5-fluór-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién;
5- fluór-11-aza-tricyklo[7.3.1.02 7]trideka-2(7), 3,5-trién;
5,7-dioxa-14-azatetracyklo[10.3.1.O2,1o.O4'8]hexadeka-2(10), 3,8-t rién;
11-benzyl-6-bróm-5-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.027jtrideka-2(7),3,5-trién;
-benzyl-6-hydroxy-5-metoxy-11 -aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trid eka-2 (7), 3,5-trién;
6- hydroxy-5-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02 7]trideka-2(7),3,5-trién;
11-benzyl-11-aza-trícyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3l5-trién-5-yl-ester kyseliny trifluórmetánsulfónovej;
5-(4-trifluórmetylfenyl)-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién;
5-(4-metoxyfenyl)-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién; metylester kyseliny 11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién-5-karboxylovej;
2-(11-aza-tricyklo[7.3.1.02'7]trideka-2(7),3,5-trién-5-yl)-propán-2-ol;
5-pyridín-3-yl-11 -aza-tricyklo[7.3.1.O2 7]trideka-2(7), 3,5-trién;
a farmaceutický prijateľné soli a optické izoméry týchto zlúčenín.
Predmetný vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia cicavcov, včítane ľudí, na syndróm nepokojných nôh (rest/ess /egs syndróme - RLS), spočívajúci v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca III:
PP U191-20U4
32269/H
(III) v ktorom:
X3 znamená:
(a) skupinu-CH2NR31R32;
(b) skupinu
(c) skupinu
v ktorých:
on o d on
R , R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka,
R je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, v je celé číslo od 0 do 4, a n je celé číslo od 0 do 2, alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca III, použitými v metóde podľa predmetného vynálezu, sú nasledujúce zlúčeniny:
[2-(6-chlór-1H-pyrolo[2,3-b]pyridín-3-yl)etyl]-dimetylamín;
[2-(6-chlór-1 H-pyrolo[2,3-b]pyridín-3-yl)etyl]-metylamín;
PP 019I-2004
32269/H
3-pyrolidín-2-ylmetyl-1 H-pyrolo[2,3-b]pyridín;
3-( 1 -metyl-pyrolidín-2-ylmetyl)-1 -H-pyrolo[2,3-b]pyridín; dimetyl-[2-1H-pyrolo[2,3-b]pyridín-3-yl)-etyl]-amín;
metyl-[2-1 H-pyrolo[2,3-b]pyridín-3-yl)-etyl]-amín;
2- (1 H-pyrolo-[2,3-b]pyridín-3-yl-etylamín; a
3- (2-piperidin-1 -yl-etyl-1 H-pyrolo[2,3-b]pyridín.
Predmetný vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia cicavcov včítane ľudí, na syndróm nepokojných nôh (rest/ess legs syndróme - RLS), spočívajúci vtom, že sa cicavcovi potrebujúcemu toto liečenie podáva zlúčenina všeobecného vzorca IV:
(iv) v ktorom:
R41, R42, R43, R44 sú navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo vybraný zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, skupinu -CO2R45, arylovú skupinu a heteroarylovú skupinu, v ktorej uvedená arylová skupina je vybraná zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu a naftylovú skupinu a uvedená heteroarylová skupina je vybraná zo skupiny zahrňujúcej pyrazinylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, ízobenzofurylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, purinylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, 1,2,5-tiadiazolylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, cinolinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, xantinylovú skupinu, hypoxantinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, 5-azacytidinylovú skupinu, 5-azauracilylovú skupinu, triazolopyridinylovú skupinu,
PP 0191 -2004
32269/H imidazolopyridinylovú skupinu, pyrolopyrimidinylovú skupinu a pyrazolopyrimidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazoylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, furanylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyridinylovú skupinu, a pyrimidinylovú skupinu, pričom uvedená fenylová skupina a uvedená heteroarylová skupina môžu byť prípadne substituované jedným až tromi substituentami, vo výhodnom uskutočnení môžu byť prípadne substituované jedným alebo dvoma substituentami, navzájom od seba nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substjtuované jedným až siedmimi (vo výhodnom uskutočnení žiadnym až štyrmi) atómami fluóru, halogény (to znamená atóm chlóru, fluóru, brómu alebo jódu), fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, hydroxyskupinu, acetylovú skupinu, amínovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituované jedným až siedmimi (vo výhodnom uskutočnení žiadnym až štyrmi) atómami fluóru, alkylamínové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka a [alkyl]2amínové skupiny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka;
R45 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, alkylén-arylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a alkylén-heteroarylovú skupinu obsahujúcu v alkylénovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pričom uvedená arylová skupina a heteroarylová skupina majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie a ďalej uvedená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentami navzájom od seba nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogény, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylové skupiny obsahujúce v alkoxy časti 1 až 4 atómy uhlíka, amínové skupiny, alkylamínové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, a [alkyl]2amínové skupiny obsahujúce v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka; a
PP 0I9I-2004
32269/H
R46 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;
s tou podmienkou, že:
(a) prinajmenšom jeden zo substituentov R41, R42, R43 a R44 musí znamenať arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu;
(b) v prípade, že žiadny zo substituentov R41 ani R42 nie je atóm vodíka, potom R41 a R42 sú v ”exo konfigurácii;
(c) R41 a R42 nemôžu obidva znamenať skupinu -CO2R45;
(d) v prípade, že buď R43 alebo R44 znamená skupinu -CO2R·45 a R45 znamená alkylovú skupinu alebo alkoxyalkylovú skupinu, potom jeden zo substituentov R41 alebo R42 musí znamenať arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu; a (e) v prípade, že buď R41 alebo R42 znamená skupinu -CO2R45 a R45 znamená alkylovú skupinu alebo alkoxyalkylovú skupinu, potom jeden zo substituentov R43 a R44 musí znamenať arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu;
alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.
Medzi výhodné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné zaradiť zlúčeniny všeobecného vzorca IV, používané v metóde podľa vynálezu, v ktorých jeden zo substituentov R41 alebo R42 je prípadne substituovaná fenylová skupina a druhým substituentom je atóm vodíka a ďalej R43 a R44 znamenajú atóm vodíka.
Medzi ešte výhodnejšie zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné zaradiť zlúčeniny všeobecného vzorca IV, používané v metóde podľa vynálezu, v ktorých jeden zo substituentov R41 alebo R42 znamená fenylovú skupinu substituovanú fluórom alebo nitroskupinou a druhým substituentom je atóm vodíka a ďalej R43 a R44 znamenajú atóm vodíka.
Medzi konkrétne výhodné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu patria zlúčeniny všeobecného vzorca IV, použité v metóde podľa vynálezu, v ktorých
PP 0191 -2004
32269/H
R43 a R44 znamenajú atóm vodíka a ďalej zlúčeniny v ktorých jeden zo substituentov R41 alebo R42 znamená atóm vodíka a druhý znamená: (a) 3fluórfenylovú skupinu; (b) 4-nitrofenylovú skupinu; alebo 3-fluór-4-nitrofenylovú skupinu.
Ďalšie aspekty podľa predmetného vynálezu sa týkajú zlúčenín všeobecného vzorca IV a ich farmaceutický prijateľných solí, použitých v metódach podľa predmetného vynálezu:
2p-(3,4-difluórfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(3,5-dichlórbenzén)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(4-nitrofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(3-tiofén)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(3-fluór-4-chlórfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(3-fluórfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(3-hydroxyfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
2p~(3-acetofenón)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(4-trifluórmetylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(3-fluór-4-metylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(3-chlórfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(n-benzyl-5-pyridonyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(n-metyl-5-pyridonyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(3-fluór-5-nitrofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(4-aminofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
β-(3-ί I uór-4-trifluórmety lfenyl)-7-aza-b icy klo[2.2.1 jheptán;
2p-(4-chlórfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2p-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
PP 019 i -2004
32269/H p~(2-ch ló r-6-metyl-5-py rid i nyl )-7-aza-b icy klo[2.2.1 Jheptán;
2p-(4-kyanofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
2p-(3-fluór-4-nitrofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
2p-(4-amidofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
2p-(3-fluór-4-aminofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
2p-(4-sulfónamidofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
2p-(3-metyl-5-izoxazol)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
N-metyl-2p-(3-metyl-5-izoxazol)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
N-acetyl-2p-(3-metyl-5-izoxazol)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
2b-(3,4-difluórfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptán;
4-(7-aza-b.icyklo[2.2.1 .Jhept-2-yl)-benzamidín;
2-4-metánsulfonylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
4-(7-aza-bicyklo[2.2.1.]hept-2-yl)-fenol;
2-(4-metylsulfanylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
metylester kyseliny 4-(7-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)-benzoovej;
4-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-benzoová kyselina;
2-(3-fluór-4-tetrazol-1 -yl-fenyI)- 7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
2-(4-nitro-3-trifluórmetylfenyl)- 7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
2-[3-fluór-4-(5-trifluórmetyl-tetrazol-1-yl)-fenyl]-7-aza-bicyklo[2.2.1 .Jheptán;
2-(3-chlór-4-nitrofenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
2-(4-tetrazol-1-yl-fenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptán;
2-(6-metoxy-pyridín-2-yl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
2-(4-metánsulfinylfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
2-(4-bróm-3-fluórfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 Jheptán;
PP 0191-2004
32269/H
2-(4-kyano-3-fluórfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptán;
2-(3,4,5-trifluórfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptán;
2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-7-aza-bicyklo[2.2.1 jheptán;
2-(5-nitro-furán-2-yl)-7-aza-bicyklo[2.2.1]heptán;
5- (7-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)-3-metyl-benzo[d]izoxazol;
6- (7-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)-3-metyl- benzo[d]izoxazol;
6-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-1,4-dihydro-chinoxalín-2,3-dión;
6-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-chinoxalín; a
I
1-[4-(7-aza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-2-fluórfenyl]-etanón;
a farmaceutický prijateľné soli a optické izoméry odvodené od týchto zlúčenín.
