CN104822372A - 前列环素组合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含前列环素、阳离子化合物和表面活性剂的药物组合物。本发明还描述了包括脂质体的颗粒组合物,固体纳米颗粒前列环素组合物,包括包含阳离子化合物和表面活性剂的曲前列环素制剂。本发明还涉及包含药物组合物和吸入装置的系统。本发明还提供了使用本文所述的组合物和系统治疗肺高压和门脉性肺高压的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求于2012年11月30日提交的美国临时申请序列号61/732,223的优先权,其整体引入本文作为参考用于所有目的。
发明背景
肺高压(PH)的特征在于肺血管异常高的血压。它是一种进行性、致命性疾病,可导致心脏衰竭并可发生在肺动脉、肺静脉或肺毛细血管。有症状的患者经历气短,头晕,昏厥和其它症状,所有这一切均由劳累变得更加严重。有多种原因,并且可以是未知起源,特发性的,并可能导致其它系统高血压,例如,门脉性肺高压,其中患者具有门脉高压和肺高压两者。
肺高压已经被世界卫生组织(WHO)分为五组。I组被称为肺动脉高压(PAH),并且包括没有已知的原因(特发性)的PAH、遗传性PAH(例如,家族性PAH或FPAH)、由药物或毒素引起的PAH,和由病症如结缔组织疾病、HIV感染、肝脏疾病和先天性心脏疾病引起的PAH。II组肺高压的特征在于与左心疾病相关的肺高压。III组肺高压的特征是与肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病和间质性肺疾病,以及与睡眠相关的呼吸障碍(例如,睡眠呼吸暂停)有关的PH。IV组PH为由于慢性血栓形成和/或栓塞性疾病引起的PH,例如由肺部血块或凝血障碍引起的PH。V组包括由其它疾病或病症例如血液障碍(如真性红细胞增多症,原发性血小板增多症)、全身性障碍(例如结节病、血管炎)、代谢障碍(例如甲状腺病、糖原累积病)引起的PH。
I组PH或肺动脉高压(PAH)是由肺血管阻力(PVR)的单独增加(其导致进行性右心衰竭)限定的呼吸困难-疲劳综合征。PAH的发生与各种疾病包括结缔组织疾病(CTD)、先天性心脏疾病(CHD)、门脉高压、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染及摄食食欲抑制药主要是芬氟拉明有关。
在美国,PAH影响30,000-40,000人,其中20,000-25,000人接受治疗。这是一种渐进性疾病,最终导致患者死于心脏衰竭。尽管有现成的治疗,一年的死亡率为15%。目前PAH的治疗是渐进组合疗法,通常始于钙通道阻滞剂(CCB),随后为5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂。在一些情况下,随着疾病的进展,添加内皮素受体拮抗剂(ERA)和类前列腺素(例如,前列环素)。类前列腺素被认为是用于PAH最有效的一类药物,但是它们的效力是有限的,因为显著毒性/耐受性问题和不方便的给药方案(例如,每日静脉输注或每天4-9次吸入)。当前吸入前列腺素制品是伊洛前列素(每天6-9次吸入治疗)和曲前列环素(每天4次吸入治疗,间隔4小时)。尽管比伊洛前列素的半衰期长,但曲前列环素的半衰期仍然相对较短,需要在患者清醒时每4小时给药一次。对于(曲前列环素)的患者,给药顺应性是一个主要问题。
门脉性肺高压是由门脉高压和肺高压的共存所定义,并且是肝脏疾病的严重并发症。门脉性肺高压的诊断是基于血流动力学标准:(1)门脉高压和/或肝脏疾病(临床诊断-腹水/脉管曲张/脾肿大),(2)在休息时平均肺动脉压>25毫米汞柱,(3)肺血管阻力>240dynes s cm-5,(4)肺动脉闭塞压<15mmHg或跨肺梯度>12mmHg。
曲前列环素(Treprostinil)是前列环素(prostacyclin)的三环苯并茚类似物,其具有类似的抗血小板聚集和血管舒张作用,包括急性肺血管舒张。曲前列环素在皮下给药后迅速并完全的吸收,绝对生物利用度为100%,并具有4.6小时的消除半衰期。曲前列环素的持续皮下输注在以1.25至22ng/kg/min的给药速率给药约10小时后伴随稳态血浆浓度。约79%所给予的药物以原形药物(4%)或可鉴别的代谢物(64%)在尿中排泄。在肝功能不全患者中,曲前列环素的清除率减少高达80%,因此在伴随肝脏疾病的PAH患者中需要谨慎给药。
已报道为保持相同的功效,静脉曲前列素的剂量为皮下输注剂量的至少两倍。此外,静脉曲前列环素似乎使PAH患者暴露于一系列并发症包括血流感染、血栓形成和递送系统障碍,导致耐受性差的快速的给药过量或给药剂量不足。
依前列醇(Epoprostenol)是另一种前列环素,也被用于PAH患者的治疗。然而,目前的治疗并不理想。例如,由于其不稳定性和非常短的半衰期(2-7分钟),依前列醇必须连续输注给药。
复杂的输送系统和潜在的前列环素相关的副作用阻止了某些患者和护理人员使用这类药物。因此,需要更稳定的前列环素组合物和给药途径以提供更有效的前列环素治疗。本发明解决该需要和其它需要。
发明概述
本发明概括地涉及包含前列环素或其类似物的组合物,包含前列环素或其类似物的系统,以及使用该药物组合物和系统治疗各种适应症例如肺高压(例如,肺动脉高压,慢性栓塞性肺高压)和门脉性肺高压的方法。
本发明的第一方面涉及一种包含前列环素的药物组合物。在一个实施方案中,该药物组合物包含前列环素(例如,曲前列环素)或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂。在另一个实施方案中,该药物组合物包含前列环素(例如,曲前列环素)或其类似物、阳离子化合物、表面活性剂(例如,PEG化的脂质)和疏水性添加剂(例如,角鲨烷)。在一个实施方案中,该阳离子化合物为阳离子性脂质、阳离子性聚合物或无机离子。在进一步的实施方案中,该前列环素是曲前列环素。在甚至进一步的实施方案中,该无机离子是铝离子。在又一个进一步的实施方案中,该疏水性添加剂是角鲨烷。
在一个实施方案中,该药物组合物包含多个颗粒,其包含前列环素或其类似物和阳离子化合物。在一个实施方案中,所述多个颗粒的平均直径为约500nm或更小,约400nm或更小,约300nm或更小,约200nm或更小,约150nm或更小,约100nm或更小,或约50nm或更小。在另一个实施方案中,所述多个颗粒的平均直径为约100nm至约500nm或更小,约200nm至约400nm,约50nm至约300nm,约50nm至约500nm或约100nm至约400nm。在进一步的实施方案中,表面活性剂与一种或多种所述多个颗粒结合。在进一步的实施方案中,所述多个颗粒是多个固体颗粒。在另一个实施方案中,所述多个颗粒包括固体胶体颗粒,聚合物-脂质混合纳米颗粒,纳米结构的脂质载体,聚合物微球,纳米颗粒,微胶粒,脂质体,固体脂质颗粒,固体脂质纳米颗粒,或它们的组合。在进一步的实施方案中,所述多个颗粒包括固体脂质纳米颗粒。
在一个实施方案中,在药物组合物中表面活性剂与一种或多种所述多个颗粒结合。在进一步的实施方案中,该表面活性剂是PEG化的脂质。
在一个实施方案中,该前列环素或其类似物是曲前列环素、依前列醇或伊洛前列素。
在另一个实施方案中,该阳离子化合物是多阳离子性的。在一个实施方案中,该多阳离子性化合物是离子或脂质。在一个实施方案中,该多阳离子性化合物选自烷基铵,烷基-多铵,直链聚胺,直链聚乙烯亚胺,支链聚乙烯亚胺,聚-L-赖氨酸,三甲基-聚-葡糖胺,或者多价金属离子。在进一步的实施方案中,该阳离子化合物是二(十八烷基)二甲基溴化铵(diC18dMA),二甲基二(十六烷基)氯化铵,N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]–N,N,N-三甲基铵甲基硫酸盐(DOTAP),N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]–N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA),1,2-二硬脂酰基-3-(三甲基铵基(ammonio))丙烷氯化物(DSTAP),二肉豆蔻酰基三甲基铵丙烷(DMTAP)。在其它实施方案中,至少一种阳离子化合物是N,N'-二(十六烷基)-1,2-乙二胺,四乙基十六烷-1,16-二胺,或十六烷-1,16-双(三甲基溴化铵)。在一个实施方案中,该阳离子化合物是一种金属离子,例如铝,镁,铍,锶,钡或钙。在一个实施方案中,该阳离子化合物是阳离子脂质(例如,diC18dMA)。
如上所述,在一个方面,本发明涉及包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂的药物组合物。在一个实施方案中,该至少一种表面活性剂是非离子性表面活性剂。在一个实施方案中,该表面活性剂是聚乙二醇-脂质(也称为“PEG化脂质”或“PEG-脂质”),聚丙二醇-脂质,葡萄糖苷-脂质,甘油-脂质,或聚山梨醇酯-脂质。在一个实施方案中,该药物组合物包含多个颗粒,该颗粒包含所述前列环素或其类似物、所述至少一种阳离子化合物和所述至少一种表面活性剂。在进一步的实施方案中,所述多个颗粒包括固体脂质纳米颗粒。
在本发明的一个方面,向有此需要的患者给予有效量的本文所述的前列环素组合物例如用于治疗肺高压或门脉性肺高压。在一个实施方案中,给药是通过鼻内,口服,肠胃外,通过注射(例如,皮下,静脉内,肌肉内),通过吸入,或通过输注进行的。在另一个实施方案中,该前列环素组合物通过吸入递送至患者肺部。在一个实施方案中,该药物组合物以一天一次或一天两次的给药方案给药用于治疗肺高压(例如,肺动脉高压,慢性血栓栓塞性肺高压)或门脉性肺高压。
在另一个实施方案中,该药物组合物通过吸入装置,例如,喷雾器给药至患者的肺部。在进一步的实施方案中,在该组合物(使用例如喷雾器或其它气雾剂发生器)雾化后,雾化的组合物具有的平均气雾剂液滴大小(即质量中值空气动力学直径(MMAD))小于10μm,通过级联撞击测量。在进一步的实施方案中,在雾化后,气雾剂具有的MMAD小于约8μm,小于约7μm,小于约6μm,小于约5μm,小于约4μm,小于约3μm或小于约2μm,通过级联撞击测量。
本发明的另一个方面涉及用于治疗或预防肺高压,例如,肺动脉高压的系统。在一个实施方案中,该系统包括:包含前列环素或其类似物、阳离子化合物、表面活性剂的药物组合物;和吸入装置(例如,干粉吸入器或喷雾器)。在一个实施方案中,该吸入装置是一种电子喷雾器,其便携且易于使用。在一个实施例中,该喷雾器是一次性的(disposable)。在进一步的实施方案中,该药物组合物包含疏水性添加剂。在一个实施方案中,该药物组合物包含多个颗粒,例如,包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂的固体脂质纳米颗粒。在一个实施方案中,该吸入装置是喷雾器(nebulizer)。在一个实施方案中,该前列环素是曲前列环素。在进一步的实施方案中,该阳离子化合物是金属离子、聚合物或脂质。在一个实施方案中,该吸入装置(例如,喷雾器)以约0.1至1.0mL/min的速率产生该药物组合物的气雾剂。在一个实施方案中,所述气雾剂液滴的质量中位数气体动力学直径为约1μm至5μm,通过级联撞击测量。在一个实施方案中,该气雾剂的微细颗粒分数(FPF)大于或等于约50%,或约60%或约65%,由级联撞击测量,例如通过安德森级联撞击器(the Anderson Cascade Impactor,ACI)或新一代撞击器(the NextGeneration Impactor,NGI)测量。
本发明的另一个方面涉及在有此需要的患者中用于治疗或预防肺高压的方法。在一个实施方案中,向患者静脉、皮下或通过吸入给予本文所述的前列环素组合物。在一个实施方案中,该方法涉及将该药物组合物雾化并将气雾剂递送至有此需要的患者的肺部。在一个实施方案中,该肺高压是I组肺高压(即,PAH)。在另一个实施方案中,该肺高压是II组、III组、IV组或V组肺高压。在一个实施方案中,该方法中涉及向需要治疗肺高压的患者给予有效量的本文所述的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及在有此需要的患者中用于治疗或预防门脉性肺高压的方法。在一个实施方案中,该方法包括向有治疗门脉性肺高压需要的患者给予有效量的一种本文所述的前列环素组合物。在一个实施方案中,给药通过吸入、皮下或静脉内进行。
在一个实施方案中,向有此需要的患者一天一次或一天两次给药该药物组合物。在一个实施方案中,在将组合物通过吸入给药的实施方案中,在给药后时,前列环素(例如,曲前列环素)或其类似物历时从约6小时至约48小时、例如约12小时至约36小时或约12小时至约24小时的一段时间在肺部释放。
本发明的另一个方面涉及包含一种或多种本文所述的药物组合物的多个固体颗粒的气雾剂。在一个实施方案中,所述多个固体颗粒的平均直径小于200nm,通过光散射测定。在另一个实施方案中,所述多个固体颗粒的平均直径为约1nm至约1000nm,或约10nm至约500nm,或约100nm至约250nm,通过光散射测定。在一个实施方案中,前列环素是曲前列环素。在进一步的实施方案中,颗粒组合物为粉末或液体形式,并且作为气雾剂经由吸入装置(例如,喷雾器)以约0.1至约1.0mL/min的速率递送至有此需要的患者的肺部。在一个实施方案中,该颗粒组合物包含曲前列环素,并且是干粉形式。在进一步的实施方案中,该干粉组合物通过吸入装置、例如干粉吸入器递送至有此需要的患者的肺部。
在一个实施方案中,本发明提供了合并有前列环素或其类似物和阳离子化合物的颗粒组合物,并提供了随时间控释的药物,从而允许给药频率为一天两次或三次,或更少。在一个实施方案中,该阳离子化合物是阳离子脂质。在一个实施方案中,本发明的药物组合物还降低了全身血流动力学的影响,如血压变化。在一个实施方案中,本文所述的药物组合物的另一个优点是进一步减少了对触发咳嗽的雾化的急性暴露。
在一个实施方案中,本发明还提供了在6-24小时期间保留或释放前列环素或其类似物并通过使用隐身设计(stealth design)最大化在肺部的驻留时间(避免被吞噬细胞和肺表面活性细胞摄取)。
在一个实施方案中,本发明还提供了使用改进的前列环素组合物治疗肺高压和门脉性肺高压患者,该改进的前列环素组合物是有效的,同时改善患者的耐受性和治疗顺应性。某些前列环素适用于治疗肺高压,而且在一个实施方案中,本发明提供的组合物将当前批准的前列环素疗法的每日4次的给药频率降低至每日1X,2X或3X,同时显著减少了严重咳嗽、咽喉刺激和疼痛的发病率,从而改善耐受性。在一个实施方案中,本文所述的药物组合物降低了由现有肺高压药物例如肺动脉高压药物引起的患者负担和不适。
附图简介
图1是本发明的三个实施方案的卡通画。上图显示包含前列环素(例如,曲前列环素)或前列环素类似物(例如,曲前列环素)、阳离子脂质和表面活性剂(例如,PEG化脂质)的固体颗粒。中图表示包被有脂质的小颗粒,其中阳离子化合物和前列环素或前列环素类似物之间络合(complexation)。在一个实施方案中,阳离子化合物是无机离子或阳离子脂质。下图是脂质体,其中在脂质体内部所述前列环素或前列环素类似物与阳离子化合物络合,且聚合物脂质(表面活性剂)是表面结构的一部分。
图2图示了用于本发明的代表性的曲前列环素酸和盐的化学结构。
图3是一个制备本发明曲前列环素组合物的实施方案的流程图。
图4A图示了具有固定比例的曲前列环素:阳离子脂质的本发明组合物的纳米颗粒直径,为角鲨烷浓度的函数。
图4B图示了具有固定比例的曲前列环素:阳离子脂质:PEG化脂质的本发明组合物的纳米颗粒直径,为角鲨烷浓度的函数。
图5图示了作为PEG化脂质mol%的函数的粒径。
图6A图示了用于制备各组合物的、作为阳离子脂质含量(摩尔%)的函数的颗粒结合的曲前列环素的百分比。
图6B图示了作为(i)存在于各曲前列环素组合物中的阳离子脂质和(ii)各组合物的颗粒电荷的函数的游离曲前列环素。
图6C图示了作为(i)存在于各曲前列环素组合物中的阳离子脂质和(ii)各组合物的颗粒电荷的函数的游离曲前列环素。
图7图示了作为透析时间的函数的曲前列环素的量,该曲前列环素可来自结合的脂质颗粒或为游离的曲前列环素。
图8A-C图示了作为时间的函数的CHO-K1-P4细胞(2.5×104细胞/孔)的相对cAMP反应,响应于10μM的曲前列环素,7μM T527和5μM的T550(图8A),1μM的曲前列环素,T527和T550(图8B)或0.1μM曲前列环素,T527和T550(图8C)T527-4,通过改进的GloSensor测定法测量。
图9A图示了作为时间的函数的CHO-K1-P4细胞(2.5×104细胞/孔)的相对cAMP反应,响应于游离曲前列环素(2μM),T420(雾化前),T420(雾化后,2μM),T471(雾化前,2μM)和T471(雾化后,2μM)。
图9B图示了作为时间的函数的CHO-K1-P4细胞(2.5×104细胞/孔)的相对cAMP反应,响应于游离曲前列素(2μM),T441(雾化前),T441(雾化后,2μM),T470(雾化前,2μM)和T470(雾化后,2μM)。
图10A-10D图示了作为曲前列环素浓度的函数的CHO-K1细胞增殖抑制。将细胞用各组合物处理48小时。T527(图10A),T550(图10B),T441(图10C),T420(图10D)。
