CN110381951A - 用于治疗肺性高血压和其他肺病症的方法及组合物 - Google Patents

Abstract

本文中提供的是用于治疗肺性高血压的方法。这些方法包括将有效量的血管扩张药向需要的受试对象进行给药，其中通过使用便携式吸入器必要时吸入将血管扩张药向受试对象进行给药。在一些实施方案中，该血管扩张药是PDE5抑制剂。也描述了用于血管扩张药的必要时给药的药物组合物。

Description

用于治疗肺性高血压和其他肺病症的方法及组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年12月14日提交的美国临时专利申请第62/434,185号的优先权，该临时专利申请的全部内容以参考的方式并入中文中。

技术领域

用于治疗肺性高血压和其他肺病症的方法及组合物。

背景技术

世界卫生组织(WHO)已根据疾病的病因将患有肺性高血压(被定义为在静止时平均肺动脉压超过25mm Hg或者在运动期间超过30mm Hg)的患者分类为5个等级。WHO的I级肺动脉高压(PAH)是一种慢性疾病，其特征是在肺小动脉和微动脉中血管内皮细胞和平滑肌细胞的增生和重塑。这导致动脉的物理变窄、和肺血管阻力的进行性增加、肺动脉压的升高、右心衰竭，并最终导致死亡。肺动脉高压患者的最常报告的症状是呼吸困难、疲劳、虚落、和低运动耐量。患者根据他们的疾病严重程度进一步被分类为四个功能分级中的一个功能分级。WHO I级患者在日常活动中不表现症状。WHO II级患者在静止时不表现症状，但在日常活动(如爬楼梯、杂货采购、或铺床)时却感觉到不适或呼吸短促。WHO III级患者在静止时可以没有症状，但他们的活动却大大地受到呼吸短促、疲劳或几乎晕厥的限制。在此等级中的患者具有执行日常活动中的困难。最后，WHO IV级患者在静止时有症状而在任何活动中有严重的症状。

目前，肺动脉高压的治疗选择是口服、吸入、或者持续给药的静脉内或皮下血管扩张药治疗。所有的目前肺动脉高压治疗是根据规定治疗方案所采用的维持疗法，并且具有在12周或更长的长期使用的时间段中为产品标签所测量的治疗相关结果。

用于肺动脉高压的口服治疗剂包括：血管扩张药物，如磷酸二酯酶-5酶抑制剂(PDE5i)、内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物和前列环素受体激动剂、和可溶性鸟苷酸环化酶(sGCS)。目前的治疗方案要求这些活性剂的每日一次到每日三次的口服给药。

肺动脉高压的长期输液疗法主要是用于具有持续的或进行性WHO III级或WHO IV级症状的患者。静脉内治疗要求长期静脉留置针的置入，这具有药物给药中断和最重要地发生感染的伴随危险性。这些药物的皮下输注常常与明显的肿胀、偶发的局部感染有关，并且常常与明显的局部位置疼痛有关。皮下和静脉内方法这两种方法均要求应用患者必须携带的持续输注泵(例如，从卡片组的尺寸到平装书的尺寸)。胃肠外给药的前列环素类通常具有显著的全身性副作用。虽然它们将肺血管作为靶，但它们也使身体各处的动脉血管扩张，从而导致全身性低血压。

虽然肺动脉高压是肺血管床的疾病，但仅有的经批准吸入治疗剂是吸入的前列环素类似物，这些药物被当作尚未达到其治疗目的但尚未恶化到需要输注治疗的点的患者的附加维持治疗。可替代地，将吸入的前列环素类似物用于不能耐受胃肠外治疗的更严重患者。由于它们的快速清除，目前的吸入前列环素类似物的治疗方案要求每日四次到九次的给药。用于输送药物的雾化器的复杂性还导致它们的大治疗负担。

尽管现今未被广泛使用，但血管扩张药也可具有在其他形式肺性高血压(PH)的治疗中的应用，特别是处于WHO 3级PH或4级PH的患者。WHO 3级PH包括患有阻塞性或间质性肺疾病和/或低氧血症的患者。这包括患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)和特发性肺纤维化(IPF)的患者。WHO 4级包括患有慢性血栓栓塞性PH(CTEPH)的PH患者。

口服和胃肠外血管扩张药被非常谨慎地使用于WHO 3级PH患者，迄今为止这些血管扩张药尚未被批准用于这些适应症。一个问题是在WHO 3级PH患者中血管扩张剂的口服或胃肠外给药会导致通气-血流灌注失调和低氧血症，最终导致组织缺氧。因此，尽管这些患者的死亡原因是他们的原发性呼吸道疾病，但他们的运动能力受限和生活质量下降通常被认为与血流动力学下降和肺血管阻力增加(这是他们疾病的标志)有关。

直到最近，没有肺动脉高压特异性药物(如上面所描述的)被批准用于患有CTEPH的WHO 4级患者。利奥西呱一种口服可溶性鸟苷酸环化酶激活剂/刺激剂，现已被批准用于WHO 4级患者和WHO1级患者。

PH严重地影响患者的日常功能，并且对他们的生活质量有破坏性的影响。根据患者，PH的症状使得患者越来越难以参与家庭活动或者在家外面完成工作。曾经容易的任务(例如，爬楼梯、锻炼、清洁房屋)变得更加困难并且常常使他们“呼吸困难”。患者感到失去独立性和目的性。许多的恐惧感是孤独和无助，并且在公共场所经受PH症状。这些因素常常对他们的个人关系造成负面影响。除疾病的影响外，目前治疗选择的不良事件和负担也对患者生活质量造成负面影响。虽然用维持疗法(包括但不限于如上面所列出的各种血管扩张药)进行治疗，但许多PH患者在治疗期间随着药物活性逐渐消失而经历“日落”现象，其中执行需要体力消耗的常规功能则变得困难。这也对患者的生活质量造成负面影响。

目前没有可以以根据需要(被称为必要时(PRN)，意思是情况发生或产生影响)使用的由FDA批准用于治疗PH的药物。另外，目前用于递送PH治疗剂的吸入和IV给药装置对于患者而言是不方便使用，或者如前所述它们并不容易携带。

发明内容

本文中提供的是满足治疗的显著需求的方法及组合物，这些方法及组合物快速地改善运动耐量并减轻症状，从而允许PH患者在他们的日常生活中更正常地执行任务。这些方法及组合物缓解PH的普遍症状，同时减少或排除PH患者经常所提及的与目前治疗剂有关的弊端；本文中所提供的方法及组合物与以前的疗法相比创伤性减小，具有更加方便的给药方案，并且导致副作用减少。

本文中提供的是用于治疗肺性高血压的方法。这些方法包括将有效量的血管扩张药向需要它的受试对象进行给药，其中通过以根据需要的方式(即，必要时或PRN)使用便携式吸入器的吸入而将血管扩张药向受试对象进行给药。可以将血管扩张药在粉末组合物中进行给药。在一些实施方案中，血管扩张药是PDE5抑制剂。这些方法可以用作背景口服治疗的附加治疗。PRN血管扩张药是用于根据需要的PH的急性治疗，从而提供对日常生活中运动和活动的耐受性的改善。本文中提供的方法改善患者满足他们需求的能力(ability)和量能(capability)，这明显地有助于患者报告的生活质量改善。

相关方面，提供包含PDE5抑制剂的基于载体的药物组合物。该组合物包含：(a)相对于全体组合物的总重量至少约0.1重量％的PDE5抑制剂或者其药学上可接受的盐或酯；和(b)粉末基质。在一些实施方案中，载体包括结晶乳糖和任选的粘结力控制剂。其中在下一代撞击器的4级至过滤器上的细颗粒分数(FPF_S4-F/ED)大于发射剂量的25％的组合物，对于肺动脉的靶向作用尤其有利的，如本文中所说明。

附图说明

图1示出了循环系统的图解。

图2A示出了根据本公开一个实施方案的粉末分散机构。

图2B示出了根据本公开一个实施方案的粉末分散机构。

图3A～图3C示出了根据本公开某些实施方案的用于对制剂进行包装的示例性泡罩包装。

具体实施方式

本文中所提供的是为患有PH和其他形式的PH或者其他肺病症的患者提供肺靶向治疗剂的方法，利用干粉吸入器在具有最小系统暴露的情况下将这些肺靶向治疗剂输送至肺血管床。这种合适的吸入药物的特征将会是良好的肺耐受性及较小或没有系统暴露，并且将会使其自身成为每日1、2、3或更多次给药的靶向长期维持治疗及用于PRN(必要时；当情况产生影响)使用的可能性。所有用于长期治疗的药物具有随时间推移的药效的峰和谷，甚至具有持续获益的长效药物随时间推移而经历药效的衰减。

用于PH的PRN剂量药物，如果使用方便且便于携带，则易于使患者能够增强他们的短期功能和运动耐量，以便完成日常生活的日常活动(ADL)或者当想要执行其他更剧烈的活动时。通过避免与肺血管扩张药物的全身(肠内或胃肠外)给药以及剂量限制性前身副作用有关的通气/血流灌注失调的可能性，所提供的由使用简单的便携式吸入器对吸入肺血管扩张药进行给药的方法为具有由于PH和/或间质性肺疾病(ILD)所导致工作限制的患者提供改善的功能和生活质量。

在有些情况下，通过吸入的低剂量药物(例如吸入的PDE5i(如伐地那非))的自我给药，作为在长期背景治疗基础上的PRN治疗，可在全天中为患者提供改善的运动耐量，同时使全身性副作用的危险性最小化。这种PRN给药需要如下的药品，其有效地靶向作用于肺和肺血管同时使导致全身血压下降的体循环中的药物浓度的最小化。气雾剂给药也提供与口服给药相比更快速地起效(相当于注射)。

通过吸入血管扩张药的PRN给药为PH患者提供通过在增加的活动之前用较低标称剂量的药物进行自我给药从而增强背景治疗效果以优化他们的日常生活功能的机会，这将会提供生活质量指数和每日功能衡量尺度的安全有效的改善。

I.定义

单数形式“一个(a)”、“一种(an)”、和“该(the)”包括复数所指对象，除非上下文明确地指出。因此，例如对化合物的引述是指一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，在本文中术语“一个(a)”或“一种(an)”、“一种或多种”和“至少一种”可互换地使用。

本文中所使用的短语“大约”是用于通过假设一个给定值可“略微超过”或“略微小于”端点从而导致在不同的仪器、样品、和样品制备中进行的测量中可能会看见的变化，而给数值范围端点提供灵活性。

本文中所使用的术语“肺性高血压”是指肺动脉中的血压升高。肺动脉高压(PAH)是一种慢性疾病，其特征是小肺动脉和微动脉中血管内皮细胞和平滑肌细胞的增生和重塑，从而导致动脉的物理变窄、肺血管阻力的进行性增加、肺动脉压的升高、右心衰竭，并最终导致死亡。

本文中所使用的术语“间质性肺疾病”，也被称为肺纤维化，是指影响在肺气囊周围的组织和空间(例如，肺泡上皮、肺毛细血管内皮、基底膜、血管周围和淋巴管周围组织)的疾病。术语“特发性肺纤维化”是指其特征是通常在没有特定原因下发生的肺的渐进疤痕形成的疾病。

本文中所使用的术语“肺动脉”是指将缺氧血从心脏的右侧输送到肺的动脉。

本文中所使用的术语“小呼吸道”是指小支气管和细支气管。术语“支气管”是指在气管远端的呼吸道，这些呼吸道的壁含有软骨、平滑肌、和黏膜下腺体。支气管经过沿支气管树的多个分区，术语“小支气管”通常是指在肺叶支气管与细支气管之间的支气管。术语“细支气管”是指在粘膜下层中不含有软骨或腺体的支气管的分支。在本公开的上下文中，小呼吸道不延伸至肺的肺泡。

在本文中，术语“治疗剂”、“活性剂”、“活性药物成分”、“API”、“药用活性剂”、和“药用”和“药物”可互换地使用，用来指代具有药学、药理学、心身、或治疗效果的物质。此外，当使用这些术语时，或者当用名称或类别来具体地确认特定的活性剂时，应当理解的是这种叙述意图包括活性剂本身、以及其药学上可接受的、具有药理活性的衍生物，或者与其显著地相关的化合物，包括但不限于盐类、药学上可接受的盐、N-氧化物、前体药物、活性代谢物、同分异构体、片段、溶剂化物(如水合物)、多晶型物、假多晶型物、和酯类。

本文中所使用的术语“log P”是指正辛醇-水分配系数，其是特定物质的疏水性/亲水性的衡量尺度。

本文中所使用的术语“口服生物利用度”是指最终到达体循环的被摄取微量营养物的总量的分数。因此，20％的口服生物利用度表示仅有20％的摄取量的微量营养物到达体循环。

本文中所使用的术语“系统性半衰期”是指使体循环中的一个物质的浓度降低达50％所需的时间量。

本文中所使用的术语“血管扩张药”是指导致血管扩张的活性剂。血管扩张药的例子包括但不限于：如本文中所描述的PDE5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶、硝酸甘油、和有机硝酸酯类。

本文中所使用的术语“支气管扩张剂”是指导致支气管呼吸道扩张的活性剂。该扩张可以减小呼吸呼吸道中的阻力并增加向肺流动的空气流量。支气管扩张剂的例子包括但不限于β2-激动剂和抗胆碱能药。

本文中所使用的术语“制剂”和“组合物”可互换地使用，并且指代至少一种化合物、元素、或分子的混合物。在一些方面，术语“制剂”和“组合物”可用于指代一种或多种活性剂与一种或多种药学上可接受辅料的混合物。

本文中所使用的术语“基于载体的组合物”是指包含微粉化药物颗粒和粗载体颗粒的粘结混合物。该粘结混合物中也可以包含细载体颗粒、或者粗载体颗粒与细载体颗粒的组合。

本文中所使用的术语“工程颗粒”是指已经过工程设计而获得有利于它们预期用途的特定理化性质的颗粒。在吸入的语境中，工程颗粒常常是利用倒置喷雾干燥工艺而制备，该工艺提供对粒径、密度、粗糙度、和表面组成的控制，及随后肺靶向作用和剂量一致性的改善。

本文中所使用的术语“便携式吸入器”是指容易地嵌入衬衫口袋或钱包中或者由一个人方便地携带的吸入装置(例如，干粉吸入器或定量吸入器)。

本文中所使用的术语“辅料”是指任何惰性且药学上可接受的材料，该材料不具有显著的生物活性并且构成相当大部分的组合物用以帮助活性剂向受试对象的给药。“药学上可接受”表示该辅料与组合物的其他成分相容并且对于其接受者不是有害的。可用于本发明的药用辅料包括但不限于：载体、填充剂、和力控制剂。

本文中所使用的术语“力控制剂”是指用于控制各颗粒之间的颗粒间粘结力的辅料。力控制剂通常是疏水性的，并且包括但不限于硬脂酸镁、亮氨酸、和长链饱和磷脂类(例如，二棕榈酰磷脂酰胆碱)。

本文中所使用的术语“标称剂量”和“ND”是指在单剂量中给药的药物的质量。

本文中所使用的术语“治疗”是指提供合适剂量的治疗剂给罹患疾病的受试对象。“急性”治疗(和/或这种治疗的急性效果)具有突然的开始和短作用持续时间(例如，小于1天)，其中作为“长期”治疗则持续达较长的持续时间(例如，大于3个月)。

本文中所使用的术语“每日治疗负荷”是指以每日的方式收集供应物、准备给药系统、吸入药品、和清洗给药系统所需要的时间。这很大程度上受到给药系统的性质和治疗方案(即，每日对药物进行多少次给药)的影响。

本文中所使用的术语“给药时间”是指吸入治疗所需要的时间。

本文中所使用的术语“病况”是指使用本公开的化合物、组合物和方法进行治疗的疾病状态。

本文中所使用的“受试对象”是指可获益于本发明药物组合物的给药或者本发明方法的哺乳动物。受试对象的例子包括人类，并且也可包括其他动物，如马、猪、牛、狗、猫、兔、大鼠、小鼠和水生哺乳动物。在一个具体方面，受试对象是人。

“有效量”或“治疗有效量”的药物是指无毒的但充分量的药物，用以获得治疗已知该药物对其为有效的疾病中的治疗结果。应当理解的是，各种生物因素会影响一个物质完成其预期任务的能力。因此，在有些情况下，“有效量”或“治疗有效量”可取决于这种生物因素。此外，虽然治疗效果的获得可由医生或其他具有资格的医疗人员利用本领域中已知的评估方法进行测量，但一般认为个体差异和对治疗的反应使治疗效果的获得可稍微地由主观决定。有效量的确定对于药学和医学领域的技术人员而言是显而易见的。参见，例如Meiner和Tonascia，“临床试验：设计、执行、和分析”，流行病学和生物统计学中的专论，第8卷(1986年)，该文件的内容以参考的方式并入本文中。

本文中所使用的术语“给药(administration)”和“给药(administering)”是指其中将活性剂提供给受试对象的方式。给药可以经由各种本领域已知的途径(如口服、胃肠外、经皮、吸入、植入等)而完成。

术语“肺部给药”代表其中可以经过肺途径而给药并且通过吸入雾化的液体或粉末剂型(经鼻或口服)而对活性剂进行给药的任意给药方法。这种雾化的液体或粉末剂型传统地是用于将活性剂充分地释放和/或输送到肺的上皮。在某些实施方案中，活性剂是采用粉末剂型。

“标称负荷”或“总负荷”，也被称为“充填质量”，是指被包装或被分配用于向受试对象进行给药的制剂的总量。例如，标称负荷是被密封于用于采用吸入器的使用的胶囊中的粉末组合物的总量。

术语“标称剂量”或“总剂量”是指被包装或被分配用于向受试对象进行给药的活性剂的总量或质量。例如，标称剂量是被密封于用于应用吸入器的使用的胶囊中的活性剂的总量。

术语“发射剂量”(ED(％))是指以标称剂量质量的百分比形式所表示的、从便携式吸入雾化装置中喷射出的活性剂的质量。

术语“细颗粒分数”(％FPF(ED))是指具有低于5μm的空气动力学直径的活性剂的质量，其是以发射剂量的百分比的形式而表示。FPF常常被用于评估气雾剂解聚的效率。

空气动力学直径(da)是等效球直径，并且根据以下公式由吸入颗粒与以相同速率经历沉降的单位密度(ρo)球体之间的等效性而导出：

其中dg是体积等效几何直径，ρ是颗粒密度，χ是动态形状因子。因此，空气动力学行为取决于颗粒几何形状、密度和体积直径：具有高密度的小球形颗粒将具有类似于较大颗粒的空气动力学行为，从而在下呼吸道中被不充分地输送。通过用不同的方法减小体积直径和密度或者增大颗粒的形状因子，可以改善da。

“质量中值空气动力学直径”(MMAD)是指其中50质量％的颗粒较大且50％较小的、空气携带颗粒的质量中值空气动力学直径。换句话说，它是作为颗粒质量的函数的空气动力学粒径分布的中间值。以对数方式绘制出小于所陈述空气动力学直径的质量百分比与空气动力学直径的关系。MMAD被认为是对数正态分布的50％累计百分比的线的相交。也可以采用计算方法。

“体积加权中值直径”和“Dv50”是指用于一个群体的颗粒的直径，其中一半的群体超过规定的值并且一半的群体低于规定的值。

为了方便，可将本文中所使用的多个物件、结构元件、组成要素、和/或材料显示于一个普通的列表中。然而，这些列表应当被理解成各成员的列表被单独地看作是单独的和唯一的成员。因此，这种列表中的单独成员不应当被理解成相同列表中任何其他成员的事实上等同物，这仅仅基于他们在普通组中的呈现并且不表示相反的情况。