Predmetný vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia cicavcov, včítane ľudí, na syndróm nepokojných nôh (restless legs syndróme - RĹS), spočívajúci v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca V:
jej enantioméry, diastereoméry a stereoizoméry a ďalej farmaceutický prijateľné soli a prekurzory týchto zlúčenín, v ktorom:
R51 a R52 sú každý navzájom od seba nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej:
(a) atóm vodíka, halogény, skupinu CF3, hydroxyskupinu; alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu CH2OH, skupinu -C(O)R54, v ktorej R54 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka alebo benzylovú skupinu (včítane substituovanej alkylovej skupiny, arylovej skupiny alebo benzylovej
PP0191-2004
32269/H skupiny); skupinu CsN; skupinu C=CR55 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka (včítane substituovanej alkylovej skupiny alebo aryiovej skupiny); skupinu -S(O)PR55, v ktorej R55 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka (včítane substituovanej alkylovej skupiny alebo aryiovej skupiny) a p je 0,1, alebo 2; ďalej alkylovú skupiny obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; skupinu H2N; di(alkyl)amínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti; monoalkyl-amínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti; aryl-amínovú skupinu obsahujúcu 6 až 1 atóm uhlíka v aryiovej časti; cykloalkyl-amínovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti; heteroaryl-amínovú skupinu; cykloheteroaryl-amínovú skupinu; a skupinu CON(R55)2 v ktorej každý zo substituentov R55 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka; a (b) skupinu CO2R56, v ktorej R56 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu; a (c) prípadne benzén-kondenzovanú arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, prípadne benzén-kondenzovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, prípadne benzén-kondenzovanú heteroarylovú skupinu a prípadne benzén-kondenzovanú cykloheteroalkylovú skupinu, pričom uvedená heteroarylová skupina obsahuje päť až desať atómov zahrňujúcich jeden až štyri heteroatómy, uvedená cykloheteroalkylová skupina obsahuje 4 až 8 atómov zahrňujúcich jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej N, S a O;
pričom ľubovoľná z uvedených alkylových skupín, alkenylových skupín, arylových skupín, cykloalkylových skupín, cykloheteroalkylových skupín a heteroarylových skupín uvedených vyššie ad (a), (b) a (c) je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny
PP 019 i -2004
32269/H zahrňujúcej halogény, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylové skupiny obsahujúce 6 až 10 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, hydroxymetylovú skupinu, skupinu CHO a CO2R56, kde R56 má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie a
R53 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, prípadne substituovanú benzylovú skupinu a metylovú skupinu;
s tou podmienkou, že R51 a R52 nie sú obidva atóm vodíka, pričom v prípade, že R53 znamená atóm vodíka a ďalej R51 a R52 sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, brómu a chlóru, potom nie sú rovnaké.
Medzi výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca V, použité v metóde podľa predmetného vynálezu, patria zlúčeniny, v ktorých
CO substituent R je zvolený zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo metylovú skupinu a R a R sú každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, halogén, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupinu, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, heteroarylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkinyl-R55 skupinu obsahujúcu v alkinylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka a skupinu C(O)R55, v ktorej R55 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka a aminoskupinu a mono- a di-substituovanú aminoskupinu; s tou podmienkou, že v prípade, keď R53 znamená atóm vodíka, potom R51 a R52 neznamenajú obidva atóm vodíka, brómu a chlóru a ďalej s tou podmienkou, že v prípade, keď R53 znamená benzylovú skupinu alebo metylovú skupinu, potom R51 a R52 nie sú obidva atóm vodíka.
Medzi ešte výhodnejšie zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca V, použité v metóde podľa predmetného vynálezu, patria zlúčeniny, v ktorých R51 a R52 sú každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, etylovú skupinu, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, vinylovú skupinu, fluór, bróm, chlór, izopropylovú skupinu, tercPP 0191-2004
32269/H butylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, acetylovú skupinu, propanoylovú skupinu, 2,2-dimetylpropanoylovú skupinu, 2-metylpropanoylovú skupinu, butanoylovú skupinu, pentanoylovú skupinu, kyanoskupinu, di[alkyljaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, monoalkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylamínovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylamínovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, heteroarylaminovú skupinu, cykloheteroalkylamínovú skupinu a skupinu CON(R55)2, v ktorej každý zo substituentov R55 je zvolený zo skupinu zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka; arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka, kde uvedené arylové a heteroarylové skupiny sú, prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogény, alkylové skupinu obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, arylové skupiny obsahujúce 6 až 10 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, hydroxymetylovú skupinu, skupinu CHO a skupinu CO2R56.
Medzi ešte výhodnejšie zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca V, použité v metóde podľa predmetného vynálezu, patria zlúčeniny, v ktorých substituent R53 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej prípadne substituovanú benzylovú skupinu a alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pričom tieto substituenty sú opísané vyššie a substituenty R51 a R52 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, di (alkyl)amínovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, monoalkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylamínovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylamínovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, heteroarylaminovú skupinu, cykloheteroalkylamínovú skupinu a skupinu NOC(R55)2, v ktorej každý zo substituentov R55 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú
PP 0191 -2004
32269/II skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a arylovú skupinu obsahujúcu 6 až atómov uhlíka; skupinu -C(O)R55, v ktorej substituent R55 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka; arylovú skupinu obsahujúcu 6 až atómov uhlíka alebo heteroarylovú skupinu obsahujúcu 5 až 9 atómov uhlíka, kde uvedené substituenty sú opísané vyššie.
Najmä sa predmetný vynález týka zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca V, použitých v metóde podľa predmetného vynálezu, v ktorých R51 a R52 sú každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, izopropylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, acetylovú skupinu, propanoylovú skupinu, 2,2dimetylpropanoylovú skupinu, 2-metylpropanoylovú skupinu, butanoylovú skupinu, pentanoylovú skupinu, kyanoskupinu, 2,4-difluórfenylovú skupinu, 2fluórfenylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu a 3-tienylovú skupinu,
CQ dimetylamínovú skupinu a R je substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, benzylovú skupinu, metylovú skupinu a substituenty R51 a R52 sú každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle zvolené zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, brómu, chlóru, etylovú skupinu, metylovú skupinu, atóm fluóru, vinylovú skupinu a fenylovú skupinu.
Medzi najvýhodnejšie zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca V, použité v metóde podľa predmetného vynálezu, patria zlúčeniny vybrané zo skupiny zahrňujúcej:
9-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
11-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
9-chlór-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
-chlór-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
9-fluór-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
-fluór-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
9,11 -difluór-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
PP 0191 -2004
32269/H
9-etyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
-etyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
9,11 -dietyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
9-metyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
11-metyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
9,11 -dimetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8- ón;
9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
-fenyl-1 ^.S^.S^-hexahydro-I.S-metano-pyridofl.ž-a] [1,5]-diazocin-8-ón;
9,11 -difenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8- ón;
9-vinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
-vinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
9,11 -divinyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-8-ón;
9-bróm-3-metyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-
8-ón;
3-benzyl-9-bróm-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [ 1,5]-d iazocí n-
8-ón; a
3-benzyl-9-chlór-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-metano-pyrido[1,2-a] [1,5]-diazocín-
8-ón; a farmaceutický prijateľné soli a optické izoméry odvodené od týchto zlúčenín.