图11A-11D图示了作为曲前列环素浓度的函数的NR8383大鼠肺泡细胞增殖抑制48。将细胞用各组合物处理72小时。T527(图11A),T550(图11B),T441(图11C),T420(图11D)。
图12图示了在经游离曲前列环素T527或T550挑战(challenge)的动物中,作为时间的函数的肺动脉压(表示为缺氧(hypoxic)基线值的百分比)。
图13A-13B为全身动脉压(表示为基线缺氧值的百分比)对时间的曲线图,响应于经PBS、游离曲前列环素、T527或T550挑战的动物。
图14A图示了在PAH的体内急性缺氧大鼠模型中作为时间的函数的体内心率(表示为“BPM”或“每分钟心跳次数”),响应于经PBS、曲前列环素、T527和T550挑战的动物。
图14B图示了在PAH的体内急性缺氧大鼠模型中作为时间的函数的体内心率(表示为起始缺氧值的百分比),响应于经PBS、曲前列环素、T527和T550挑战的动物。垂直虚线标记x轴时间增量的变化。
发明详述
整个本说明书中,术语“约”和/或“大约”可与数值和/或范围一起使用。术语“约”应当理解为表示接近所述值的那些值。例如,“约40[单位]”可表示40±25%(例如,从30至50)、±20%、±15%、±10%、±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、小于±1%,或者其中或其下的任何其它值或值的范围。此外,短语“小于约[值]”或“大于约[值]”应当结合本文所提供的术语“约”的定义来理解。术语“约”和“大约”可互换使用。
整个本说明书中,提供了用于某些量的数值范围。应当理解这些范围包括其中的所有子范围。因此,“从50到80”的范围包括其中所有可能的范围(例如,51-79,52-78,53-77,54-76,55-75,60-70,等等)。此外,给定范围内的所有值可以是其所涵盖的范围的端点(例如,50-80的范围为包括端点在内的范围如55-80,50-75等等)。
在整个本说明书中,除非明确另有指示,否则词语“一”或“一个”应理解为“一个或多个”。此外,词语“一”或“一个”和短语“一个或多个”可互换使用。
术语“治疗”包括:(1)预防或者延迟可患有或者倾向于患有某种状态、障碍或者病症但尚未经历或显示该状态,障碍或病症的临床或亚临床症状的受试者发展该状态、障碍或病症的临床症状的外观;(2)抑制状态、障碍或病症(例如,抑制、减少或延迟疾病的发展;或抑制、减少或延迟在维持治疗下的复发;抑制、减少或延迟其至少一种临床或亚临床症状);和/或(3)缓解病症(例如,引起所述状态、障碍或者病症或至少一种其临床或亚临床症状的消退)。对待治疗受试者的益处是统计学显著的或对于受试者或医师而言至少是可察觉。
本文所用的“预防”可以指完全的预防感染或疾病,或预防该感染或疾病症状的发展;延迟感染或疾病或其症状的发作;或降低随后发展的感染或疾病或其症状的严重程度。
“有效量”是指足以达成所需治疗响应的本发明所使用的前列环素组合物的量。
“脂质体分散体”是指包含多个脂质体的溶液或悬浮液。
本文所用的“气雾剂”是液体或干颗粒的气体悬浮液。在一个实施方案中,本文所提供的气雾剂包含本文所述的药物组合物。
术语“疏水性添加剂”和“疏水性填充剂”在本文可互换使用。
在一个方面,本发明涉及包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂的药物组合物。图1描述了该方面的实施方案,其中该组合物呈颗粒形式,例如,胶体颗粒或纳米颗粒。具体地,图1显示了包含前列环素或前列环素类似物、阳离子化合物和表面活性剂的颗粒。在一个实施方案中,该阳离子化合物可以使前列环素以颗粒形式被隔离。不希望受理论的束缚,据认为阳离子化合物减少了通过静电相互作用与本体溶液的交换。在一个实施方案中,该阳离子化合物是疏水性的并与前列环素或前列环素类似物以静电方式相互作用。在一个实施方案中,表面活性剂提供了颗粒的表面涂层以减少与生物组织的相互作用,其中前列环素或前列环素类似物的交换将通过碰撞交换和通过与生物材料的相互作用发生的侵蚀而加速。在一个实施方案中,在本发明提供的组合物中使用PEG化脂质作为表面活性剂最小化了巨噬细胞的摄取。
在一个实施方案中,药物组合物中的前列环素或前列环素类似物是曲前列环素。因此,在一个实施方案中,所述药物组合物包含曲前列环素、阳离子化合物和表面活性剂。在另一个实施方案中,所述药物组合物包含曲前列环素、阳离子化合物、表面活性剂和疏水性添加剂。在进一步的实施方案中,所述药物组合物是颗粒形式,例如胶束粒子或固体纳米颗粒。在进一步的实施方案中,所述阳离子化合物是阳离子脂质或无机阳离子(例如金属阳离子)(图1,中图)。在甚至进一步的实施方案中,所述阳离子化合物是多阳离子的。
在一个实施方案中,本文所提供的药物组合物包含选自曲前列环素、依前列醇、伊洛前列素或其类似物的前列环素,例如曲前列环素、依前列醇或伊洛前列素类似物。在一个实施方案中,该组合物包含多个颗粒,例如纳米颗粒。所述多个颗粒可包括固体颗粒、纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒、胶束、脂质体或前体脂质体,或它们的混合物(图1)。在一个实施方案中,该药物组合物是包含胶束、前体脂质体或脂质体络合的前列环素的分散体或包封在胶束、脂质体或前体脂质体中的前列环素的分散体。“脂质体络合的前列环素”包括其中所述前列环素(或前列环素的组合)被包封在脂质体中的实施方案,并且包括任何形式的前列环素组合物,其中至少约1重量%的前列环素与脂质体结合,作为与脂质体的复合物的一部分,或作为其中所述前列环素可以呈水溶性或沉淀或络合形式在水相中或在疏水双层相中或在脂质体双层的界面头部区域中的脂质体。
在一个实施方案中,本文提供的药物组合物包含与阳离子化合物络合的前列环素,其中所述前列环素以颗粒形式例如固体纳米颗粒、胶体颗粒、胶束或脂质体存在。在一个实施方案中,至少约1重量%的前列环素与阳离子化合物例如阳离子脂质结合,例如作为络合物或纳米颗粒的一部分。
在一个实施方案中,该组合物通过雾化给药至有此需要的患者,例如用于治疗肺高压或门脉性肺高压,在雾化所述组合物之前,该组合物中的至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约50%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%或至少约95%的前列环素或前列环素类似物与颗粒形式的阳离子化合物结合(associate)。在一个实施方案中,结合通过滤器分离来测量,其中阳离子化合物和阳离子化合物结合的药物被保留(即,在保留物中)而游离药物在滤液中。
在一个实施方案中,前列环素与阳离子化合物结合并形成颗粒,例如胶体颗粒或纳米颗粒。在另一个实施方案中,前列环素与阳离子化合物结合,为胶束或脂质体(图1,下图)。在脂质体的情况下,前列环素可以在水相中或在疏水双层相中或在脂质体双层的界面头部区域中。
在另一个实施方案中,本文提供的组合物是包含前列环素或前列环素类似物、阳离子化合物和表面活性剂的胶束分散体或纳米颗粒组合物。在进一步的实施方案中,该胶束分散体或纳米颗粒组合物包括疏水添加剂,例如角鲨烷。例如,在一个实施方案中,组合物包括曲前列环素、阳离子脂质、PEG化的脂质和角鲨烷。在一个实施方案中,组合物包含前列环素和阳离子化合物,例如在胶束或纳米颗粒中的阳离子脂质。在一个实施方案中,胶束分散体或纳米颗粒组合物具有至少约1重量%的与阳离子化合物结合(例如,静电结合)的前列环素。
在一个实施方案中,该组合物雾化后的微细颗粒分数(fine particle fraction,FPF),即雾化的药物组合物为约50%,或约55%,或约60%,或约65%,或约70%,或约75%,通过NGI或ACI测量。在进一步的实施方案中,气雾剂的FPF大于或等于约64%,通过ACI测量;大于或等于约70%,通过ACI测量;大于或等于约51%,通过NGI测量;或大于或等于约60%,通过NGI测量。
在一个实施方案中,本文提供的组合物、系统和方法包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂。在一个实施方案中,该组合物是颗粒形式,例如胶束颗粒或固体脂质纳米颗粒。在一个实施方案中,所述阳离子化合物为脂质。在一个实施方案中,该组合物包含脂质包封的或脂质结合的前列环素或其类似物,例如固体脂质纳米颗粒。在本发明的药物组合物中所用的脂质可以是合成的,半合成的或天然存在的脂质,包括磷脂、生育酚、生育酚衍生物、甾醇、甾醇衍生物和脂肪酸。
本文所提供的药物组合物中的阳离子化合物可以是单阳离子的或多阳离子的。在一个实施方案中,该阳离子化合物是净阳离子,即所述化合物同时具有正电荷和负电荷两者,且净电荷为正。阳离子化合物的实例包括但不限于,阳离子脂质、烷基铵、烷基-多铵、直链聚胺、直链聚乙烯亚胺、支链聚乙烯亚胺、聚-L-赖氨酸、三甲基-聚-葡糖胺、无机离子、金属离子、多价无机离子或多价金属离子。在进一步的实施方案中,阳离子化合物可以是二(十八烷基)二甲基溴化铵(diC18dMA)、二甲基二(十六烷基)氯化铵、N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]–N,N,N-三甲基铵甲基硫酸盐(DOTAP)、N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]–N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、1,2-二硬脂酰基-3-(三甲基铵基)丙烷氯化物(DSTAP)、二肉豆蔻酰基三甲基铵丙烷(DMTAP)或二(十八烷基)二甲基溴化铵(DODAB)。阳离子化合物还可以是N,N'-二(十六烷基)-1,2-乙二胺、四乙基十六烷-1,16-二胺或十六烷-1,16-双(三甲基溴化铵)。在一个实施方案中,阳离子化合物是金属阳离子,如铝、镁、铍、锶、钡或钙。也可以使用其它的多价金属。在一个实施方案中,阳离子化合物是二(十八烷基)二甲基溴化铵(dc18dMA)。
在一个实施方案中,至少一种阳离子化合物为阳离子脂质(即带正电荷的脂质)。所使用的阳离子脂质可包括脂肪酸、磷脂和甘油酯以及甾醇衍生物的铵盐。所述脂肪酸包括碳链长度为12至26个碳原子的饱和或不饱和的脂肪酸。一些具体的实例包括:肉豆蔻基胺、棕榈基胺、月桂基胺和硬脂基胺、二月桂酰基乙基磷酸胆碱(DLEP)、二肉豆蔻酰基乙基磷酸胆碱(DMEP)、二棕榈酰基乙基磷酸胆碱(DPEP)和二硬脂酰基乙基磷酸胆碱(DSEP)、N-(2,3-二-(9-(Z)-十八烯基氧基)-丙-1-基-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)和1,2-双(油酰基氧基)-3-(三甲基铵基)丙烷(DOTAP)。
在一个实施方案中,组合物中的至少一种表面活性剂是中性、非离子型、阳离子型或阴离子型。在一个实施方案中,该表面活性剂是两性型PEG化脂质或嵌段共聚物。在进一步的实施方案中,至少一种表面活性剂包含至少一种阴离子型表面活性剂。
在一个实施方案中,表面活性剂是一种PEG化脂质。在进一步的实施方案中,PEG化脂质包含PEG400、PEG500、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000或PEG5000。在进一步的实施方案中,PEG化脂质的脂质组分包括共价连接至二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷酸乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二肉豆蔻酰基甘油(DMG)、二磷脂酰基甘油(DPG)、二硬脂酰基甘油(DSG)或胆固醇的PEG。取决于其分子量(MW),在本领域中PEG也称为聚环氧乙烷(PEO)或聚氧乙烯(POE)。PEG化脂质可包括支链或非支链的PEG分子,并且不受限于特定的PEG分子量。
例如,在一个实施方案中,PEG化脂质(PEG-脂质)包括具有分子量为300g/摩尔、400克/摩尔、500克/摩尔、1000克/摩尔、1500克/摩尔、2000克/摩尔、2500克/摩尔、3000克/摩尔、3500克/摩尔、4000克/摩尔、4500克/摩尔、5000克/摩尔或10,000克/摩尔的PEG分子。在一个实施方案中,PEG具有1000克/摩尔或2000克/mol的分子量。
PEG化脂质(或“PEG-脂质”)的脂质组分可具有净电荷(例如,阳离子或阴离子的),或者可以是净中性的。在本发明的PEG化脂质组分中所用的脂质可以是合成的,半合成的或天然存在的脂质,包括磷脂、鞘脂、糖脂、神经酰胺、生育酚、类固醇、脂肪酸或糖蛋白如白蛋白。在一个实施方案中,该脂质是胆固醇。在另一个实施方案中,该脂质是磷脂。磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酸(PA)。在一个实施方案中,该磷脂是卵磷脂、大豆磷脂、氢化卵磷脂和氢化大豆磷脂。在一个实施方案中,PEG化脂质包括磷脂。在进一步的实施方案中,该磷脂包含在甘油的2和3位的脂肪酸的酯连接,其包含12至26个碳原子的链且在甘油的1位具有不同的头基,所述头基包括胆碱、甘油、肌醇、丝氨酸、乙醇胺以及相应的磷脂酸。这些脂肪酸上的链可以是饱和的或不饱和的,并且该磷脂可以由不同链长和不同不饱和度的脂肪酸构成。具体地,在一个实施方案中,本文提供的前列环素组合物的PEG化脂质包含二硬脂酰基磷酸乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰基磷酸乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二肉豆蔻酰基甘油(DMG)、二磷脂酰基甘油(DPG)或二硬脂酰基甘油(DSG)。
用于本文公开的包含PEG化脂质的组合物的脂质的其它实例包括二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)和混合的磷脂如棕榈酰基硬脂酰基磷脂酰胆碱(PSPC)和棕榈酰基硬脂酰基磷脂酰甘油(PSPG)、三酰基甘油、二酰基甘油、神经酰胺、鞘氨醇、鞘磷脂和单酰化的磷脂如单-油酰基-磷脂酰乙醇胺(MOPE)。在另一个实施方案中,PEG化脂质的脂质部分包括脂肪酸的铵盐、磷脂、甘油酯、磷脂和甘油酯、甾醇(例如胆固醇)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)或它们的组合。在一个实施方案中,脂肪酸包括碳链长度为12至26个碳原子的饱和或不饱和的脂肪酸。一些具体的实例包括:肉豆蔻基胺、棕榈基胺、月桂基胺和硬脂基胺、二月桂酰基乙基磷酸胆碱(DLEP)、二肉豆蔻酰基乙基磷酸胆碱(DMEP)、二棕榈酰基乙基磷酸胆碱(DPEP)和二硬脂酰基乙基磷酸胆碱(DSEP)、N-(2,3-二-(9(Z)-十八烯基氧基)-丙-1-基-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)和1,2-双(油酰基氧基)-3-(三甲基铵基)丙烷(DOTAP)。用于本文所提供的组合物的甾醇的实例包括胆固醇和麦角甾醇。用于本文所提供的组合物的PG、PA、PI、PC和PS的实例包括DMPG、DPPG、DSPG、DMPA、DPPA、DSPA、DMPI、DPPI、DSPI、DMPS、DPPS和DSPS、DSPC、DPPG、DMPC、DOPC、卵PC和大豆PC。
在一个实施方案中,该PEG化脂质为胆固醇-PEG2000、DSPE-PEG1000或DSG-PEG2000。
用于本发明的组合物的表面活性剂的其它实例包括但不限于:聚乙二醇-脂质、聚丙二醇-脂质、葡萄糖苷-脂质、甘油-脂质或聚山梨醇酯-脂质。在一个实施方案中,该表面活性剂是阴离子脂质(带负电荷的脂质)。可使用的带负电荷的脂质包括磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰丝氨酸(PS)。实例包括DMPG、DPPG、DSPG、DMPA、DSPA、DPPS、DSPS、DPPA、DMPI、DPPI、DSPI和DMPS。
在本发明的另一个实施方案中,本文所提供的药物组合物还包含疏水性添加剂。在一个实施方案中,所述疏水性添加剂可以是烃、萜类或疏水性脂质。在进一步的实施方案中,疏水性添加剂可以是但不限于:乙酸胆甾醇酯、硬脂酸乙酯、棕榈酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸棕榈酯、乙酸生育酚、单甘油酯、甘油二酯、甘油三酯如棕榈酸酯、肉豆蔻酸酯、十二酸酯、癸酸酯、辛酸酯或角鲨烷。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物包含角鲨烷作为疏水性添加剂。在一个实施方案中,角鲨烷的摩尔范围是组合物的约0.1mol%至约28mol%。在另一个实施方案中,角鲨烷的浓度为25mol%。