、量、和其他数值数据可用范围格式来表示或显示。应当理解的是，这种范围格式只是为了方便和简洁而使用，因此应当被灵活地解释为不仅包括被明确地列举为范围的界限的数值，而且包括该范围内所包含的所有单独的数值或子范围，正如各数值和子范围被明确地叙述。作为一个例释，“约1至约5”的数值范围应当被解释为不仅包括约1至约5的明确叙述的值，而且包括在所指示范围内的单独的值和子范围。因此，包含在此数值范围内是如2、3和4的单独值、及如1～3、2～4、和3～5等的子范围，以及单独地是1、2、3、4和5。

该相同的原则适用于仅叙述作为最小值或最大值的一个数值的范围。此外，无论范围的宽度或被描述的特性如何，这种解释应当适用。

II.用于治疗肺性高血压的方法

本文中提供的是给患有PAH和其他形式的PH的患者提供肺靶向治疗的方法，其中在最小脱靶暴露的情况下利用便携式吸入器将血管扩张药递送至肺血管床。本文中所提供的吸入药物的特征是良好的肺耐受性及较小的或者没有胃肠或系统暴露，从而使他们对于PRN(必要时；当情况产生影响)使用是特别有利的。本文中所公开的方法及组合物使已实施长期维持疗法的PH患者获益，因为用于长期维持疗法的所有药物随时间推移具有药效的峰和谷，并且因为甚至具有持续效果的长效药物随时间推移经历药效的衰减。

用于PH的PRN给药药物，如何使用方便且便携，则可容易地使患者能够增强他们的短期功能，快速地改善他们的身体活动水平、和运动耐量，从而使他们能够完成日常活动，包括但不限于日常生活(ADL)的活动，或者当想要执行其他更加剧烈的活动时。

在有些情况下，作为在长期背景治疗基础上的PRN治疗的通过吸入的低剂量药物的自我给药(相对于口服给药)可在一整天中的各时间为患者快速地提供改善的运动耐量，同时使全身性副作用的危险性最小化。本文中所提供的药品可有效地靶向作用于肺和肺血管，同时使体循环中的药物浓度最小化，这导致全身血压下降。气雾剂给药也提供快速起效(相当于静脉内注射)，这通常口服给药不会提供。

在为增加的活动的准备中通过吸入的血管扩张药物的PRN给药通过低剂量药物的自我给药(相对于口服或IV给药)而给PH患者提供优化他们的日常生活功能的机会，从而增强背景治疗的疗效。因此，PRN治疗剂提供用于安全有效地改善患者的生活质量指数及每日活动和功能的测量值的手段。

就患有伴发性肺疾病的患者而言，血管扩张药的气雾剂给药也提供通气/血流灌注失调的改善，该改善常常与全身(肠内或胃肠外)给药或口服给药有关。这提供在患有阻塞性和/或间质性肺疾病的WHO 3级PH患者中PRN血管扩张药的安全使用。另外，PRN血管扩张药与短效支气管扩张剂的联合给药可降低呼吸道阻塞的影响，从而导致深吸气量和心排出量的改善，同时减轻呼吸困难。

本文中所描述的方法可用于肺疾病(包括肺性高血压)的治疗。所述方法通常包括将有效量的血管扩张药向需要它的受试对象进行给药，其中通过使用便携式吸入器的必要时(PRN)吸入将血管扩张药向受试对象进行给药。本文中所提供的治疗肺性高血压或其他肺病症的方法通常包括将血管扩张药(例如，磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5i)或另外的血管扩张药)以PRN方式通过吸入而递送给需要它的患者。也提供适用于这种使用的低剂量血管扩张药制剂。对血管扩张药进行配制并且以尽可能低的有效剂量将组合物选择性地递送至肺，从而使全身药物浓度最小化，并且最小量的药物被脱靶递送至口和喉，其中该药物可以被吞咽并且通过胃肠道系统脱靶递送而进入体循环。通过更加特异性地靶向递送至肺并且使脱靶给药最小化，可使被递送给患者的总剂量最小化，可使药物的局部肺浓度最大化，并且可以使体循环中的药物浓度最小化。

用本文中所公开的组合物和方法治疗的受试对象具有肺性高血压或另一种肺病症。例如，受试对象可具有肺动脉高压、间质性肺疾病、或两者。在有些情况下，受试对象可具有WHO1级肺动脉高压(PAH)。例如，受试对象可具有特发性PAH(IPAH；WHO级1.1)或家族性/遗传性PAH(FPAH；WHO1.2级)。在另一个实例中，受试对象可具有由药物或毒素所引起的WHO1.3级PAH。在另一个实施例中，受试对象可具有与如结缔组织病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、门静脉高压症、先天性心脏病(CHD)、血吸虫病、或慢性溶血性贫血的病症相关的WHO1.4级PAH。在另一个实例中，受试对象可具有与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)或肺毛细血管瘤病(PCH)相关的WHO1.6级(或WHO1'级)PAH。在有些情况下，受试对象可具有3级肺性高血压由于肺疾病和/或低氧血症(如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、间质性肺疾病(ILD)(包括特发性肺纤维化(IPF))、具有混合限制性和阻塞性类型的其他肺疾病、和/或对高海拔的长期暴露。在另一个实例中，受试对象可具有WHO 4级慢性血栓栓塞性肺高血压(CTEPH)。在另一个实例中，受试对象可患有具有不明多因素机制的WHO5级肺性高血压，诸如血液疾病(包括骨髓增生性疾病和脾切除)、全身性疾病(包括肉瘤样病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症、淋巴管肌瘤病、神经纤维瘤病、脉管炎)、代谢性疾病(如糖原累积病、戈谢病、甲状腺疾病)、和其他疾病(如肿瘤性阻塞、纤维性纵隔炎、透析时的慢性肾功能衰竭)。

患者的生活质量因患者的能力满足他或她的需要而改善。本文中所描述的是被设计成当患者感到它们需要“血流动力学升高”以便执行特定的活动(例如洗衣服、与儿童娱乐、或者去商店或音乐会)时进行给药药物/装置组合产品。这些产品当在现有的背景治疗基础上使用时，可以改善患者生活质量(基于运动耐量)、身体活动水平、和症状中的迅速改善。本文中所公开的PRN剂型被设计成针对未满足的患者需要，包括：更方便的给药方案；快速地作用开始；合适的作用持续时间；相对于目前维持疗法的优越的安全性和耐受性特性；和无创、便携、和方便的递送系统并且具有低每日治疗负荷。

所述产品和方法在没有严格的治疗方案情况下提供剂量给药。此外，被设计成“根据需要”而使用的药物可以为不能充分地依从他们的长期药物方案的患者、或者为由于他们的治疗方案因而在一天中的各种时间具有运动耐量的不足的患者供显著的血流动力学升高，甚至如果完全地依从。就此而言，PRN治疗可以减轻或改善错失一个剂量的患者的症状，同时允许他们维持他们的预先安排的治疗方案。PRN治疗的使用可以简化关于跳过剂量的药物咨询，例如如果错失了一个剂量可以建议患者接收一个剂量的PRN治疗然后恢复用于他们的长期药物的通常治疗方案。

在PRN剂型的给药时，患者将开始迅速地感觉到他们症状的缓解；在一些情况下，基本上立即感觉到缓解。本文中所提供的PRN剂型具有快速地作用开始，并且在小于15分钟例如小于10分钟或小于5分钟时具有在循环中所达到的最大药物浓度。此外，在少于30分钟时产生药效(例如，改善的血流动力学、气体交换、和症状改善)，并且在给药后的15分钟或10分钟或不足以内有显著的改善。通过吸入对血管扩张药的给药，如本文中所描述，提供快速地作用开始，并且血管扩张药的t_max值充分地低于一小时。例如，吸入的伐地那非具有在肺部给药后2分钟或以下的t_max。相反，一般口服的血管扩张药的t_max值通常是在2～8小时的范围内。同时静脉内注射剂提供在循环中的即刻药物浓度，它们较不适合用作PRN治疗剂，因为剂量递送是非常侵害性的，提供高全身药物浓度从而导致显著的不良事件，并且治疗剂在不使用复杂的泵系统情况下是不方便由患者以根据需要的方式而给药。

重要地，本文中所公开的PRN治疗剂在长到足以完成目的活动的持续时间内提供症状缓解和运动耐量的改善。总体上讲，作用持续时间至少为1小时，延长到大于2小时、大于3小时，或者更长的延长时间段。

本文中所公开的PRN治疗剂使被递送至肺动脉的药物的量最大化，同时使药物的脱靶递送最小化(例如，胃肠道递送和系统性递送)，从而使安全性和耐受性问题最小化。通过经由口服吸入的气雾剂给药，而使向肺的靶向递送最大化。优越的不良事件特性是PRN治疗的具体的重要优点，假设药物是背景治疗的基础上而给药。血管注射剂导致高全身药物浓度和显著的不良事件，使得他们较不适合用于PRN给药。

A.活性剂

本文中所公开的用于血管扩张药的治疗靶是肺动脉和微动脉内的平滑肌细胞。PRN治疗的一个关键目的是使被递送至肺动脉的药物最大化同时使向吞咽药物的口和喉的药物脱靶递送最小化，从而使安全性和耐受性问题最小化。就吸入的治疗剂而言，肺靶向作用的改善不仅是通过更加有效的向肺的药物递送，而且是通过被递送药物的合理设计和/或选择而实现。

集中于肺靶向作用的PRN治疗的关键目的与口服治疗完全地相反。就口服给药的治疗剂而言，目的是使体循环中的药物浓度最大化并维持药物浓度。这是通过如下方式而实现：使口服生物利用度最大化，然后通过使蛋白质结合和全身清除率最小化而维持“游离”药物的全身浓度。相反，肺PRN治疗通过具有延长的与受体的结合时间、通过减慢药物在上皮细胞衬液中的溶出、或者通过开发控释剂型(例如，脂质体)而设法使在肺中的停留时间最大化。一旦被吸收进入体循环，目的将是通过使药物尽可能快速地被清除和/或结合到血浆蛋白而使全身药效最小化。此外，使口服生物利用度最小化对于使产生于在吸入后沉积于上呼吸道中的药物的药物全身浓度最小化而言也是重要的。

优选的实施方案中，血管扩张药是亲脂性的，具有大于零的正辛醇-水分配系数(即，log P>0)以促进跨越细胞膜的快速吸收。在一些实施方案中，血管扩张药显示小于20％的口服生物利用度。在一些实施方案中，血管扩张药显示大于90％的在体循环中的蛋白质结合。在一些实施方案中，血管扩张药显示少于6小时的在体循环中的半衰期。在一些实施方案中，在肺动脉中的靶受体上，血管扩张药显示大于30分钟的半衰期。

如上所述，由于与口服给药有关的慢速吸收时间，其中在体循环中达到峰浓度的时间通常大于1小时并且经常长得多，因而口服给药对于PRN血管扩张药治疗是不利的。口服治疗剂的慢速吸收时间大部分是由于广泛的首过效应所致。相反，小分子药物在肺部给药后通常被快速地吸收入体循环。亲脂性药物(log P>0)对于经由跨细胞途径的吸收是尤其有利的，其中吸收时间约为1分钟，而具有小于零(即，log P<0)的正辛醇-水分配系数的亲水性药物通常是经过肺经由细胞旁途径而被吸收并且吸收时间约为1小时h。例如，在肺部给药后，吸入的伐地那非(log P＝1.4)具有2分钟或以下的t_max(在第一测试时间点的峰)。因此，在某些实施方案中，伐地那非和其他优选的血管扩张药(西地那非，log P＝1.9；他达拉非，log P＝1.7；阿伐那非，log P＝2.6；依前列醇，log P＝2.9；伊洛前列素，log P＝4.8；曲前列环素，log P＝4.1；波生坦，log P＝3.7)可迅速地越过肺中的上皮膜和血管内皮而进入肺动脉。

通过选择具有延长的与受体结合时间的活性剂，可以使肺中的停留时间最大化。就PDE5抑制剂而言，西地那非具有仅3分钟的在PDE酶上的催化部位的半衰期，并且他达拉非具有7分钟的半衰期。相反，伐地那非具有约2小时的半衰期。考虑到期望在数小时的时间段中获得PRN治疗的运动耐量和症状中的快速改善，在受体上伐地那非的2小时半衰期则是尤其有利的。伐地那非与受体的牢固结合确保药效将被维持达期望的持续时间，甚至当伐地那非的全身浓度处在亚治疗水平(未达治疗水平)时。

大部分其他目前上市的用于PH治疗的血管扩张药(例如，前列环素类，PDE5i)具有与受体的短结合时间，因此要求在期望的作用持续时间内将全身药物浓度维持在治疗水平。在此情况下所要求的体循环中的较高药物浓度增加不良事件的可能性。在一个优选实施方案中，血管扩张药是伐地那非，其具有延长的与PDE5酶上的催化结合部位的结合时间。

一旦被吸收进入体循环，可以通过确保药物尽可能快速地被清除并且/或者结合到血浆蛋白而使全身作用最小化。就吸入治疗剂而言，沉积于上呼吸道中的药物将被吞咽，并且最终被吸收进入体循环，这可以导致脱靶作用。因此，通过选择具有低(最小)口服生物利用度的活性剂，可以使全身药物浓度最小化。通过选择血浆蛋白(例如，人血清白蛋白、α-球蛋白类、β-球蛋白类、免疫球蛋白类)所牢固结合的活性剂，也可以使脱靶作用最小化。这些考虑因素与经由口服给药而递送的治疗剂截然相反。就口服给药的治疗剂而言，目的是使体循环中的药物浓度最大化并维持药物浓度。这是通过如下方式而实现：使口服生物利用度最大化，然后通过使蛋白质结合和清除率最小化而维持“游离”药物的全身浓度。全部的各种类型的血管扩张药显示在体循环中广泛的蛋白质结合：西地那非(96％)、他达拉非(94％)、伐地那非(93～95％)、阿伐那非(99％)、赛乐西帕(>99％)、波生坦(98％)、和马西替坦(>99％)，从而使它们在作为PRN治疗剂的使用方面都是有利的。许多的血管扩张药也具有低口服生物利用度，如伐地那非(15％)和曲前列环素(18％)，从而使它们在作为PRN治疗剂使用的方面是尤其合适的。

在某些情况下，当患者在用于治疗PH的联合疗法中在相同时间也正在服用多种口服药物或者口服和IV或皮下给药的药物时，血管扩张药(如吸入的PDE5抑制剂)的PRN使用是有利的。由吸入的血管扩张药所产生的较低全身血浓度几乎不增加副作用特性，从而当在联合治疗方案外而使用时，与口服血管扩张药相比提高治疗的给药安全性，同时使缺氧的危险性最小化。

实施方案中，提供还包括将有效量的第二药物向受试对象进行给药的方法。在有些情况下，第二药物可以是具有不同作用机理的血管扩张药。这种药物当为了治疗肺性高血压而通过吸入被联合给药时可具有局部地互补或协同的有利作用。当第一药物是PDE5抑制剂时，例如第二药物可包括可溶性鸟苷酸环化酶、前列环素、前列环素类似物、前列环素受体激动剂中的至少一个、或者它们的组合。

这些药物可以以组合的形式而给药，例如其中各药物被单独地配制和给药，或者可替代地，这些药物可以固定剂量组合中进行共同配制。目前，由于涉及到全身性低血压的顾虑，因而PDE5i与sGCS的联合给药是禁忌的。在某些实施方案中，PRNP DE5i的改善的选择性可允许将这些药物联合给药。

也有利的是将吸入血管扩张药与吸入支气管扩张剂(β2-激动剂或者抗胆碱能药)的固定剂量组合进行给药。预计这些制剂在呼吸困难的减轻和改善PH患者症状方面具有协同获益。尤其优选的支气管扩张剂是具有与它们所配对的血管扩张药匹配的药代动力学和药效学性质的药物。尤其优选的是短效支气管扩张剂，如沙丁胺醇和异丙托溴铵。

1.PDE5抑制剂

磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5i)抑制磷酸二酯酶5型PDE5酶，该酶导致环单磷酸鸟苷cGMP的降解。肺动脉高压与血管内皮的一氧化氮(NO)释放减少和随后肺血管平滑肌中(cGMP)浓度的降低相关。PDE5是肺血管中的主要磷酸二酯酶。PDE5抑制剂对PDE5的抑制增加cGMP的浓度，从而导致肺血管平滑肌细胞的松弛和肺血管床的舒张。适合用于本发明的PDE5i类的药物包括西地那非、他达拉非、伐地那非、阿伐那非、苯甲酰胺那非(benzamidenafil)、罗地那非、米罗那非、乌地那非、扎普司特、和其他。西地那非和他达拉非被美国食品药物管理局批准用于治疗肺动脉高压。

在一些实施方案中，PDE5i药物是选自吡唑并嘧啶酮、哒嗪并(吡啶并)吲哚、氮杂嘌呤酮、氨基苄基氨基嘧啶甲酰胺、和唑并三嗪酮。西地那非(即，1-[[3-6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪及其盐(如柠檬酸盐)和其他吡唑并嘧啶酮类描述于例如美国专利5,250,534、5,346,901、和5,719,283，这些专利的全部内容以参考的方式并入本文。他达拉非(即，(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-1,3-苯并二噁茂-5-基)-吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮、或其盐)和其他吡嗪并吡啶并吲哚类描述于例如美国专利5,859,006、6,140,329、6,821,975、6,943,166、和7,182,958，这些专利的全部内容以参考的方式并入本文中。扎普司特(即，5-(2-丙氧基苯基-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-74H)-酮或其盐)和其他氮杂嘌呤酮类描述于例如美国专利3,987,160和4,039,544，这些专利的全部内容以参考的方式并入本文中。阿伐那非(即，(S)-4-[3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺或其盐)和其他氨基(苄氨基)嘧啶甲酰胺类描述于例如美国专利6,656,935和7,501,409，这些专利的全部内容以参考的方式并入本文中。在一些实施方案中，PDE5i药物是选自西地那非、他达拉非、扎普司特、阿伐那非、和伐地那非。

优选实施方案中，PDE5i药物是伐地那非(即，1-[[3-1,4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基-哌嗪，或其药学上可接受的盐(如单盐酸盐)。伐地那非和其他2-苯基取代咪唑并三嗪酮类描述于例如美国专利6,890,922、7,122,540、7,314,871、7,704,999、和7,696,206，这些专利的全部内容以参考的方式并入本文中。已证明伐地那非在患有肺动脉高压的人患者中以5mg的剂量口服给药每日二次(b.i.d.)是安全有效的(Jing，2009年；Jing，2011年)。已证明以吸入形式使用，伐地那非具有优于西地那非和他达拉非的特性，已被配制成干粉并且利用干粉吸入装置而递送，如在国际PCT申请WO/2015/089105和美国专利申请第2016/0317542号中所描述，这些专利申请的全部内容以参考的方式并入本文中。已有人报道在勃起功能障碍研究中伐地那非被普通的患者吸入并且耐受性良好(Berry，2009年；Berry，2016年)。

2.sGC刺激剂

在一些实施方案中，血管扩张药可以是sGC刺激剂。sGC刺激剂可以是杂芳基稠合的吡唑，如利奥西呱(即，4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲基酯或其盐)。利奥西呱和其他杂芳基稠合的吡唑类描述于例如美国专利6,743,798和7,173,037。