Predmetný vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia cicavcov, včítane ľudí, na syndróm nepokojných nôh (rest/ess legs syndróme - RLS), spočívajúcu v tom, že sa cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca VI:
PP 019i -2004
32269 H a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami a prekurzory týchto zlúčenín, v ktorom:
A znamená skupinu -CH(R61)- a R61 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, kde uvedené substituenty zahrňujú jednu alebo viac skupín jednotlivo vybraných zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, oxoskupinu, alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka a skupinu NR62R63; a
B je skupina všeobecného vzorca:
NH ΧΛ; w
(R64/ (R65)m v ktorom:
Y-W znamená skupinu CH2, NH, O, S, CH2CH2, CH=CH, N=CH, NHCH2, OCH2 alebo SCH2;
prerušovaná čiara znamená prípadnú väzbu;
Z2 znamená C, N, O alebo S;
m je 1 alebo 2;
r je 0, 1 alebo 2;
s tou podmienkou, že r je 0 v prípade, že Z2 je O alebo S, r je 1 v prípade, že Z2 je N a r je 2 v prípade, že Z2 je C;
R64 a R65 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovanú alkoxysupinu skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a prípadne substituovanú alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, pričom substituenty na alkylovej skupine a alkanoylovej skupine sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej
PP 0191-2004
32269/H hydroxyskupiny, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, oxoskupinu,
63 alkanoylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka a skupinu NR R , alebo R64 a R65 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria prípadne substituovaný šesťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci prinajmenšom jeden heteroatóm vybraný zo skupiny zahrňujúcej N, S a O a Z2 je C, pričom uvedené substituenty sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej prípadne subtituované alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka alebo prípadne substituované alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, kde uvedené substituenty sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituované alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka a prípadne substituované alkanoylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, alebo R64 a jeden zo substituentov R55 spoločne tvorí väzbu s tou podmienkou, že R64 nemôže tvoriť väzbu v prípade, že Z2 znamená O alebo S;
R60 znamená atóm vodíka alebo halogénu; a
R62 a R63 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a pripadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, pričom uvedené substituenty sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka a halogény;
s tou podmienkou, že v prípade, že -B-A je pripojený na polohu 3 uvedeného pyridínového kruhu a R znamená atóm vodíka (a) R60 znamená 6-chlór a (i) Z2 je uhlík, prerušovaná čiara znamená väzbu, m a r sú obidva 1, R64 a R65 sú obidva atóm vodíka, potom W-Y neznamená skupiny CH=CH, S, CH2, NH, CH=N, OCH2 alebo SCH2;
(ii) Z2 znamená atóm dusíka, prerušovaná čiara znamená väzbu, r
CC je 0 a m je 1, potom R nie je CF3;
PP 0191 -200-4
32269/PI (iii) Z2 je uhlík, prerušovaná čiara znamená väzbu, m a r sú obidva
2, a každý zo substituentov R64 a R65 znamená atóm vodíka, potom W-Y nie je
S; alebo (b) R60 znamená atóm vodíka, 6-bróm alebo 6-fluór a Z2 je atóm vodíka, prerušovaná čiara znamená väzbu, m a r sú obidva 1, R64 a R65 sú obidva atóm vodíka, potom W-Y nie je síra.
Medzi výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca VI, použité v metóde podľa predmetného vynálezu, patria zlúčeniny, v ktorých Z2 je atóm dusíka, m je 1 alebo 2, W-Y je S alebo CH=CH, R60 je atóm halogénu alebo atóm vodíka, R65 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo atóm halogénu a prerušovaná čiara znamená väzbu.
Medzi ďalšie výhodné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca VI, použité v metóde podľa predmetného vynálezu, patria zlúčeniny, v ktorých Z2 znamená atóm uhlíka, R61 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo atóm vodíka, m je 1, W-Y znamená atóm síry alebo skupinu CH=CH, prerušovaná čiara znamená väzbu, R64 a R65 každý jednotlivo znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo časť B odpovedajúca štruktúre:
je vybraná zo štruktúr
PP 0191-2004
32269/H
Medzi najvýhodnejšie zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca
VI, použité v metóde podľa predmetného vynálezu, patria zlúčeniny vybrané zo skupiny zahrňujúcej:
3-(6-chlór-pyrid ín-3-ylmetyl)-3H-[1,3,4jtiadiazol-2-ylidénamín;
5- metyl-3-pyridín-3-ylmetyl-3H-tiazol-2-ylidénamín;
3-(6-chlórpyridín-3-ylmetyl)-5-metyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamín;
6- chÍór-2-(6-chlór-pyridín-3-ylmetyl)-2H-pyridazín-3-ylidénamín;
3-(6-chlórpyridín-3-ylmetyl)-3H-benzotiazol-2-ylidénamín;
3-pyridín-3-ylmetyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamín;
3-[1 -(6-chlórpyridín-3-yl)-etylj-3H-tiazol-2-ylidénam í n;
3-[1 -(6-chlórpyrid ín-3-yl)-etyl]-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamín;
3-[1 -(6-chlórpyrid ín-3-ylmetyl)]-tiazolidín-2-ylidénamín;
3-pyridín-3-ylmetyl-tiazolidín-2-ylidénamín;
5,7-dimetyl-1-pyridín-3-ylmetyl-3H-[1,8]naftyrid ín-2-ylidén:
6-chlór-2-pyridín-3-ylmetyl-2H-pyridazín-3-ylidénamín; a
5-metyl-3-pyridín-3-ylmetyl-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-ylidénamín;
a farmaceutický prijateľné soli a optické izoméry odvodené od týchto zlúčenín.
Zlúčeniny vyššie uvedených všeobecných vzorcov I, II, III, IV, V a VI môžu mať optické centrá a z tohto dôvodu sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomérnych konfiguráciách. Do rozsahu predmetného vynálezu patria všetky enantioméry, diastereoméry a ďalšie stereoizoméry týchto zlúčenín vyššie uvedených všeobecných vzorcov I, II, III, IV, V a VI a rovnako tak i racemické zmesi a ďalšie zmesi týchto zlúčenín.
Vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu je množstvo zlúčenín vyššie uvedených všeobecných vzorcov I, II, III, IV, V a VI podávané pri uskutočňovaní metódy podľa predmetného vynálezu také, aby bolo účinné pri liečení syndrómu nepokojných nôh (restless legs syndróme - RLS).
PP 01 y l -2004
32269/H
Ak nie je vyslovene uvedené inak, potom vyššie uvedený použitý termín halogén” znamená fluór, chlór, bróm a jód.
Pokiaľ nie je vyslovene uvedené inak, potom termín alkyľ, ktorý bol použitý vo vyššie uvedenom texte, znamená časť s priamym reťazcom, pričom v prípadoch, keď je počet atómov uhlíka dostatočný i časti s rozvetvenými a cyklickými časťami.
Termín alkoxyskupina”, ktorý bol použitý vo vyššie uvedenom texte, znamená ’-O-alkylovú skupinu” alebo alkyl-O-skupinu”, v ktorých alkylová časť má rovnaký význam ako bolo definované hore.
Termín alkylénová skupina”, ktorý bolo použitý vo vyššie uvedenom texte, znamená alkylový zvyšok, ktorý má dve prístupné väzobné miesta (to znamená —alkyl-), kde alkylová časť má rovnaký význam ako bolo uvedené hore.
Vo vyššie špecifikovaných zlúčeninách termín arylová skupina” znamená bez akékoľvek obmedzenia prípadne substituovanú fenylovú skupinu a naftylovú skupinu, termín cykloalkylová skupina” bez akéhokoľvek obmedzenia znamená prípadne substituovanú cyklopentylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu, pričom táto cykloalkylová skupina môže byť rovnako nenasýtená a termín heteroarylová skupina” zahrňuje bez akéhokoľvek obmedzenia tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyránovú skupinu, pyrolovú skupinu, imidazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu a pyridylovú skupinu a ďalej uvedená cykloheteroalkylová skupina” zahrňuje bez akéhokoľvek obmedzenia pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu a tetrahydropyránovú skupinu.
Ak nie je výslovne uvedené inak, potom termín jeden alebo viac substituentov”, ktorý bol použitý vo vyššie uvedenom texte” znamená jeden až maximálny počet možných substituentov v závislosti od počtu väzobných miest.
PP 0191-2004
32269/H
Termín agonista nikotínového acetylcholínového receptora” znamená termín, ktorý zahrňuje tak úplných agonistov ako i čiastočných agonistov nikotínového acetylcholínového receptora.