在又一个本发明的实施方案中,所述包含疏水性添加剂的药物组合物也可包括本文所述的表面活性剂。在本实施方式中,药物组合物可包含聚乙二醇-磷脂。用于本发明实施方案的合适的聚乙二醇-磷脂是聚乙二醇-胆固醇。在另一个实施方案中,包含疏水性添加剂的药物组合物也可包括聚乙二醇-脂质。聚乙二醇-脂质可以是但不限于二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇或二硬脂酰基甘油-聚乙二醇。
根据本发明的一个实施方案中,存在于该组合物中疏水性添加剂可为30%-50mol%,例如,35-45mol%。在甚至进一步的实施方案中,组合物中存在的疏水性添加剂为40mol%。
在一个实施方案中,当存在于包含前列环素化合物和阳离子化合物的组合物中时,所述疏水性添加剂(例如,至少部分地疏水性的添加剂)是烃、萜类化合物或疏水性脂质(例如,生育酚、乙酸生育酚、甾醇、甾醇酯、烷基酯、维生素A乙酸酯、甘油三酯、磷脂)。
在一个实施方案中,所述萜类化合物(疏水性添加剂)是烃(例如,异戊二烯或角鲨烯)。在另一个实施方案中,所述萜类化合物为半萜(C5H8)、单萜(C10H16)、倍半萜(C15H24)、二萜(C20H32)(例如,咖啡雌醇、咖啡豆醇、松柏烯(cembrene)、紫杉二烯)、二倍半萜(C25H40)、三萜(C30H48)、三倍半萜(C35H56)、四萜(C40H64)、多萜(例如,具有反式双键的聚异戊二烯)或降异戊二烯(例如,3-氧代-α-紫罗兰醇、7,8-二氢紫罗兰酮衍生物)。在另一个实施方案中,萜类化合物选自下表1中提供的化合物中的一种。
在一个实施方案中,本文提供的前列环素组合物是颗粒形式。因此,在一个实施方案中,本文提供的药物组合物包含多个含有前列环素或其类似物和阳离子化合物的颗粒。在进一步的实施方案中,表面活性剂与组合物中的多个颗粒中的至少一个结合。
在一个实施方案中,药物组合物中的多个颗粒包括固体胶体颗粒、聚合物-脂质混合纳米颗粒(Vieira and Carmona-Ribeiro(2008).Journal ofNanobiotechnology 6:1-13,其全文通过引用并入)、纳米结构的脂质载体、聚合物微球(Liu et al.(2000).J Pharm Pharmacol,53:1-12,其全文通过引用并入)、纳米颗粒、胶束、脂质体、固体脂质纳米颗粒(Wong et al.(2004).J PharmSci,93:1993-2004,其全文通过引用并入),或它们的组合。
如上所述,在一个实施方案中,本文所提供的药物组合物包含多个含有至少一种阳离子化合物和前列环素或其类似物的固体颗粒。在一个实施方案中,阳离子化合物形成本发明颗粒的核心,而至少一种表面活性剂稳定该阳离子化合物(图1)。在进一步的实施方案中,所述至少一种表面活性剂是PEG化脂质。
在一个实施方案中,本文所提供的药物组合物包含多个含有由表面活性剂稳定的固体脂质核心的固体脂质纳米颗粒(SLN)。在一个实施方案中,该核心脂质是阳离子脂质,例如,上文所述的阳离子脂质之一。在进一步的实施方案中,前列环素或其类似物在颗粒的核心处结合,在颗粒的外层结合,或两种情况的组合。
在一个实施方案中,本文所提供的药物组合物包含多个含有阳离子聚合物、前列环素或其类似物和表面活性剂聚合物(例如,PEG化脂质)的固体聚合物纳米颗粒。在进一步的实施方案中,所述多个颗粒通过至少一种阳离子聚合物和至少一种表面活性剂聚合物(见,例如Vieira and Carmona-Ribeiro(2008).Journal of Nanobiotechnology 6:1-13,其全文通过引用并入)之间的静电相互作用形成。在一个实施方案中,前列环素或其类似物通过静电相互作用或疏水相互作用或它们的组合与颗粒结合。
在一个实施方案中,前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂自组装成多个颗粒。例如,某些脂质如二(十八烷基)二甲基溴化铵(DODAB)和二(十六烷基)磷酸钠(DHP)在水溶液中自组装取决于分散该脂质的操作。
在一个实施方案中,至少约1%,或至少10%,或至少25%,或至少50%或至少75%或至少90%的组合物是颗粒形式,作为单个颗粒或多个颗粒。在一个实施方案中,在给药前,组合物中的多个颗粒的平均直径,为约500nm或更小,通过光散射测定。在另一个实施方案中,组合物中颗粒的平均直径为约400nm或更小,或约300nm或更小,或约200nm或更小,或约100nm或更小,或约50nm或更小,通过光散射测定。在另一个实施方案中,组合物中颗粒的平均直径为约100nm至约500nm,或约150nm至约500nm,或约200nm至约500nm,或约250nm至约500nm,或约300nm至约500nm,或约350nm至约500nm,通过光散射测定。在一个实施方案中,该颗粒或多个颗粒是固体颗粒或多个固体颗粒(例如,固体脂质纳米颗粒)。在一个实施方案中,组合物中多个颗粒的平均直径为约10至约100nm,约50nm至约100nm,约100nm至约200nm,约200nm至约300nm,约210nm至约290nm,约220nm至约280nm,约230nm至约280nm,约240nm至约280nm,约250nm至约280nm或约260nm至约280nm,通过光散射法测定。在进一步的实施方案中,该颗粒或多个颗粒是固体脂质纳米颗粒或多个固体脂质纳米粒,或胶束或多个胶束。
在另一个实施方案中,所述多个颗粒是多个胶束或脂质体。脂质体是含有截留水相体积的完全封闭的脂质双层膜。脂质体可以是单层囊泡(具有单个膜双层)或多层囊泡(具有多个膜双层特征的洋葱样结构,各个膜双层之间由水层隔开)或它们的组合。双层是由具有疏水性“尾”区和亲水性“头”区的两个脂质单层组成的。膜双层的结构是脂质单层的疏水性(非极性)的“尾”朝向双层的中心,而亲水“头”朝向水相。
脂质体可以通过各种方法来制备(见,例如Cullis et al.(1987))。在一个实施方案中,美国专利申请公开号2008/0089927中描述的一种或多种方法在本文中用于产生包封前列环素的脂质组合物(脂质体分散体)。美国专利申请公开号2008/0089927的公开内容全文通过引用并入用于所有目的。例如,在一个实施方案中,至少一种脂质和前列环素与团聚体(即单独的液相)混合以形成脂质体组合物。该团聚体可在与该脂质混合前、与该脂质混合过程中或与该脂质混合后形成。此外,该团聚体可以是活性剂的团聚体。
在一个实施方案中,脂质体分散体是通过将一种或多种脂质溶解于有机溶剂中形成脂质溶液中来形成的,且前列环素团聚体通过将前列环素的水溶液与脂质溶液混合来形成。在进一步的实施方案中,该有机溶剂是乙醇。在甚至进一步的实施方案中,该一种或多种脂质包括磷脂和甾醇。
在一个实施方案中,脂质体通过超声、挤压、均化、膨胀、电形成、反乳化或反向蒸发方法制备。Bangham方法(J.Mol.Biol.(1965),其全文通过引用并入本文)产生普通多层囊泡(MLV)。Lenk et al.(美国专利号4,522,803,5030453和5169637),Fountain et al.(美国专利号4588578,其全文通过引用并入本文)和Cullis et al.(美国专利号4975282,其全文通过引用并入本文)公开了用于生产在每个水隔室中具有基本上相等的层间溶质分布的多层脂质体的方法。Paphadjopoulos等人,美国专利号4,235,871,其全文通过引用并入本文,公开了通过逆相蒸发制备少层(oligolamellar)脂质体。每种方法经检验适用于本发明。本段中所公开的各专利通过引用并入本文用于所有目的。
单层囊泡可以通过多种技术从MLV制备,例如,美国专利号5,008,050和美国专利5,059,421的挤压技术,各专利通过引用并入本文用于所有目的。超声和均化可用于从较大的脂质体生产较小的单层脂质体(参见,例如Paphadjopoulos et al.(1968);Deamer and Uster(1983);和Chapman et al.(1968),其各自全文通过引用并入本文)。
Bangham et al.(J.Mol.Biol.13,1965,pp.238-252)的脂质体制备涉及将磷脂悬浮于有机溶剂中,然后蒸发至干燥,在反应容器上留下磷脂膜。接着,加入适当量的水相,允许60混合物“膨胀”,并且将所得的由多层囊泡(MLV)构成的脂质体通过机械方法分散。该制备为Papahadjopoulos et al.(Biochim.Biophys.Acta.135,1967,pp.624-638,其全文通过引用并入本文)描述的小超声单层囊泡和大单层囊泡的发展提供了基础。
用于制备大单层囊泡(LUV)的技术,如反相蒸发、输液方法和洗涤稀释可用于生产本文所提供的药物组合物中使用的脂质体。用于生产脂质体的这些和其他方法的综述可在文本Liposomes,Marc Ostro,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1983,Chapter 1中找到,其通过引用并入本文。还参见Szoka,Jr.etal.(Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9,1980,p.467,其全文通过引用并入本文),其全文也通过引用并入本文用于所有目的。
用于制备脂质体的其它技术包括那些形成反相蒸发囊泡(REV)的技术,美国专利号4,235,871。另一类可使用的脂质体的特征为具有基本上相等的层溶质分布。此类脂质体命名为稳定多层囊泡(SPLV),如美国专利号4,522,803所定义,其全文通过引用并入本文,并且包括如美国专利号4588578所述的单相囊泡,其全文通过引用并入本文,和如上所述的冻融多层囊泡(FATMLV)。
各种甾醇和它们的水溶性衍生物如胆固醇半琥珀酸酯已被用于形成脂质体;见,例如美国专利号4,721,612,其全文通过引用并入本文。Mayhew等人,PCT公开号WO 1985/00968,其全文通过引用并入本文,描述了通过将药物包封在含有α-生育酚及其某些衍生物的脂质体内来降低药物毒性的方法。而且,各种生育酚和它们的水溶性衍生物已被用于形成脂质体,见PCT公开号87/02219,通过引用并入本文用于所有目的。
在一些实施方案中,本文所述的药物组合物可具有表面活性剂,其包括分子比为1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2或9:1的各别组分。例如,在一个实施方案中,胆固醇-PEG、DSG-PEG、DSPE-PEG的摩尔比分别为约1:1、约1:9以及约1:9。在其他实施方案中,表面活性剂如聚乙二醇-脂质或聚乙二醇-磷脂的摩尔比为约1:1或约1:9。
本文所提供的药物组合物包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂。在一个实施方案中,本文所提供的药物组合物中阳离子化合物和表面活性剂与前列环素(或前列环素类似物)的重量比为10:1或更小,9:1或更小,8:1或更小,7:1或更小,5:1或更小,3:1或更小,2.5:1或更小,2:1或更小,1.5:1或更小,1:1或更小,0.5:1或更小,或0.1:1或更小。
在一个实施方案中,本文所提供的药物组合物中阳离子化合物与前列环素(或前列腺素类似物)的重量比为10:1或更小,9:1或更小,8:1或更小,7:1或更小,5:1以下,3:1或更小,2.5:1或更小,2:1或更小,1.5:1或更小,1:1或更小,0.5:1或更小,或0.1:1或更小。
在一个实施方案中,本文所提供的药物组合物中阳离子化合物是阳离子脂质且本文所提供的药物组合物中阳离子脂质与前列环素(或前列腺素类似物)的重量比为10:1或更小,9:1或更小,8:1或更小,7:1或更小,5:1或更小,3:1或更小,2.5:1或更小,2:1或更小,1.5:1或更小,1:1或更小,0.5:1或更小,或0.1:1或更小。
在另一个实施方案中,阳离子化合物是diC18dMA且前列环素是曲前列环素。在进一步的实施方案中,本文所提供的药物组合物中阳离子脂质与曲前列环素的重量比为10:1或更小,9:1或更小,8:1或更小,7:1或更小,5:1或更小,3:1或更小,2.5:1或更小,2:1或更少,1.5:1或更小,1:1或更小,0.5:1或更小,或0.1:1或更小。
在一个实施方案中,本文所提供的组合物还包含一种或多种药物赋形剂,或其它添加剂。此类赋形剂或添加剂可包括一种或多种起稳定作用的多元醇,例如,高级多糖/聚合物(用于促进控制释放)、硬脂酸镁、亮氨酸和/或三亮氨酸(trileucine)(作为润滑剂),和磷脂和/或表面活性剂。发泡剂,例如挥发性盐如碳酸铵、甲酸等也可包括在原料中使得于存在的喷雾干燥粉末中生成密度降低的颗粒。
喷雾助剂也可用于本发明组合物或系统。此类喷雾助剂可在喷雾干燥过程中降低粘度和/或改善本发明组合物的流体机械特性。喷雾助剂可包括麦芽糖糊精、乳糖、明胶、滑石、柠檬酸三乙酯,及其混合物。此类喷雾助剂可以范围为约1重量%至约15重量%(例如,约2重量%,约3重量%,约4重量%,约5重量%,约6重量%,约7重量%,约8重量%,约9重量%,约10重量%,约11重量%,约12重量%,约13重量%,约14重量%,或其中的任何其它的值或值的范围)的量存在于组合物中。在某些实施方案中,该喷雾助剂是麦芽糖糊精,且组合物中麦芽糖糊精的量为约1重量%,约2重量%,约3重量%,约4重量%,约5重量%,约6重量%,约7重量%,约8重量%,约9重量%,约10重量%,约11重量%,约12重量%,约13重量%,约14重量%,约15重量%。在其他实施方案中,该喷雾助剂是乳糖且组合物中乳糖的量为约1重量%,约2重量%,约3重量%,约4重量%,约5重量%,约6重量%,约7重量%,约8重量%,约9重量%,约10重量%,约11重量%,约12重量%,约13重量%,约14重量%,约15重量%。在其他实施方案中,该喷雾助剂是明胶且组合物中明胶的量为约1重量%,约2重量%,约3重量%,约4重量%,约5重量%,约6重量%,约7重量%,约8重量%,约9重量%,约10重量%,约11重量%,约12重量%,约13重量%,约14重量%,约15重量%。
在本发明的另一个方面,提供了用于治疗肺高压(PH)的方法。世界卫生组织(WHO)已经将PH划分为五组。I组PH包括肺动脉高压(PAH)、特发性肺动脉高压(IPAH)、家族性肺动脉高压(FPAH)以及与其他疾病相关的肺动脉高压(APAH)。例如,与胶原血管病(如硬皮病)、全身和肺循环之间的先天性分流、门脉性高压和/或HIV感染相关的肺高压包括在I组PH中。II组PH包括与左心脏疾病如心房或心室的疾病、或瓣膜病(如二尖瓣狭窄)相关的肺高压。WHO III组肺高压的特征是与肺部疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、间质性肺病(ILD)和/或低氧血症相关的肺高压。IV组肺高压是由慢性血栓和/或栓塞性疾病所致的肺高压。IV组PH也称为慢性血栓栓塞性肺高压。IV组PH患者经历由血块引起的阻塞或狭窄的血管。V组PH是“混杂”范畴,并包括由血液疾病(如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症)、全身性疾病(如类肉瘤病、血管炎)和/或代谢性疾病(如甲状腺病、糖原贮积病)引起的PH。
例如,本文提供的方法可用于治疗I组(即肺动脉高压或PAH)、II组、III组、IV组或V组PH患者。在一个实施方案中,用于治疗PH的方法是治疗肺动脉高压(PAH)的方法。在另一个实施方案中,提供了用于治疗慢性血栓栓塞性肺高压患者的方法。在一个实施方案中,该方法包括向有此需要的患者给予有效量的本文所述的前列环素组合物中的一种。在进一步的实施方案中,通过肺(吸入)、皮下或静脉内途径向患者给药。本发明的组合物可单独给予,或可与其他免疫性组合物、抗原性组合物、疫苗或治疗性组合物共同施用或依次施用。
在一个实施方案中,需要治疗的患者是I类PAH患者、Ⅱ类PAH患者、III类PAH患者或IV类PAH患者。I类PAH患者无身体活动的限制,因为普通身体活动不会导致不当的呼吸困难或疲劳、胸痛或近似晕厥。治疗对于I类PAH患者而是不是必需的。II类PAH患者身体活动轻微受限。这些患者在休息是舒适的,但普通体力活动会导致不当的呼吸困难或疲劳、胸痛或近似晕厥。III类PAH患者身体活动显著受限。虽然在休息是舒适的,但III类PAH患者会由于亚普通体力活动经历不当的呼吸困难或疲劳、胸痛或近似晕厥。IV类PAH患者不能进行任何体力活动而无症状。IV类PAH患者可在休息时经历呼吸困难和/或疲劳,且任何体力劳动均会增加不适。IV类PAH患者往往表现有右心衰竭体征。
在本发明的另一个方面,提供了用于治疗门脉性肺高压(PPH)的方法。在一个实施方案中,该方法包括向有此需要的患者给予有效量的本文所述的前列环素组合物中的一种。在进一步的实施方案中,通过肺(吸入)、皮下或静脉内途径向患者给药。
如上所述,本发明的组合物可通过吸入,即使用吸入装置递送至有需要的患者。“吸入装置”是用于递送药物组合物至患者肺部的装置。吸入装置包括喷雾器和吸入器,例如,计量吸入器或干粉吸入器。干粉或液体可通过吸入装置递送至患者的肺部。“喷雾器”是一种类型的吸入装置,并且是一种将液体转换为可被吸入至呼吸道的大小的气雾剂的装置。肺的、超声、电子喷雾器,例如,无源电子筛喷雾器、有源电子筛喷雾器和振荡筛喷雾器经检验适用于本发明,条件是特定喷雾器以所需的输出速率发射具有所需特性的气雾剂。