鸟苷酸环化酶刺激剂(sGCs)作用于可溶性鸟苷酸环化酶sGC，一种心肺系统中的酶和一氧化氮NO的受体。当NO结合到sGC时，该酶催化信号转导分子环单磷酸鸟苷cGMP的合成。细胞内cGMP在调节影响血管紧张度、增生、纤维化、和炎症的过程中发挥重要的作用。肺高血压与内皮功能紊乱、一氧化氮合成的减少、和NO-sGC-cGMP途径的不足刺激有关。一个示例性的sGCS是利奥西呱。利奥西呱具有双重作用模式：它通过使NO-sGC结合稳定而使sGC对内源性NO敏感并且也独立于NO经由不同的结合部位直接地刺激sGC。利奥西呱刺激NO-sGC-cGMP途径并导致cGMP的产生增加，随后导致舒张。

sGC药物的药效与环GMP的产生有关。GMP在肺中被磷酸二酯酶分解(该酶在肺中最常见的是磷酸二酯酶-5；PDE5)。PDE5的抑制会增强环GMP的作用，这是被批准用于治疗肺动脉高压所有口服PDE5i药物(如他达拉非和西地那非)的作用机理。然而，当同时地被使用时这些药物的全身药效导致显著的症状性低血压。在所描述的方法中，通过经由吸入给药途径选择性地向肺给药而将PDE5i的效用和因此环GMP的增强局限于肺血管床，并且可增强血管扩张药的作用。该治疗将会有益于PAH患者和CTEPH患者两者。重要地，尽管利奥西呱以NO依赖性和NO非依赖性两种方式激活可溶性鸟苷酸环化酶，但应当通过磷酸二酯酶5的抑制而增强其作用。由于全身性低血压的危险性，因而口服sGC和口服PDE5i被禁忌同时地以推荐的口服剂量使用。在有些情况下，通过吸入以任一药物的口服剂量浓度的1/10至1/20或更低剂量将这些药物同时地或顺序地给药，由此导致协同的作用，从而用PDE5i产生更多的cGMP(利用增加环GMP的sGCS)从而防止cGMP的降解(利用PDE5i)。因此，随后在肺血管中的血管平滑肌松弛可在被认为是单一治疗的任一药物的较低浓度下发生。在采用其他药物组合的情况下，类似的协同作用也是可想到的。总体上讲，相对于经由口服或IV或皮下给药途径而使用，当药物被吸入时要求两种药物采用低得多的剂量。

3.前列环素和前列环素类似物

在另一个实施例中，血管扩张药可以是前列环素，一种天然产生的前列腺素(也被称为依前列醇)(即，(5Z,9α,11α,13E,15S)-6,9-环氧基-11,15-二羟基前列腺-5,13-二烯-1-酸)。依前列醇及相关化合物描述于例如美国专利4,883,810、4,883,812、8,318,802、和8,598,227，这些专利的全部内容以参考的方式并入本文中。

实施例中，血管扩张药可以是前列环素类似物。前列环素类似物可以是苯并茚前列腺素如曲前列环素(即，(1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸或其盐。曲前列环素和其他苯并茚前列腺类描述于例如美国专利4,306,075、6,521,212、6,756,033、6,765,117、8,497,393、9,339,507、9,358,240、9,593,066、和9,604,901，这些专利的全部内容以参考的方式并入本文中。

前列环素类似物可以是含有炔基团的炔属前列环素类似物，如伊洛前列素(即，(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氢-5-羟基-4-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-Δ2(1H),Δ-戊二烯酸或其盐，如钠盐)或者贝前列素(即，2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔-1-基)-1H-环戊[b]苯并呋喃-5-丁酸或其盐)。伊洛前列素、贝前列素、和其他炔属前列环素类似物描述于例如美国专利4,474,802、5,124,267。

4.前列环素受体激动剂

实例中，血管扩张药可以是前列环素受体激动剂。该前列环素受体激动剂可以是二苯基吡嗪，如赛乐西帕(即，2-{4-[5,6-二苯基吡嗪-2-基)异丙基)氨基]丁氧基}-N-甲基磺酰基)乙酰胺基或其盐。赛乐西帕和其他二苯基吡嗪类描述于例如美国专利7,205,302、8,791,122、9,173,881、和9,284,280，这些专利的全部内容以参考的方式并入本文中。前列环素受体激动剂可以是吡啶并吡嗪，如QCC374(即，7,8-二氢-2,3-二(4-甲基苯基)-吡啶并[2,3-b]吡嗪-56H)-庚酸或其盐。QCC374和其他吡啶并吡嗪类描述于例如美国专利8,754,085和9,132,127，这些专利的全部内容以参考的方式并入本文中。前列环素受体激动剂可以是环己烷衍生物，如Ralinepag(即，2-[[反式-4-[[[[4-氯苯基)苯基氨基]羰基]氧基]甲基]-环己基]甲氧基]乙酸或其盐。Ralenipag和其他环己烷衍生物描述于例如美国专利8,895,776和WO 2011/037613，这些专利的全部内容以参考的方式并入本文中。

5.支气管扩张剂

支气管扩张剂如β-激动剂和抗胆碱能药也可以使用于本文中所提供的组合物和方法。在一些实施方案中，用于治疗肺性高血压的方法包括将血管扩张药及选自短效β激动剂、长效β-激动剂、短效抗胆碱能药、和长效抗胆碱能药的一种或多种支气管扩张剂进行给药。短效β-激动剂的例子包括但不限于：沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、特布他林、和间羟异丙肾上腺素。长效β激动剂包括但不限于：福莫特罗、沙美特罗、维兰特罗、茚达特罗、班布特罗、克仑特罗、和奥达特罗(oladaterol)。短效抗胆碱能药包括但不限于异丙托溴铵。长效抗胆碱能药包括但不限于：噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵、和芜地溴铵。

B.给药

所提供的方法中，当患者参与体力消耗(例如锻炼、散步、去商店、或其他活动)时，受试对象通过吸入而给药PRN制剂，包括血管扩张药(例如，PDE5i药物)，单独地或者连同第二药物(任何被共同配制者单独地包装)给药。通常，在开始这种活动前的2～30分钟患者给药制剂。除了他们正在接受的任何长期治疗外，患者还给药这些剂量。血管扩张药或如上所述的药物组合的剂量将会是充分地低，从而不导致对患者正采用的基线药物方案的显著相加副作用，但将会足以短暂地使肺血管扩张达至少30分钟至至少6小时，从而允许患者增强他们的运动耐量并完成他们的期望ADLs。

在一些实施方案中，PRN治疗剂包括在0.1至5.0mg(例如0.15至0.5mg)范围内标称剂量的选自PDE5抑制剂、sGC刺激剂、前列环素、前列环素类似物、和前列环素受体类似物(包括上述的任何特定物质)的一种或多种活性剂。在一些实施方案中，PRN治疗包括在0.02至1.0mg(例如0.04至0.1mg)范围内的标称剂量的选自PDE5抑制剂、sGC刺激剂、前列环素、前列环素类似物、和前列环素受体类似物(包括上述的任何特定物质)的一种或多种活性剂。作为一个非限制性例，配制成基于载体的制剂并且用基于胶囊的干粉吸入器而递送的用于吸入PRN治疗的伐地那非(采用基质形式)的标称剂量通常是在约0.1mg至约2.0mg的范围内(例如，在0.15和0.50mg之间)。充填质量通常是在12.5mg和25mg之间。基于载体的组合物的伐地那非使用基于胶囊的干粉吸入器的发射剂量通常大于的标称剂量的70％(例如，大于标称剂量的80％)。作为一个非限制性例，配制成基于载体的制剂并且用基于胶囊的干粉吸入器而递送(给药)的用于吸入PRN治疗的曲前列环素或QCC374的标称剂量通常是在约0.02mg至约1.0mg的范围内(例如，在0.04和0.10mg之间)。

本公开的另一方面，包括微粉化药物和载体的药物组合物的总肺剂量(TLD)大于给药剂量的20％，例如大于给药剂量的35％、大于给药剂量的40％、大于给药剂量的50％、大于给药剂量的60％、或者更高。在有些情况下，组合物的TLD是给药剂量的至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或99％。在有些情况下，组合物的TLD是给药剂量的至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、或60％。总肺剂量可使用Alberta理想化喉(AIT)模型在4kPa的经过吸入器装置的压力降下而测定。已证明AIT模型提供在TLD方面的优异体外与体内相关性。参见，例如DeHaan，2004年；Finlay，2010年；Olsson，2013年；Delvadia，2013年；Weers 2015年。根据药物和递送装置的性质，目前上市的乳糖共混物组合物(不含力控制剂)具有在5％和40％之间TLD。TLD的改善，这对应于肺靶向作用的改善，提供剂量的减小并且使全身给药的胃肠道吸收最小化。

在一些实施方案中，提供用便携式干粉吸入器进行给药的伐地那非的基于载体的组合物，其中总肺剂量(TLD)大于发射剂量的35％(w/w)(例如，大于发射剂量的40％(w/w)或者大于发射剂量的50％(w/w))。

在一些实施方案中，提供用便携式干粉吸入器而给药的包含添加的粘结力剂的伐地那非的基于载体的组合物，其中总肺剂量(TLD)大于发射剂量的40％(w/w)(例如，大于发射剂量的50％(w/w))。

作为另一个非限制性例，伐地那非的低密度工程颗粒制剂可具有在约1mg至约10mg范围内(例如3mg)的充填质量，发射剂量所在约80％至约95％的范围内(例如大于90％)。低密度工程颗粒制剂的TLD可以是基于载体的制剂两倍(或更大)那么高，从而导致使用相同的基于胶囊的吸入器时是基于载体的制剂小两倍(或更小的标称剂量。

另一个非限制性例，被配制成基于溶液的制剂并且用便携式智能喷雾吸入器而给药的用于吸入PRN治疗的曲前列环素的标称剂量通常是在约10μg至约100μg的范围内(例如在20和50μg之间)。在智能喷雾吸入器内部的计量容积约为10至20μL，并且溶解的曲前列环素浓度高达10mg/ml。

在有些情况下，通常用于口服血管扩张药(例如，口服PDE5i药物)或其他药物的口服剂量的1/10至1/50或以下的剂量可用于这种组合制剂及治疗方法。各药物这样的低剂量经由肺而给药效果可相等或更加有效，并且导致副作用减少，特别是如果它们的作用机理是协同的。无论这些药物是以混合物的形式而共同配制或者单独地配制和包装，这种剂量都是理想的。

在有些情况下，在患有肺性高血压或如本文中所描述的其他肺疾病的人受试对象中获得疗效所需的吸入量可以是口服剂量的约1/10至1/50。可将制剂包装成具有该制剂的5～20mg或更高的充填质量。各种不同剂量的制剂是可想到的，包括例如，具有被递送(给药)至肺的0.01mg至5mg活性剂PDE5i的吸入剂量的制剂。在有些情况下，其中第二药物是sGCS药物，该制剂可具有被递送至肺的0.001mg至0.5mg的活性sGCS药物的sGCS吸入量。

例如，PDE5i吸入量可在0.01mg至0.5mg、0.01mg至1mg、0.01mg至2mg、0.025mg至0.5mg、0.025mg至1mg、0.025mg至2mg、0.05mg至0.5mg、0.05mg至1mg、0.05mg至2mg、0.075mg至0.5mg、0.075mg至1mg、0.075mg至2mg、0.1mg至0.25mg、0.1mg至0.5mg、0.1mg至1mg、0.1mg至2mg、0.1mg至3mg、0.1mg至4mg、0.25mg至0.5mg、0.25mg至0.75mg、0.25mg至1mg、0.25mg至1.5mg、0.25mg至2mg、0.25mg至3mg、0.25mg至4mg、0.5mg至0.75mg、0.5mg至1mg、0.5mg至2mg、0.5mg至1mg、0.5mg至2mg、0.5mg至3mg、0.5mg至4mg、0.75mg至1mg、0.75mg至2mg、0.75mg至1mg、0.75mg至2mg、0.75mg至3mg、0.75mg至4mg、1mg至1.5mg、1mg至2mg、1mg至2.5mg、1mg至3mg、1mg至3.5mg、1mg至4mg、2mg至3mg、2mg至4mg、0.5mg至4.5mg、2mg至5mg的范围内，和在这些范围的25％内的剂量。在一些这种实施方案中，PDE5i药物是伐地那非。

在有些情况下，PDE5i组合物可具有0.01mg、0.25mg、0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.175mg、0.2mg、0.225mg、0.25mg、0.275mg、0.3mg、0.325mg、0.35mg、0.375mg、0.4mg、0.425mg、0.45mg、0.5mg、0.525mg、0.55mg、0.575mg、0.6mg、0.625mg、0.65mg、0.675mg、0.7mg、0.725mg、0.75mg、0.775mg、0.8mg、0.825mg、0.85mg、0.875mg、0.9mg、0.925mg、0.95mg、0.975mg、1.0mg、1.1mg、1.15mg、1.2mg、1.25mg、1.3mg、1.35mg、1.4mg、1.45mg、1.5mg、1.55mg、1.6mg、1.65mg、1.7mg、1.75mg、1.8mg、1.85mg、1.9mg、1.95mg、2.0mg、2.1mg、2.15mg、2.2mg、2.25mg、2.3mg、2.35mg、2.4mg、2.45mg、2.5mg、2.55mg、2.6mg、2.65mg、2.7mg、2.75mg、2.8mg、2.85mg、2.9mg、2.95mg、3.0mg、3.1mg、3.15mg、3.2mg、3.25mg、3.3mg、3.35mg、3.4mg、3.45mg、3.5mg、3.55mg、3.6mg、3.65mg、3.7mg、3.75mg、3.8mg、3.85mg、3.9mg、3.95mg、4.0mg、4.1mg、4.15mg、4.2mg、4.25mg、4.3mg、4.35mg、4.4mg、4.45mg、4.5mg、4.55mg、4.6mg、4.65mg、4.7mg、4.75mg、4.8mg、4.85mg、4.9mg、4.95mg、5.0mg的吸入量，或者在任何这些剂量的25％内的剂量。在一些这种实施方案中，PDE5i药物是伐地那非。

在有些情况下，PDE5i组合物可具有至少约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg，0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3mg、3.1mg、3.2mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、或5mg的吸入量。在有些情况下，PDE5i组合物可具有不大于约0.1mg、不大于约0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg，0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3mg、3.1mg、3.2mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、或5mg的吸入量。在有些情况下，受试对象可接受0.25mg至1mg、0.1mg至4mg、0.1mg至2mg、1mg至4mg的每日吸入量，或者在这些范围的25％内的剂量的PDE5i组合物。在一些这种实施方案中，PDE5i药物是伐地那非。

在有些情况下，PDE5i组合物可具有至少约0.001mg、0.0025mg、0.005mg、0.0075mg、0.01mg、0.0125mg、0.015mg、0.0175mg、0.02mg、0.025mg、0.0275mg、0.03mg、0.0325mg、0.035mg、0.0375mg、0.04mg、0.0425mg、0.05mg、0.0525mg、0.055mg、0.0575mg、0.06mg、0.0625mg、0.065mg、0.0675mg、0.07mg、0.0725mg、0.075mg、0.0775mg、0.08mg、0.0825mg、0.085mg、0.0875mg、0.09mg、0.0925mg、0.095mg、0.0975mg、0.1mg、0.125mg，0.15mg，0.175mg、0.2mg、0.225mg、0.25mg、0.275mg、0.3mg、0.325mg、0.35mg、0.375mg、0.4mg、0.425mg、0.45mg、0.475mg、0.5mg的吸入量，或者在任何这些剂量的25％内的剂量。在一些这种实施方案中，PDE5i药物是伐地那非。

在有些情况下，PDE5i组合物可具有不大于约0.001mg、0.0025mg、0.005mg、0.0075mg、0.01mg、0.0125mg、0.015mg、0.0175mg、0.02mg、0.025mg、0.0275mg、0.03mg、0.0325mg、0.035mg、0.0375mg、0.04mg、0.0425mg、0.05mg、0.0525mg、0.055mg、0.0575mg、0.06mg、0.0625mg、0.065mg、0.0675mg、0.07mg、0.0725mg、0.075mg、0.075mg、0.08mg、0.0825mg、0.085mg、0.0875mg、0.09mg、0.0925mg、0.095mg、0.0975mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.175mg、0.2mg、0.225mg、0.25mg、0.275mg、0.3mg、0.325mg、0.35mg、0.375mg、0.4mg、0.425mg、0.45mg、0.475mg、0.5mg的吸入量，或者在任何这些剂量的25％内的剂量。在有些情况下，受试对象可接受0.003mg至1mg、0.015mg至0.75mg、0.075mg至0.375mg、0.075mg至0.75mg的每日吸入量，或者在这些范围的25％内的剂量。在一些这种实施方案中，PDE5i药物是伐地那非。

例如，sGCS药物吸入剂量可在0.001mg至0.5mg、0.001mg至0.05mg、0.001mg至0.025mg、0.001mg至0.05mg、0.001mg至0.075mg、0.001mg至0.1mg、0.001mg至0.15mg、0.001mg至0.2mg、0.001mg至0.25mg、0.001mg至0.3mg、0.001mg至0.35mg、0.001mg至0.4mg、0.001mg至0.5mg、0.01mg至0.05mg、0.01mg至0.025mg、0.01mg至0.05mg、0.01mg至0.075mg、0.01mg至0.1mg、0.01mg至0.15mg、0.01mg至0.2mg、0.01mg至0.25mg、0.01mg至0.3mg、0.01mg至0.35mg、0.01mg至0.4mg、0.01mg至0.5mg、0.025mg至0.05mg、0.025mg至0.075mg、0.025mg至0.1mg、0.025mg至0.15mg、0.025mg至0.2mg、0.025mg至0.25mg、0.025mg至0.3mg、0.025mg至0.35mg、0.025mg至0.4mg、0.025mg至0.5mg、0.05mg至0.075mg、0.05mg至0.1mg、0.05mg至0.15mg、0.05mg至0.2mg、0.05mg至0.25mg、0.05mg至0.3mg、0.05mg至0.35mg、0.05mg至0.4mg、0.05mg至0.5mg、0.075mg至0.1mg、0.075mg至0.15mg、0.075mg至0.2mg、0.075mg至0.25mg、0.075mg至0.3mg、0.075mg至0.35mg、0.075mg至0.4mg、0.075mg至0.5mg、0.1mg至0.2mg、0.1mg至0.25mg、0.1mg至0.3mg、0.1mg至0.35mg、0.1mg至0.4mg、0.1mg至0.5mg的范围内、和在这些范围的25％内的剂量。

在有些情况下，sGCS药物可具有0.001mg、0.002mg、0.003mg、0.004mg、0.005mg、0.006mg、0.007mg、0.008mg、0.009mg、0.01mg、0.015mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.035mg、0.04mg、0.045mg、0.05mg、0.055mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.085mg、0.09mg、0.095mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg的吸入量，或者在任何这些剂量的25％内的剂量。

血管扩张药可以相互并且与其他类型的药物(包括支气管扩张剂)联合给药。作为一个非限制性例，用于吸入PRN治疗的配制于基于载体的制剂中并且用基于胶囊的干粉吸入器递送的伐地那非的标称剂量(采用基质形式)通常是在约0.1mg至约2.0mg的范围内，例如在0.15和0.50mg之间。在相同的制剂中，沙丁胺醇(采用基质形式)的标称剂量是在0.05mg和0.3mg之间。例如，在固定剂量组合中伐地那非的剂量为0.2mg并且沙丁胺醇的剂量为0.1mg。充填质量是在12.5和25mg之间。伐地那非和沙丁胺醇基于载体的组合物的利用基于胶囊的DPI(干粉吸入器)的发射剂量是通常大于标称剂量70％(例如，大于标称剂量的80％)。