Termín liečenie”, ktorý bol použitý vo vyššie uvedenom texte, sa vzťahuje na obrat vo vývoji, zmiernenie, inhibovanie vývoja alebo prevenciu poruchy alebo stavu, na ktorý sa tento termín aplikuje, alebo jeden alebo viac symptómov tohto stavu alebo poruchy. Termín liečenie”, ktorý je použitý v tomto texte, sa vzťahuje na liečiteľský zákrok v zmysle termínu liečenie”, tak ako bol vyššie definovaný.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patria všetky rádioaktívne značené formy zlúčenín vyššie uvedených všeobecných vzorcov I, II, III, IV, V a VI. Medzi výhodné rádioaktívne značené zlúčeniny vyššie uvedených všeobecných vzorcov I, II, III, IV, V a VI je možné zaradiť zlúčeniny, v ktorých je rádioaktívne značenie vybrané zo skupiny zahrňujúcej 3H, 11C, 14C, 18F, 123l a 125l. Tieto rádioaktívne značené zlúčeniny sú vhodné pre výskum a ako diagnostické prostriedky na uskutočnenie metabolických testov, akým sú napríklad farmakokinetické štúdie, atd., a pri uskutočnení väzobných testov ako u zvierat tak i u ľudí.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patria farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami odvodené od zlúčenín vyššie uvedených všeobecných vzorcov I, II, III, IV, V a VI. Ako príklad týchto farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinami odvodených od zlúčenín vyššie uvedených všeobecných vzorcov I, II, III, IV, V a VI je možné uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou p-toluénsulfónovou, s kyselinou fumarovou, s kyselinou citrónovou, s kyselinou jantárovou, s kyselinou salicylovou, s kyselinou šťavelovou, s kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou fosforečnou, s kyselinou metánsulfónovou, s kyselinou vínnou, s kyselinou jablčnou, s kyselinou di-p-toluoylvínnou, s kyselinou mandľovou a rovnako tak soli tvorené s inými kyselinami, známymi odborníkom pracujúcim v danom odbore, čím sa získajú farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami od bázických zlúčenín. Ďalšie možno adičné soli s kyselinami sú napríklad soli
PP 0191-2004
32269/H obsahujúce farmaceutický prijateľné anióny, akými sú napríklad hydrojodid, dusičnan, síran alebo hydrogensíran, fosforečnan alebo hydrogenfosforečnan, acetát, laktát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát a pamoát (to znamená 1,ľ-metylén-bis(2-hydroxy-3-naftoát)).
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí použitie agonistov nikotínového acetylcholínového receptora na prípravu liečiva na liečenie syndrómu nepokojných nôh (restless legs syndróme - RLS). Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí použitie agonistov nikotínového acetylcholínového receptora vybraných zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny vyššie uvedených všeobecných vzorcov I, II, III, IV, V a VI alebo farmarceuticky prijateľných soli odvodených od týchto zlúčenín na prípravu liečiva na liečenie syndrómu nepokojných nôh (restless legs syndróme - RLS). Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok na liečenie syndrómu nepokojných nôh (restless legs syndróme - RLS) obsahujúci zlúčeninu vybranú zo skupiny zlúčenín vyššie uvedených všeobecných vzorcov I, II, III, IV, V a VI alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny a farmaceutický prijateľnú nosičovu látku.
Predmetný vynález je zameraný na použitie zlúčenín, ktoré sa viažu na neurónové miesta nikotínových receptorov a sú teda vhodné pre modulovanie cholinergnej funkcie a liečenie syndrómu nepokojných nôh. Konkrétne je možno uviesť, že veľký počet zlúčenín, vhodných na účely predmetného vynálezu, je opísaný v medzinárodnej publikovanej patentovej prihláške č. WO 01/62736, podanej 8. februára 2001 (zlúčeniny všeobecného vzorca I); medzinárodnej publikovanej patentovej prihlášky č. WO/ 99/35131, podanej 13. novembra, 1998 (zlúčeniny všeobecného vzorca I); medzinárodnej publikovanej patentovej prihlášky č. WO 99/55680, podanej 8. apríla, 1999 (zlúčeniny všeobecného vzorca II); v patente Spojených štátov amerických č. 5,977,131 podanom 31. marca, 1998 (zlúčeniny všeobecného vzorca III); v európskej patentovej prihláške č. EP 0 955 301 A2, podanej 25. marca, 1999 (zlúčeniny všeobecného vzorca IV); v medzinárodnej publikovanej patentovej prihláške WO 98/18798, podanej 15. októbra 1997 (zlúčeniny všeobecného vzorca V);
PP 0191-2004
32269/H a v patente Spojených štátov amerických č. 6,020,335, podanom 4. novembra
1997 (zlúčeniny všeobecného vzorca VI).
Zlúčeniny vyššie uvedených všeobecných vzorcov I, II, III, IV, V a VI a ich farmaceutický prijateľné soli (v tomto texte označované ako “účinné zlúčeniny” alebo “aktívne zlúčeniny”) je možné podávať buď perorálnym transdermálnym (ako napríklad s použitím náplasti), intranazálnym, sublinguálnym, rektálnym, parenterálnym alebo topickým spôsobom. Výhodná forma aplikovania je transdermálne podávanie alebo perorálne podávanie. Tieto zlúčeniny sú najvýhodnejšie podávané v dávkach pohybujúcich sa v rozmedzí od asi 0,1 miligramu až do asi 1500 miligramov na deň, vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu v dávkach pohybujúcich sa v rozmedzí od asi 0,1 do asi 300 miligramov na deň, podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia v dávkach pohybujúcich sa v rozmedzí od asi 0,1 do asi 3 miligramov na deň, pričom sa jedná o jednotlivé dávky alebo rozdelené dávky, pričom avšak môžu nastať rôzne variácie vyplývajúce z vlastností konkrétne použitej zlúčeniny, hmotnosti a stavu liečeného subjektu a konkrétneho zvoleného spôsobu podávania. Všeobecne je ale možno uviesť, že použité najvýhodnejšie dávkované množstvo v rozmedzí od asi 0,001 miligramu do asi 10 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti na deň. I v tomto prípade sa avšak môžu vyskytnúť variácie, čo závisí od telesnej hmotnosti a stavu osoby, ktorá je liečená a od individuálnych odoziev na použité liečivo, a rovnako tak od typu zvoleného farmaceutického prostriedku alebo prípravku a od doby a časového intervalu počas ktorého sa toto podávanie uskutočňuje. V niektorých prípadoch môže byť viac než vhodné dávkované množstvo, ktoré leží pod uvedeným spodným limitom vyššie uvedeného rozmedzia, zatiaľ čo v iných prípadoch je možné použiť množstvo väčšie než je vyššie uvedený horný limit vyššie uvedeného rozmedzia bez škodlivých vedľajších účinkov, s tou podmienkou, že tieto väčšie množstvá sú najskôr rozdelené na niekoľko malých dávok podávaných počas dňa.
Tieto účinné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné podávať ako samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičovými
PP 0191-2004
32269/11 materiálmi alebo rozpúšťadlami ľubovoľným spôsobom vybraným z vyššie uvedených spôsobov podávania. Konkrétne je možné uviesť, že účinné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné podávať v celom rade najrôznejších dávkovacích foriem, napríklad tieto účinné zlúčeniny je možné kombinovať s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičovými materiálmi na formu tabliet, kapsúl, transdermálnych náplastí, pastiliek, dražé, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, mastí, čapíkov, želé, gélov, pást, lotionov, balzamov, vodných suspenzií, roztokov pre injekcie, elixírov, sirupov a podobných ďalších foriem. Medzi nosičové materiály je možné zaradiť silné rozpúšťadlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Okrem toho je treba uviesť, že perorálne podávané farmaceutické prostriedky je možné vhodným spôsobom osladiť a/alebo ochutiť. Všeobecne je možné ale uviesť, že podiel účinných zlúčenín podľa predmetného vynálezu v týchto dávkovacích formách sa pohybuje v koncentračnom rozmedzí od asi 5,0 % hmotnostných do asi 70 % hmotnostných.
V prípade perorálneho podávania je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, akými sú napríklad mikrokryštalická celulóza, citrónan sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycín, pričom súčasne je možné použiť rôzne dezintegračné činidlá, akými sú napríklad škrob (vo výhodnom uskutočnení kukuričný škrob, zemiakový škrob alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a rôzne komplexné kremičitany, v kombinácii s granulačnými spojivami, akými sú napríklad polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a akácia. V prípade prípravy tabliet je možné okrem toho použiť lubrikačné činidlá, akými sú napríklad stearát horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. V prípade želatínových kapsúl je možné ako plnivá použiť pevné prípravky podobného typu, vo výhodnom uskutočnení je možné v tejto súvislosti uviesť také materiály akými sú napríklad laktóza a mliečny cukor a takisto i polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. V prípade, keď sú pre perorálne podávanie požadované vodné suspenzie a/alebo elixíry, potom je možné účinnú látku kombinovať s rôznymi sladidlami alebo ochucovacími činidlami, farbivami a v prípade potreby s emulgačnými a/alebo suspendačnými činidlami v kombinácii s takými rozpúšťadlami akými sú voda, etanol, propylénglykol,
PP 0191-2004
32269/H glycerol a ich rôzne kombinácie.