将散装液体气动转换成小液滴的过程称为雾化。气动喷雾器的操作需要加压气体供给作为液体雾化的驱动力。超声喷雾器使用通过液体贮器中的压电元件导入的电流将液体转化成可吸入的液滴。Respiratory Care,Vol.45,No.6,pp.609-622(2000)描述了多种类型的喷雾器,其公开内容全部通过引用并入本文用于所有目的。
给予曲前列环素及其类似物用于治疗肺高压的方法在美国专利号5,153,222;6,521,212;7,544,713和美国专利申请公开号2010/0076083中已有描述,各专利的公开内容全部通过引用并入用于所有目的。
在一个实施方案中,与当通过皮下、静脉内或吸入给予曲前列环素时的给予有效量的曲前列环素相比,通过吸入、皮下或静脉内给予有效量的本发明的前列环素组合物用于治疗肺高压(PH)、肺动脉高压(PAH)或门脉性肺高压(PPH)导致副作用数量减少,或一种或多种副作用(本文也称为“不良事件”)的严重度减轻。在一个实施方案中,例如,与通过向患者吸入给药曲前列环素诱发的咳嗽或咳嗽反应的严重度和/或频率相比,当通过吸入(例如,通过雾化,干燥粉末吸入器,或通过计量吸入器)给予本发明的前列环素化合物或组合物时,PH、PAH或PPH患者经历咳嗽的严重度和/或频率降低或咳嗽反应降低。
在另一个实施方案中,与皮下、静脉内或吸入给药曲前列环素相比,静脉内、皮下或吸入给药有效量的本发明的前列环素化合物或组合物导致以下一种或多种不良事件的严重度降低,或以下一种或多种不良事件的发生率降低:头痛、咽喉刺激/咽喉疼痛、恶心、潮红和/或晕厥。
在另一个实施方案中,与皮下、静脉内或吸入给药曲前列环素相比,静脉内、皮下或吸入给药有效量的本发明前列环素组合物用于治疗PH、PAH或PPH,导致全身性不良事件减少,或全身性不良事件发生率降低。
不希望受理论的束缚,据信与曲前列环素相比,患者所展现的本发明的前列环素组合物的改善不良事件的特点导致患者顺应性改善。
在一个实施方案中,相比于目前批准的PH、PAH(例如, )或PPH疗法,本发明的前列环素组合物以更低的频率给药,同时仍然获得基本上等同或更好的治疗响应。在一个实施方案中,患者的治疗响应是自治疗前肺血管阻力指数(PVRI)数值的降低,自治疗前平均肺动脉压数值的降低,自治疗前缺氧分数数值的增加,自治疗前氧合指数数值的降低,与治疗前相比右心功能的改善,与治疗前相比运动能力的改善(例如,通过6分钟步行试验测量)。在一个实施方案中,治疗响应是与治疗前数值相比至少10%,至少20%,至少30%,至少40%或至少50%的改善。在另一个实施方案中,治疗响应是与治疗前水平相比约10%至约70%,约10%至约60%,约10%至约50%,约10%至约40%,约10%至约30%,约10%至约20%,约20%至约70%,约20%至约60%或约10%至约50%的改善。
不希望受理论的束缚,与给药不同的PH、PAH或PPH治疗(例如,曲前列环素-)相比,更低频率的给药本发明化合物和组合物能改善患者顺应性。
在另一个实施方案中,前列环素组合物通过喷雾器给药至需要PH、PAH或PPH治疗的患者。在一个实施方案中,每日一次、每日两次、每日三次或隔天一次给药。
在一个实施方案中,本发明的组合物或化合物经由干粉吸入器(DPI)给药至需要PH、PAH或PPH治疗的患者。在一个实施方案中,向患者每日一次、每日两次、每日三次给药本发明的前列环素组合物。在一个实施方案中,给药伴随食物。在一个实施方案中,每次给药包括从DPI给予1至5个剂量(喷),例如1剂量(1喷),2剂量(2喷),3剂量(3喷),4剂量(4喷)或5剂量(5喷)。在一个实施方案中,DPI是小型的且可由患者携带。
在另一个实施方案中,与经由肺途径(例如,通过雾化,干粉吸入器,或计量吸入器)向需要PH、PAH或PAH治疗的患者给药游离的前列环素(例如,游离的曲前列环素)时的游离前列环素的肺消除半衰期(t1/2)相比,通过本文所述的PH、PAH或PAH治疗方法经由肺途径向有此需要的患者给药前列环素组合物提供了前列环素化合物更大的肺消除半衰期(t1/2)。
在另一个实施方案中,与向患者给予游离前列环素(例如,游离曲前列环素)时的曲前列环素的全身消除半衰期(t1/2)相比,经由本文所述的PH、PAH或PPH治疗方法向有此需要的患者给药的前列环素化合物提供了前列环素化合物更大的全身半衰期(t1/2)。在进一步的实施方案中,前列环素组合物和曲前列环素的给药包括皮下或静脉内给药。
在另一个实施方案中,与向患者给药游离前列环素(例如,游离曲前列环素)时的曲前列环素的肺或血浆Cmax分别相比,对于患者而言,向需要PH,PAH或PPH治疗的患者给药前列环素化合物提供了前列环素化合物的更大的平均肺Cmax和/或更低的血浆Cmax。在进一步的实施方案中,前列环素组合物和游离前列环素的给药包括静脉内给药。
在另一个实施方案中,与向患者给药游离前列环素(例如,游离曲前列环素)时的该前列环素化合物的平均肺或血浆曲线下面积(AUC0-t)相比,向需要PH,PAH或PPH治疗的患者给药前列环素化合物提供了前列环素化合物的更大的平均肺或血浆曲线下面积(AUC0-t)。在又一个实施方案中,与向患者给药游离前列环素(例如,游离曲前列环素)时达到前列环素化合物的峰浓度(tmax)的肺或血浆时间相比,向有此需要的患者给药前列环素组合物给药前列环素组合物提供了更大的达到前列环素化合物的峰浓度(tmax)的肺或血浆时间。
如上所述,本发明的前列环素化合物和组合物可通过肺部、静脉内或皮下途径递送至有需要的患者。关于肺途径,本发明的前列环素化合物和组合物可以在任何适于这种给药的剂量分配装置中使用。在一个实施方案中,构建该装置以确保其结构元件如容器、阀和致动器与制剂具有最佳的计量精度和相容性,并可基于机械泵系统,例如计量喷雾器、干粉吸入器、软气雾吸入器或喷雾器的机械泵系统。例如,肺递送装置包括喷射喷雾器、电子喷雾器、软气雾吸入器以及基于胶囊的干粉吸入器。
在一个实施方案中,前列环素或其类似物被持续地递送至肺部,且前列环素或其类似物在给药后释放一段时间,达约8小时,或达约12小时,或达约16小时,或达约20小时,或达约24小时,或达约36小时或达约48小时。在另一个实施方案中,前列环素或其类似物被持续地递送至肺部,且前列环素或其类似物在给药后释放一段时间,范围为约20小时至约48小时,或约24小时至约36小时或约30小时至约48小时。
在一个实施方案中,药物组合物以一天一次或一天两次的给药方案给药至有需要的患者。在进一步的实施方案中,组合物通过雾化给药。在甚至进一步的实施方案中,前列环素是曲前列环素。
根据本发明,除通过吸入以外,给药可通过口服、肠胃外、皮下、静脉内或通过输注进行。该组合物也可配制用于通过鼻通道给药。适于经鼻给药的组合物(其中载体为固体)包括具有粒径例如范围为约3至约500μm的粗粉末,其以嗅的方式给药,例如从很接近鼻子的粉末容器通过鼻通道快速吸入。用于作为例如鼻喷剂、滴鼻剂,或者通过喷雾器气雾剂给药的合适的组合物(其中载体为液体)包括活性成分的水性或油性溶液。
在本发明的另一个方面,提供了治疗除PH、PAH或PPH外的疾病、障碍或病症的方法。该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的本文所提供的前列环素组合物中的一种,例如,包含前列环素(例如,曲前列环素)或其类似物、阳离子化合物、表面活性剂(例如,PEG化脂质)和疏水性添加剂(例如,角鲨烷)的纳米颗粒组合物。所述疾病、障碍和病症包括但不限于,慢性血栓栓塞性肺高压、充血性心力衰竭、周围血管疾病、哮喘、重度间歇性跛行、免疫抑制、增殖性疾病、癌症如肺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌、缺血性病变、神经性足部溃疡和肺纤维化、肾功能疾病和间质性肺病。在一些实施方案中,药物制剂包含除曲前列环素外的一种或多种额外的活性成分。
美国专利号5,153,222,其全部通过引用并入本文,描述了曲前列环素用于治疗肺高压的用途。曲前列环素被批准用于静脉和皮下途径,后者避免了连续静脉导管相关的潜在的脓毒性事件。美国专利号6,521,212和6,756,033,各专利全部通过引用并入本文,描述了通过吸入给药曲前列环素用于治疗肺高压、外周血管疾病和其他疾病和病症。美国专利号6,803,386,其全部通过引用并入本文,公开了给药曲前列环素用于治疗癌症,例如肺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌。美国专利申请公开号2005/0165111,其全部通过引用并入本文,公开了曲前列环素治疗局部缺血损伤。美国专利号7,199,157,其全部通过引用并入本文,公开了曲前列环素治疗改善肾功能。美国专利号7,879,909,其全部通过引用并入本文,公开了曲前列环素治疗神经性足部溃疡。美国专利申请公开号2008/0280986,其全部通过引用并入本文,公开了曲前列环素治疗肺纤维化、间质性肺疾病和哮喘。美国专利号6,054,486,其全部通过引用并入本文,公开了曲前列环素治疗外周血管疾病。美国专利申请公开号2009/0036465,其全部通过引用并入本文,公开了包含曲前列环素的组合疗法。美国专利申请公开号2008/0200449公开了使用计量吸入器递送曲前列环素。美国专利号7,417,070、7,384,978和7,544,713以及美国专利申请公开号2007/0078095、2005/0282901和2008/0249167,各专利全部通过引用并入本文,描述了曲前列环素和其它前列腺素类似物的口服制剂以及它们用于治疗多种病症的用途。美国专利申请公开号2012/0004307,其通过引用并入本文,公开了口服给药曲前列环素用于治疗雷诺现象、全身性硬化和肢端缺血性病变。
此外,以下参考文献通过引用并入用于实施本发明的实施方案的所有目的:J.Org.Chem.2004,69,1890-1902,Drug of the Future,2001,26(4),364-374,美国专利号5,153,222、6,054,486、6,521,212、6,756,033、6,803,386和7,199,157,美国专利申请公开号2005/0165111、2005/0282903、2008/0200449、2008/0280986、2009/0036465和2012/0010159。
在一个实施方案中,提供了用于治疗有需要的患者的充血性心力衰竭、周围血管疾病、哮喘、严重间歇性跛行、免疫抑制、增殖性疾病,例如癌症如肺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌,缺血性病变,神经性足部溃疡和肺纤维化,肾功能疾病和/或间质性肺疾病。在一个实施方案中,该方法包括向患者给予有效量的本文所提供的前列环素组合物中的一种,例如,包含前列环素(例如,曲前列环素)或其类似物、阳离子化合物、表面活性剂(例如,PEG化脂质)和疏水性添加剂(例如,角鲨烷)的纳米颗粒组合物。在一个实施方案中,通过吸入(例如,用喷雾器或计量吸入器)、皮下或静脉内给药。在一些实施方案中,药物制剂可包含除曲前列环素一水合物外的一种或多种活性成分。
在一个实施方案中,提供用于在有需要此治疗的患者中治疗和/或预防间质性肺疾病(例如,肺纤维化)或哮喘、或与间质性肺疾病或哮喘相关的病症的方法。在进一步的实施方案中,该方法包括向患者给予有效量的本文提供的前列环素组合物中的一种,例如包含前列环素(例如,曲前列环素)或其类似物、阳离子化合物、表面活性剂(如PEG化脂质)和疏水性添加剂(例如,角鲨烷)的纳米颗粒组合物。在一个实施方案中,所述组合物或化合物通过使用推进剂例如氟氯烃(CFC)或碳氟化合物经由MDI递送。在一个实施方案中,将本发明的前列环素化合物或组合物一天一次、一天两次或一天三次给予至患者。在一个实施方案中,给药与食物同服。在一个实施方案中,每次给药包括MDI给予1至5个剂量(喷),例如1剂量(1喷)、2剂量(2喷)、3剂量(3喷)、4剂量(4喷)或5剂量(5喷)。在一个实施方案中,MDI是小型的且可由患者携带。在另一个实施方案中,给药通过皮下或静脉内进行。在另一个实施方案中,与皮下、静脉内或吸入给药曲前列环素相比,静脉内、皮下或吸入给药有效量的本发明的前列环素化合物或组合物用于治疗间质性肺病(例如,肺纤维化)或哮喘,或间质性肺病或哮喘有关的病症,导致全身不良事件严重度降低或全身不良事件发生率降低。
在一个实施方案中,提供了用于在有此治疗需要的患者中治疗局部缺血疾病或病症如硬皮病(包括全身性硬化)或雷诺现象的方法。在进一步的实施方案中,该方法包括向患者给予有效量的本文所提供的前列环素组合物中的一种,例如,包含前列环素(例如,曲前列环素)或其类似物、阳离子化合物、表面活性剂(例如,PEG化的脂质)和疏水性添加剂(例如,角鲨烷)的纳米颗粒组合物。在一个实施方案中,通过吸入(例如,用喷雾器或计量吸入器)、皮下或静脉内给药。在另一个实施方案中,与皮下、静脉内或吸入曲前列环素相比,静脉内、皮下或吸入给药有效量的本发明前列环素化合物或组合物用于治疗局部缺血性疾病或病症,例如硬皮病,包括全身性硬化,或雷诺现象,导致全身不良事件严重度降低或全身不良事件发生率降低。
在一个实施方案中,本文提供的前列环素组合物,例如包含前列环素(例如,曲前列环素)或其类似物、阳离子化合物、表面活性剂(例如,PEG化脂质)和疏水性添加剂(例如,角鲨烷)的纳米颗粒组合物用于治疗患者的肢端缺血病变,如肢端溃疡或坏死病变,或用于改善或减轻与肢端缺血病变相关的症状和/或功能缺损的数量。术语“肢端缺血病变”指的是肢端病变,也就是说,受试者如人类的脚趾或手指的障碍。在一个实施方案中,肢端缺血病变可能由缺血性疾病或病症造成或与缺血性疾病或病症相关,如硬皮病,包括全身性硬化,或雷诺现象。可改善和/或减轻的症状可以是例如与肢端缺血性溃疡和/或硬皮病相关的疼痛。在一些实施方案中,在向有治疗需要的患者给药后,给予本文提供的前列环素化合物或组合物改善或减轻了一种或多种与肢端缺血病变相关的功能缺陷。例如,在一个实施方案中,本文提供的前列环素组合物改善或减轻了手部功能缺陷,即改善了受治疗患者的手部功能。在一个实施方案中,通过吸入(例如,用喷雾器或计量吸入器)、皮下或静脉内给药。在另一个实施方案中,与皮下、静脉内或吸入给药曲前列环素相比,静脉内、皮下或吸入给药有效量的本发明的前列环素化合物或组合物用于治疗肢端缺血病变导致全身不良反应严重度降低或全身不良事件发生降低。
在一个实施方案中,提供了用于在有需要的患者中改善肾功能或治疗与肾功能障碍或衰竭相关的症状的方法。在进一步的实施方案中,该方法包括向有需要的受试者给予有效量的本文提供的前列环素化合物中的一种,例如包含前列环素(例如,曲前列环素)或其类似物、阳离子化合物、表面活性剂(例如,PEG化脂质)和疏水性添加剂(例如,角鲨烷)的纳米颗粒组合物。与降低的肾功能相关的特定症状包括,例如,异常少的排尿、血液中血肌酐和尿素氮水平升高、蛋白尿和/或疼痛。在一个实施方案中,通过吸入(例如,用喷雾器或计量吸入器)、皮下或静脉内给药。在另一个实施方案中,与皮下、静脉内或吸入给药曲前列环素相比,静脉内、皮下或吸入给药有效量的本发明的前列环素化合物或组合物用于改善肾功能或改善与肾功能障碍或衰竭相关的症状导致全身不良事件严重度降低或全身不良事件发生降低。
在一个实施方案中,提供了治疗心血管疾病包括充血性心力衰竭的方法。在一个实施方案中,该方法包括向有需要的患者给予本文提供的前列环素组合物,例如,包含前列环素(例如,曲前列环素)或其类似物、阳离子化合物、表面活性剂(例如,PEG化脂质)和疏水性添加剂(例如,角鲨烷)的纳米颗粒组合物。在一个实施方案中,通过吸入(例如,用喷雾器或计量吸入器)、皮下或静脉内给药。
在一个实施方案中,提供了用于治疗外周血管疾病,包括外周动脉闭塞性疾病和间歇性跛行的方法。在一个实施方案中,该方法包括向有需要的患者给予本文所述的前列环素组合物,例如,包含前列环素(例如,曲前列素)或其类似物、阳离子化合物、表面活性剂(例如,PEG化脂质)和疏水性添加剂(例如,角鲨烷)的纳米颗粒组合物。除了本文提供的前列环素化合物和组合物外,其他已知可用于治疗外周血管疾病的药理学活性物质也可存在于本发明的制剂中。例如,本发明的化合物可与巡能泰(trental,一种已知增加红血细胞变形性的物质)组合存在。在一个实施方案中,通过吸入(例如,用喷雾器或计量吸入器)、皮下或静脉内给药。
在一个实施方案中,提供了用于治疗和/或预防神经性糖尿病足部溃疡的方法。在一个实施方案中,该方法包括向有需要的患者给予本文所述的前列环素组合物,例如,包含前列环素(例如,曲前列环素)或其类似物、阳离子化合物、表面活性剂(例如,PEG化脂质)和疏水性添加剂(例如,角鲨烷)的纳米颗粒组合物。在一个实施方案中,通过吸入(例如,用喷雾器或计量吸入器)、皮下或静脉内给药。除了本文提供的前列环素化合物和组合物外,其他已知可用于治疗和/或预防糖尿病性神经病变患者的足部溃疡的药理学活性物质可存在于本发明的制剂中。例如,本发明的组合物可与镇痛剂组合存在来治疗疼痛,并可与换药、血管扩张药物以及局部或口服抗生素组合存在。
在一个实施方案中,当皮下、静脉内或吸入给药有效量的曲前列环素时,与给药有效量的曲前列环素相比,经肺、静脉内、皮下给药有效量的本发明的前列环素组合物用于本文所述的治疗方法,导致副作用数量减少,或一种或多种副作用(在本文也称为“不良事件”)的严重度降低。例如,在一个实施方案中,与向患者吸入给药曲前列环素引发的咳嗽的严重度和/或频率或咳嗽反应相比,当通过吸入(例如,雾化、干粉吸入器或通过计量吸入器)给药本发明的前列环素组合物时,需要使用一种本文所提供的前列环素组合物治疗的患者经历咳嗽的严重度和/或频率降低,或咳嗽反应降低。