气雾剂给药提供显著地较低的给药剂量，用以在使肺血管扩张中获得与口服给药相比相当或优越的治疗效果。本发明的药物/装置组合产品限制药物向口咽的脱靶递送，其中药物被吞咽并且能够导致全身副作用。胃肠道吸收对全身给药的贡献预计低于15％，例如小于10％、或小于5％，其中胃肠道吸收对全身给药的贡献是在药代动力学研究中用口服活性炭而确定。

在有些情况下，所述方法包括使用高效率干粉吸入器以一定浓度输送血管扩张药的可吸入干粉组合物，该浓度导致肺血管扩张达充分持续时间的浓度而全身药物浓度水平比口服给药低得多，从而使缺氧的危险性最小化。在有些情况下，药物递送可利用小的便携式被动(仅通过患者的吸入动作而粉末化)且高效率的干粉吸入器而实现，从而选择性地以比口服或IV药物低得多的总剂量将药物递送至肺到达肺的通气区域。重要地，在PH患者中这意味着吸入的PDE5i药物将会被递送至被通气并且也被灌注的肺的区域。由此，将能够更好地维持V/Q比率(如下所述)，从而使这些患者中发生缺氧的危险性最小化，同时提高患者的生活质量。

C.治疗结果

利用吸入的PRN治疗剂的治疗意图是快速地改善运动耐量和PH相关症状，由此通过给患者提供执行其他活动的机会而改善患者生活质量。通过监测心血管健康的指示器，测量受试对象执行每天任务和运动的能力(或执行每天任务和运动的水平)，并且/或者通过对受试对象的健康相关生活质量进行定级，可以对本文中所公开PRN方法的结果进行评价。

1.血流动力学测量值

通常利用创伤性右心脏导管插入术对肺血流动力学进行测量。在右心导管插入中，将肺动脉PA导管也被称为Swan-Ganz导管引导到心脏的右侧并进入肺动脉。对经过心脏的血流(例如，心排出量)、以及在心脏内部的压力(左动脉充盈压或毛细血管楔压)和在肺动脉内部的压力(平均肺动脉压(mPAP))进行测量，并且计算肺血管阻力。

肺动脉高压(PAH)的血流动力学定义是在静止时平均肺动脉压大于或等于25mmHg并且肺毛细血管楔压小于或等于15mmHg。肺血流动力学的测量值可用于对本文中所公开方法的结果进行评价。在一些实施方案中，提供例如用于治疗PAH的方法，其中在吸入的10分钟内观察到10％或更大的平均肺动脉压(mPAP)的改善。在一些实施方案中，在吸入的20分钟内观察到10％或更大的mPAP的改善。在一些实施方案中，在吸入的10分钟内观察到20％或更大的mPAP的改善。在一些实施方案中，在吸入的20分钟内(例如在吸入的15分钟内)观察到20％或更大的mPAP的改善。在一些实施方案中，在血管扩张药给药后的至少1小时(例如，大于2小时或大于3小时)的时间段内，观察到mPAP的这些改善。

心排出量是指在单位时间内由心脏排出的血液的量，通常用升/分钟的单位来表示。在肺动脉高压患者中的有氧运动能力主要受到心排出量的限制。本文中所公开的PRN制剂及方法通常提供相对于安慰剂的心排出量的改善。在一些实施方案中，所述PRN制剂及方法提供相对于在安慰剂对照临床研究中的安慰剂心排出量的统计学显著性改善，并且p-值小于0.05(例如小于0.01)。

肺血管阻力PVR是指肺循环中血流的阻力，这代表在平均肺动脉压和左动脉充盈压(或毛细血管楔压)除以心排出量之间的差异。在一些实施方案中，提供用于治疗PAH的方法，其中在吸入的10分钟内观察到10％或更大的改善在中平均PVR。在一些实施方案中，在吸入的20分钟内观察到20％或更大的PVR的改善。在一些实施方案中，在血管扩张药给药后至少1小时的时间段内(例如大于2小时或大于3小时)观察到PVR中的改善。

系统性血管阻力SVR是指对体循环的血流的阻力。当特定血管扩张药的给药时所观察到的PVR:SVR比率用作血管扩张药相对于体循环对肺循环的选择性作用的指示物。在一些实施方案中，提供用于治疗PAH的方法，其中当血管扩张药的给药时观察到大于10％的PVR:SVR比率的变化。在一些实施方案中，PVR:SVR比率的变化大于-20％。总体上讲，当血管扩张药的给药时未观察到全身血压的临床显著性变化。

2.运动耐量和症状

本文中所公开的吸入PRN治疗剂的一个显著优点是它们是可有效地快速改善运动耐量和症状，包括呼吸困难。本文中所公开的PRN组合物和方法提供在运动耐量和日常活动的能力中的可定量改善。可用包括在经验证六分钟步行试验(6MWT)中的改善的多种端点对改善的运动耐量进行评价。可替代地，可用可穿戴装置(例如，活动监测器)对每日的步数或METS的其他相关端点中的改善进行评价。

可用系列6MWT对由血管扩张药给药所获得的运动耐量的快速改善进行评价。在这种情况下，请受试对象完成6MWT试验。然后，在完成第一次6MWT的5分钟内将PRN血管扩张药或安慰剂进行给药，并且在第一次步行的30分钟内开始第二次6MWT试验。本文中所描述的PRN制剂及方法通常提供相对于安慰剂的系列6MWT的改善，如例如用将一个剂量的血管扩张药给药的两次步行之间步行距离的差异所定量的。在一些实施方案中，PRN制剂及方法提供相对于安慰剂对照临床研究中的安慰剂在系列6MWT中的统计学显著性改善，并且p-值小于0.05(例如，小于0.01)。在一些实施方案中，运动耐量中的改善是由在系列6MWT期间所完成的与安慰剂相比大于5米(例如，大于10米或大于15米)的距离增加所证明。

另一个实施例，ActiGraph活动监测利用固态三轴加速计在三个轴中(垂直轴、前后轴、和中侧轴)以30Hz的频率采集数据。所有三个轴提供活动计数用以计算复合矢量幅度(VM)。数据是用身体活动的平均强度(久坐不动、低、中等、剧烈、或非常剧烈)来表示。PAH患者花费他们的大部分时间久坐不动并且显示约400次数/分钟的平均VM活动(Matura，2016年)。本文中所公开的PRN制剂及方法通常提供相对于安慰剂VM计数的显著改善，如通过活动监测所测量。在一些实施方案中，PRN制剂及方法提供相对于在安慰剂对照临床研究中的安慰剂VM计数中的统计学显著性改善，如通过活动监测所测量，并且p-值小于0.05(例如，小于0.01)。

呼吸困难和PH的其他症状是复杂、多方面、且高度个体化的感官体验，其来源和机理未充分了解。PH症状常常是用Borg指数进行评价，该数字测量在李克特RPE量表上的主观体力感觉(RPE)。Borg指数是尤其可用于对与运动有关的呼吸紧迫感、呼吸困难、胸痛、和肌肉骨骼疼痛的评价。本文中所公开的PRN制剂及方法通常提供相对于安慰剂PH症状中的改善，如用Borg指数进行定级。在一些实施方案中，本文中所公开的PRN制剂及方法提供相对于安慰剂对照临床研究中的安慰剂统计学显著性改善，如用Borg指数进行定级，并且p-值小于0.05(例如，小于0.01)。

1分钟心率恢复(HRR1)是可以用于评价改善的另一个度量。HRRR1代表在六分钟步行试验6MWT的第六分钟、和在完成6MWT的1分钟后之间受试对象的心率的差异。因此，本文中所公开的PRN制剂及方法也可以提供相对于安慰剂HRR1的改善。在一些实施方案中，PRN制剂及方法提供相对于安慰剂对照临床研究中的安慰剂HRR1的统计学显著性改善，并且p-值小于0.05(例如，小于0.01)。

存在证据表明肺动脉高压不仅会影响肺动脉和微动脉，而且是由血管周围和小动脉的血管增厚所导致的小呼吸道的阻塞或压迫。可替代地，局部炎性事件可导致小呼吸道阻塞。不希望受到任何具体理论的约束，一般认为小呼吸道阻塞对于肺动脉高压患者是常见的(即，在高达80％的受试对象中)，并且在严重疾病中更加明显。这些特征可致使空气室空间较不易膨胀，最终可以是PAH患者所感觉到呼吸困难的主要因素。

经常在肺功能检查中利用测量压力-体积曲线对呼吸道阻塞进行评价。平均呼气流速(MEF)是指受试对象的平均呼气速度，如用峰流速仪(一种用于监测受试对象呼出空气的能力的小型手持装置)所测量。MEF₂₅和MEF₅₀是在25％或50％的肺活量(即，在最大可能深呼吸后可以从肺中被排出空气的最大体积)下的平均呼气流量。降低的MEF25和MEF50是具有外周呼吸道阻塞的患者的指示物。本文中所公开的PRN制剂及方法通常提供相对于安慰剂MEF25和/或MEF50的改善。在一些实施方案中，PRN制剂及方法提供相对于安慰剂对照临床研究中的安慰剂MEF25和/或MEF50的统计学显著性改善，并且p-值小于0.05(例如，小于0.01)。

深吸气量(IC)是指总肺容量与功能残气量之间的差异(即，在呼气的终点存在于肺中的空气体积)，并且在空气流量限制、或动态过度充气的的存在下增加。预测具有超过89％的平均深吸气量的PAH患者具有显著改善的5年存活率(94.1％相对于75.1％，p＝0.036)。因此，深吸气量是PAH中预后相关性的标志。本文中所公开的PRN制剂及方法通常提供相对于安慰剂深吸气量的改善。在一些实施方案中，PRN制剂及方法提供相对于安慰剂对照临床研究中的安慰剂IC的统计学显著性改善，并且p-值小于0.05(例如，小于0.01)。

血液中缺氧(即，低氧血症)存在五个主要原因：(1)处在高海拔；(2)通气不足；(3)分流；(4)跨越肺泡膜的扩散减少；和(5)通气-血流灌注失调。后两个过程在PH患者中具有潜在的重要性。低氧血症可通过使呼吸肌疲劳而导致呼吸困难的感觉，这被在这些患者中所观察到的呼吸肌肌力降低所加重。

降低的一氧化碳弥散量(DLCO)是在肺动脉高压中所观察到的常见异常。已证明降低的DLCO与降低的运动量和较高(即，更严重的功能分级)相关联。降低的DLCO也反映气体交换的能力下降。本文中所公开的PRN制剂及方法通常提供气体交换低氧血症的改善，如由相对于安慰剂DLCO的降低所证明。在一些实施方案中，PRN制剂及方法提供气体交换低氧血症中的改善，如由相对于安慰剂对照临床研究中的安慰剂DLCO的统计学显著性减小所证明，并且p-值小于0.05(例如，小于0.01)。

PH患者中的外周呼吸道阻塞可导致通气-血流灌注V/Q失调。在这种情况下，肺中的受阻塞区域被不充分地通气，但仍然被灌注(即，低V/Q)，同时其他区域被灌注并且更有效地被通气(即，较高的V/Q)。该V/Q失调导致低氧血症，因为不充分地饱和的低V/Q区域对总氧饱和度具有更大影响。V/Q失调是低氧血症的最常见原因，并且在许多疾病(包括肺炎、肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、哮喘、和肺性高血压)中观察到。可以用包括使用γ-射线闪烁照相法(其中用医用同位素对空气和血液在患者肺内的循环进行评估)的医学成像的通气/血流灌注扫描，对V/Q失调进行测量。本文中所公开的PRN制剂及方法通常提供相对于安慰剂V/Q失调的减小。在一些实施方案中，PRN制剂及方法提供相对于安慰剂对照临床研究中的安慰剂V/Q失调的统计学显著性减小，并且p-值小于0.05(例如，小于0.01)。

低氧血症最终会导致系统性氧分压的降低(例如，在动脉血中)。动脉氧分压是指动脉血中的氧分压(即，PaO2)。在动脉穿刺(例如，桡动脉或股动脉)后在动脉血中测量PaO2。本文中所公开的PRN制剂及方法通常提供相对于安慰剂动脉氧分压的改善。在一些实施方案中，安慰剂对照临床研究中PRN制剂及方法提供相对于的安慰剂动脉氧分压的统计学显著性改善，并且p-值小于0.05(例如，小于0.01)。

3.患者报告的结果

可应用简单的患者报告结果工具，该工具在5点李克特量表上对随时间推移PAH患者感觉的变化幅度进行评价。本文中所公开的PRN制剂及方法通常使用患者变化印象工具(例如，基于李克特式五点量表的满意度衡量)而提供相对于安慰剂患者满意度的改善。在一些实施方案中，PRN制剂及方法提供使用患者变化印象工具(例如满意度衡量基于李克特式五点量表)相对于在安慰剂对照的临床研究中的安慰剂患者满意度的临床和/或统计学显著性改善，并且p-值小于0.05(例如，小于0.01)。

在一些实施方案中，在血管扩张药给药后的至少1小时(例如，大于2小时或大于3小时)的时间段内观察到用Borg指数所评价的改善。

若干其他患者报告结果(PRO)工具可以用于对本文中所提供PRN方法的结果进行评价。除了下面详细描述的以外，存在若干特异性测量，包括SF-36，圣乔治呼吸问卷(SGRQ)，该问卷可具有应用，尤其在患有基础呼吸系统疾病的PH患者中。例如，评价是特定地为PAH患者开发的PRO工具，包括论述症状和这些症状的影响的问题。参见，McCollister等人，Respir Res.2016,17:72。美国剑桥肺性高血压结果检查(CAMPHOR)工具包括被设计成对PH患者的症状、功能、和生活质量进行评价的三个单独子量表。该评价的生活质量部分是基于患者通过改善他或她的满足其需要的能力和能力而改善他的或她的生活质量的概念。CAMPHOR生活质量子量表是在0至25的范围内，其中较低的评分代表更好的生活质量。参见McKenna等人，Qual Life Res.2006,15:103。心力衰竭明尼苏达生活(MLWHF)问卷在6点李克特量表中对生活质量的重要的身体、情感、社会和心理方面进行了评价。参见，Rector等人，Am J Cardiol.1993,71:1106)。

用于药物的治疗满意度问卷(TSQM)是作为使用药物的治疗满意度的一般测量的14项问卷设计。参见，Regnault等人，J Cyst Fibros.2012,11:494。在5或7点李克特式量表上回答TSQM问题。测试覆盖四个领域，对应于与患者对他们治疗满意度有关的不同方面(效果、副作用、便利性、和整体满意度)。在用于各领域的0-100量表上获得评分，较高的评分对应于增加的满意度。显示较高整体满意度的患者通常也显示更大的治疗依从性。

多维疲劳量表(MFI)是包含对五个子量表进行测量的20项的自我管理工具，包括疲劳的维度、一般疲劳、身体疲劳、活动减少、动机减少、和心理疲劳。参见，Smets等人.JPsychosomatic Res.1995,39:315.每个子量表含有4项。答复是在李克特量表上，在从“为真实的“是”到不是真实的“否””的范围内。受试对象对最接近地类似“他们近来感觉”的方框进行标注。各项是在1至5的量表上。总子量表是在4至20的范围内，其中较高的评分表示疲劳增加。

总体上讲，本文中所公开的PRN制剂及方法提供相对于安慰剂使用患者报告结果工具的改善。在一些实施方案中，PRN制剂及方法提供相对于安慰剂对照临床研究中的安慰剂使用患者报告结果工具的临床和/或统计学显著性改善，并且p-值小于0.05(例如，小于0.01)。在一些实施方案中，所述制剂及方法提供如利用选自PAH-SYMPACT工具、CAMPHOR工具、MLWHF问卷、TSQM、和MFI的一种或多种工具进行评价的改善。

4.不良事件

如上所述，由本发明的PRN方法及制剂所提供的改善的肺靶向作用可以导致不良事件的减少和耐受性的改善。与血管扩张药(如前列环素类似物)相关的副作用包括但不限于：恶心、面部潮红、腹泻、下颌不适、肌肉骨骼疼痛、头痛、皮疹、和血小板减少。对于口服给药和胃肠外给药而言，这些不良事件会是特别明显的。对于不能控制或耐受胃肠外治疗的受更严重影响的患者而言，通过吸入的给药会是特别有利的，吸入给药要求使用输液泵并且具有感染和输注部位反应的危险性。例如，可给正在进行全身治疗的急性患病患者提供吸入治疗，作为使患有全身性低血压的问题最小化的手段。总体上讲，本文中所公开的PRN方法和制剂不导致相对于背景治疗严重不良事件的增多。如果总不良事件的增加发生，那么相对于背景治疗这种增加通常不大于20％(例如，小于10％)。

III.用于局部肺靶向作用的组合物

在肺动脉高压治疗的领域中，肺动脉和微动脉内的平滑肌细胞是血管扩张药(例如，安贝生坦、波生坦、依前列醇、伊洛前列素、利奥西呱、赛乐西帕、西地那非、他达拉非、伐地那非、曲前列环素)的治疗靶。吸入PRN治疗剂有效地靶向作用于肺动脉，并且提供在在肺内部的药物局部沉积。图1是在心血管系统中的血流的示意图，突出显示了两个不同的循环，即肺循环和体循环。肺循环将缺氧血从心脏的右心房和右心室经由肺动脉输送至肺，并且使肺毛细血管中的缺氧学返回到心脏的左心房和左心室。体循环与含氧血从左心室经由主动脉和其分支流动到其中发生气体交换的各组织中的毛细血管有关联。然后，缺氧血经由腔静脉被输送回到心脏的右心房。

在内肺循环内的血流可进一步被再分为毛细血管前和毛细血管后。缺氧血经过肺动脉流动到毛细血管被定义为毛细血管前，同时含氧血离开毛细血管进入肺静脉被定义为毛细血管后。基于该疾病是毛细血管前还是毛细血管后，对不同形式的肺高血压进行分类。WHO肺性高血压分级系统主要取决于平均肺动脉压(mPAP)和肺楔压(PWP)的定量测量。患有肺性高血压的患者具有≥25mm Hg的mPAP。患有毛细血管前疾病(WHO1、3、4和5级)的患者具有15mm Hg的PWP，同时患有毛细血管后疾病(WHO 2级)的患者具有>15mm Hg的PWP。

在肺中在肺泡与位于肺泡的壁中的毛细血管之间发生气体交换。在肺泡中，给空气侧做衬里的上皮细胞和毛细血管的内皮细胞各自具有一个细胞的厚度。连接两个细胞的细胞外基底膜(即，间质)也是非常薄的。因此，血液气体必须扩散而到达循环的距离是非常短的，并且就小分子气体(如氧气)而言这是非常快速地发生。一旦氧气被吸收入肺中的毛细血管床中，血流沿着普通的“毛细血管后”路径经由肺静脉进入左心房，并最终进入其中发生与组织的气体交换的体循环。缺氧血离开体循环并且在肺循环中进入右心房，最终经由肺动脉进入肺“毛细血管前”。

与其中在吸气期间向肺泡的输送是非常高效的低分子量呼吸气体相反，较高分子量的药物在肺内部的局部沉积可以取决于吸入颗粒的空气动力学粒径分布、患者的吸气流动特性、和他们呼吸道的具体解剖学特征。与为气体交换所观察的情况相反，能够通过吸入将药物直接地输送进入在毛细血管前循环中的小动脉和微动脉。同时在支气管上皮与微动脉内皮之间的间质空间比在肺泡中所观察的间质空间大得多，这不提供对药物向微动脉递送的明显障碍。