V prípade parenterálneho podávania je možné použiť roztok účinnej zlúčeniny buď v sezamovom oleji alebo v podzemnicovom oleji alebo vo vodnom roztoku propylénglykolu. Tieto vodné roztoky je možné vhodným spôsobom tlmiť (vo výhodnom uskutočnení na pH väčšie než 8) a v prípade potreby je možné kvapalné rozpúšťadlo najskôr zmeniť na izotonické. Tieto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne podávanie s použitím injekcie. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intramuskulárne s subkutánne podávanie s použitím injekcie. Prípravu všetkých týchto roztokov za sterilných podmienok je možné ľahko uskutočniť s použitím farmaceutických, metód, odborníkom pracujúcim v danom odbore bežne známych.
Rovnako je možné účinné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu podávať topicky (teda miestne), pričom túto aplikáciu je možné uskutočniť s pomocou krémov, náplastí, želé, gélov, pást, mastí a podobných iných prostriedkov, pričom sa použijú metódy podľa bežnej farmaceutickej praxe.
Biologické testy
Účinnosť účinných zlúčenín podľa vynálezu v supresii väzby nikotínu na špecifické receptorové miesta bola určovaná nasledujúcim postupom, ktorý je modifikáciou postupov podľa autorov Lippiello, P.M. a Fernandes, K.G. (publikácia The Binding of L-[3H]Nicotine To A single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes”, Molecular Pharm., 29: 448-54, 1986,); a Anderson, D. J. a Arneric, S.P. (publikácia Nicotmic Receptor Binding of 3HCytisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253: 261-67, 1994,).
Postup
Samce laboratórneho potkana kmeňa Sprague-Dawley (s hmotnosťou 200 až 300 gramov) od firmy Charles River boli umiestnené v skupinách v zavesených drôtených klietkach z nerezovej ocele, pričom boli udržiavané v dennom rytme s cyklom 12 hodín svetlo/tma (obdobie svetla 7 hodín ráno až 7 hodín večer). Dostávali štandardné krmivo Purina pre laboratórne potkany
PP 0191 -2004
32269/H a vodu ad libitum.
Laboratórne potkany boli utratené dekapitáciou. Mozgy boli odobraté okamžite po dekapitácii. Z mozgového tkaniva boli pripravené membrány postupom podľa autorov Lippiello a Fernandez (Molecular Pharm., 29: 448-454, 1986), s niektorými modifikáciami. Celé mozgy boli odobraté, premyté ľadovo chladným pufrom a homogenizované pri teplote 0 C v 10 objemoch pufra (hmotnosť/objem) s použitím prístroja Brinkmann Polytron™, nastavenie 6, počas 30 sekúnd. Pufor pozostával z 50 mM Tris HCI, pH 7,5, pri teplote miestnosti. Homegenát bol sedimentovaný odstredením (10 minút, 50000 x g, 0 až 4 C). Supernatant bol zliaty a membrány boli jemne resuspendované použitím Polytronu a znovu podrobené odstredeniu (10 minút, 50000 x g, 0 až 4 C). Po druhom odstredení boli membrány resuspendované v testovacom pufri s koncentráciou 1,0 g/100 ml. Zloženie štandardného testovacieho pufra bolo 50 mM Tris HCI, 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgCI2, 2 mM CaCI2 a mal pH
7,4 pri teplote miestnosti.
Rutinné testy boli uskutočňované v testovacích skúmavkách z bórosilikátového skla. Testovaná zmes sa typicky skladala z 0,9 miligramu membránového proteínu v konečnom inkubačnom objeme 1,0 ml. Boli pripravené tri sady skúmaviek, pričom skúmavky v každej sade obsahovali 50 μΙ vehikula, slepú vzorku alebo roztok testovanej zlúčeniny, v danom poradí. Ku každej skúmavke bolo pridané 200 μΙ [3H]-Nikotínu v testovanom pufri, následne sa pridalo 750 μΙ membránovej suspenzie. Konečná koncentrácia nikotínu v každej skúmavke bola 0,9 nM. Konečná koncentrácia cytizínu v slepej vzorke bola 1 μΜ. Vehikulum sa skladalo z deionizovanej vody obsahujúcej 30 μΙ 1 N octovej kyseliny v 50 ml vody. Testované zlúčeniny a cytizín boli rozpustené vo vehikule. Testy boli iniciované trepaním na vortexe po pridaní membránovej suspenzie do skúmavky. Vzorky boli inkubované pri o teplote 0 až 4 C v ľadovom vodnom kúpeli s trepaním. Inkubácie boli ukončené rýchlou filtráciou vo vákuu cez Whatman GF/B™ sklolaminátové filtre s použitím zariadenia pre viacnásobný odber tkanivových vzoriek Brandel™. Po počiatočnej filtrácii testovanej zmesi boli filtre dvakrát premyté ľadovo chladným
PP 019I-2004
32269/H testovacím pufrom (vždy 5 mililitrov). Filtre potom boli vložené do fľaštičiek pre meranie scintilácie a premiešané dôkladne s 20 mililitrami scintilačnej kvapaliny Ready Safe (Beckman) pred odčítaním rádioaktivity. Vzorky boli odčítané na kvapalinovom scintilačnom počítači LKB Wallach Rackbeta™ pri účinnosti 4050 %. Všetky merania boli usktočňované s trojitým opakovaním.
Vyhodnotenie.
Špecifická väzba (C) na membránu je rozdiel medzi celkovou väzbou vo vzorkách obsahujúcich iba vehikulum a membránu (A) a nešpecifickou väzbou vo vzorkách obsahujúcich membránu a cytizín (B), tj.
Špecifická väzba = (C) = (A) - (B).
Špecifická väzba v prítomnosti testovanej zlúčeniny (E) je rozdiel medzi celkovou väzbou v prítomnosti testovanej zlúčeniny (D) a nešpecifickou väzbou (B), tj. (E) = (D) - (B).
% inhibície = (1-((E)/(C)) x 100.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré boli testované vo vyššie uvedenom teste, vykazovali hodnoty IC50 menšie než 10 μΜ.