在另一个实施方案中,与经由肺部途径(例如,通过雾化、干粉吸入器或计量吸入器)将未经配制的前列环素给药至需要前列环素治疗的患者时前列环素的肺消除半衰期(t1/2)相比,通过本文所述的治疗方法经由肺部途径给药至有需要的患者的前列环素组合物提供了组合物中存在的前列环素的更大的肺消除半衰期(t1/2)。
在另一个实施方案中,与将未经配制的前列环素给药至患者时前列环素的系统性消除半衰期(t1/2)相比,经由本文所述的治疗方法向有需要的患者给药的前列环素组合物提供了组合物中存在的前列环素的更大的系统性半衰期(t1/2)。在进一步的实施方案中,前列环素化合物和曲前列环素的给药包括皮下或静脉内给药。
在另一个实施方案中,与将未经配制的前列环素(例如,游离曲前列环素)给药至患者时前列环素的肺或血浆Cmax相比,向有需要的患者给药的前列环素组合物提供了组合物中存在的前列环素的更大的平均肺最大浓度(Cmax),或组合物中存在的前列环素的更低的血浆Cmax。在进一步的实施方案中,前列腺素的给药包括静脉内给药。
在另一个实施方案中,与将未经配制的前列环素给药至患者时前列环素的平均肺曲线下面积(AUC0-t)相比,向有需要的患者给药的前列环素组合物提供了组合物中存在的前列环素的更大的平均肺曲线下面积(AUC0-t)。在又一个实施方案中,与将未经配制的前列环素(即游离曲前列环素)给药至患者时前列环素的到达峰浓度的肺或血浆时间(tmax)相比,向有需要的患者给药的前列环素组合物提供了前列环素的更大的到达峰浓度的肺或血浆时间(tmax)。
在一个实施方案中,本文所提供的组合物,例如,本文所提供的前列环素组合物,例如,包含前列环素(例如,曲前列环素)或其类似物、阳离子化合物、表面活性剂和疏水性添加剂(例如,角鲨烷)的纳米颗粒组合物与一种或多种另外的活性剂组合给药。在一些实施方案中,这样的一种或多种另外的活性剂还可使用计量吸入器与本文所提供的前列环素化合物或组合物一起给药。在一个实施方案中,这样的一种或多种另外的活性剂可单独给予,即,在本文提供的前列环素组合物之前或之后进行。可与本文所述的前列环素组合物组合给予的具体的另外的活性剂可取决于给予前列环素治疗或预防的具体疾病或病症。在一些情况下,另外的活性剂可以是心血管药如cox-2抑制剂、rho激酶抑制剂、钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮拮抗剂或抗血小板剂。
如上所述,本发明的前列环素化合物和组合物可经由肺部、静脉内或皮下途径递送至有需要的患者。关于肺途径,本发明的前列环素化合物和组合物可以在任何适于这种给药的剂量分配装置中使用。在一个实施方案中,构建该装置以确保其结构元件如容器、阀和致动器与制剂具有最佳的计量精度和相容性,并可基于机械泵系统,例如计量喷雾器、干粉吸入器、软气雾吸入器或喷雾器的机械泵系统。例如,肺递送装置包括喷射喷雾器、电子喷雾器、软气雾吸入器以及基于胶囊的干粉吸入器,如本文所详述。
在雾化后,雾化的组合物(也称为“气雾剂组合物”)呈气雾化颗粒形式。气雾化组合物的特征在于该气雾剂的粒径,例如通过测量与气雾化组合物相关的“质量中值空气动力学直径”或“微细颗粒分数”。对于水性气雾剂液滴的空气动力学分离,“质量中值空气动力学直径”或“MMAD”是归一化的,并通过撞击器如安德森级联撞击器(ACI)或新一代撞击器(NGI)测量。在一个实施方案中,对于ACI,气体流速为每分钟28升,对于NGI,气体流速为每分钟15升。
“几何标准偏差”或“GSD”是空气动力学粒径分布扩散的量度。低GSD表征窄的液滴大小分布(均匀大小的液滴),这有利于将气雾剂靶向至呼吸系统。在一个实施方案中,本文所提供的雾化组合物的平均液滴大小小于5μm或约1μm至约5μm,并具有范围为1.0至2.2,或约1.0至约2.2,或1.5至2.2,或约1.5至约2.2的GSD。
在一个实施方案中,雾化组合物的质量中值空气动力学直径(MMAD)为约1μm至约5μm,或约1μm至约4μm,或约1μm至约3μm或约1μm至约2μm,通过安德森级联撞击器(ACI)或新一代撞击器(NGI)测定。在另一个实施方案中,雾化组合物的MMAD为约5μm或更小,约4μm或更小,约3μm或更小,约2μm或更小,或约1微米或更小,通过级联撞击例如通过ACI或NGI测定。
在一个实施方案中,药物组合物的气雾剂的MMAD小于约4.9微米,小于约4.5微米,小于约4.3微米,小于约4.2微米,小于约4.1微米,小于约4.0微米或小于约3.5微米,如通过级联撞击测量。
在一个实施方案中,药物组合物的气雾剂的MMAD为约1.0μm至约5.0μm,约2.0μm至约4.5μm,约2.5μm至约4.0μm,约3.0μm至约4.0μm或约3.5μm至约4.5μm,通过级联撞击(例如,通过ACI或NGI)测量。
本文所用的“微细颗粒分数”或“FPF”,指的是具有直径粒径小于5μm的颗粒的气雾剂的分数,通过级联撞击测量。FPF通常表示为百分比。
在一个实施方案中,气雾化组合物的FPF大于或等于约50%,通过ACI或NGI测量,大于或等于约60%,通过ACI或NGI测量,或者大于或等于约70%,由ACI或NGI测量。在另一个实施方案中,气雾化组合物的FPF为约50%至约80%,或约50%至约70%或约50%至约60%,通过NGI或ACI测量。
在一个实施方案中,干粉吸入器(DPI)用作本发明组合物的吸入递送装置。在一个实施方案中,DPI产生具有直径MMAD为约1μm至约10μm,或约1μm至约9μm,或约1μm至约8μm,或约1μm至约7μm,或约1μm至约6μm,或约1μm至约5μm,或约1μm至约4μm,或约1μm至约3μm,或约1μm至约2μm的颗粒,通过NGI或ACI测量。在另一个实施方案中,DPI产生具有MMAD为约1μm至约10μm,或约2μm至约10μm,或约3μm至约10μm,或约4μm至约10μm,或约5μm至约10μm,或约6μm至约10μm,或约7μm至约10μm,或约8μm至约10μm,或约9μm到约10μm的颗粒,通过NGI或ACI测量。
在一个实施方案中,通过DPI产生的颗粒的MMAD为约1μm或更小,约9μm或更小,约8μm或更小,大约7μm或更小,6μm或更小,5μm或更小,约4μm或更小,约3μm或更小,约2μm或更小,或约1μm或更小,通过NGI或ACI测量。
在一个实施方案中,通过DPI产生的颗粒的MMAD小于约9.9μm,小于约9.5μm,小于约9.3μm,小于约9.2μm,小于约9.1μm,小于约9.0μm,小于约8.5μm,小于约8.3μm,小于约8.2μm,小于约8.1μm,小于约8.0μm,小于约7.5μm,小于约7.3μm,小于约7.2μm,小于约7.1μm,小于约7.0μm,小于约6.5μm,小于约6.3μm,小于约6.2μm,小于约6.1μm,小于约6.0μm,小于约5.5μm,小于约5.3μm,小于约5.2μm,小于约5.1μm,小于约5.0μm,小于约4.5μm,小于约4.3μm,小于约4.2μm,小于约4.1μm,小于约4.0μm或小于约3.5μm,通过NGI或ACI测量。
在一个实施方案中,通过DPI产生的颗粒的MMAD为约1.0μm至约10.0μm,约2.0μm至约9.5μm,约2.5μm至约9.0μm,约3.0μm至约9.0μm,约3.5μm至约8.5μm或约4.0μm至约8.0μm。
在一个实施方案中,通过DPI产生的前列环素颗粒组合物的FPF大于或等于约40%,通过ACI或NGI测量,大于或等于约50%,通过ACI或NGI测定,大于或等于约60%,通过ACI或NGI测量,或大于或等于约70%,通过ACI或NGI测量。在另一个实施方案中,气雾化组合物的FPF为约40%至约70%,或约50%至约70%或约40%至约60%,通过NGI或ACI测量。
本发明的另一个方面涉及用于治疗或预防肺高压例如肺动脉高压或门脉性肺高压的系统。在一个实施方案中,该系统包括含有前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂的药物组合物:以及吸入装置。在一个实施方案中,该吸入装置是喷雾器。在进一步的实施方案中,该前列环素组合物包含疏水性添加剂(例如,角鲨烷)且该组合物包含多个纳米颗粒。
喷雾器型吸入递送装置可包含本发明组合物作为溶液,通常是水溶液,或悬浮液。例如,前列环素组合物可悬浮在盐水中,并装载至吸入递送装置中。在产生吸入用组合物的雾化喷雾中,喷雾器递送装置可被超声波驱动,通过压缩空气驱动,通过其他气体驱动,或通过电子或机械(例如,振荡筛或孔板)驱动。振荡筛喷雾器产生微细颗粒、低速气雾剂,并以比传统的喷射或超声喷雾器更快的速度雾化治疗性溶液和悬浮液。因此,与喷射或超声喷雾器相比,可使用振动筛喷雾器缩短治疗的持续时间。经检验适用于本文所述方法的振荡筛喷雾器包括Philips RespironicsOmron MicroAir、Nektar和Pari在一个实施方案中,喷雾器是单次使用(例如,一次性的)或多次使用喷雾器。在一个实施方案中,本文提供的系统包括选自电子筛喷雾器、肺用(喷射)喷雾器、超声波喷雾器、呼吸增强喷雾器和呼吸启动喷雾器的喷雾器。在一个实施例中,喷雾器雾是可携带的。
吸入递送装置可以是喷雾器、干粉吸入器或计量吸入器(MDI),或本领域普通技术人员已知的任何其他适合的吸入递送装置。该装置可包含并用于递送单次剂量的前列环素组合物或者该装置可包含并用于递送多剂量的本发明组合物。
喷雾器型吸入递送装置可包含本发明组合物作为溶液,通常是水溶液,或悬浮液。例如,前列环素化合物或组合物可在盐水中悬浮,并装载至吸入递送装置中。在产生吸入用组合物的雾化喷雾中,喷雾器递送装置可被超声波驱动,通过压缩空气驱动,通过其他气体驱动,或通过电子或机械(例如,振荡筛或孔板)驱动。振荡筛喷雾器产生微细颗粒、低速气雾剂,并以比传统的喷射或超声喷雾器更快的速度雾化治疗溶性溶液和悬浮液。因此,与喷射或超声喷雾器相比,可使用振动筛喷雾器缩短治疗的持续时间。经检验适用于本文所述方法的振荡筛喷雾器包括Philips RespironicsOmronMicroAir、Nektar和Pari
喷雾器可以是便携的和手持设计的,并且可配备有自备的电单元。喷雾器装置可包括具有两个限定孔径的重合出口通道,通过该喷嘴可加速液体制剂。这导致两个气流撞击和制剂的雾化。喷雾器可使用机械致动器以强迫液体制剂通过限定孔径的多孔喷嘴从而产生所述制剂的气雾剂用于吸入。在单剂量喷雾器的设计中,可采用包含单次剂量制剂的泡罩包装。
在本发明中,喷雾器可用来确保颗粒的大小最适于颗粒在例如肺膜内的定位。
在另一个实施方案中,本文所述的喷雾器以大于约0.35克/分钟、大于约0.40克/分钟,大于约0.50克/分钟或约0.60克/分钟至约0.70克/分钟的速率生成前列环素药物组合物的气雾剂。在进一步的实施方案中,气雾剂的微细颗粒分数(FPF)为大于或等于约50%,通过级联撞击测量,大于或等于约60%,通过级联撞击测量,或大于或等于约70%,通过级联撞击测量。
肺喷雾器的操作原理是本领普通域技术人员公知的且描述于,例如,Respiratory Care,Vol.45,No.6,pp.609-622(2000)中,其通过引用并入本文用于所有目的。简而言之,加压气体供应被用作气动喷雾器液体雾化的驱动力。压缩气体被输送,这导致负压区域。然后待雾化的溶液被递送至气流中并被剪切成液体膜。该膜不稳定,并由于表面张力破碎成液滴。然后可通过将挡板放置在气雾剂气流中来形成更小的颗粒,即具有本文所述的MMAD和FPF性能的颗粒。在一个肺喷雾器实施方案中,气体和溶液在离开出口(喷嘴)之前混合,并与挡板相互作用。在另一个实施方案中,混合直至液体和气体离开所述出口(喷嘴)才发生。在一个实施方案中,所述气体是空气、O2和/或CO2。
在一个实施方案中,液滴大小和输出速率可在肺喷雾器中进行设定。然而,应考虑被雾化的组合物,以及组合物的性质(例如,%结合的前列环素)是否由于喷雾器的改性而变化。例如,在一个实施方案中,气体速度和/或药物组合物的速度被改性以实现本发明的输出速率和液滴大小。另外地或替代地,气体和/或溶液的流速可被设定以实现本发明的液滴大小和输出速率。例如,在一个实施方案中,气体速度的增加降低了液滴大小。在一个实施方案中,药物组合物流与气流之比被设定以实现本发明的液滴大小和输出速率。在一个实施方案中,液体与气体之比的提高增大了粒径。
在一个实施方案中,通过增加驱动雾化器的电流而减少雾化时间。见,例如Clay et al.(1983).Lancet 2,pp.592-594和Hess et al.(1996).Chest 110,pp.498-505,各自通过引用并入本文用于所有目的。
在一个实施方案中,贮存袋或室用于在雾化过程中捕获气雾剂,随后气雾剂经由吸入提供给受试者。在另一个实施方案中,本文所提供的喷雾器包括有开阀通风口设计。在该实施方案中,当患者通过喷雾器吸气时,喷雾器输出增加。在呼气相过程中,单向阀将患者气流隔开喷雾器室。
在一个实施方案中,本文所提供的喷雾器是连续喷雾器。换句话说,不需要在给药的同时将喷雾器再填充以药物组合物。
在一个实施方案中,振动筛喷雾器用于将本发明的前列环素组合物递送至有需要的患者。在一个实施方案中,喷雾器膜以约50kHz至约500kHz,约100kHz至约450kHz,约150kHz至约400kHz,或约200kHz至约350kHz的超声频率振动。
在一个实施方案中,本文所提供的喷雾器不使用空气压缩机,因此不会产生气流。在一个实施方案中,气雾剂是由伸入该装置的混合室中的气雾剂头产生的。当患者吸气时,空气通过混合室背部的单向吸入阀进入混合室,并通过接口管携带气雾剂至患者。呼气时,患者的呼吸流通过该装置接口管上的单向呼吸阀。在一个实施方案中,喷雾器继续生成气雾剂进入混合室,然后在下次呼吸时由受试者吸入–继续该循环直至喷雾器药物贮器为空。
在一个实施方案中,本文所提供的组合物用于通过吸入(例如,雾化)治疗PH、PAH或PPH。在一个实施方案中,该组合物经由喷雾器给药,该喷雾器提供了组合物的气雾剂气雾用于递送至有需要的患者的肺部。
在一个实施方案中,喷雾器以约0.1至1.0mL/min的速率产生药物组合物的气雾剂。在一个实施方案中,雾化组合物的质量中值空气动力学直径(MMAD)为约1μm至约5μm,或约1μm至约4μm,或约1μm至约3μm或约1μm至约2μm,通过安德森级联撞击器(ACI)或新一代撞击器(NGI)测定。在另一个实施方案中,雾化组合物的MMAD为约5μm或更小,约4μm或更小,约3μm或更小,约2μm或更小,或约1μm或更小,通过级联撞击测量。
在一个实施方案中,本文所提供的系统包括前列环素组合物,例如,曲前列环素组合物,例如,曲前列环素固体纳米颗粒制剂。
本发明的另一个方面涉及包含颗粒组合物的前列环素气雾剂,该颗粒组合物包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂。在一个实施方案中,该颗粒组合物为固体脂质纳米颗粒组合物。在一个实施方案中,该气雾剂以约0.1至约1.0mL/min的速率产生。
在一个实施方案中,在前列环素组合物气雾化前,存在于所述组合物中的约60%至约100%的前列环素是颗粒形式。在进一步的实施方案中,前列环素是曲前列环素、依前列醇或伊洛前列素。在另一个实施方案中,在雾化前,约65%至约99%,约75%至约99%,约85%至约99%,约95%至约99%,或约97%至约99%是颗粒形式。
在另一个实施方案中,在前列环素组合物气雾化前,存在于组合物中约85%至约99%,或约90%至约99%或约95%至约99%或约96%至约99%的前列环素是颗粒形式。在进一步的实施方案中,前列环素是曲前列素、依前列醇或伊洛前列素。在另一个实施方案中,在雾化前,存在于组合物中约98%的前列环素是颗粒形式。
在一个实施方案中,气雾化组合物的FPF大于或等于50%,大于或等于60%,大于或等于70%,大于或等于80%,大于或等于90%,大于或等于95%,大于或等于97.5%,或大于或等于99%,通过级联撞击测量。在进一步的实施方案中,该组合物包含曲前列环素。在进一步的实施方案中,该组合物包含阳离子脂质。在甚至进一步的实施方案中,该组合物是胶束组合物。
在一个实施方案中,本文所述的吸入装置以约0.1至1.0mL/min的速率产生前列环素药物组合物的气雾剂(即,实现了总输出速率)。在一个实施例中,前列环素组合物的气雾剂以大于约0.25克/分钟,大于约0.35克/分钟,大于约0.45克/分钟,大于约0.55克/分钟,大于约0.60克/分钟,大于约0.65克/分钟或或大于约0.70克/分钟的速率生成。在另一个实施方案中,本文所述的吸入装置以约0.53克/分钟至约0.80克/分钟,以约0.53克/分钟至约0.70克/分钟,以约0.55克/分钟至约0.70克/分钟,以约0.53克/分钟至约0.65克/分钟或以约0.60克/分钟至约0.70克/分钟生成前列环素药物组合物的气雾剂(即,实现了总输出速率)。在一个实施方案中,该系统的吸入装置是喷雾器或干粉吸入器。