向“毛细血管前”循环的递送对于吸入血管扩张药而言会是特别重要的，假设这些血管扩张药具有与体循环中的血浆蛋白结合倾向性。实际上，在存在于体循环中的十二个伐地那非分子中仅由一个能够与PDE5酶结合。相反，沉积于小呼吸道中的所有分子均可以到达肺动脉。因此，气雾剂对小呼吸道、支气管和细支气管的局部靶向作用，同时尽可能地使在上呼吸道、大呼吸道和肺泡中的沉积最小化是理想的。由于在患者与肺疾病对肺内部通气的影响之间的解剖学差异，因而对肺内部的特定区域的靶向作用是挑战性的。然而，利用空气动力学粒径分布中的变化，某种程度的对小呼吸道的靶向作用是可行的。

具有小于3.5μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气雾剂对于有效地靶向作用于小支气管和细支气管是尤其有利的。例如，MMAD可以小于3.0μm、或者小于2.5μm。具有大于1.5μm的MMAD的气雾剂对于限制在肺泡中的沉积和颗粒呼出是有利的。

利用MMAD来描绘用于输送至小呼吸道的颗粒的一个限制是它不能补偿患者吸气流量对沉积于呼吸道中的颗粒的影响。惯性碰撞是驱动沉积于呼吸道中的颗粒的主要机制。惯性碰撞取决于颗粒的空气动力学直径(d_a)和吸气流量(Q)，并且与惯性碰撞参数成比例。药物冲击器根据颗粒惯性碰撞参数来分离颗粒。同时用于冲击器中的各种阶段的截止直径随着流量而变化，该惯性碰撞参数保持不变

为了本发明的目的，气雾剂对小呼吸道的局部靶向作用与从级4到过滤器的下一代冲击器(Next Generation Impactor)上的级分组相关。这对应于2.8μm的截止直径(Q＝60L/min)，更重要地对应于467m2L/min的

在有些情况下，所述方法包括利用高效率干粉吸入器以高效率将可吸入的、血管扩张药的干粉组合物输送到在4级-F上的级分组，其中药物/装置组合实现小于467m2L/min的

存在可用于评价干粉制剂的气雾剂性能的若干惯性取样装置。(<601>气雾剂、鼻喷雾剂、定量吸入器、和干粉吸入器专论，在USP29-NF24美国药典和国家处方集中：官方标准汇编.2006年，美国药典委员会有限公司：罗克维尔，马里兰州.2617-2636页“USP<601>”)(<601>Aerosols,Nasal Sprays,Metered-Dose Inhalers,and Dry Powder InhalersMonograph,in USP 29-NF 24 The United States Pharmacopoeia and The NationalFormulary:The Official Compendia of Standards.2006,The United StatesPharmacopeia Convention,Inc.:Rockville,MD.p.2617-2636(“USP<601>”).)。这些仪器基于颗粒的空气动力学直径对气雾剂颗粒进行分类。下一代(The NextGeneration )(“NGI”)(Copley Scientific，拉姆西郡，明尼苏达州)是一个这种仪器。该冲击器的各级包括具有特定截止尺寸的单个或系列的喷嘴。颗粒被输送进入该装置。具有充分惯性的颗粒将撞击到该特定级收集板上，同时具有不充分惯性的较小颗粒将夹带于空气流中并进入其中重复该过程的下一个级。可以通过收集沉积的API质量对API的空气动力学粒径分布进行评价，并且基于API沉积类型计算ED％、RF％、FPF％和MMAD(μm)。发射剂量分数(ED(％)，方程式2)是以相对于胶囊中的总剂量(标称剂量)(TD)从最初给药室/胶囊中发射出的粉末质量百分比的方式而确定。发射剂量(ED)包括留在吸入器装置上与沉积于装置各级中的API质量的总和。细颗粒分数(FPF(％)，方程式(3))被表示为低于某个空气动力学截止尺寸的细颗粒剂量(FPD)相对于ED的百分比。可吸入分数(RF(％)，方程式(4))被定义为FPD相对总剂量(TD)的百分比。

在一些实施方案中，通过用于用干粉吸入器而给药的伐地那非的基于载体的组合物，其中小于5μm的细颗粒分数(FPF_<5μm)大于该组合物的发射剂量的35％(w/w)，例如大于该组合物的发射剂量的40％(w/w)或50％(w/w)。

在一些实施方案中，提供用干粉吸入器而给药的包含伐地那非和力控制剂的基于载体的组合物，其中FPF_<5μm大于该组合物的发射剂量的45％(w/w)，例如大于该组合物的发射剂量的50％(w/w)或60％(w/w)。

具有大于发射剂量的25％的FPF_S4-F的气雾剂对于向小支气管和细支气管的靶向作用是有利的。例如，FPF_S4-F可以大于发射剂量的30％或35％。这对应于具有小于约467m2L/min的的颗粒。

在一些实施方案中，提供用干粉吸入器而给药的包含血管扩张药和力控制剂的基于载体的组合物，其中FPF_S4-F大于该组合物的发射剂量的30％(w/w)，例如大于该组合物的发射剂量的35％(w/w)或40％(w/w)。

Q指数是药用气雾剂的流量相关性的衡量尺度。它被定义为在6kPa压降下所测量的总肺剂量与在1kPa压降下所测量的总肺剂量之间的差，再除以两个总肺剂量值中的较高的一个值并乘以100％。在一些实施方案中，提供基于载体的伐地那非组合物，其中Q指数小于45％，例如小于35％或小于25％或小于15％。

在一些实施方案中，提供用干粉吸入器而给药的伐地那非的基于载体组合物，其中小于3μm(FPF_<3μm)的细颗粒分数大于该组合物的发射剂量的25％(w/w)，例如大于该组合物的发射剂量的35％(w/w)或40％(w/w)。

在一些实施方案中，提供用干粉吸入器而给药的包含伐地那非和力控制剂的基于载体组合物，其中FPF_<3μm大于该组合物的发射剂量的35％(w/w)，例如大于该组合物的发射剂量的40％(w/w)或45％(w/w)。

在优选实施方案中，基于载体的组合物是用于活性剂的递送。基于载体的组合物是微粉化药物颗粒与粗载体颗粒的粘结混合物。可添加其他成分(例如细乳糖颗粒或力控制剂)，用以控制粘聚力和/或粘结力。基于载体的组合物提供相对于单独微粉化药物粉末流动特性的显著改善，从而导致进入容器中的药物的正确和精确计量、和粉末分散的改善。向患有肺性高血压的患者给药的血管扩张药(例如，PDE5抑制剂)的某些基于载体的组合物描述于国际PCT申请第WO/2015/089105号和美国专利申请第2016/0317542号，这两个专利申请的全部内容以参考的方式并入本文中用于所有目的。

总体上讲，基于载体的组合物包含直径低于20μm的微粉化血管扩张药颗粒。在某些实施方案中，微粉化血管扩张药颗粒(例如，微粉化伐地那非)的Dv50小于2.5μm。例如，Dv50可以小于2μm或小于1.5μm。在一些实施方案中，微粉化血管扩张药颗粒的Dv50是在约0.1μm至约1.5μm的范围内。在一些实施方案中，微粉化血管扩张药颗粒的Dv50是在约0.1μm至约2μm的范围内。在一些实施方案中，微粉化血管扩张药颗粒的Dv50是在约0.1μm至约2.5μm的范围内。

干粉组合物可包含用于活性成分吸入的粉末混合物、和合适的粉末基质如单糖、二糖或多糖(例如乳糖、甘露醇、海藻糖、或淀粉)。在某些情况下，粉末基质可占该组合物的约1％至约99.9重量％。在一些实施方案中，粉末基质占总组合物重量的70％至99.9％。在有些情况下，粉末基质可充当载体、有助于使活性剂分散的稀释剂、和有助于活性剂的分散的流化剂。

在有些情况下，乳糖可以是用于血管扩张药干粉组合物的合适的粉末基质。在有些情况下，乳糖是用于肺部给药的血管扩张药组合物的合适的粉末基质，因为它不与血管扩张药发生反应。在一些情况下，血管扩张药/乳糖共混物是化学稳定的，即使乳糖是可以通过Maillard化学反应与血管扩张药中的官能团(例如，伐地那非中的氨基)发生反应的还原糖。乳糖可以是例如α-乳糖一水合物、无水α-乳糖、无水β-乳糖、或者它们的共混物(例如，70～80％的无水β-乳糖与20～30％的无水α-乳糖)。在有些情况下，可对乳糖(或其他粉末基质)进行筛分、研磨、微粉化、或者它们的一些组合。

在一些实施方案中，载体包括粗晶状乳糖。该粗乳糖颗粒的Dv50通常是在30至200μm、或50至100μm的范围内。在一些实施方案中，载体包括具有约60μm的Dv50、约30μm的Dv10、和约100μm的Dv90的粗晶状乳糖一水合物颗粒(例如，RESPITOSE SV003，DFEPharma)。在一些情况下，可将不同尺寸分数的乳糖合并于干粉组合物中。例如，粘结混合物也可以包含细乳糖部分。该细乳糖部分被定义为具有小于10μm的Dv50、大于1μm但小于5μm的Dv10、和小于约40μm的Dv90的乳糖的部分。在一些实施方案中，载体包括细晶状乳糖一水合物颗粒(例如，具有低于10μm的Dv50、1μm至3μm的Dv10、和小于30μm的Dv90的LACTOHALELH230，DFE Pharma)。可利用激光衍射法测定粒径，从而获得体积等效直径。载体可以以基于制剂中占乳糖的总重量在约1％(w/w)至约30％(w/w)范围内的量而含有细粉乳糖。例如，载体可以以在约3％(w/w)至15％(w/w)、或者约5％(w/w)至约15％(w/w)、或者约5％(w/w)至约9％(w/w)、或者约5％(w/w)至约8％(w/w)的范围内的量(例如7.5％(w/w))而含有细乳糖。

细乳糖有助于通过改善粉末分散而改善包括乳糖共混物的吸入产品的气雾剂性能。已存在被提出用于细乳糖的有利效果的两个机制。根据活性部位假说，载体表面包括有较高表面能的部位。这导致在这些部位药物的更大的粘附力。在添加药物前细乳糖的添加阻止向这些部位的吸附，由此促成在雾化期间药物颗粒更容易的分离。相反，团块假说表明药物与细乳糖相互粘结，从而形成当雾化时更容易地夹带和分散的团块。

除了活性成分和粉末基质外，所公开的基于载体的干粉组合物也可包含其他的辅料，如单糖、二糖或多糖及他们的衍生物、硬脂酸钙或硬脂酸镁、亮氨酸及其衍生物、卵磷脂、人血清白蛋白、聚赖氨酸、和聚精氨酸。在一些实施方案中，基于载体的制剂包含力控制剂。力控制剂的例子包括但不限于：硬脂酸镁、亮氨酸、三聚亮氨酸、卵磷脂、饱和磷脂酰胆碱类(如二棕榈酰磷脂酰胆碱或二硬脂酰基磷脂酰胆碱)。在有些情况下，如果硬脂酸镁存在于该组合物中，那么它可以以基于该组合物的总重量约0.2％至5％，例如0.6％至2％或者0.5％至1.75％、或0.6％、0.75％、1％、1.25％或1.5％(w/w)的量而存在。在一些实施方案中，基于载体的组合物以在约0.1％(w/w)至约2％(w/w)范围内的量而包含硬脂酸镁或另一种力控制剂。例如，基于载体的组合物可以以基于载体的组合物的总重量在约0.1％(w/w)至约0.2％(w/w)、或者约0.2％(w/w)至约0.3％(w/w)、或者约0.3％(w/w)至约0.4％(w/w)、或者约0.4％(w/w)至约0.5％(w/w)、或者约0.5％(w/w)至约0.6％(w/w)、或者约0.6％(w/w)至约0.7％(w/w)、或者约0.7％(w/w)至约0.8％(w/w)、或者约0.8％(w/w)至约0.9％(w/w)、或者约0.9％(w/w)至约1％(w/w)、或者约1％(w/w)至约1.1％(w/w)、或者约1.1％(w/w)至约1.2％(w/w)、或者约1.2％(w/w)至约1.3％(w/w)、或者约1.3％(w/w)至约1.4％(w/w)、或者约1.4％(w/w)至约1.5％(w/w)、或者约1.5％(w/w)至约1.6％(w/w)、或者约1.6％(w/w)至约1.7％(w/w)、或者约1.7％(w/w)至约1.8％(w/w)、或者约1.8％(w/w)至约1.9％(w/w)、或者约1.9％(w/w)至约2％(w/w)范围内的量包含硬脂酸镁或另一个力控制剂。基于载体的组合物可以以在基于基于载体组合物的总重量约0.2％(w/w)至1.8％(w/w)、或者约0.4％(w/w)至约1.6％(w/w)、或者约0.6％(w/w)至约1.4％(w/w)、或者约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)范围内的量包含硬脂酸镁或另一种力控制剂。硬脂酸镁可具有在1μm至50μm更具体地1μm至20μm范围内的粒径。可以通过高剪切混合或机械融合，将硬脂酸镁与共混物的其他成分合并。

如上所述，基于载体的干粉组合物可含有与一种或多种其他药物共同配制的血管扩张药。共同配制的干粉可吸入组合物的一个实例包含0.1至5％(w/w)的细微粉化(1-3微米平均粒径)PDE5i化合物或其合适的盐、和0.05-10％细微粉化sGC刺激剂化合物或其合适的盐。在某些实施方案中，该组合物是伐地那非加利奥西呱的干粉可吸入组合物。该组合物也包含乳糖或者其他合适的粉末基质和/或其他辅料。

如上所述，基于载体的干粉组合物可含有与支气管扩张剂共同配制的血管扩张药。共同配制的血管扩张药与支气管扩张剂的基于载体的干粉可吸入组合物的一个实例包含0.5％至2.0％(w/w)的细微粉化(1-3mm平均粒径)盐酸伐地那非以及0.25至1.0％(w/w)的细微粉化沙丁胺醇或其合适的盐。该组合物也包含如上所述的用于基于载体制剂的粉末基质。就约25mg的充填质量而言，合适的药物负荷为大约0.8％(w/w)伐地那非和0.4％(w/w)沙丁胺醇。

在一些实施方案中，用于包含血管扩张药(例如，伐地那非)和乳糖一水合物的基于载体组合物(用便携式基于胶囊的干吸入器递送)的粉末充填质量是在10mg和30mg之间(例如，在12.5mg和25mg之间)，这是对于将配制的粉末正确地且精确地充填入胶囊是有利的质量。

通常，基于载体的组合物将以在约0.1％(w/w)至约10％(w/w)，例如在0.5％(w/w)和3.0％(w/w)之间范围内的量包含伐地那非。该组合物可以以在基于基于载体组合物的总重量约0.1％(w/w)至约0.4％(w/w)、或者约0.4％(w/w)至约0.8％(w/w)、或者约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)、或者约1.2％(w/w)至约1.6％(w/w)、或者约1.6％(w/w)至约2.0％(w/w)、或者约2.0％(w/w)至约2.4％(w/w)、或者约2.4％(w/w)至约2.8％(w/w)、或者约2.8％(w/w)至约3.2％(w/w)、或者约3.2％(w/w)至约3.6％(w/w)、或者约3.6％(w/w)至约4.0％(w/w)、或者约4.0％(w/w)至约4.4％(w/w)、或者约4.4％(w/w)至约5％(w/w)、或者约5％(w/w)至约5.4％(w/w)、或者约5.4％(w/w)至约5.8％(w/w)、或者约5.8％(w/w)至约6.2％(w/w)、或者约6.2％(w/w)至约6.6％(w/w)、或者约6.6％(w/w)至约7.0％(w/w)、或者约7.0％(w/w)至约7.4％(w/w)、或者约7.4％(w/w)至约7.8％(w/w)、或者约7.8％(w/w)至约8.2％(w/w)、或者约8.2％(w/w)至约8.6％(w/w)、或者约8.6％(w/w)至约9.0％(w/w)、或者约9.0％(w/w)至约9.4％(w/w)、或者约9.4％(w/w)至约10％(w/w)范围内的量包含伐地那非。

该组合物可以以在基于基于载体组合物的总重量约0.1％(w/w)至约0.2％(w/w)、或者约0.2％(w/w)至约0.4％(w/w)、或者约0.4％(w/w)至约0.6％(w/w)、或者约0.6％(w/w)至约0.8％(w/w)、或者约0.8％(w/w)至约1％(w/w)、或者约1％(w/w)至约1.2％(w/w)、或者约1.2％(w/w)至约1.4％(w/w)、或者约1.4％(w/w)至约1.6％(w/w)、或者约1.6％(w/w)至约1.8％(w/w)、或者约1.8％(w/w)至约2％(w/w)、或者约2％(w/w)至约2.2％(w/w)、或者约2.2％(w/w)至约2.4％(w/w)、或者约2.4％(w/w)至约2.6％(w/w)、或者约2.6％(w/w)至约2.8％(w/w)、或者约2.8％(w/w)至约3％(w/w)、或者约3％(w/w)至约3.2％(w/w)、或者约3.2％(w/w)至约3.4％(w/w)、或者约3.4％(w/w)至约3.6％(w/w)、或者约3.6％(w/w)至约3.8％(w/w)、或者约3.8％(w/w)至约4％(w/w)范围内的量包含伐地那非。该组合物可以以基于基于载体组合物的总重量在约0.4％(w/w)至约3.0％(w/w)、或者约0.6％(w/w)至约2.8％(w/w)、或者约0.8％(w/w)至约2.6％(w/w)、或者约1％(w/w)至约2.4％(w/w)、或者约1.2％(w/w)至约2.2％(w/w)、或者约1.4％(w/w)至约2.0％(w/w)、或者约1.6％(w/w)至约1.8％(w/w)范围内的量包含伐地那非。本领域技术人员将理解的是，当用盐酸伐地那非三水合物的分子量来表示时，药物负荷将增加至约1.2倍。

在一些实施方案中，基于载体的组合物以在约0.1％(w/w)至约2％(w/w)范围内的量包含曲前列环素(或另外的前列环素类似物)。例如，基于载体的组合物可以以在基于基于载体组合物的总重量约0.1％(w/w)至约0.2％(w/w)、或者约0.2％(w/w)至约0.3％(w/w)、或者约0.3％(w/w)至约0.4％(w/w)、或者约0.4％(w/w)至约0.5％(w/w)、或者约0.5％(w/w)至约0.6％(w/w)、或者约0.6％(w/w)至约0.7％(w/w)、或者约0.7％(w/w)至约0.8％(w/w)、或者约0.8％(w/w)至约0.9％(w/w)、或者约0.9％(w/w)至约1％(w/w)、或者约1％(w/w)至约1.1％(w/w)、或者约1.1％(w/w)至约1.2％(w/w)、或者约1.2％(w/w)至约1.3％(w/w)、或者约1.3％(w/w)至约1.4％(w/w)、或者约1.4％(w/w)至约1.5％(w/w)、或者约1.5％(w/w)至约1.6％(w/w)、或者约1.6％(w/w)至约1.7％(w/w)、或者约1.7％(w/w)至约1.8％(w/w)、或者约1.8％(w/w)至约1.9％(w/w)、或者约1.9％(w/w)至约2％(w/w)范围内的量包含曲前列环素或另外的前列环素类似物。基于载体的组合物可以以在基于的基于载体组合物的总重量约0.2％(w/w)至约1.8％(w/w)、或者约0.4％(w/w)至约1.6％(w/w)、或者约0.6％(w/w)至约1.4％(w/w)、或者约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)范围的量包含曲前列环素或另外的前列环素类似物。