PP 0191-2004
32269/H

Claims (15)

  1. P AT ΕΝ ΤΟ VÉ NÁROKY
    1. Spôsob liečenia subjektu trpiaceho syndrómom nepokojných nôh, vyznačujúci sa tým, že sa subjektu, ktorý potrebuje toto liečenie podáva agonista nikotínového acetylcholínového receptora v množstve účinnom na liečenie tohto syndrómu.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že agonistom nikotínového acetylcholínového receptora je zlúčenina všeobecného vz.orca I:
    v ktorom:
    (D
    R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, nekonjugovanú alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, skupinu XC(=O)R13 alebo skupinu -CH2CH2-O-alkyl, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka;
    R2 a R3 sú navzájom od seba nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu, amínovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu -SOq-alkyl, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a q znamená nulu, 1 alebo 2, alkylamino- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, [alkyl]2amino- skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, arylalkylskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka alebo arylalkyl-Oskupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka, pričom uvedená arylová skupina je vybraná zo súboru zahrňujúceho fenylovú skupinu a naftylovú skupinu, heteroarylalkyl- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3
    PP 0191-2004
    32269/H atómy uhlíka alebo heteroaryl-alkyl-O-skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka, pričom uvedená heteroarylová časť je zvolená zo súboru zahrňujúceho päťčlenné až sedemčlenné aromatické kruhy obsahujúce jeden až štyri heteroatómy zvolené zo skupiny zahrňujúcej kyslík, dusík a síru, X2 alkyl- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka a X2 -alkoxyalkyl- skupinu obsahujúcu v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka, kde X2 je buď neprítomný alebo X2 znamená alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo [alkyl]2amino- skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a ďalej alkylové časti obsahujúce 0 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxy-alkyl- časti obsahujúce v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka uvedených X2-alkyl- skupín obsahujúcich v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka alebo X2alkoxy-alkyl- skupín obsahujúcich v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka obsahujú prinajmenšom jeden uhlíkový atóm a ďalej jeden až tri uhlíkové atómy uvedených alkylových skupín obsahujúcich 0 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxy-alkyl- skupín obsahujúcich v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka môžu byť prípadne nahradené atómom kyslíka, dusíka alebo síry, s tou podmienkou, že ľubovoľné dva uvedené heteroatómy musia byť oddelené prinajmenšom dvoma atómami uhlíka a ďalej ľubovoľné alkylové časti uvedených alkylových skupín obsahujúcich 0 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyalkyl- skupín obsahujúcich v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka môžu byť prípadne substituované dvoma až siedmimi atómami fluóru, a ďalej jeden z uhlíkových atómov každej z alkylových častí uvedenej aryl-alkyl- skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka a uvedenej heteroaryl-alkyl- skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka môže byť prípadne nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry a ďalej každá z vyššie uvedených arylových a heteroarylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, vo výhodnom uskutočnení žiadnym až dvomi substituentami, nezávisle od seba vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituované jedným až siedmimi atómami fluóru, alkoxyskupiny
    PP 019 I -2094
    32269/H obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituované dvomi až siedmimi atómami fluóru, halogény (akými sú napríklad chlór, fluór, bróm alebo jód), alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amínovú skupinu, alkylaminoskupiny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupiny [alkylamino- obsahujúce v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, a skupinu -XC(=O)R13;
    alebo R2 a R3 spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria štvorčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo desaťčlenný až štrnásťčlenný bicyklický, karbocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený, pričom jeden až tri ne-kondenzované uhlíkové atómy uvedených monocyklických kruhov a jeden až päť uhlíkových atómov uvedených bicyklických kruhov, ktoré nie sú súčasťou benzénového kruhu znázorneného vo všeobecnom vzorci I, môžu byť prípadne navzájom od seba nezávisle nahradené atómom dusíka, kyslíka a síry a ďalej uvedené monocyklické alebo bicyklické kruhy môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami, vo výhodnom uskutočnení žiadnym až dvomi substituentami v prípade monocyklických kruhov a žiadnym až tromi substituentami v prípade bicyklických kruhov, navzájom od seba nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny obsahujúce 0 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyalkyl- skupiny obsahujúce v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka je maximálne šesť a ďalej ľubovoľná z uvedených alkylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným až siedmimi atómami fluóru; nitroskupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, halogény, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylamino- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, [alkylj2amino- skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 a skupinu -XC(=O)R13;
    PP 0191-2004
    32269/H
    R4, R5, R6, R7, R8 a R13 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle je zvolený zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R5 a R6, alebo R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria pyrolidínovú skupinu, piperidínovú skupinu, morfolínovú skupinu, azetidínovú skupinu, piperazínovú skupinu, -Nalkylpiperazínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo tiomorfolínový kruh alebo tiomorfolínový kruh, v ktorom je atóm síry v kruhu nahradený sulfoxidovou skupinou alebo sulfónovou skupinou a
    X každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle predstavuje alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;
    s tou podmienkou, že:
    (a) prinajmenšom jeden zo substituentov R1, R2, R3 musí byť iný než atóm vodíka a (b) v prípade, že R2 a R3 znamenajú atóm vodíka, potom R1 nemôže byť atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo nekonjugovaná alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že agonistom nikotínového acetylcholínového receptora je zlúčenina všeobecného vzorca II : v ktorom :
    Z znamená skupinu CH2, C(=O) alebo CF2;
    R21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, nekonjugovanú alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,
    PP 0191-2004
    32269/H benzylovú skupinu, skupinu XC(=O)R13 alebo skupinu -CH2CH2-O-alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka;
    R22 a R23 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle sú zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupinu, nitroskupinu, amínovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, skupinu -SOq-alkyl, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a q znamená nulu, 1 alebo 2, alkylamino- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, [alkyl]2amino- skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu CO2R4, CONR5R6, SO2NR7R8, C(=O)R13, XC<=O)R13, arylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka alebo arylalkyl-O- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka, pričom uvedená arylová skupina je vybraná zo súboru zahrňujúceho fenylovú skupinu a naftylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka alebo heteroaryl-alkyl-O-skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka, pričom uvedená heteroarylová časť je zvolená zo súboru zahrňujúceho päťčlenné až sedemčlenné aromatické kruhy obsahujúce jeden až štyri heteroatómy zvolené zo skupiny zahrňujúcej kyslík, dusík a síru a X2alkoxy-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxy časti 0 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka, kde X2 je buď neprítomný alebo X2 znamená alkylamínovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo [alkyl]2amínovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a ďalej alkoxy-alkylovú časť obsahujúcu v alkoxy časti 0 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka uvedenej X2-alkoxy-alkylovej skupiny obsahujúcej v alkoxy časti 0 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka obsahuje prinajmenšom jeden uhlíkový atóm a ďalej jeden až tri uhlíkové atómy uvedenej alkoxy-alkylovej skupiny obsahujúcej v alkoxy časti 0 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka môžu byť prípadne nahradené atómom kyslíka, dusíka alebo síry, s tou podmienkou, že ľubovoľné dva uvedené heteroatómy musia byť oddelené prinajmenšom dvoma atómami uhlíka a ďalej ľubovoľné alkylové časti
    PP 0191-2004
    32269/H uvedených alkoxy-alkylových skupín obsahujúcich v alkoxy časti 0 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka môžu byť prípadne substituované dvoma až siedmimi atómami fluóru a ďalej jeden z uhlíkových atómov každej z alkylových častí uvedenej aryl-alkylovej skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka a uvedenej heteroaryl-alkylovej skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 0 až 3 atómy uhlíka môže byť prípadne nahradený atómom kyslíka, dusíka alebo síry, a ďalej každá z vyššie uvedených arylových a heteroarylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, vo výhodnom uskutočnení žiadnym až dvomi substituentami, nezávisle na sebe vybranými zo skupiny zahrňujúcej alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituované jedným až siedmimi atómami fluóru, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituované dvomi až siedmimi atómami fluóru, halogény (akými sú napríklad chlór, fluór, bróm alebo jód), hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, amínovú skupinu, alkylamínové skupiny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, [alkyl]2amínové skupiny obsahujúce v každej z alkylových častí 1 až 6 atómov uhlíka;