在一个实施方案中,在雾化后,药物组合物中的颗粒漏出药物。在一个实施方案中,雾化后结合前列环素的颗粒的量为约25%至约90%,或约40%至约80%或约50%至约70%。这些百分比在本文也被称为“雾化后结合前列环素百分比”。如本文所提供,在一个实施方案中,本文所提供的组合物包含多个颗粒,该颗粒包含前列环素,例如曲前列环素。在一个实施方案中,雾化后结合前列环素百分比是从约30%至约80%。
在一个实施方案中,雾化后结合前列环素百分比通过在冷阱中冷凝从空气中回收的气雾剂来测量,并且该液体随后测定游离和包封的前列环素(结合的前列环素)。
在一个实施方案中,药物组合物的气雾剂的MMAD小于约4.9μm,小于约4.5μm,小于约4.3μm,小于约4.2μm,小于约4.1μm,小于约4.0μm或小于约3.5μm,通过级联撞击测量。
在一个实施方案中,药物组合物的气雾剂的MMAD为约1.0μm至约5.0μm,约2.0μm至约4.5μm,约2.5μm至约4.0μm,约3.0μm至约4.0μm或约3.5μm至约4.5μm,通过级联撞击测量。
实施例
通过参考以下实施例作进一步说明本发明。但是,应当指出这些实施例如上述的实施方案一样,是示意性的而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
在这些实验中所使用的曲前列环素组合物可包括曲前列素的游离酸或盐形式(图1)。曲前列素可以,例如,通过美国专利号6765117和8497393中公开的方法来合成。前列环素衍生物的合成在美国专利号4,668,814中有描述。美国专利号6,765,117、8,497,393和4,668,814的公开内容各自全部通过引用并入用于所有目的。
以下测定法用于下面提供的实施例中。
渗滤法
为测量游离曲前列环素(即未结合的)的百分比,使用浓度为1mM、100μM和10μM的500μL曲前列环素纳米颗粒制剂。将样品装载到具有30000Da截留分子量(MWCO)的Vivacon自旋滤器并在5000×g离心25分钟。收集滤液并通过HPLC测定曲前列环素含量。滤液中曲前列环素含量相当于“游离曲前列环素”,即非纳米颗粒结合的曲前列环素,并以过滤前总曲前列环素含量的百分比表示。
粒径分析
为测量曲前列环素组合物的粒径,将稀释于950μL去离子水中的50μL样品(通过0.02μm过滤器过滤)等分至一次性塑料比色杯中,在Mobius颗粒分析器(Wyatt,CA)上分析。收集数据和在23℃取10次获取的平均值,每次获取3秒。
HPLC测定
通过HPLC分析使用具有电晕检测器和PDA检测器的Waters Alliance2695系统测定曲前列环素的浓度。测定在270nm处的UV吸光度。使用柱ACE 3C84.6×(Mac-Mod分析型)。
流动相A包含25%乙腈、25%甲醇、50%水、0.1%甲酸和0.01%三乙胺。流动相B含有50%乙腈、50%甲醇、0.1%甲酸和0.01%三乙胺。使用流动相梯度,B相历时5min自40%增加至95%。
实施例1–曲前列环素组合物的合成
本发明的曲前列环素组合物如下制备。将期望摩尔比的曲前列环素、阳离子脂质、疏水填充剂和PEG化脂质的混合物溶解在乙醇中。表2显示了多种由该方法制成的代表性曲前列环素组合物。此外,最后一列提供了每种组合物的平均粒径(nm)。
乙醇溶液中组分的总浓度通常是40mM或80mM。通过将两种流体以100mL/min的总流速互相混合将一定体积的溶液(通常为1mL)与9份水性缓冲液混合。缓冲液(含水输入)与脂质的流速比约为20:1。参见图3为混合过程的示意图。
Gilson 402注射泵用于递送乙醇溶液。蠕动泵用于递送缓冲水溶液。混合后,曲前列环素纳米颗粒自发形成。然后通过吹氮气流或喷射氮气除去最终混合物中剩余的乙醇溶剂。
如表3所示,制备包含不同类型阳离子脂质的组合物。在不同类型的阳离子脂质中,三辛胺(triC8-胺)生成最少曲前列环素保留的制剂(最高游离%)。包含二(十二烷基)二甲基溴化铵(diC12dMA)的组合物表现出高曲前列环素保留。(表3)。
实施例2–曲前列环素组合物的粒径特性
所有粒径测量均使用Wyatt Technology MobiusTM Zeta Potential/ParticleSizing Instrument在准弹性光散射(QELS)模式下进行。组合物的等分试样在预过滤的(0.02微米微孔过滤)超纯去离子水中稀释10倍。收集光散射数据,并使用v.7.2.4仪器软件转化成粒径和粒径分布。报告的平均粒径基于累积量模型,其数学上符合颗粒扩散常数(由悬浮液中的颗粒原始散射强度测定),得到粒径平均值和平均直径周围的粒径分布。检测样本包括T426、T420、T427和T428。(表4)
从这些实验结果发现,曲前列环素组合物的粒径(平均颗粒直径)随角鲨烷(疏水填料)的增加而增加。如图4所示,对于粒径而言,角鲨烷含量相对于其它组分成反比。在图4A中,曲前列环素和阳离子脂质的比例是固定的,且所有样品(T426、T420、T427和T428)中存在的SDG-PEG为20%。图4B(T429、T420、T430、T431)显示具有固定的曲前列环素/阳离子脂质/PEG比率的曲前列环素组合物的纳米颗粒直径。据观测,在TR/CL/PEG比率固定(例如,PEG%被其它脂质组分降低)的图4B的样品中角鲨烷的作用稍微更加明显,通过拟合线的斜率确定。这些数据表明,在一定程度上,PEG百分比在曲前列环素组合物的粒径中也起作用。
图5显示了PEG化脂质浓度在包含曲前列环素、dC16(阳离子脂质)和DSG-PEG2000或DSPE-PEG2K的组合物的粒径中的作用。如图5所示,PEG化脂质浓度与粒径呈反比,即对于两种组合物,粒径均随着摩尔%PEG化脂质的增加而减小。包含DSPE-PEG2K的组合物的粒径稳定在约20%PEG(mol%)。
实施例3:作为组合物组分函数的曲前列环素纳米颗粒结合
测量了各种组合物组分对曲前列环素结合度的影响。研究中所使用组合物为T590、T591和T592(图6A),其组分提供于下表5中。在将组合物稀释至总曲前列环素浓度为10μM后,如本文所述测量游离曲前列环素%。计算结合的曲前列环素,为100%–游离TRP%。发现曲前列环素结合随阳离子脂质含量的增加而增加(图6A)。
图6B还显示了游离曲前列环素(%)的测量量,其与结合的曲前列环素负相关,为阳离子脂质含量的函数。表6提供了所测试的各组合物的阳离子脂质/曲前列环素的摩尔比。在这些组合物中PEG化脂质:曲前列素的摩尔比保持在0.5的恒定比率。与图6A一致,结合的曲前列环素的量与阳离子脂质含量的增加相关(图6B)。图6B还显示了所测试各组合物的颗粒的总电荷。根据颗粒中带电荷组分的浓度的总和(采取的相应符号,TRP和PEG化脂质为(-),阳离子脂质为(+))来计算颗粒电荷。假设PEG化脂质和阳离子脂质均与颗粒100%结合,而纳米颗粒中的TRP含量计算为总TRP(1-游离TRP%/100%)。图6B的数据显示,更多正电荷的粒子保留曲前列环素到更大的程度。具体而言,当颗粒电荷变为净正电荷时,几乎100%的保留(1-2%游离TRP)。
图6C显示了组合物中游离曲前列环素的量,为阳离子脂质和颗粒总电荷的函数。在本实验中测试的组合物在表7中提供,并各自包含diC14dMA作为阳离子脂质。与图6B一致,结合曲前列环素的量与阳离子脂质含量的增加相关。换句话说,游离曲前列环素的量随阳离子脂质浓度的增加而降低。此外,结合曲前列环素的量与正性颗粒电荷的增加成正相关。
透析法
表8提供了在透析研究中使用的组合物。这项研究的结果可用作该组合物可提供在体内的持续释放曲线的指示。
将5mL每种样品用1L 1×PBS透析。收集50μL样品并通过HPLC在不同时间点的测试(图7)。在24小时收集250μL样品。每次收集一个样品,将等体积的1×PBS加入到透析袋中。将吸光度数据归一成计算的稀释因子。使用的透析膜有50kDa的截留分子量。
图7提供了研究结果。游离曲前列环素透析出最快,因为它的动力学仅受限于通过透析膜孔的自由扩散。组合物T416(不含阳离子脂质)释放几乎一样快,证实了我们之前的看法,即净正电荷是曲前列环素有效保留所需要的。与此相反,T426、T427、T428、T429、T430和T431每个均透析缓慢,这表明这些组合物可用作体内持续释放。前三名的组合物是T428>T431>427,相应的曲前列环素含量分别为3.3%、6.9%和10%。这表明,在TRP/阳离子脂质比例恒定(2:1)时,具有较低的TRP mol%组合物更好地保留曲前列环素且在透析期间释放曲前列环素更慢。
实施例4–在CHO-K1细胞中响应于曲前列素组合物的环磷酸腺苷 (cAMP)水平的测量
基于所述GloSensorTMcAMP分析(Promega)的中国仓鼠卵巢K1(CHO-K1)细胞测定用于表征曲前列环素烷基酯化合物对cAMP水平的影响。
cAMP是参与G蛋白偶联受体的信号转导(的GPCR)的第二信使,其通过Gα-S和Gα-i蛋白质起作用。因为曲前列环素受体是GPCR,因此该测定提供了各前列环素组合物是否结合其受体并激活GPCR细胞信号级联的指示。
所述GloSensorTM测定使用了其中已经插入cAMP结合蛋白部分的遗传学修饰形式的萤火虫萤光素酶。在cAMP结合后,诱导的构象变化导致光输出增加。
EP2前列腺素受体如下经GloSensorTM质粒(Promega)共转染至CHO-K1细胞中。当单层在50-90%汇合时,收获CHO-K1细胞。首先,将细胞用5mLPBS洗涤。添加2mL预热的(37℃)0.05%胰蛋白酶-EDTA(Life Technologies,目录号:25300054),并通过轻敲烧瓶的侧壁使细胞从烧瓶中脱落。接着,添加10mL含10%胎牛血清(FBS;Hyclone,目录号:SH30071.03)的无抗生素的生长培养基(Life Tech,目录号:31765092),并将细胞在室温在250×g离心5分钟。将培养基吸出,并将细胞沉淀再悬浮于10mL生长培养基中。使用血细胞计数器测定细胞数。培养物处理的96孔平底板(Costar,目录号:3917)的各孔中接种每100μL的1×104个细胞的无抗生素的生长培养基。将细胞在37℃和5%CO2在水夹套孵育箱中孵育过夜。
对于多达20孔的小规模转染,将pGLoSensor-22F cAMP质粒(Promega,目录号:E2301)(2μg):(EP2)(10ng)(Origene,目录号:SC126558):pGEM-3Zf(+)(10ng)(Promega,目录号:P2271)的比例在Opti-MEM I还原型血清培养基(Life Technologies,目录号:1985062)中稀释至最终浓度为12.6ng/μL(总质粒)。接着,通过温和移液将6μL FuGENE HD转染试剂(Promega,目录号:E2311)添加至160μL的稀释质粒中并小心混合。将复合物在室温孵育0至10分钟,然后向96孔白色测定板(Costar公司,目录号:3917)的各孔添加8μL复合物并轻轻混合而不搅乱细胞单层。将板在37℃和5%CO2的水夹套孵育箱中孵育20-24小时。孵育后,将细胞处理并分析。
对于较大规模转染时,上述步骤相应地进行了放大,并在最后一次温育后进行细胞冷冻。为了制备冷冻的转染CHO-K1细胞,该培养基从培养瓶中吸出并将细胞用5ml PBS漂洗。如上所述,添加2mL预热的(37℃)0.05%胰蛋白酶-EDTA(Life Technologies,目录号:25300054),并通过轻敲烧瓶侧壁将细胞脱落。接着,添加10mL含10%FBS(Hyclone,目录号:SH30071.03)的无抗生素的生长培养基(Life Technologies,目录号:31765092),并将细胞在室温在250×g离心5分钟。使用血细胞计数器测定细胞数。将培养基吸出,并将细胞沉淀以2.5×106个细胞/瓶再悬浮于冷冻培养基(Millipore,目录号:S-002-5F)中。将转染的细胞在-80℃孵育过夜,然后转移至液氮中长期保存。然后在用于测定前一天将冷冻的储备液融化,并将细胞以每孔2.5×104个细胞接种于100μL无抗生素的完全培养基(F12(Life Technologies,目录号:31765092)+10%FBS(Hyclone,目录号:SH30071.03))中。在37℃和5%CO2在水夹套孵育箱中孵育过夜后,细胞准备用于cAMP反应测定法中。
在准备cAMP测定的过程中,将细胞在处理之前用GloSensor cAMP试剂平衡。为了平衡,将培养基小心地从各孔中除去。接着,向96-孔平板的各孔添加100μL平衡培养基(6%v/v的Glosensor试剂储备液(Promega公司,目录号:E291)、10%FBS(Hyclone,目录号:SH30071.03)和88%CO2非依赖性培养基(Life Technologies,目录号:18045088)),并添加至各孔侧壁。然后将板在室温孵育2小时。用酶标仪(MicroLumat plus)进行第一次读数前测量。将板在室温孵育另外10分钟,然后进行第二次读数前测量。
制备10X浓度的游离曲前列环素和曲前列环素组合物的工作溶液以使得一旦加入到细胞中最终浓度为1X。在处理后,在测定的过程中用酶标仪(MicroLumat plus)每5分钟读数各板。为了确定cAMP相对于对照的倍数变化,通过将第二次读数前测量除以相应的读数前测量的平均值来确定转染效率。接着,通过将板读数测量除以转染效率来测定样品的归一化相对光单位(RLU)。然后,通过将样品的归一化RLU除以对照的归一化RLU来测定cAMP相对于对照的倍数变化。
使用游离曲前列环素验证cAMP测定
使用游离曲前列环素验证cAMP测定。将曲前列环素(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM、0.0001μM、0.00001μM和0.000001μM)加入到平衡的CHO-K1细胞中,然后将细胞孵育30分钟。然后在室温测量发光。
曲前列环素成分
将CHO-K1细胞用EP2受体共转染,并将GloSensorTM质粒用指定浓度的曲前列环素(10μM)和曲前列环素组合物T527和T550(表9)挑战(challenge)。然后在8小时时程中每5分钟测量cAMP水平,如图8A-C所示。
响应于曲前列环素组合物(2μM)的cAMP水平与游离曲前列环素相当且该水平持续至少6小时。而对游离曲前列环素的响应未展现出持续的cAMP水平。
雾化的曲前列环素组合物
如上所述的基于细胞(CHO-K1)的cAMP测定也可用于表征各种曲前列环素组合物的雾化对cAMP水平的影响。
喷雾器Aeroneb Pro(Aerogen)用于雾化曲前列环素组合物。将所需体积的制剂(通常为3mL)装载至喷雾器的筛头。筛头直接连接到具有气密密封的玻璃撞击器。使用出厂设置进行雾化直到将全部样品雾化。在雾化结束后,切断筛头连接,将撞击器盖好,并在600×g离心5分钟将撞击器内的气雾剂沉降。该过程收集的雾化样品的产率接近100%。
在本实验中,所测试的组合物在下表10中提供,结果如图9A-B所示。在240分钟时程中,每5分钟测量cAMP水平。
图8中提供了使用2μM剂量的这些实验的结果。响应于曲前列环素组合物T420和T441(2μM)的cAMP大于或等于游离曲前列环素所诱导的响应(图9A,9B)。响应于T420和T441组合物的cAMP水平比游离曲前列环素显著持续更长时间。
实施例5-曲前列环素组合物对细胞增殖影响的测定
为了确定曲前列环素化合物对细胞增殖的任何影响,进行了使用CHO-K1细胞和大鼠肺泡细胞(NR8383细胞)的基于细胞的测定法。
CHO-K1细胞
当细胞单层50-90%汇合时,收获CHO-K1细胞(使用第4-11代)。将培养基吸出烧瓶,并且将细胞用2mL F12培养基漂洗。接着,添加1mL预热的(37℃)0.25%胰蛋白酶-EDTA(Life Technologies,目录号:25300054),并通过轻敲烧瓶侧壁将细胞脱落。然后添加体积为10mL的完全生长培养基(F12(LifeTechnologies,目录号:31765092)+10%FBS(Hyclone,目录号:SH30071.03)+1X Pen-Strep(Life Technologies,目录号15140-122)。将细胞在室温在250×g离心5分钟,并将培养基吸出。将细胞沉淀物再悬浮于10ml完全生长培养基中。使用血细胞计数器测定细胞数。然后将细胞以96孔板的每孔2000个细胞接种在100μL完全生长培养基中。将板在37℃和5%CO2在水夹套孵育箱中孵育过夜。
第二天,向各孔中添加80μL新制完全培养基,将CHO-K1细胞用曲前列环素化合物和组合物处理挑战。以10X浓度制备工作溶液,然后进行2倍连续稀释,向每孔添加20μL等分试样以达到最终1X浓度。在37℃和5%CO2水夹套孵育箱中孵育48小时后,测定对细胞增殖的抑制效果。每孔使用20μLPresto Blue试剂(A13262Life Technologies,目录号A13262)分析各板。将试剂混合,并将各板在37℃和5%CO2的水夹套孵育箱中孵育1小时。在发射λ:590nm和激发λ:560nm下使用CytoFluor Series 4000(PerSeptive BioSystems)或Synergy Neo酶标仪(BioTek)读数各板。使用下式来确定抑制百分数:%抑制=100%-(处理的样品/对照×100%)。
NR8383细胞