在一些实施方案中，基于载体的组合物以在约0.1％(w/w)至约2％(w/w)范围内的量包含QCC374或另外的前列环素受体激动剂。例如，基于载体的组合物可以以基于载体组合物的总重量在约0.1％(w/w)至约0.2％(w/w)、或者约0.2％(w/w)至约0.3％(w/w)、或者约0.3％(w/w)至约0.4％(w/w)、或者约0.4％(w/w)至约0.5％(w/w)、或者约0.5％(w/w)至约0.6％(w/w)、或者约0.6％(w/w)至约0.7％(w/w)、或者约0.7％(w/w)至约0.8％(w/w)、或者约0.8％(w/w)至约0.9％(w/w)、或者约0.9％(w/w)至约1％(w/w)、或者约1％(w/w)至约1.1％(w/w)、或者约1.1％(w/w)至约1.2％(w/w)、或者约1.2％(w/w)至约1.3％(w/w)、或者约1.3％(w/w)至约1.4％(w/w)、或者约1.4％(w/w)至约1.5％(w/w)、或者约1.5％(w/w)至约1.6％(w/w)、或者约1.6％(w/w)至约1.7％(w/w)、或者约1.7％(w/w)至约1.8％(w/w)、或者约1.8％(w/w)至约1.9％(w/w)、或者约1.9％(w/w)至约2％(w/w)范围内的量包含QCC374或另一前列环素受体激动剂。基于载体的组合物可以以基于基于载体组合物的总重量在约0.2％(w/w)至约1.8％(w/w)、或者约0.4％(w/w)至约1.6％(w/w)、或者约0.6％(w/w)至约1.4％(w/w)、或者约0.8％(w/w)至约1.2％(w/w)范围内的量包含QCC374或另一前列环素受体激动剂。

在其他实施方案中，非基于载体的干粉组合物是可想到的。在这些组合物中，使药物与辅料紧密地结合于工程颗粒中。这种组合物可通过喷雾干燥而制备。喷雾干燥常常形成核-壳颗粒，其中颗粒的核含有药物和稳定化辅料，包括缓冲剂、盐类、玻璃成形剂(例如，海藻糖、蔗糖、柠檬酸钠)，同时壳是由疏水性辅料(例如，长链饱和磷脂酰胆碱类、亮氨酸、三聚亮氨酸、硬脂酸镁)所构成，该疏水性辅料控制表面形态、表面能并因此控制颗粒间粘结力。核-壳颗粒常常具有低振实密度，从而导致相比在基于载体组合物中所观察的为较低的充填质量。用于强效药物如本发明的血管扩张药的充填质量通常是在约1mg至10mg的范围内，更通常地在2至5mg的范围内。与受任何其他参数驱动相比，充填质量的选择更多地受对控制充填工艺的准确度和精度的期望所驱动。较低的充填质量导致与通常为基于载体的组合物所观察的相比达约5至10倍的更高的药物负荷。用于非基于载体组合物的TLD通常是在标称剂量的40％(w/w)和90％(w/w)之间，例如在50％(w/w)和70％(w/w)之间。给药的剂量通常大于标称剂量的80％(w/w)、更常常大于90％(w/w)。通过控制组合物的原料、通过在基于乳剂的原料(例如，PulmoSphere^TM技术，如在美国专利第6,565,885号中所描述)中使用发泡剂、和通过对干燥条件的控制，可对该组合物的振实密度加以控制。振实密度通常是在0.01至0.50g/cm³的范围内、更通常在0.05至0.30g/cm³的范围内。用于形成低密度多孔质颗粒的其它干燥工艺(如喷雾冷冻干燥)或者多种基于超临界流体的工艺也是可想到的。如利用激光衍射法所测定的颗粒的中值几何尺寸通常是在0.5m至10μm的范围内、更通常在1至5μm的范围内。MMAD值是在1至5μm的范围内，其中粒径在1.5至2.5μm范围内的颗粒优选地用于小呼吸道和肺动脉的靶向作用。

可将该组合物包装于各种合适的容器中，以便向患者给药。例如，可将该组合物充填入胶囊中。在有些情况下，可将该组合物包装入单独的羟丙基甲基纤维素HPMC胶囊中，各胶囊含有用于给药的总剂量。可由使用易于使用的高效率干粉吸入装置(如前所述)的患者，将胶囊包装和提供于用于肺部给药的泡罩包装中。其他剂型/包装(如水泡眼条或者贮库系统)的使用也是可想到的。可将组合物方便地制备和/或包装于单位制剂中。

某些实施方案提供包括如上所述两种(或以上)药物的联合治疗产品。第二药物(或多个药物)也是以可能低的有效剂量而提供，从而在向肺给药时使全身药物浓度最小化，并且导致最小量的药物被脱靶递送至其中可以吞咽药物的口和喉并且通过胃肠系统进入体循环(脱靶递送)。通过更特异性地靶向递送至肺并使脱靶递送最小化，可以使被递送给患者的总剂量最小化，可以使药物的局部肺浓度最大化，并且可以使体循环中的药物浓度最小化。在有些情况下，吸入而组合给药的较低剂量的各组分药物减少副作用，降低全身毒性，或两者。在有些情况下，所述组合制剂将会具有协同效果，亦即递送组合药物与单独使用的任一药物相比可提供更大的药效并且对于口服使用两种药物的患者而言将会是更加安全。在有些情况下，两种药物的联合给药可导致一种或两种药物的作用时间增加，由此减小向受试对象给药的总每日剂量或给药次数。

或以上的药物共同配制入单个胶囊中以便在单次吸入/吸气中被吸入，或者可配制入各自的胶囊(或其他剂量贮库)中并且提供给患者而同时地或顺序地吸入。在一个实施例中，各药物可分开配制和包装(例如，各自包装于在泡罩包装中的单独胶囊中)使得患者可在适当设计的干粉吸入器中同时地吸入两个剂量或者经由如本文中所描述的单剂量吸入器顺序地吸入，或者在多剂量吸入器中的泡罩条中相继地使用。组合产品可以通过单独地制备具有在载体颗粒上的一种类型药物的基于载体组合物然后将单独的制剂混合而制造。可替代地，组合产品可以通过制备在相同载体颗粒上有两种或更多种药物的基于载体组合物而制造。

就压力定量剂量吸入器和智能喷雾吸入器而言，替代的组合物是可想到的。

就pMDI给药系统而言，基于溶液或基于悬浮液的制剂是可想到的。就基于溶液的制剂而言，将药物溶解于推进剂和推进剂与共溶剂如乙醇的混合物中。就本发明的高效血管扩张药而言，可以在没有过度实验的情况下通过对输送所要求标称剂量所需的各种药物组合、推进剂和共溶剂的相行为进行评价，而确定溶液的组成。

可替代地，可以制作基于悬浮液的pMDI制剂，其中使药物分散于推进剂中。具体用于干粉组合物的工程颗粒可具有在这里的应用(例如，PulmoSphere^TM技术)，用以帮助使推进剂中的药物悬浮液稳定化。在一个优选实施方案中，微粉化药物与小多孔质液体载体颗粒的共悬浮剂是可想到的。优选的液体颗粒包括2:1摩尔比的二硬脂酰基磷脂酰胆碱和氯化钙。液体颗粒是通过对全氟辛基溴水中乳剂进行喷雾干燥而制备。优选的推进剂包括但不限于HFA-134a和HFA-227ea。药物在推进剂中的浓度将由所要求的治疗剂量所决定。就本发明的强效血管扩张药而言，药物负荷为约1mg/ml至约20mg/ml，如2mg/ml至10mg/ml。

软雾吸入器而言，水基溶液是可想到的。该水基溶液可含有添加的共溶剂(如乙醇或丙二醇)，用以提高药物的溶解度。这些制剂通常是无菌的，并且可具有类似于目前上市的血管扩张药的胃肠外制剂的组成。就在口服吸入期间的耐受性而言，水溶液应当具有在2.5至9.5范围内的pH值、在150至350mOsm/kg范围内的渗透压。可用盐(如氯化钠)调节等张值。

在一个相关的方面，本文中提供的是含有使用于干粉吸入器的伐地那非的单位剂量包装。总体上讲，该单位剂量包装在合适的容器中以在0.1mg至3mg范围内的量容纳伐地那非。例如，可将伐地那非容纳于用于肺部给药的泡罩包装中(例如图3中所示的泡罩包装)。在一些实施方案中，单位剂量包装以在0.125mg至2.5mg范围的量容纳伐地那非。在一些实施方案中，单位剂量包装以在0.5mg至1mg范围内的量容纳伐地那非。在一些实施方案中，单位剂量包装的总充填质量(例如，伐地那非和基于载体的组合物的质量)是在10mg至约30mg(例如，约12.5mg至约25mg)的范围内。在一些实施方案中，必要时也包括用于单位剂量包装的使用说明书。说明书可指导使用者在体力消耗前(例如，在身体活动前的3～60分钟)通过吸入对血管扩张药进行自我给药。

IV.便携式吸入器

肺部给药提供无创的、血管扩张药向肺中的作用部位的直接靶向递送，由此增加肺选择性并减少与脱靶递送相关的不良事件。便携式气雾剂给药系统对于血管扩张药的PRN给药是尤其有利的。为了发明的目的，“便携式”吸入器是指可容易地装入口袋或钱包中的吸入器。可在公共场所小心地使用具有短给药时间的便携式吸入器。本文中所提供的方法及组合物应用是便携、简单、和方便使用的药物递送装置(没有动力源要求、没有活性剂复原步骤，并且没有清洗要求)，从而允许短给药时间和低每日治疗负荷。

本文中所公开组合物的给药可用各种类型的便携式吸入器(包括干粉吸入器、压力定量吸入器、和智能喷雾吸入器)而执行。

在有些情况下，高效率干粉吸入器(DPI)可用于将血管扩张药递送给患者。在有些情况下，吸入器是如在美国专利第8,651,104号、美国专利第8,561,609号、美国专利申请第2013/0213397号、美国专利申请第2015/0246189号、美国专利申请第2013/0340747号、和美国专利申请第2015/0314086号中所描述的吸入器，各专利申请的全部内容以参考的方式并入本文中用于所有目的。这种吸入器增强许多药物的干粉组合物，以及在一些情况下纯微粉化药物(包括例如伐地那非、PDE5抑制剂)的递送。具体地，此吸入器提高FPF_S4-F，以促成药物向肺动脉的高效递送。

方面，提供用于使干粉组合物雾化的方法。作为第一步骤，提供包含血管扩张药(例如，PDE5抑制剂、或其药学上可接受的盐、水合物、或酯)的基于载体的粉末药物组合物。在第二步骤中，可提供吸入器，该吸入器包括具有入口和出口的分散室，并且该分散室容纳可沿分散室的纵向轴线往复移动的驱动器。第一和第二步骤可按任意顺序或者同时地执行。在第三步骤中，将空气流引导经过出口通道从而导致空气和粉末药物组合物从入口进入分散室，并且导致驱动器在分散室内振动从而以帮助从出口中分散粉末药物组合物以便经过出口递送至受试对象。在有些情况下，可将粉末状药物贮存于(吸入器的)贮存室内，并且其中将粉末药用组合物从贮存室中转移出，经过入口而进入分散室。在某些情况下，入口可与初始室流体连通，并且其中在经过入口进入分散室之前粉末药用组合物被接纳入初始室中。

，患者可通过刺破容纳制剂的容器(如胶囊或水泡眼)而准备好雾化装置，或者患者可将药物从粉末贮时转移进入装置的吸入部，然后吸入。患者的吸入抽吸粉末经过吸入装置，其中粉末夹带导致流态化和粉末团块解聚成可吸入颗粒。此方法可用于有效地分散二元或三元基于载体组合物、以及包含工程颗粒的制剂。

用于将干粉组合物进行给药的示例性装置包括干粉吸入器和定量吸入器，例如但不限于：(默克)、(GSK)、(BI)、(阿斯特拉捷利康)、(阿斯特拉捷利康)、(诺华)、(诺华)、(Orion)、(Meda Pharma)、(GSK)、和其他。正如本领域技术人员所知悉，基于装置阻力、解聚机理、药物对内部流动通道的粘附、和患者协调和吸入的能力、及其他因素，不同的装置将具有不同的性能特性。

在一些实施方案中，利用包括干粉解聚器(也被称为粉末分散机构)的干粉吸入器将干粉组合物进行给药。示例性的粉末分散机构描述于美国专利公布2013/0340754和2013/0340747中，这些专利公布的全部内容以参考的方式并入本文中。在有些情况下，这种粉末分散机构可包括位于一个室内部的珠，该珠被布置且构造成导致当进入该室时流动流的突发、快速的、或突然的膨胀。总体上讲，该室可以是联接到任何形式或类型的剂量容纳系统或者将粉末状活性剂提供进入该室的源。现在参照图2A，示出了根据本公开原理的具有入口102和分散室104的实例性管状主体100的截面。在此实施例中，入口102的流体(空气)流动路径的是由第一内直径106所限定，并且室104的流体(空气)流动路径的是由第二内直径108所限定。尽管在图2A中被图示大致不变，但第一内直径106和第二内直径108中的至少一个可具有变化的尺寸(如相对于管状主体100的纵向轴线L所限定)。除了提供理想的流体流动特性外，如下面进一步的论述，可如此地限定这些可配制尺寸，从而提供用于注射成型的拔模角。

例如，另外现在参照图2B，珠302可位于图2A的管状主体100的室104内部。在此实施例中，珠302可大致为球形，至少在宏观尺度上为球形，并且以类似于美国专利第8,651,104号中所描述的方式振动，该专利的全部内容以参考的方式并入本文中。此外，在珠302的直径304、入口102的第一内直径106、和第二内直径108的室104之间的关系可以是如美国专利公布2013/0340754和2013/0340747中所描述，这些专利的全部内容以参考的方式并入本文中。

在有些情况下，粉末分散机构可联接到干粉吸入器，如市售的装置。该分散机构(分散室)可适合于接受来自入口通道的雾化粉末状活性剂，如例如在美国专利公布第2013/0340754号中所描述，该专利公布的全部内容以参考的方式并入本文中。粉末分散机构(干粉解聚器)可适合于接受来自吸入器的第一室的至少一部分的雾化粉末状活性剂。粉末分散机构可包括分散室，该分散室可容纳可在分散室内部沿纵向轴线移动的驱动器。干粉吸入器可包括出口通道，经过which空气和粉末状活性剂经过该出口通道离开吸入器以便递送至受试对象。该吸入器的几何形状可以是使得在导致驱动器沿纵向轴线振动的分散室内部形成流动特性，从而使振荡驱动器能够有效地分散分散室中所接收的粉末状药物以便经过出口通道被递送给患者。

在一个实例中，粉末分散机构可分别具有约2.72mm的入口直径、及约10mm和约5.89mm的振荡室长度和直径。在有些情况下，粉末分散机构可包括在室内部的具有在约0.5mm至约15mm范围内(例如，4mm)的直径的珠。在某些情况下，在珠302的直径304、入口102的第一内直径106的、和室104的第二内直径108之间的关系可具有如下形式： 总体上讲，在其中d珠和d入口和d室具有类似数量级的情况下可保持此关系。在有些情况下，珠可具有约0.9mg/mm3的密度。在有些情况下，珠可由聚丙烯或类似的材料制成。在有些情况下，可将粉末分散机构可与商业吸入器或其他部件联接，以形成用于雾化干粉组合物的递送系统。在一些情况下，该递送系统可在不同的空气流量和压力降下在用于受试对象的正常生理吸入的范围内(例如约40至约60L/min和约2至约4kPa)有效地工作。

在某些情况下，干粉吸入器系统可用于干粉组合物的雾化和给药。该干粉吸入器系统可包括容器，该容器容纳一定量的粉末状活性剂。该干粉吸入器系统可包括入口通道，该通道通道适合于接纳来自容器的空气和粉末状活性剂。该干粉吸入器系统可包括第一室，该第一室适合于接纳来自入口通道的空气和粉末状活性剂。第一室的体积可大于入口通道的体积。该干粉吸入器系统可包括分散室，该分散室适合于接受来自第一室的空气和粉末状药物。分散室可容纳可在分散室内部沿纵向轴线移动的驱动器。该干粉吸入器系统可包括出口通道，空气和粉末状活性剂经过该出口通道离开分散室以便被递送至患者。该系统的几何形状可以是使得在系统内部形成流动特性，该流动特征导致驱动器沿纵向轴线振动，从而使振荡驱动器能够有效地分散接纳于分散室中粉末状药物以便经过出口通道被递送给患者。

便携式吸入器连同本文中所公开的方法及组合物的使用给患者提供与以前已知的方法及组合物相比用于吸入治疗便利性和治疗满意度的改善。例如，被批准用于肺动脉高压治疗的第一个吸入治疗剂是(雾化的伊洛前列素)。伊洛前列素具有约30分钟的非常短的作用时间，从而使每日6次到9次的频繁给药成为必然。目前是用自适应气雾剂递送系统(Philips)而给药。是基于与系统联接的振动网孔雾化器平台。系统中的软件对患者的呼吸方式进行分析，并且使药物的脉冲适应于仅在患者吸气期间递送。低死体积和在呼气期间缺乏药物释放导致呼出分数小于1％。在临床上确定包括集中供应物、准备雾化器、给药剂量、和清洗雾化器所需时间的是每日治疗负荷，并且发现每日治疗负荷为约2小时/日。第二个吸入的前列环素(吸入的曲前列环素)是后来开发的，该药物将治疗的次数减少到每日四次并且将治疗负荷减少到39分钟/日。尽管使用有治疗便利性的改善，但在目前的吸入治疗中仍然有报告的缺点。这些包括：(a)该给药系统是难以携带的和使用中耗费时间；(b)治疗方案是麻烦的；(c)对呼吸道的刺激作用(咳嗽、支气管痉挛、咽喉刺激)，这些刺激作用被描述为轻度至难以应付从而导致中断；(d)前列环素相关副作用；(e)治疗非常昂贵。全部的这些因素可以对患者的治疗依从性具有负面影响，并最终对产品的效果具有负面影响。可通过用本文中所公开的组合物和方法治疗PAH，可以共同地使这些负面影响最小化或避免。与本文中所描述便携式吸入器的使用有关的优点包括但不限于：2分钟或以下的给药时间；小于15分钟/日(例如，小于10分钟/日或小于5分钟/日)的每日治疗负荷；和没有药物递送装置的正式清洗要求。

定量吸入器(pMDI)是可以连同有本文中所提供方法及组合物而使用的另一种类型的便携仪器。pMDI是以在药用级推进剂(如HFA-134a或HFA-227ea)中的溶液或者悬浮液的形式而配置。可添加共溶剂如乙醇以提高药物或辅料在推进剂中的溶解度，或者使气雾剂的气雾剂性能适应于基于CFC的pMDI。基于溶液的pMDIs包括溶解于推进剂/共溶剂混合物中的药物。与基于悬浮液的制剂相，基于溶液的pMDIs以高效率将药物递送至肺。基于悬浮液的制剂含有常常借助于表面活性剂或聚合物而分散于推进剂中药物。最近，基于颗粒形态以改进了颗粒工程设计策略，以便控制颗粒间粘结力。例如，共悬浮技术采用喷雾干燥小多孔质液体颗粒与微粉化药物的混合物，以形成在推进剂中的稳定悬浮液。小多孔质颗粒可将它们自身与药物共同配制，并且形成药物在推进剂中的稳定悬浮剂。