    22 23 alebo R a R spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria štvorčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo desaťčlenný až štrnásťčlenný bicyklický, karbocyklický kruh, ktorý môže byť nasýtený alebo nenasýtený, pričom jeden až tri ne-kondenzované uhlíkové atómy uvedených monocyklických kruhov a jeden až päť uhlíkových atómov uvedených bicyklických kruhov, ktoré nie sú súčasťou benzénového kruhu znázorneného vo všeobecnom vzorci I, môže byť prípadne navzájom od seba nezávisle nahradených atómom dusíka, kyslíka a síry a ďalej uvedené monocyklické alebo bicyklické kruhy môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami, vo výhodnom uskutočnení žiadnym až dvomi substituentami v prípade monocyklických kruhov a žiadnym až tromi substituentami v prípade bicyklických kruhov, navzájom od seba nezávisle zvolenými zo súboru zahrňujúceho alkoxy-alkyl- skupiny obsahujúce v alkoxy časti 0 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka je maximálne šesť a ďalej ľubovoľná z uvedených
    PP 01 9 l -2004
    32269/H alkylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným až siedmimi atómami fluóru; nitroskupinu, oxoskupinu, kyanoskupinu, halogény, hydroxyskupinu, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, [alkyl]2amínovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu a monocyklickú heteroarylovú skupinu, kde uvedená heteroarylová skupina má rovnaký význam ako bolo definované v súvislosti s definovaním substituentov R22 a R23 vyššie;
    R4, R5, R6, R7, R8 a R13 každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R5 a R6, alebo R7 a R8 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria pyrolidínový kruh, piperidínový kruh, morfolínový kruh, azetidínový kruh, piperazínový kruh, -N-alkylpiperazínový kruh obsahujúci v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo tiomorfolínový kruh, alebo tiomorfolínový kruh, v ktorom je atóm síry v kruhu nahradený sulfoxidovou skupinou alebo sulfónovou skupinou; a
    X každý jednotlivo navzájom od seba nezávisle znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka;
    s tou podmienkou, že:
    (a) prinajmenšom jeden zo substituentov R21, R22 a R23 musí byť iný než atóm vodíka, (b) v prípade, že R22 a R23 znamenajú atóm vodíka, potom R21 nemôže byť metylová skupina alebo atóm vodíka; a (c) žiadny z atómov fluóru vo všetkých fluórom substituovaných alkylových častiach alebo alkoxy častiach uvedených substituentov R22 a R23 nemôže byť pripojený na uhlíkový atóm, ktorý je pripojený na heteroatóm;
    a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
    PP 0191-2004
    32269/H
  4. 4. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že heteroarylové skupiny v súvislosti s definovaním substituentov R2 a R3 vo všeobecnom vzorci I alebo R22 a R23 vo všeobecnom vzorci II znamenajú tienylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, tiazolyiovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu a nasledujúce skupiny:
    v ktorých jeden zo substituentov R9 a R18 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a druhý z týchto substituentov znamená väzbu na benzénový kruh všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca II.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že R2 a R3 vo všeobecnom vzorci I alebo R22 a R23 vo všeobecnom vzorci II spoločne s benzénovým kruhom buď vo všeobecnom vzorci I alebo vo všeobecnom vzorci II tvoria bicyklický kruhový systém zvolený z nasledujúcich štruktúr:
    PP 0191-2004
    32269/H v ktorých R10 a R17 sú jednotlivo navzájom od seba nezávisle zvolené zo súboru zahrňujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka a alkoxy-alkyl- skupinu obsahujúcu v alkoxy časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkylovej časti 0 až 6 atómov uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka je maximálne šesť a pričom ďalej ľubovoľná z uvedených alkylových častí môže byť prípadne substituovaná jedným až siedmimi atómami fluóru: ďalej nitroskupinu, kyanoskupinu, halogén, amínovú skupinu, alkylamino- skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, [alkyl]2amino- skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -CO2R4, CONR5Re, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, fenylovú .skupinu a monocyklickú heteroarylovú skupinu.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že R2 a R3 vo všeobecnom vzorci I alebo R a R vo všeobecnom vzorci II spoločne s benzénovým kruhom buď vo všeobecnom vzorci I alebo vo všeobecnom vzorci II tvoria bicyklický alebo tricyklický kruhový systém zvolený z nasledujúcich štruktúr :
    PP 0191-2004
    32269/H v ktorých R10 a R17 majú rovnaký význam ako bolo definované vyššie, a m je nula, jedna alebo dva, pričom jeden z uhlíkových atómov kruhu A môže byť prípadne nahradený kyslíkom alebo N-alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že R2 a R3 vo všeobecnom vzorci I alebo R22 a R23 vo všeobecnom vzorci II netvoria spoločne s benzénovým kruhom vo všeobecnom vzorci I alebo vo všeobecnom vzorci II bicyklický alebo tricyklický kruhový systém.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že jeden zo substituentov R2 a R3 vo všeobecnom vzorci I alebo R22 alebo R23 vo všeobecnom vzorci II znamená skupinu CF3, fluór, kyanoskupinu, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka alebo skupinu C2F5.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že agonista nikotínového acetylcholínového receptora je vybraný zo skupiny zahrňujúcej :
  10. 10-aza-tricyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    4-fl uór-10-aza-tricyklo[6.3.1,02’7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    4-metyl-10-aza-tricyklo[6.3.1.02 ’7]dodeka-2 (7), 3,5-trién;
    4-trifluórmetyl-10-aza-tricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    3-trifluórmetyl-10-aza-tricyklo[6.3.1.027]dodeka-2(7),3,5-trién;
    3- flu ór-10-aza-tricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    4- nitro-10-azatricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    4-amino-10-azatricyklo[6.3.1,02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    N1 -[ 10-azatricyklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-yl]-acetamid;
    6-metyl-5-tia-7,13-diazatetracyklo[9.3.1.O2,10.04,8]-pentadeka-2(10),3,6,8tetraén;
    6-metyl-7-propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02,1°.04'8]-pentadeka-2(10),3,5,8tetraén;
    PP 0191-2004
    32269/H
    5.7.13- triazatetracyklo[9.3.1.02’1°.04'8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    7-metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02'1°.04'8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    6- metyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    6.7- dimetyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02,1°.04'8]-pentadeka-2(10),3,5,8tetraén;
    7- propyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02,10 048]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    7-butyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02'1°.04,8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02'1°.04'8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    6- metyl-7-izobutyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02'1°.04,8]-pentadeka-2(10),3,5,8tetraén;
    7- fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02·10 04’8]-pentadeka-2(10),3,5,8-tetraén;
    6-metyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02,1°.04,8]-pentadeka-2(10),3,5,8tetraén;
    6-metyl-7-neopentyl-5,7,13-triazatetracyklo[9.3.1.02'10.04,8]-pentadeka2(10),3,5,8-tetraén;
    6.7- dimetyl-5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02'11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9pentaén;
    5.8.14- triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11 ),3,5,7,9-pentaén;
    14-metyl-5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9pentaén;
    5- oxa-7,13- diazatetracyklo[9.3.1.02'1Q.04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    6- metyl-5-oxa-7,13- diazatetracyklo[9.3.1.02'1°.04’8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    2-fluór-N-(4-hydroxy-10- aza-tricyklo[6.3.1.02,7]-dodeka-2(7),3,5-trién-5-yl)-benzamid;
    4-chlór-10-azatricyklo[6.3.1.02,7]-dodeka-2(7),3,5-trién;
    10-azatricyklo[6.3.1.02'7]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-yl-kyanid;
    PP 0191-2004
    32269/H
    3- (10-azatricyklo[6.3.1.027]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-yl)-5-metyl-1,2,4-oxadiazol;
    1-(10-azatricyklo[6.3.1.02,7]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-yl)-1-etanón;
    10-azatricyklo[6.3.1.02,7]-dodeka-2(7),3,5-trién-4-ol;
    7-metyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo[9.3.1.02'1°.04’8]-pentadeka-2,4(8),6,9tetraén;
    4- (2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)-10-aza- tricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    4-(1-metyl-1H-pyrazol-3-yl)-10-aza- tricyklo[6.3.1.02,7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    4.5- d ich lór-10-azatricyklo[6.3.1.02'7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    N4,N4-dimetyl-10-azatricyklo[6.3.1.02 7]dodeka-2(7),3,5-trién-4-sulfónamid;
    4-(1-pyrolidinylsulfonyl)-10-azatricyklo[6.3.1.02’7]dodeka-2(7),3,5-trién;
    5.13- diazatetracyklo[9.3.1.02'w.04'8]-pentadeka-2,4(8),9-trién-6-ón;
    6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9.3.1.02,10.04,8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    3-fenyl-10-aza-tricyklo[6.3.1 O2 7]-dodeka-2(7),3,5-trién;
    3-hydroxy-10-aza-tricyklo[6.3.1.02'7]-dodeka-2(7),3,5-trién;
    4.5- difluór-10-aza-tricyklo[6.3.1.02|7]-dodeka-2(7),3,5-trién;
    6-etyl-5-oxa-7,13- diazatetracyklo[9.3.1.021°.04,8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    6-izopropyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo[9.3.1.02,1°.04,8]-pentadeka-2(10),3,6,8tetraén;
    6-benzyl-5-oxa-7,13- diazatetracyklo[9.3.1.02,10.O4,8]-pentadeka-2(10),3,6,8-tetraén;
    5.14- diazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    6- metyl-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    7- metyl-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.0211.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    7- etyl-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    8- metyl-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02,11.04’9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    PP 0191-2004
    32269/H
    5.14- diazatetracyklo[10.3.1.0211.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-tetraén-6-ón; 6-chlór-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02'11.04'9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén;
    6-metoxy-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9pentaén;
    6-chlór-10-fluór-5,14-diazatetracyklo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9pentaén;
    5.8.14- triazatetracyklo[10.3.1.02'11.04'9]-hexadeka-2(11),3,7,9-tetraén-6-ón;
    a farmaceutický prijateľné soli a optické izoméry odvodené od týchto zlúčenín.