当单层50-90%汇合时,收集大鼠肺泡NR8383细胞(使用第5-11代)。因为NR8383细胞包括贴壁和非贴壁细胞,所以将培养基转移到50mL Falcon管中。为获得在烧瓶中剩余的细胞,添加2mL普通培养基,并将剩余细胞用细胞刮刀刮出75cm2烧瓶,添加至50mL管中。在室温在200×g离心细胞5分钟,并将培养基吸出。将细胞沉淀物再悬浮于10mL完全生长培养基(F12(Life Technologies,目录号:31765092)+热灭活的15%FBS(Hyclone公司,目录号:SH30071.03)+1X Pen-Strep(Life Technologies,目录号:15410-122))中。使用血细胞计数器测定细胞数。然后将细胞以96孔板的每孔4000个细胞接种于100μL完全生长培养基中。将板在37℃和5%CO2的水夹套孵育箱中孵育过夜。
第二天,向各孔中添加80μL新制完全培养基,并将NR8383细胞用曲前列环素化合物挑战。在37℃和5%CO2的水夹套孵育箱中孵育72小时后,测定对细胞增殖的抑制效果。如上CHO-K1细胞所述,进行测量和计算。
在细胞增殖抑制测定中测试四种曲前列环素组合物T441、T420、T550和T527。(图10-CHO-K1,图11-NR8383)。图10显示了T527(图10A)、T550(图10B)、T441(图10C)和T420(图10D)对CHO-K1细胞增殖的抑制作用。具体地,只有T550在所测试的最高浓度(25μM)显示对CHO-K1细胞(40%)的有意义的抑制作用。见图10A。其它组合物在所有浓度均没有表现出显著的作用。
图11总结了所测试的曲前列环素组合物T527(图11A)、T550(图11B)、T441(图11C)和T420(图11D)对NR8383细胞增殖的影响。所有测试的曲前列环素组合物显示了一些从培养基至最高浓度对细胞增殖的抑制。具体地,在四个组合物中,T527和T550在25μM浓度均显示了对NR8383肺泡细胞增殖的显著抑制作用,相应地分别为30%和60%(图11A和11B)。
实施例6–体内曲前列环素组合物
通过使用大鼠模型来测定曲前列环素组合物的体内作用。年轻的雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)用于研究。在整个研究中,将放置在加热垫上的用氯胺酮/赛拉嗪麻醉的大鼠在手术分离以及气管插管后机械通风。
将导管置于股动脉中以测量收缩期(sys)和舒张期(dias)的血压。进行开胸并将导管插入到右心室并在肺动脉中定位以测量肺动脉收缩压和舒张压。使用放置在爪上的脉搏血氧仪测定氧饱和度(SaO2)。
在大鼠用室内空气(FIO2=0.21)通气,在含氧量正常的条件下进行心血管测量。为诱导缺氧,FIO2历时30分钟降低直到血氧饱和度下降到50-60%之间,并测定各参数的基线缺氧值。各组(每组4只大鼠)接受PBS、游离曲前列环素(1.7μg/kg和10μg/kg)、T527(10μg/kg)或T550(10μg/kg)。由于曲前列环素衍生物组合物的分子量的差异,目标剂量随重量轻微地变化,图12-14所示。实际实现的肺剂量比图12中所提供的低约5倍(例如,10μg/kg给药可产生约2μg/kg肺浓度)。平均PAP(肺动脉压)的归一化变化显示为图12(T=0)的缺氧基线值的百分比。缺氧基线PAP值为100%,并测量与缺氧基线相比压力的变化。平均SAP(mSAP)的归一化变化显示为图13A-B的缺氧基线值的百分比。图14A-B中显示的心率为随时间变化的缺氧基线值的百分比。
各种处理通过吸入雾化药物向大鼠的肺递送。连续180分钟测量大鼠的肺动脉压(PAP)、全身动脉压(SAP)和心速率。以每秒200个点收集PAP信号。
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尽管参照其具体实施方案对所述发明进行了描述,但本领域技术人员应当理解可进行各种变化,并且在不背离本发明真正精神和范围下可用等价物替换。此外,在本发明所述的客观精神和范围内,可进行许多修改以采取特定的情况、材料、物质的组合物、方法、方法步骤或步骤。所有这样的修改均意欲包括在权利要求范围之内。
本文所引用的专利、专利申请、专利申请公开、期刊文章和方案均通过引用整体并入用于所有目的。
Claims (121)
1.药物组合物,其包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂。
2.权利要求1的药物组合物,其还包含药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
3.权利要求1或2的药物组合物,其中所述药物组合物包含多个含有所述前列环素或其类似物和所述阳离子化合物的颗粒。
4.权利要求3的药物组合物,其中所述多个颗粒为固体颗粒。
5.权利要求3或4的药物组合物,其中所述多个颗粒还包含所述表面活性剂。
6.权利要求4的药物组合物,其中所述固体颗粒为固体脂质颗粒。
7.权利要求5的药物组合物,其中所述固体脂质颗粒为固体脂质纳米颗粒。
8.权利要求3-7任一项的药物组合物,其中所述多个颗粒的平均直径为约1nm至约1000nm。
9.权利要求3-7任一项的药物组合物,其中所述多个颗粒的平均直径为约500nm或更小,400nm或更小,约300nm或更小,约200nm或更小,约150nm或更小,约100nm或更小,或约50nm或更小。
10.权利要求8的药物组合物,其中所述多个颗粒的平均直径为约10nm至约1000nm。
11.权利要求8的药物组合物,其中所述多个颗粒的平均直径为约100nm至约1000nm。
12.权利要求8的药物组合物,其中所述多个颗粒的平均直径为约500nm至约1000nm。
13.权利要求8的药物组合物,其中所述多个颗粒的平均直径为约1nm至约500nm。
14.权利要求1-13任一项的药物组合物,其中所述前列环素选自曲前列环素、依前列醇和伊洛前列素。
15.权利要求14的药物组合物,其中所述前列环素为曲前列环素。
16.权利要求1-15任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物是多阳离子的。
17.权利要求1-15任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物选自烷基-铵、烷基-多铵、直链聚胺、直链聚乙烯亚胺、支链聚乙烯亚胺、聚-L-赖氨酸、三甲基-聚-葡糖胺,和多价金属离子。
18.权利要求1-15任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物为二(十八烷基)二甲基溴化铵(diC18dMA)、二(十六烷基)二甲基氯化铵、N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]–N,N,N-三甲基铵甲基硫酸盐(DOTAP)、N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]–N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、1,2-二硬脂酰基-3-(三甲基铵基)丙烷氯化物(DSTAP)、二肉豆蔻酰基三甲基铵丙烷(DMTAP),或二(十八烷基)二甲基溴化铵(DODAB)。
19.权利要求1-15任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物为N,N'-二(十六烷基)-1,2-乙二胺、四乙基十六烷-1,16-二胺,或十六烷-1,16-双(三甲基溴化铵)。
20.权利要求1-15任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物为铝、镁、铍、锶、钡或钙。
21.权利要求1-15任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物为阳离子脂质。
22.权利要求1-15任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物是疏水性的。
23.权利要求1-22任一项的药物组合物,其中所述表面活性剂为阴离子表面活性剂。
24.权利要求1-22任一项的药物组合物,其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)、聚乙二醇-磷脂(PEG-磷脂)、聚丙二醇-脂质、葡萄糖苷-脂质、甘油-脂质和聚山梨醇酯-脂质。
25.权利要求24的药物组合物,其中所述表面活性剂为PEG-脂质。
26.权利要求1-25任一项的药物组合物,其中所述表面活性剂为胆固醇-PEG、二硬脂酰基磷脂酰甘油-PEG(DSPG-PEG)、二硬脂酰基甘油-PEG(DSG-PEG)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG(DSPE-PEG)、二肉豆蔻酰基甘油-PEG(DMG-PEG)、二磷脂酰甘油-PEG(DPG-PEG)。
27.权利要求26的药物组合物,其中所述表面活性剂为胆固醇-PEG。
28.权利要求26的药物组合物,其中所述表面活性剂为二硬脂酰基磷脂酰甘油-PEG(DSPG-PEG)。
29.权利要求26的药物组合物,其中所述表面活性剂为(DSG-PEG)。
30.权利要求26的药物组合物,其中所述表面活性剂为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG(DSPE-PEG)。
31.权利要求26的药物组合物,其中所述表面活性剂为二肉豆蔻酰基甘油-PEG(DMG-PEG)。
32.权利要求26的药物组合物,其中所述表面活性剂为二磷脂酰甘油-PEG(DPG-PEG)。
33.权利要求26-32任一项的药物组合物,其中PEG的分子量为1000、2000或3000。
34.权利要求1-33任一项的药物组合物,其还包含疏水性添加剂。
35.权利要求34的药物组合物,其中所述疏水性添加剂为乙酸胆甾醇酯、硬脂酸乙酯、棕榈酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸棕榈酯、乙酸生育酚、单甘油酯、甘油二酯、棕榈酸酯、肉豆蔻酸酯、十二酸酯、癸酸酯、辛酸酯、角鲨烯或角鲨烷。
36.权利要求35的药物组合物,其中所述疏水性添加剂为角鲨烷。
37.权利要求34-36任一项的药物组合物,其中所述组合物中存在的所述疏水性添加剂的摩尔百分比范围为约0.1mol%至约35mol%。
38.权利要求36的药物组合物,其中所述组合物中存在的角鲨烷为25mol%。
39.权利要求34-38任一项的药物组合物,其中所述疏水性添加剂为角鲨烷且表面活性剂为包含PEG2000或PEG3000的PEG-脂质。
40.权利要求39的药物组合物,其中所述阳离子脂质为二(十二烷基)二甲基溴化铵(diC12dMA)、二(十四烷基)二甲基溴化铵(diC14dMA)或二(十八烷基)二甲基溴化铵(diC18dMA)。
41.药物组合物,其包含曲前列环素、阳离子化合物和表面活性剂。
42.权利要求41的药物组合物,其还包含药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
43.权利要求41或42的药物组合物,其中所述药物组合物包含多个含有所述前列环素或其类似物和所述阳离子化合物的颗粒。
44.权利要求43的药物组合物,其中所述多个颗粒为固体颗粒。
45.权利要求43或44的药物组合物,其中所述多个颗粒还包含所述表面活性剂。
46.权利要求43-45任一项的药物组合物,其中所述多个颗粒为固体脂质颗粒。
47.权利要求43-45任一项的药物组合物,其中所述多个颗粒为固体脂质纳米颗粒。
48.权利要求43-47任一项的药物组合物,其中所述多个颗粒的平均直径为约1nm至约1000nm。
49.权利要求43-47任一项的药物组合物,其中所述多个颗粒的平均直径为约500nm或更小,400nm或更小,约300nm或更小,约200nm或更小,约150nm或更小,约100nm或更小,或约50nm或更小。
50.权利要求48的药物组合物,其中所述多个颗粒的平均直径为约10nm至约1000nm。
51.权利要求48的药物组合物,其中所述多个颗粒的平均直径为约100nm至约1000nm。
52.权利要求48的药物组合物,其中所述多个颗粒的平均直径为约500nm至约1000nm。
53.权利要求48的药物组合物,其中所述多个颗粒的平均直径为约1nm至约500nm。
54.权利要求41-53任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物是多阳离子的。
55.权利要求41-53任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物选自烷基-铵、烷基-多铵、直链聚胺、直链聚乙烯亚胺、支链聚乙烯亚胺、聚-L-赖氨酸、三甲基-聚-葡糖胺,和多价金属离子。
56.权利要求41-53任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物为二(十八烷基)二甲基溴化铵(diC18dMA)、二(十六烷基)二甲基氯化铵、N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]–N,N,N-三甲基铵甲基硫酸盐(DOTAP)、N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]–N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、1,2-二硬脂酰基-3-(三甲基铵基)丙烷氯化物(DSTAP)、二肉豆蔻酰基三甲基铵丙烷(DMTAP),或二(十八烷基)二甲基溴化铵(DODAB)。
57.权利要求41-53任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物为铝、镁、铍、锶、钡或钙。
58.权利要求41-53任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物为阳离子脂质。
59.权利要求41-53任一项的药物组合物,其中所述阳离子化合物是疏水性的。
60.权利要求41-59任一项的药物组合物,其中所述表面活性剂为阴离子表面活性剂。
61.权利要求41-60任一项的药物组合物,其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)、聚乙二醇-磷脂(PEG-磷脂)、聚丙二醇-脂质、葡萄糖苷-脂质、甘油-脂质和聚山梨醇酯-脂质。
62.权利要求61的药物组合物,其中所述表面活性剂为PEG-脂质。
63.权利要求41-62任一项的药物组合物,其中所述表面活性剂为胆固醇-PEG、二硬脂酰基磷脂酰甘油-PEG(DSPG-PEG)、二硬脂酰基甘油-PEG(DSG-PEG)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG(DSPE-PEG)、二肉豆蔻酰基甘油-PEG(DMG-PEG)、二磷脂酰甘油-PEG(DPG-PEG)。
64.权利要求63的药物组合物,其中所述表面活性剂为胆固醇-PEG。
65.权利要求63的药物组合物,其中所述表面活性剂为二硬脂酰基磷脂酰甘油-PEG(DSPG-PEG)。
66.权利要求63的药物组合物,其中所述表面活性剂为(DSG-PEG)。
67.权利要求63的药物组合物,其中所述表面活性剂为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG(DSPE-PEG)。
68.权利要求63的药物组合物,其中所述表面活性剂为二肉豆蔻酰基甘油-PEG(DMG-PEG)。
69.权利要求63的药物组合物,其中所述表面活性剂为二磷脂酰甘油-PEG(DPG-PEG)。
70.权利要求62-69任一项的药物组合物,其中所述PEG的分子量为1000、2000或3000。
72.权利要求41-70任一项的药物组合物,其还包含疏水性添加剂。
73.权利要求72的药物组合物,其中所述疏水性添加剂为乙酸胆甾醇酯、硬脂酸乙酯、棕榈酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸棕榈酯、乙酸生育酚、单甘油酯、甘油二酯、棕榈酸酯、肉豆蔻酸酯、十二酸酯、癸酸酯、辛酸酯、角鲨烯或角鲨烷。
74.权利要求72的药物组合物,其中所述疏水性添加剂为角鲨烷。
75.权利要求72-74任一项的药物组合物,其中所述组合物中存在的所述疏水性添加剂的摩尔百分比范围为约0.1mol%至约35mol%。
76.权利要求74的药物组合物,其中所述组合物中存在的角鲨烷为25mol%。
77.权利要求34-38任一项的药物组合物,其中疏水性添加剂为角鲨烷且表面活性剂为包含PEG2000或PEG3000的PEG-脂质。
78.权利要求41的药物组合物,其中阳离子脂质为二(十二烷基)二甲基溴化铵(diC12dMA)、二(十四烷基)二甲基溴化铵(diC14dMA)或二(十八烷基)二甲基溴化铵(diC18dMA)。
79.权利要求74的药物组合物,其中所述阳离子脂质为二(十八烷基)二甲基溴化铵(diC18dMA)且表面活性剂为PEG-脂质。
80.在有需要的患者中治疗肺高压的方法,其包括向患者给予有效量的权利要求1-79任一项的药物组合物。