溶液的制剂可以将(高达数mg)的较高剂量药物递送至肺，假设在推进剂中的溶解度是充分的。pMDI的优点包括他们的便携的非创伤性递送、在单个装置中含有多达200个剂量的能力。pMDIs是世界上最经常销售的便携式吸入器。软喷雾吸入器(SMI)应用微流体原理而形成液体喷雾剂，该喷雾剂包含可吸入尺寸的液滴。SMI对于在水滴中的水溶性药物的递送是尤其有利的，尽管共溶剂或其他基于溶剂的系统是可行的。SMIs的主要优点是它们是环境友好的、以及输送具有向肺的高递送效率的低移动喷雾剂。它们可在多剂量形式中提供。同类第一SMI装置是(勃林格殷格翰)。RESPIMAT最初被开发用于在治疗慢性阻塞性肺疾病的呼吸急促的噻托溴铵的给药。处于开发中的新SMIs包括来自MedSpray(恩斯赫德市，荷兰)、Softhale(哈瑟尔特，比利时)、和Pneuma Respiratory(布恩市，北卡罗来纳州)的吸入器。

方面，本文中提供的是包括便携式吸入器、血管扩张药、和必要时使用血管扩张药的说明书的套件。在一些实施方案中，便携式吸入器是干粉吸入器或定量吸入器。在某些实施方案中，干粉吸入器是配备有如上所述的干粉解聚剂/分散机构(例如，定位成使基于载体的组合物振动和分散的球形珠)。在某些实施方案中，吸入器是干粉吸入器，并且血管扩张药是如上所述而配制的伐地那非。说明书可指导使用者在体力消耗前(例如，在活动前3-60分钟，如与儿童游戏、跑腿、或者执行日常锻炼)通过吸入进行血管扩张药自我给药。

V.实施例

以下是非详尽无遗的列表的患者病例，这些病例解释作为用于患有PAH和其他形式PH的患者的PRN治疗的DE5i制剂的独特应用。下面PDE5i制剂的一次给药通常被称为“抽吸(吸气)”，是指用于肺部给药的制剂的吸入。在优选的实施方案中，PDE5i制剂是伐地那非制剂。

实施例1

规定患有PAH或其他形式PH的患者每日多次吸气，PRN，用于控制缘于肺性高血压的症状和运动性质。高达8次吸气每日(采用上述吸入量的各吸气)将会有可能是推荐的最大值。例如，就如此给药的伐地那非制剂而言，吸入剂量将会是1/10至1/20的5mg b.i.d.(一日两次)，总共1/10至1/20的10mg/日(亦即0.05～0.25mg b.i.d.；总共0.5～1mg/日)。

实施例2

当计划步行(例如，步行到公园与他或她的子代或孙辈玩)时，患有硬皮病(一种常常与PH有关的结缔组织疾病)的患者可使用制剂，PRN。在用一个吸入剂量(抽吸)的PDE5i制剂进行给药之后，覆盖将会是预计在5至10分钟内，并且提供2小时或更长的症状性获益。

实施例3

年轻的怀孕女性患者，最近被诊断患有肺动脉高压，他被表征为纽约心脏协会(NYHA)功能分级2的，在开始慢跑(在没有PDE5i制剂给药的情况下她不能成功地完成)之前，将根据PDE5i制剂的标示剂量吸气一次或两次。

实施例4

在持续氧疗中的具有NYHA功能4级的PAH患者将会能够行走到商店或者前往机场、检票登机，并在不携带笨重的氧气箱下完成飞行，因为他或她可以执行的PDE5i制剂的定期吸气，以增强运动耐量并减少氧气使用量。

实施例5

较年轻的PAH患者将会执行PDE5i制剂的吸气，以使他们能够与朋友们一起玩足球、篮球、或垒球。

实施例6

就PH WHO级3.1或级3.2患者而言，由于全身性缺氧风险，在用于治疗这些疾病的PH部分的治疗指南(McLaughlin，2009年)中不推荐口服PDE5i治疗。PDE5i制剂可以PRN使用于这些患者，因为PDE5i药物的局部给药将会以口服剂量的1/10至1/20或更低的剂量被递送至肺的被通气和被灌注的区域，这将会有较小或没有VQ失调引起系统性缺氧的危险性，并且这将会允许更剧烈或更持续的活动，或者允许在患者不适明显减少情况下的相同活动。

实施例7

没有PH诊断结果的患有特发性肺纤维化(IPF)的患者可在增大运动量和/或降低呼吸困难(用Borg呼吸困难指数测量，如在www.webmd.com/lung/copd/borg-sacle-of-perceived-exertion-with-exercise中所描述)并且/或者减少氧气使用量，这些方面获益于PRN给药的PDE5i制剂。他们不能定期地运动导致失调和进一步的努力限制。在不使呼吸系统症状消失的情况下从事合理工作的能力将同时改善功能和健康感。

实施例8

目前不能连同PDE5i药物服用利奥西呱(目前FDA批准的在此类药物中仅有一种)或者其他sGCS药物的患有CTEPH的患者，将会以远低于正常口服剂量的剂量，给予口服sGCS和吸入PDE5i制剂或者由sGCS和PDE5i组成的吸入联合治疗。药物可以共同地配制或者单独地配制用于联合给药，如上所述。这些药物的组合将会与作为单一治疗而口服使用的任何药物等效或更加有效并且具有较低的副作用。这种增强的效果将会导致运动耐量的增加(通过6MWT)、呼吸困难症状的降低、和可能地氧气使用量的减少。

实施例9

一名怀孕并且由于胎儿毒性的危险性不能长期服用利奥西呱或其他sGCS药物的女性PAH或CTEPH患者，将会接受非常低剂量的sGCS外加低剂量的PDE5i制剂的吸入联合治疗。低剂量的sGCS连同低剂量的PDE5i将会与口服剂量的sGCS等效或更加有效并且在如此低的剂量下因而不导致胎儿毒性的危险。这种联合治疗将会在计划ADL(日常活动)的前3-30分钟由患者执行，从而使患者能够完成这种ADL。

实施例10

本实例描述了微粉化盐酸伐地那非与结晶乳糖一水合物载体颗粒的粘结混合物的制造。

将两个批次的微粉化盐酸伐地那非三水合物USP、EP药物在4″中试规模气流粉碎机中进行处理，将药物的粒径减小到本发明的可吸入范围。利用具有较高压力(P_vent)的压缩空气流推动所接纳的粗药物经过文丘里管进入研磨室，并且以期望的速率剂量进入磨机(F-feed)。将氮气用作研磨气体并且调节期望的压力(P_grind)以便研磨药物颗粒。微粉化材料是用工艺出品率(重量分析)、利用激光衍射法(Malvern MaserSizer)的粒径分布(PSD)、和利用Karl Fischer(KF，卡尔费林)分析的含湿量来表征。使用较高Venturi(P_Vent＝7.5巴)和研磨压力(P_Grind＝6巴)，获得了与当使用在较低压力(约P_Vent＝5.5巴和P_Grind＝4.5巴)下操作的喷射磨机时具有约1μm的稍微较粗PSD的批次相比(表1)被证明具有较小体积加权中值直径(Dv50＝1.8μm)和90％的线性插值尺寸(Dv90＝4.5μm)的较细的微粉化药物PSD。在微粉化后，这两个批次具有相当的含水量。

表1.喷射研磨条件及基于载体的伐地那非组合物的分析结果

个制剂共混物(六个用于各微粉化药物批次)，用以评估细乳糖的百分比、微粉化药物的中值直径(Dv50)和力控制剂(FCA)硬脂酸镁的添加对可制造性和产品性能的作用。LACTOHALE LH230(DFE Pharma)是用于细晶状乳糖一水合物颗粒。将150克的各共混物配制成包含2％药物(DS)，细乳糖％在2.5％至15％的范围内，及含有5％细乳糖和1％的脂酸镁(MgSt)的一个制剂。剩余的制剂组合物是由RESPITOSE SV003(DFE Pharma)粗晶状乳糖一水合物载体颗粒所组成。表2中列出了各制剂的组成。

表2.伐地那非吸入粉末共混物制剂

于在具有监测相对湿度RH<40％和温度T<25℃的环境中操作的Diosna高剪切混合器(HSM)中制作伐地那非吸入粉末共混物。用于12个批次的混合过程包括制备两个等级乳糖的预共混物，接着添加DS。按如下方式执行配制共混物的制造：使这两个等级的乳糖经过450μm筛进行筛分。对所需的全部量的细和粗乳糖进行称重并添加到在HSM上的容器中，在主搅拌器中以450RPM混合5分钟并且在切碎机中以500RPM混合。将混合的乳糖取出并放到一边。对所需的全部量的药物进行了称重和筛分。将一半的药物与1/3的乳糖共混物在0.5L容器中混合，使用在450RPM下操作的HSM在主搅拌器中混合达5分钟并且在切碎机中以500RPM混合。将剩余的一半药物连同最后2/3的乳糖共混物添加到0.5L容器中，使用在450RPM下操作的HSM将该组合物在主搅拌器中混合5分钟并且在切碎机中以500RPM混合。将配制的共混物转移入聚乙烯袋中并且收集各样品进行工艺中表征，或者使用Quantos胶囊填充剂(Mettler Toledo)以10mg或30mg的充填质量充填入#3HPMC胶囊中。通过直接RP-HPLC-UV分析，对混合均匀度BU和胶囊均匀度CU进行了测定。按照USP<905>确定了接受值AV。通过与外标物的比较，而实现样品伐地那非含量的定量和测定值。在各种批次中，始终观察到优异的混合均匀度。

表3. 2％(w/w)微粉化盐酸伐地那非与乳糖一水合物载体共混物制剂、及充填胶囊(200μg和600μg标称剂量)的混合均匀度和含量均匀度。

实施例11

实验DOE研究的设计以获得适合于早期临床开发的盐酸伐地那非的基于载体的干粉制剂。在此研究中，对两种不同尺寸的微粉化伐地那非(Dv50＝1.8μm；Dv50＝2.9μm)进行了调查研究。制造了细乳糖百分比不同(从2.5％至15％(w/w)的一系列批号。也制造了包含5％(w/w)细乳糖和1％(w/w)硬脂酸镁力控制剂的其他批号。在充填入羟丙基甲基纤维素胶囊之后，在10mg和30mg的充填质量下，对这些批号的气雾剂性能进行了研究。

用中等阻力(R＝0.99√H2O L-1min)RS01模型7干粉吸入器(Plastiape，意大利)的气雾剂进行给药。在下一代冲击器上以大约60L/min的流量(4kPa压力降)对空气动力学粒径分布进行了评价。利用使用上述RP-HPLC-UV的相同测定法，执行了气雾剂样品中的伐地那非含量的定量。

在这一系列的制剂中发射剂量ED值从72.3％变化到90.6％，并且将API粒径、和充填质量示于表4、表5中。％细乳糖的增加降低粉末流动性，从而导致ED的增加。对于采用较高充填质量的较小尺寸药物颗粒而言，这是特别明显的。减小充填质量也导致ED的降低，因为由于在装置内部的颗粒沉积所造成的粉末的固定损失对较低充填质量具有更大的影响。

使用标准5μm截止直径，用从级4到过滤器(S4-F)的级分组，对空气动力学粒径分布(APSD)进行了评价。在60L/min流量下，这对应于2.8μm的截止尺寸。冲击器根据惯性碰撞来分离颗粒。沉积于S4上面和下面的颗粒对应于小于467m2L/min的惯性碰撞参数观察到细颗粒分数的增加以及％细乳糖的增加，在约7.5％(w/w)处最大化，其后下降。因此，选择包含7.5％(w/w)细乳糖的制剂进行开发。力控制剂的添加导致细颗粒分数的进一步增加。较细的药物颗粒具有改善的气雾剂性能，尤其在较高充填质量下。因此，有利的是具有Dv50<2μm的微粉化药物颗粒。更加有利的是提供约30mg的充填质量，以使装置中的固定损失的影响最小化。约25mg的充填质量是尤其有利的。力控制剂的添加导致FPF_S4-F的显著增加，这是深部肺给药的明显改善的指示物。

表4.在中等阻力RS01DPI(30mg充填质量；Q＝60L/min)给药的微粉化盐酸伐地那非与乳糖一水合物载体颗粒的粘结混合物的喷雾性能

表5.以中等阻力RS01DPI(10mg充填质量；Q＝60L/min)给药的微粉化盐酸伐地那非与乳糖一水合物载体颗粒的粘结混合物的气雾剂性能

实施例12

本实施例描述了使用RS01单剂量干粉吸入器(Plastiape S.p.A.)(“RS01”)单独或者用AOS^TM干粉吸入器技术(Respira Therapeutics有限公司)(“AOS”)对所选择马来酸茚达特罗粘结混合物的气雾剂性能的比较，如在美国专利第8,651,104号及美国专利公布2013/0340754和2013/0340747中所描述。

对使用两个基于胶囊的干粉吸入器的Onbrez Breezhaler药品(基于载体的马来酸茚达特罗制剂)进行气雾剂性能的评价。

RS01是中等阻力的基于胶囊的吸入器。它包括基质单元，其中加载并制备胶囊用于吸入。通过按下加载弹簧的按钮在任一端将胶囊刺破，这些按钮使金属穿刺针向前。针在胶囊的任一侧上刺出单个孔。经过胶囊座的空气流提起胶囊并导致在其主轴周围以高速进动。在胶囊内所成的离心力驱动粉末流态化和粉末从胶囊中的排出。该离心力也导致颗粒与胶囊和呼吸道壁之间的碰撞，从而导致微粉化药物从载体中的分散。被夹带的颗粒被抽吸经过一个网格而进入长接口管，该接口管就像烟囱那样从基质中延伸出。用网格对粉末团块的压紧的作用是从载体中进一步分散微粉化药物。

AOS采用与RS01相同的基质。将AOS引擎置于RS01的接口管内部。AOS引擎是由孔口容纳轴向振荡球体的室所组成。该设计任选地也包含旁通流，用以提供对装置阻力的控制。AOS引擎提供另外的要素以帮助粉末分散。通过将旁通空气加入到该装置中可以改变AOS装置的阻力(AOS+旁通，下面)。AOS装置也可以构造成使得旁通空气通道被阻断(AOS-旁通，下面)。

在表6中对两个装置(RS01和AOS，具有和没有旁通通道)的气雾剂性能就行了比较。当把AOS加入到RS01接口管中时，观察到粉末分散的显著增加。这对于沉积于NGI级4到过滤器上的细颗粒如此如此，这被认为是用于靶向作用于肺动脉的颗粒的重要分数。在这种情况下，局部靶向作用的改善提供标称剂量的减小达50～70％。在表6中所给出的结果表明FPF_S4-F大的增加是通过AOS引擎的加入而实现。局部靶向作用的这些增加是在基于胶囊的DPIs中基于载体制剂的肺靶向作用显著改善的指示物。这对于使采用PRN治疗的脱靶作用最小化而言是特别有利的。

表6.在两个基于胶囊的装置中基于载体的马来酸茚达特罗制剂的气雾剂性能

¹在海平面的阻力值；²在约5310英尺(1,618米)的海拔所完成的确定，在阿尔伯克基，新墨西哥州

VI.示例性实施方案

根据现在所公开主题而提供的示例性实施方案包括但不限于权利要求和以下实施方案：

1.一种治疗肺性高血压的方法，该方法包括将会有效量的血管扩张药向需要它的受试对象进行给药，其中通过使用便携式吸入器的必要时吸入将血管扩张药向受试对象进行给药。

2.根据实施方案1所述的方法，其中所述血管扩张药其特征是具有log P>0、口服生物利用度小于20％、受试对象的体循环中靶蛋白质结合大于90％、和系统性半衰期低于8小时的一种或多种特性。

3.根据实施方案1或实施方案2所述的方法，其中血管扩张药的特征是在肺动脉中靶受体上的半衰期大于30分钟。

4.根据实施方案1至3中任一实施方案所述的方法，其中该方法快速地改善肺性高血压的一种或多种症状、改善运动耐量、改善受试对象的生活质量、或者它们的组合。

5.根据实施方案1至4中任一实施方案所述的方法，其中便携式吸入器是干粉吸入器或定量吸入器。

6.根据实施方案1至5中任一实施方案所述的方法，其中在体力消耗之前将血管扩张药是给药至少3～60分钟。

7.根据实施方案1至6中任一实施方案所述的方法，其中血管扩张药是以液体气雾剂或干粉气雾剂的形式而给药。

8.根据实施方案1至7中任一实施方案所述的方法，其中将所述血管扩张药进行给药包括使血管扩张药靶向作用于受试对象中的肺的小呼吸道。

9.根据实施方案1至8中任一实施方案所述的方法，其中血管扩张药是以具有大于的发射剂量的25％的FPFS_4-F的气雾剂的形式而给药。

10.根据实施方案1至9中任一实施方案所述的方法，其中血管扩张药是以包含微粉化血管扩张药颗粒和粉末基质的基于载体的组合物的形式而给药。

11.根据实施方案10所述的方法，其中微粉化血管扩张药颗粒的Dv50小于2.5μm。

12.根据实施方案10或实施方案11所述的方法，其中粉末基质包括选自乳糖、甘露醇、海藻糖、和淀粉的一种或多种成员。

13.根据实施方案10至12中任一实施方案所述的方法，其中粉末基质包括粗晶状乳糖一水合物颗粒。

14.根据实施方案13所述的方法，其中粗晶状乳糖一水合物颗粒的Dv50小于或等于50μm。

15.根据实施方案10至14中任一实施方案的方法，其中粉末基质包括细晶状乳糖一水合物载体颗粒。

16.根据实施方案15所述的方法，其中细晶状乳糖一水合物载体颗粒的Dv50小于10μm。

17.根据实施方案13至16中任一实施方案所述的方法，其中粉末基质包括细晶状乳糖一水合物颗粒和粗晶状乳糖一水合物颗粒。

18.根据实施方案17所述的方法，其中细晶状乳糖一水合物颗粒与粗晶状乳糖一水合物颗粒的比率是在约5:95至约10:90的范围内(以重量计)。

19.根据实施方案10至18中任一实施方案所述的方法，其中基于载体的组合物还包含力控制剂。

20.根据实施方案19所述的方法，其中力控制剂是选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、亮氨酸、亮氨酸衍生物、卵磷脂、人血清白蛋白、聚赖氨酸、聚精氨酸、和它们的组合。

21.根据实施方案10至20中任所述的方法一实施方案，其中当雾化时将约0.01mg至约5mg的吸入量的血管扩张药向受试对象进行给药。

22.根据实施方案10至21中任一实施方案所述的方法，其中当雾化时将疗有效口服剂量的约1/10至1/200的吸入量的血管扩张药向受试对象进行给药。

23.根据实施方案22所述的方法，其中当雾化时将治疗有效口服剂量的约1/10至1/50的吸入量的血管扩张药向受试对象进行给药。

24.根据实施方案22所述的方法，其中当雾化时将治疗有效口服剂量的约1/40至1/200的吸入量的血管扩张药向受试对象进行给药。

25.根据实施方案1至24中任一实施方案所述的方法，其中血管扩张药包括PDE5抑制剂、鸟苷酸环化酶刺激剂sGCS、前列环素、前列环素类似物、前列环素受体激动剂、或它们的组合。

26.根据实施方案25所述的方法，其中血管扩张药是PDE5抑制剂。

27.根据实施方案26所述的方法，其中PDE5抑制剂是伐地那非、西地那非、他达拉非、阿伐那非、苯甲酰胺那非、罗地那非、米罗那非、乌地那非、或扎普司特中的至少一个，或者它们的药学上可接受的盐或酯。