    10. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že agonista nikotínového acetylcholínového receptora je vybraný zo skupiny zahrňujúcej:
    5,6-dífluór-11-aza-tricyklo[7.3.1.02'7]trideka-2,4,6-trién;
  11. 11-benzyl-6-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trién;
    6-metoxy-11-aza-tricyk!o[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién;
    11 -aza-tricyklo[7.3.1.02| 7]tr id e ka-2(7), 3,5-trién -6-ol;
    6-f I u ó r-11 -aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién;
    11-benzyl-5-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02’7]trideka-2(7),3,5-trién;
    11-benzyl-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién-5-ol;
    5-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02 7]trídeka-2(7), 3,5-trién;
    11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién-5-ol;
    11-benzyl-5-difluórmetoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7), 3,5-trién; 5-difluórmetoxy-11 -aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7), 3,5-trién;
    11-benzyl-5-etoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7), 3,5-trién;
    5-etoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7}trideka-2(7),3,5-trién;
    5-izopropoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02'7]trideka-2(7),3,5-trién;
    11-benzyl-4-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7), 3,5-trién;
    PP 0191-2004
    32269/H
    4-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1,02 7]trideka-2(7),3,5-trién;
    11-aza-tricyklo[7.3.1.02 7]trideka-2(7),3,5-trién-4-ol;
    11-benzyl-11-aza-tricyklo[7.3.1.O2 7]trideka-2(7) ,3,5-trién;
    4- nitro-11-aza-tricyklo[7.3.1.02 7]trideka-2(7),3,5-trién;
    5- nitro-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7) ,3,5-trién;
    3-nitro-11-aza-tricyklo[7.3.1.02 7]trideka-2(7), 3,5-trién;
    11-benzyl-5-fluór-11-aza-tricyklo[7.3.102,7]trideka-2(7),3,5-trién;
    5- fluór-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién;
    5,7-dioxa-14-azatetracyklo[10.3.1.02,1°.04,8]hexadeka-2(10), 3,8-trién;
    11-benzyl-6-bróm-5-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.O2 7]trideka-2(7), 3,5-trién;
    11-benzyl-6-hydroxy-5-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1.02 7]trideka-2(7), 3,5-trién;
    6- hydroxy-5-metoxy-11-aza-tricyklo[7.3.1,02,7]trideka-2(7),3,5-trién;
    11-benzyl-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién-5-yl-ester kyseliny trifluórmetánsulfónovej;
    5-(4-trifluórmetylfenyl)-11-aza-tricyklo[7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trién;
    5-(4-metoxyfenyl)-11-aza-tricyklo[7.3.1,02,7]trideka-2(7),3,5-trién;
    metylester kyseliny 11-aza-tricyklo[7.3.1,02 7]trideka-2(7),3,5-trién-5-karboxylovej;
    2-(11-aza-tricyklo[7.3.1.027]trideka-2(7),3,5-trién-5-yl)-propán-2-ol;
    5-pyridín-3-yl-11-aza-tricyklo[7.3.1.02,7]trideka-2(7),3,5-trién;
    a farmaceutický prijateľné soli a optické izoméry týchto zlúčenín.
    11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že agonistom nikotínového acetylcholínového receptora je zlúčenina všeobecného vzorca III :
    PP 0191-2004
    32269/H v ktorom:
    X3 znamená:
    (a) skupinu -CH2NR31R32;
    (b) skupinu
    CH— (CH2)¥ (c) skupinu v ktorých:
    R30, R31 a R32 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka,
    R33 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu a alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, v je celé číslo od 0 do 4, a alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od tejto zlúčeniny.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že agonistom nikotínového acetylcholínového receptora je čiastočný agonista.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že agonistom nikotínového acetylcholínového receptora je úplný agonista.
  14. 14. Použitie agonistu nikotínového acetylcholínového receptora na prípravu liečiva na liečenie syndrómu nepokojných nôh (rest/ess legs syndróme - RLS).
  15. 15. Použitie agonistu nikotínového acetylcholínového receptora vybraného zo skupiny zlúčenín zahrňujúcich zlúčeniny všeobecných vzorcov I,
    II, III, IV, V a VI alebo farmaceutický prijateľných solí odvodených od týchto
    PP Ol91-2004
    32269/Ή zlúčenín na prípravu liečiva na liečenie syndrómu nepokojných nôh (restless legs syndróme - RLS).
    ľ 0191-200-4
SK191-2004A 2001-10-31 2002-10-21 Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome SK1912004A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33481001P 2001-10-31 2001-10-31
US33585801P 2001-11-26 2001-11-26
PCT/IB2002/004379 WO2003037329A1 (en) 2001-10-31 2002-10-21 Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1912004A3 true SK1912004A3 (en) 2004-09-08

Family

ID=26989404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK191-2004A SK1912004A3 (en) 2001-10-31 2002-10-21 Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1439836A1 (sk)
JP (1) JP2005507411A (sk)
KR (1) KR20050038583A (sk)
CN (1) CN1568184A (sk)
BR (1) BR0213696A (sk)
CA (1) CA2460118A1 (sk)
CZ (1) CZ2004524A3 (sk)
HU (1) HUP0401967A2 (sk)
IL (1) IL160967A0 (sk)
MX (1) MXPA04002539A (sk)
PL (1) PL370549A1 (sk)
SK (1) SK1912004A3 (sk)
TW (1) TW200300139A (sk)
WO (1) WO2003037329A1 (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1633358A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
NZ545989A (en) 2003-09-17 2009-10-30 Xenoport Inc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
BRPI0617165B1 (pt) 2005-10-07 2023-10-03 Exelixis Inc Compostos inibidores mek, composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos
CN111643496A (zh) 2006-12-14 2020-09-11 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
ES2700473T3 (es) * 2012-07-27 2019-02-18 Neurodyn Life Sciences Inc Biodisponibilidad cerebral mejorada de galantamina mediante formulaciones seleccionadas y administración transmucosa de profármacos lipofílicos
ES2880399T3 (es) 2012-07-27 2021-11-24 Neurodyn Life Sciences Inc Biodisponibilidad cerebral mejorada de galantamina mediante formulaciones seleccionadas y administración transmucosa de profármacos lipofílicos
CN104837826B (zh) 2012-10-12 2018-07-27 埃克塞里艾克西斯公司 制备用于治疗癌症的化合物的新型方法
US10568852B2 (en) * 2015-05-22 2020-02-25 Helmholtz Zentrum Munchen - Deutsches Forschungszentrum Fur Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Combination compositions and their use in methods for treating obesity and obesity-related disorders
WO2018236957A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Nexien Biopharma, Inc. METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING REST-FREE LEG SYNDROME

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020335A (en) * 1997-02-06 2000-02-01 Pfizer Inc (N-(pyridinylmethyl)-heterocyclic)ylideneamine compounds as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
US5977131A (en) * 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
PT1076650E (pt) * 1998-04-29 2004-05-31 Pfizer Prod Inc Compostos azapoliciclicos fundidos com arilo

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2004524A3 (cs) 2004-07-14
PL370549A1 (en) 2005-05-30
KR20050038583A (ko) 2005-04-27
IL160967A0 (en) 2004-08-31
BR0213696A (pt) 2004-10-26
JP2005507411A (ja) 2005-03-17
CN1568184A (zh) 2005-01-19
CA2460118A1 (en) 2003-05-08
MXPA04002539A (es) 2004-05-31
WO2003037329A1 (en) 2003-05-08
HUP0401967A2 (hu) 2005-01-28
EP1439836A1 (en) 2004-07-28
TW200300139A (en) 2003-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100435611B1 (ko) 에피나스틴을포함하는동통치료용약제학적조성물
JP5666910B2 (ja) 認知機能障害を治療するためのキット、組成物、製品もしくは医薬
JP2003530345A (ja) 急性、慢性疼痛及び／またはニューロパシー性疼痛及び片頭痛の治療のための医薬組成物
TWI224102B (en) Serotonergic agents
JP2004511512A (ja) 認識障害の治療のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬およびｇａｂａａ反作用薬の組合せ使用
OA12554A (en) Use of GABA a inverse agonists in combination withnicotine receptor partial agonists, estrogen, sel ective estrogen modulators, or bitamin E for the treatment of cognitive disorders.
KR20230026404A (ko) Nav1.8 억제제로서의 2-옥소-옥사졸리딘-5-카르복스아미드
RU2003103291A (ru) Ингибиторы медьсодержащих аминооксидаз
NZ597949A (en) Antidepressant, neuroprotectant, amyloid beta deposition inhibitor or age retardant containing heterocyclic compound having specific structure
EA019354B1 (ru) Применение димирацетама для лечения хронической боли
SK1912004A3 (en) Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome
KR20010050225A (ko) 포유동물에서의 니코틴 탐닉의 예방 및 치료를 위한 약학조성물
US20050250806A1 (en) Nicotinic acetylcholine receptor antagonists in the treatment of restless legs syndrome
US20160074414A1 (en) Methods and compositions for ibogaine treatment of impulse control disorder, anxiety-related disorders, violence and/or anger, or regulating food intake
WO2002051440A1 (fr) Medicaments de combinaison
JP2008512440A (ja) ジアザビシクロ化合物含有ベンゾイソオキサゾールを用いる気分障害の治療方法
JPH02138214A (ja) 不安を治療する方法
RU2258506C2 (ru) Лекарственные средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний
AU649953B2 (en) Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-1,3A,8-trimethylpyrrolo(2,3-B)indole
US20080312253A1 (en) Pharmaceutical compositions containing pyrazole derivatives for treating as serotonin antagonist
JP2002249432A (ja) 併用剤
AU2002363188A1 (en) Nicotinic acetylcholine receptor agonists in the treatment of restless legs syndrome
CA3237156A1 (en) Crystalline imidazo[4,5-b]pyridine compound, pharmaceutical compositions, and their use in treating medical conditions
JP2000273042A (ja) 医 薬
WO2009054929A1 (en) Cannabinoid-1 receptor modulators useful for the treatment of alzheimer&#39;s disease

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application