81.权利要求80的方法,其中所述肺高压为肺动脉高压。
82.权利要求80的方法,其中所述肺高压为II组肺高压。
83.权利要求80的方法,其中所述肺高压为III组肺高压。
84.权利要求80的方法,其中所述肺高压为IV组肺高压。
85.权利要求80的方法,其中所述肺高压为V组肺高压。
86.权利要求81的方法,其中所述肺动脉高压为I类肺动脉高压。
87.权利要求81的方法,其中所述肺动脉高压为II类肺动脉高压。
88.权利要求81的方法,其中所述肺动脉高压为III类肺动脉高压。
89.权利要求81的方法,其中所述肺动脉高压为IV类肺动脉高压。
90.权利要求80-89任一项的方法,其中所述前列环素为曲前列环素。
91.权利要求80-90任一项的方法,其中给药为口服、鼻内、胃肠外、皮下、吸入、静脉内或输注给药。
92.权利要求91的方法,其中通过吸入将所述药物组合物给药至所述患者的肺部。
93.权利要求92的方法,其中所述药物组合物为干粉形式。
94.权利要求92的方法,其中所述药物组合物为溶液或悬浮液。
95.权利要求92-94任一项的方法,其中在给药后所述曲前列环素在所述患者的肺部释放约12小时至约48小时的时间。
96.权利要求80-95任一项的方法,其中所述药物组合物的给药以一天一次或一天两次给药进行。
97.在患者中治疗或预防肺高压的方法,其包括:
将权利要求1-50任一项所述的药物组合物气雾化,并将所述气雾化的药物组合物给药至患者的肺部。
98.权利要求97的方法,其中所述前列环素或其类似物为曲前列环素。
99.权利要求97的方法,其中所述前列环素或其类似物为依前列醇或伊洛前列素。
100.权利要求97的方法,其中所述药物组合物以约0.1至1.0mL/min的速率气雾化。
101.权利要求97-100任一项的方法,其中所述气雾化药物组合物的给药以一天一次或一天两次的给药方案进行。
102.权利要求97-101任一项的方法,其中通过喷雾器将所述药物组合物递送至患者的肺部。
103.权利要求97-101的方法,其中通过干粉吸入器将所述药物组合物递送至患者的肺部。
104.在患者中治疗或预防门脉性肺高压的方法,其包括:
将权利要求1-50任一项所述的药物组合物气雾化,并将所述气雾化的药物组合物给药至患者的肺部。
105.权利要求104的方法,其中所述前列环素或其类似物为曲前列环素。
106.权利要求104的方法,其中所述前列环素或其类似物为依前列醇或伊洛前列素。
107.权利要求104的方法,其中所述药物组合物以约0.1至1.0mL/min的速率气雾化。
108.权利要求104-107任一项的方法,其中所述气雾化药物组合物的给药以一天一次或一天两次的给药方案进行。
109.权利要求104-108任一项的方法,其中通过喷雾器将所述药物组合物递送至患者的肺部。
110.权利要求104-108的方法,其中通过干粉吸入器将所述药物组合物递送至患者的肺部。
111.权利要求97-110任一项的方法,其中所述气雾化药物组合物的颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)为约1μm至约5μm,或约1μm至约4μm,或约1μm至约3μm或约1μm至约2μm,通过安德森级联撞击器(ACI)或新一代撞击器(NGI)测定。
112.权利要求97-110任一项的方法,其中所述气雾化药物组合物的颗粒的MMAD为约5μm或更小,约4μm或更小,约3μm或更小,约2μm或更小,或约1微米或更小,通过级联撞击测定。
113.权利要求97-112任一项的方法,其中气雾化药物组合物的微细颗粒分数(FPF)大于或等于约50%,或大于或等于约60%,或大于或等于约65%。
114.在有需要的患者中治疗门脉性肺高压的方法,其包括向患者给予有效量的权利要求1-50任一项所述的药物组合物。
115.权利要求114的方法,其中给药经口、经胃肠外、经皮下、通过吸入、静脉内或通过输注进行。
116.权利要求97-115的方法,其中在向患者的肺部给药后,所述前列环素在患者的肺部释放约12小时至约48小时的时间。
117.权利要求97-115的方法,其中所述药物组合物的给药以一天一次或一天两次给药进行。
118.治疗或预防肺高压或门脉性肺高压的系统,其包括:
权利要求1-50任一项所述的药物组合物;和
吸入装置。
115.权利要求118的系统,其中所述吸入装置为喷雾器。
116.权利要求118的系统,其中所述吸入装置为干粉吸入器。
117.在有需要的患者中治疗慢性血栓栓塞性肺高压的方法,其包括向患者给予权利要求1-79任一项的组合物。
118.权利要求117的方法,其中给药通过皮下、静脉内或吸入进行。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107811970A (zh) * | 2016-09-12 | 2018-03-20 | 江苏艾立康药业股份有限公司 | 西里帕格多囊脂质体及其制备方法 |
CN112384224A (zh) * | 2018-05-07 | 2021-02-19 | 国邑药品科技股份有限公司 | 用于控制曲前列环素的释放的医药组合物 |
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Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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GB201400412D0 (en) * | 2014-01-10 | 2014-02-26 | Heart Biotech Ltd | Pharmaceutical formulations for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
CA2967385C (en) | 2014-11-18 | 2023-05-16 | Insmed Incorporated | Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs |
US20180110774A1 (en) * | 2015-04-28 | 2018-04-26 | Stc. Unm | Compositions and methods for treatment of pulmonary hypertension |
WO2017019892A1 (en) * | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Insmed Incorporated | Compositions comprising copper chelators and methods of use thereof for treating vasculopathies |
EP3452170A4 (en) | 2016-05-05 | 2020-04-01 | Liquidia Technologies, Inc. | DRY POWDER OF TREPROSTINIL FOR THE TREATMENT OF PULMONARY HYPERTENSION |
PT3512495T (pt) * | 2016-09-15 | 2023-02-15 | Camurus Ab | Formulações análogas a prostaciclina |
CN110678174A (zh) | 2016-09-26 | 2020-01-10 | 联合治疗学有限公司 | 曲前列环素的前药 |
JP7186385B2 (ja) * | 2016-10-27 | 2022-12-09 | 国立大学法人大阪大学 | 疾患部位特異的リポソーム製剤 |
US11964050B2 (en) | 2017-07-24 | 2024-04-23 | Pharmosa Biopharm Inc. | Liposome compositions comprising weak acid drugs and uses thereof |
EP3718537A4 (en) * | 2017-11-27 | 2021-11-10 | Osaka University | SITE-SPECIFIC LIPOSOMAL FORMULATION |
US11458098B2 (en) | 2019-04-29 | 2022-10-04 | Insmed Incorporated | Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof |
WO2020232046A1 (en) * | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Pharmosa Biopharm Inc. | Pharmaceutical composition of a weak acid drug and methods of administration |
US20210022994A1 (en) * | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Lupin Holdings, B.V. | Sustained release trepostinil-compound microparticle compositions |
US11634443B2 (en) | 2019-08-23 | 2023-04-25 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil prodrugs |
EP4135707A1 (en) | 2020-04-17 | 2023-02-22 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil for use in the treatment of intersitial lung disease |
IL298591A (en) | 2020-06-09 | 2023-01-01 | United Therapeutics Corp | Pomeryl dictopiperidine prodrugs of treprostinil |
IL303668A (en) | 2020-12-14 | 2023-08-01 | United Therapeutics Corp | Stable treprostinil prodrugs and their uses for the treatment of diseases |
CA3182955A1 (en) * | 2021-07-16 | 2023-01-16 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing liposomal formulations |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1791386A (zh) * | 2003-05-19 | 2006-06-21 | 巴克斯特国际公司 | 抗癫痫和抗痴呆药物以及免疫抑制剂的小-颗粒药物制剂 |
US20090074828A1 (en) * | 2007-04-04 | 2009-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Poly(amino acid) targeting moieties |
CN102697790A (zh) * | 2003-05-22 | 2012-10-03 | 联合治疗公司 | 化合物和释放前列环素类似物的方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61289034A (ja) * | 1985-06-17 | 1986-12-19 | Teijin Ltd | イソカルバサイクリン類脂肪乳剤 |
CA2091152C (en) * | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
KR100591027B1 (ko) * | 1997-12-26 | 2006-06-22 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 서방성 의약 조성물 |
WO2000006120A1 (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Korea Institute Of Science And Technology | Lipid emulsion and solid lipid nanoparticle as a gene or drug carrier |
US6521212B1 (en) * | 1999-03-18 | 2003-02-18 | United Therapeutics Corporation | Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation |
ATE341312T1 (de) * | 2003-05-20 | 2006-10-15 | Ethypharm Sa | Orale pharmazeutische zusammensetzung mit verzögerter freisetzung |
EP1796653A2 (en) * | 2004-07-26 | 2007-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
EP1973523A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-01 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
CN101495122B (zh) * | 2006-05-15 | 2011-10-05 | 联合治疗公司 | 使用定量吸入器给予曲前列尼 |
JP2012516187A (ja) * | 2009-02-20 | 2012-07-19 | マイクロ ラブズ リミテッド | 貯蔵安定性プロスタグランジン製品 |
CN101669904B (zh) * | 2009-09-29 | 2011-06-22 | 北京中海康医药科技发展有限公司 | 一种依前列醇脂质纳米粒及制备方法 |
WO2012107364A1 (en) * | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Scipharm Sàrl | Novel composition for the treatment of cystic fibrosis |
JP5780775B2 (ja) * | 2011-02-18 | 2015-09-16 | 株式会社Lttバイオファーマ | プロスタグランジンi2誘導体を含有するナノ粒子 |
JP5850915B2 (ja) * | 2011-03-14 | 2016-02-03 | 国立大学法人北海道大学 | 肺送達のためのベクター、導入剤及び使用 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1791386A (zh) * | 2003-05-19 | 2006-06-21 | 巴克斯特国际公司 | 抗癫痫和抗痴呆药物以及免疫抑制剂的小-颗粒药物制剂 |
CN102697790A (zh) * | 2003-05-22 | 2012-10-03 | 联合治疗公司 | 化合物和释放前列环素类似物的方法 |
US20090074828A1 (en) * | 2007-04-04 | 2009-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Poly(amino acid) targeting moieties |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107811970A (zh) * | 2016-09-12 | 2018-03-20 | 江苏艾立康药业股份有限公司 | 西里帕格多囊脂质体及其制备方法 |
CN107811970B (zh) * | 2016-09-12 | 2021-02-02 | 江苏艾立康药业股份有限公司 | 西里帕格多囊脂质体及其制备方法 |
CN112384224A (zh) * | 2018-05-07 | 2021-02-19 | 国邑药品科技股份有限公司 | 用于控制曲前列环素的释放的医药组合物 |
CN112384224B (zh) * | 2018-05-07 | 2024-06-07 | 国邑药品科技股份有限公司 | 用于控制曲前列环素的释放的医药组合物 |
Also Published As
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