28.根据实施方案25所述的方法，其中血管扩张药是伐地那非。

29.根据实施方案25所述的方法，其中血管扩张药是曲前列环素。

30.根据实施方案10至27中任一实施方案所述的方法，其中基于载体的组合物包含相对于基于载体的组合物的总重量约0.1重量％至约10重量％的PDE5抑制剂、或其药学上可接受的盐、水合物、或酯。

31.根据实施方案10至30中任一实施方案所述的方法，其中基于载体的组合物包含至少约0.1重量％至约10重量％的伐地那非或其药学上可接受的盐、水合物、或酯。

32.所述的方法中任一实施方案根据实施方案10-31，其中基于载体的组合物包含至少约0.5重量％至约3重量％的伐地那非或其药学上可接受的盐、水合物、或酯。

33.根据实施方案11至32中任一实施方案所述的方法，还包括将有效量的第二药物向受试对象进行给药。

34.根据实施方案33所述的方法，其中通过使用便携式吸入器的必要时吸入将第二药物向受试对象进行给药。

35.根据实施方案33或实施方案34所述的方法，其中第二药物是血管扩张药。

36.根据实施方案35所述的方法，其中第二药物是可溶性鸟苷酸环化酶sGC刺激剂。

37.根据实施方案36所述的方法，其中sGC刺激剂是利奥西呱。

38.根据实施方案36或实施方案37所述的方法，其中当雾化时将治疗有效口服剂量的约1/10至1/20的吸入量的sGC刺激剂向受试对象进行给药。

39.根据实施方案33或实施方案34所述的方法，其中第二药物是支气管扩张剂。

40.根据实施方案1至32中任一实施方案所述的方法，其中血管扩张药是以基于载体的组合物的形式而给药：

提供包括具有入口和出口的分散室的吸入器，该分散室包括可沿分散室的纵向轴线往复地移动的驱动器；和

引导空气流经过出口通道从而导致空气和基于载体的组合物从入口进入分散室，并且导致驱动器在分散室内振动以帮助从出口分散基于载体的组合物用于以便递送给受试对象。

41.根据实施方案33至39中任一实施方案所述的方法，其中第二药物是以基于载体的组合物的形式而给药：

提供包括具有入口和出口的分散室的吸入器，该分散室包括可沿分散室的纵向轴线往复地移动的驱动器；和

引导空气流经过出口通道从而导致空气和基于载体的组合物从入口进入分散室，并且导致驱动器在分散室内振动以帮助从出口使基于载体的组合物分散以便经过出口向受试对象进行给药。

42.根据实施方案1至41中任一实施方案所述的方法，其中受试对象具有肺动脉高压。

43.根据实施方案1至42中任一实施方案所述的方法，其中受试对象具有间质性肺疾病。

44.根据实施方案1至43中任一实施方案所述的方法，其中受试对象具有特发性肺纤维化。

45.根据实施方案1至44中任一实施方案所述的方法，其中体力消耗包括日常生活的活动。

46.根据实施方案1至45中任一实施方案所述的方法，其中给药提供2小时或以上的症状缓解。

47.根据实施方案1至46中任一实施方案所述的方法，其中对组合物进行给药高达8次每日。

48.一种基于载体的药物组合物，包括(a)相对于所组合物的总重量约0.1重量％至约10重量％的PDE5抑制剂、或其药学上可接受的盐或酯；和(b)粉末基质。

49.根据实施方案48所述的基于载体的药物组合物，其中PDE5抑制剂是的伐地那非、西地那非、他达拉非、阿伐那非、苯甲酰胺那非、罗地那非、米罗那非、乌地那非、或扎普司特中的至少一个、或它们的药学上可接受的盐、水合物、或酯。

50.根据实施方案48或49所述的基于载体的药物组合物，其中PDE5抑制剂是伐地那非、或其药学上可接受的盐、水合物、或酯。

51.根据实施方案48至50中任一实施方案所述的基于载体的药物组合物，其中PDE5抑制剂是以微粉化药物颗粒的形式而存在。

52.根据实施方案51所述的基于载体的药物组合物，其中微粉化血管扩张药颗粒的Dv50小于2.5μm。

53.根据实施方案51或实施方案52所述的基于载体的药物组合物，其中粉末基质包括选自乳糖、甘露醇、海藻糖、和淀粉的一种或多种成员。

54.根据实施方案51至53中任一实施方案所述的基于载体的药物组合物，其中所述粉末基质包括粗晶状乳糖一水合物颗粒。

55.根据实施方案54所述的基于载体的药物组合物，其中粗晶状乳糖一水合物颗粒的Dv50小于或等于50μm。

56.根据实施方案51至55中任一实施方案所述的基于载体的药物组合物，其中所述粉末基质包括细晶状乳糖一水合物载体颗粒。

57.根据实施方案56所述的基于载体的药物组合物，其中细晶状乳糖一水合物载体颗粒的Dv50小于10μm。

58.根据实施方案54至57中任一实施方案所述的基于载体的药物组合物，其中所述粉末基质包括细晶状乳糖一水合物颗粒和粗晶状乳糖一水合物颗粒。

59.根据实施方案58所述的基于载体的药物组合物，其中细晶状乳糖一水合物颗粒与粗晶状乳糖一水合物颗粒的比率是在约5:95至约10:90(以重量计)的范围内。

60.的根据实施方案51至59中任一实施方案所述的基于载体的药用组合物，其中基于载体的组合物还包含力控制剂。

61.根据实施方案60所述的基于载体的药物组合物，其中力控制剂是选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、亮氨酸、亮氨酸衍生物、卵磷脂、人血清白蛋白、聚赖氨酸、聚精氨酸、和它们的组合。

62.根据实施方案48至61中任一实施方案所述的基于载体的药物组合物，还包含第二药物。

63.根据实施方案62所述的基于载体的药物组合物，其中第二药物是血管扩张药。

64.根据实施方案63所述的基于载体的药物组合物，其中所述第二药物是可溶性鸟苷酸环化酶sGC刺激剂。

65.根据实施方案64所述的基于载体的药物组合物，其中sGC刺激剂是利奥西呱。

66.根据实施方案62所述的基于载体的药物组合物，其中所述第二药物是支气管扩张剂。

67.根据实施方案62至66中任一实施方案所述的基于载体的药物组合物，其中将PDE5抑制剂和第二药物是组合于一个制剂中。

68.根据实施方案62至66中任一实施方案所述的基于载体的药物组合物，其中PDE5抑制剂和第二药物是单独制剂。

69.根据实施方案48至68中任一实施方案所述的基于载体的药物组合物，用于肺性高血压的必要时治疗。

70.根据实施方案69所述的基于载体的药物组合物，其中组合物具有大于利用便携式吸入器喷射的基于载体的药物组合物的25％的FPFS4-F。

71.一种套件，包括便携式吸入器、血管扩张药、和用于血管扩张药的必要时使用的说明书。

72.根据实施方案71所述的套件，其中便携式吸入器是干粉吸入器或定量吸入器。

73.根据实施方案71或实施方案72所述的套件，其中所述血管扩张药是选自PDE5抑制剂、鸟苷酸环化酶刺激剂sGCS、前列环素、前列环素类似物、前列环素受体激动剂、或它们的组合。

74.根据实施方案71至74中任一实施方案所述的套件，其中血管扩张药是伐地那非并且便携式吸入器是包含干粉解聚剂的干粉吸入器。

75.一种单位剂量的包装，包括伐地那非以在0.1mg至3mg范围内的量和容器。

76.根据实施方案75所述的单位剂量而包装，其中容器是用于肺部给药的泡罩包装。

77.根据实施方案75或实施方案76所述的单位剂量的包装，还包括用于单位剂量包装的必要时使用的说明书。

VII.参考文献

1.Berry,B.等人，使用用于吸入的超声雾化器给药的伐地那非相对于单个10mg口服片剂的药代动力学的比较。J.Sexual Medicine，在线发表，印刷前，2009年7月28日。

2.Berry,B.等人，使用用于吸入的超声雾化器a给药的伐地那非相对于单个10-mg口服片剂的药代动力学的比较，J Sexual Medicine，第13卷，第7期，1111-1118页，2016年。

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10.Weers，J.G.等人，用给药的基于茚达特罗的制剂所观察的体外-体内相关性.J.Aerosol Med.Pulm.Drug Deliv.28:268-280，2015。

前面对某些方面和特征的描述(包括说明的实施方案)只是用于说明和描述的目的，而并非意图是详尽无遗的或者将本公开局限于所分开的具体形式。在不脱离本公开的范围的前提下，许多修改、调整、和其使用对于本领域技术人员而言将是显而易见的。在本说明书中在独立实施方案的上下文中所描述的某些特征也应用于单个实施例的组合中。相反，在单个实施例的上下文中所描述各种特征也可以以多种方式单独地或者在合适的子组合中实施。此外，尽管上面可将特征描述为在某些组合中实施，但在一些情况下可将来自一个组合的一个或多个特征从组合中删除，并且该组合可指代一个子组合或者一个子组合的变型。如此，已描述了具体实施方案。其他实施方案也是在本公开的范围内。

Claims (77)

1.一种治疗肺性高血压的方法，所述方法包括将有效量的血管扩张药向需要它的受试对象进行给药，其中通过使用便携式吸入器的必要时吸入将所述血管扩张药向所述受试对象进行给药。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述血管扩张药的特征为具有以下特性中的一种或多种：log P>0、口服生物利用度小于20％、在所述受试对象的体循环中的靶蛋白质结合大于90％、和系统性半衰期低于8小时。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述血管扩张药的特征是在肺动脉中靶受体上的半衰期大于30分钟。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法快速地改善肺性高血压的一种或多种症状、改善运动耐量、改善所述受试对象的生活质量、或者它们的组合。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述便携式吸入器是干粉吸入器或定量吸入器。

6.根据权利要求1所述的方法，其中在体力消耗前将所述血管扩张药进行给药至少3～60分钟。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述血管扩张药以液体气雾剂或干粉气雾剂给药。

8.根据权利要求1所述的方法，其中对所述血管扩张药进行给药包括使所述血管扩张药靶向作用于所述受试对象中肺的小呼吸道。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述血管扩张药以气雾剂的形式给药，具有大于所述发射剂量的25％的FPF_S4-F。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述血管扩张药是以包括微粉化血管扩张药颗粒和粉末基质的基于载体的组合物的形式而给药。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述微粉化血管扩张药颗粒的Dv50小于2.5μm。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述粉末基质包括选自乳糖、甘露醇、海藻糖、和淀粉的一种或多种成员。

13.根据权利要求10所述的方法，其中所述粉末基质包括粗晶状乳糖一水合物颗粒。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述粗晶状乳糖一水合物颗粒的Dv50小于或等于50μm。

15.根据权利要求10所述的方法，其中所述粉末基质包括细晶状乳糖一水合物载体颗粒。

16.根据权利要求15所述方法，其中所述细晶状乳糖一水合物载体颗粒的Dv50小于10μm。

17.根据权利要求13所述的方法，其中所述粉末基质包括细晶状乳糖一水合物颗粒和粗晶状乳糖一水合物颗粒。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述细晶状乳糖一水合物颗粒与粗晶状乳糖一水合物颗粒的比率以重量计在约5:95至约10:90的范围内。

19.根据权利要求10所述的方法，其中所述基于载体的组合物还包含力控制剂。

20.根据权利要19所述的方法，其中力控制剂是选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、亮氨酸、亮氨酸衍生物、卵磷脂、人血清白蛋白、聚赖氨酸、聚精氨酸、和它们的组合。

21.根据权利要求10所述的方法，其中在雾化时将约0.01mg至约5mg的吸入量的所述血管扩张药向受试对象进行给药。

22.根据权利要求10所述的方法，其中在雾化时将所述血管扩张药的治疗有效口服剂量的约1/10至1/200的吸入量向受试对象进行给药。

23.根据权利要求22所述的方法，其中在雾化时将所述血管扩张药的治疗有效口服剂量的约1/10至1/50的吸入量向受试对象进行给药。

24.根据权利要求22所述的方法，其中在雾化时将治疗有效口服剂量的约1/40至1/200的吸入量的所述血管扩张药向受试对象进行给药。

25.根据权利要求1所述的方法，其中所述效果扩张药包括PDE5抑制剂、鸟苷酸环化酶刺激剂(sGCS)、前列环素、前列环素类似物、前列环素受体激动剂、或它们的组合。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述血管扩张药是PDE5抑制剂。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述PDE5抑制剂是伐地那非、西地那非、他达拉非、阿伐那非、苯甲酰胺那非、罗地那非、米罗那非、乌地那非、或扎普司特中的至少一个、或者它们的药学上可接受的盐或酯。

28.根据权利要求25所述的分，其中所述血管扩张药是伐地那非。

29.根据权利要求25所述的方法，其中所述血管扩张药是曲前列环素。

30.根据权利要求10所述的方法，其中所述基于载体的组合物包含相对于所述基于载体的组合物的总重量约0.1重量％至约10重量％的PDE5抑制剂、或者其药学上可接受的盐、水合物、或酯。

31.根据权利要求10所述的方法，其中所述基于载体的组合物包括至少约0.1重量％至约10重量％的伐地那非或者其药学上可接受的盐、水合物、或酯。

32.根据权利要求10所述的方法，其中所述基于载体的组合物包含至少约0.5重量％至约3重量％的伐地那非或者其药学上可接受的盐、水合物、或酯。

33.根据权利要求1所述的方法，还包括将有效量的第二药物向所述受试对象进行给药。

34.根据权利要求23所述的方法，其中通过使用便携式吸入器的必要时吸入将所述第二药物向所述受试对象进行给药。

35.根据权利要求33所述的方法，其中所述第二药物是血管扩张药。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述第二药物是可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述sGC刺激剂是利奥西呱。

38.根据权利要求36所述的方法，其中在雾化时将治疗有效口服剂量的约1/10至1/20的吸入量的所述sGC刺激剂向受试对象进行给药。

39.根据权利要求33所述的方法，其中所述第二药物是支气管扩张剂。

40.根据权利要求1所述的方法，其中通过如下方式将所述血管扩张药以基于载体的组合物的形式而给药：

提供包括具有入口和出口的分散室的吸入器，所述分散室含有能沿所述分散室的纵向轴线往复地移动的驱动器；和

引导空气流经过所述出口通道从而导致空气和所述基于载体的组合物从所述入口进入所述分散室，并且导致所述驱动器在所述分散室内振动以帮助从所述出口使所述基于载体的组合物分散以便经过所述出口递送至受试对象。

41.根据权利要求33所述的方法，其中通过如下方式将所述第二药物以基于载体的组合物的形式而给药：

提供包括具有入口和出口的分散室的吸入器，所述分散室包括能沿所述分散室的纵向轴线往复地移动的驱动器；和

引导空气流经过所述出口通道从而导致空气和所述基于载体的组合物从所述入口进入所述分散室，并且导致所述驱动器在所述分散室内振动以帮助从所述出口分散所述基于载体的组合物以便用于经过所述出口递送至受试对象。

42.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试对象具有肺动脉高压。

43.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试对象具有间质性肺疾病。

44.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试对象具有特发性肺纤维化。

45.根据权利要求1所述的方法，其中所述体力消耗包括日常生活的活动。

46.根据权利要求1所述的方法，其中所述给药提供2小时或以上的症状缓解。

47.根据权利要求1所述的方法，其中将所述组合物进行给药高达每日8次。

48.一种基于载体的药物组合物，包含(a)相对于的所述组合物的总重量约0.1重量％至约重量10％的PDE5抑制剂、或其药学上可接受的盐或酯；和(b)粉末基质。

49.根据权利要求48所述的基于载体的药物组合物，其中所述PDE5抑制剂以下的至少一种：伐地那非、西地那非、他达拉非、阿伐那非、苯甲酰胺那非、罗地那非、米罗那非、乌地那非、或扎普司特，或者其药学上可接受的盐、水合物、和酯。

50.根据权利要求48所述的基于载体的药物组合物，其中所述PDE5抑制剂是伐地那非、或其药学上可接受的盐、水合物、或酯。

51.根据权利要求48所述的基于载体的药物组合物，其中所述PDE5抑制剂以微粉化药物颗粒的形式存在。

52.根据权利要求51所述的基于载体的药物组合物，其中所述微粉化血管扩张药颗粒的Dv50小于2.5μm。

53.根据权利要求51所述的基于载体的药物组合物，其中所述粉末基质包括选自乳糖、甘露醇、海藻糖、和淀粉的一种或多种。

54.根据权利要求51所述的基于载体的药物组合物，其中所述粉末基质包括粗晶状乳糖一水合物颗粒。

55.根据权利要求54所述的基于载体的药物组合物，其中所述粗晶状乳糖一水合物颗粒的Dv50小于或等于50μm。

56.根据权利要求51所述的基于载体的药物组合物，其中所述粉末基质包括细晶状乳糖一水合物载体颗粒。

57.根据权利要求56所述的基于载体的药物组合物，其中所述细晶状乳糖一水合物载体颗粒的Dv50小于10μm。

58.根据权利要求54所述的基于载体的药物组合物，其中所述粉末基质包括细晶状乳糖一水合物颗粒和粗晶状乳糖一水合物颗粒。

59.根据权利要求58所述的基于载体的药物组合物，其中细晶状乳糖一水合物颗粒与粗晶状乳糖一水合物颗粒的比率以重量计在约5:95至约10:90的范围内。

60.根据权利要求51所述的基于载体的药物组合物，其中所述基于载体的组合物还包含力控制剂。

61.根据权利要求60所述的基于载体的药物组合物，其中力控制剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、亮氨酸、亮氨酸衍生物、卵磷脂、人血清白蛋白、聚赖氨酸、聚精氨酸、和它们的组合。

62.根据权利要求48所述的基于载体的药物组合物，还包含第二药物。

63.根据权利要求62所述的基于载体的药物组合物，其中所述第二药物是血管扩张药。

64.根据权利要求63所述的基于载体的药物组合物，其中所述第二药物是可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂。

65.根据权利要求64所述的基于载体的药物组合物，其中所述sGC刺激剂是利奥西呱。

66.根据权利要求62所述的基于载体的药物组合物，其中所述第二药物是支气管扩张剂。

67.根据权利要求62所述的基于载体的药物组合物，其中将所述PDE5抑制剂和所述第二药物合并于一个制剂中。

68.根据权利要求62所述的基于载体的药物组合物，其中所述PDE5抑制剂和所述第二药物是单独制剂。

69.根据权利要求48所述的基于载体的药物组合物，用于肺性高血压的必要时治疗。

70.根据权利要求69所述的基于载体的药物组合物，其中所述组合物具有大于利用便携式吸入器喷射的所述基于载体的药物组合物的25％的FPF_S4-F。

71.一种套件，包括便携式吸入器、血管扩张药、和所述血管扩张药的必要时使用的说明书。

72.根据权利要求71所述的套件，其中所述便携式吸入器是干粉吸入器或定量吸入器。

73.根据权利要求71所述的套件，其中所述血管扩张药选自：PDE5抑制剂、鸟苷酸环化酶刺激剂(sGCS)、前列环素、前列环素类似物、前列环素受体激动剂、或它们的组合。

74.根据权利要求71所述的套件，其中所述血管扩张药是伐地那非，并且所述便携式吸入器是包含干粉解聚剂的干粉吸入器。

75.一种单位剂量包装，包括含量在0.1mg至3mg范围内的伐地那非和容器。

76.根据权利要求75所述的单位剂量包装，其中所述容器是用于肺部给药的泡罩包装。

77.根据权利要求75所述的单位剂量包装，还包括所述单位剂量包装的必要时使用的说明书。