DK176852B1 - 2-Phenyl-substituerede imidazotriazinoner som phosphodiesteraseinhibitorer - Google Patents

2-Phenyl-substituerede imidazotriazinoner som phosphodiesteraseinhibitorer Download PDF

Info

Publication number
DK176852B1
DK176852B1 DK200000766A DKPA200000766A DK176852B1 DK 176852 B1 DK176852 B1 DK 176852B1 DK 200000766 A DK200000766 A DK 200000766A DK PA200000766 A DKPA200000766 A DK PA200000766A DK 176852 B1 DK176852 B1 DK 176852B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
general formula
compound
mmol
medicament
Prior art date
Application number
DK200000766A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Schenke
Elisabeth Perzborn
Erwin Bischoff
Ulrich Niewoehner
Mazen Es-Sayed
Peter Serno
Karl-Heinz Schlemmer
Helmut Haning
Joerg Keldenich
Klaus Dembowsky
Marc Nowakowski
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27217917&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK176852(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19750085A external-priority patent/DE19750085A1/de
Priority claimed from DE1998112462 external-priority patent/DE19812462A1/de
Priority claimed from DE1998140289 external-priority patent/DE19840289A1/de
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of DK200000766A publication Critical patent/DK200000766A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK176852B1 publication Critical patent/DK176852B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DK 176852 B1
Den foreliggende opfindelse angår 2-phenyl-substituerede imidazotriazinoner, en fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som lægemidler, især som inhibitorer af cGMP-metaboliserende phosphodiesteraser.
5 I tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.811.780 omtales imidazotriaziner som bronchodilato-rer med spasmolytisk virkning og hæmmende virkning mod cyclisk adenosinmono-phosphat metaboliserende phosphodiesteraser (cAMP-PDE’er, nomenklatur ifølge Beavo: PDE-III og PDE-IV). En hæmmende virkning mod cyclisk guanosinmo-nophosphat metaboliserende phosphodiesteraser (cGMP-PDE'er, nomenklatur ifølge 10 Beavo og Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. H, 150-155, 1990) PDE-I, PDE-II og PDE-V) er ikke omtalt. Der omtales ingen forbindelser, som indeholder en sulfonamid-gruppe i arylgruppen i 2-stillingen. Endvidere er der i fransk patentskrift nr. 2.213.058, schweizisk patentskrift nr. 594.671, de tyske offentliggørelsesskrifter nr. 2.255.172 og 2.364.076 og europæisk offentliggørelsesskrift nr. 9.384 omtalt imidazotriazinoner, der 15 ikke har nogen substitueret arylgruppe i 2-stillingen, og ligeledes omtales som bron-chodilatorer med cAMP-PDE-inhiberende virkning.
I WO-skrift nr. 94/28902 omtales pyrazolopyrimidinoner, der er egnede til behanding af impotens.
20
Forbindelserne ifølge opfindelsen er stærke inhibitorer af enten en eller flere af de cyclisk guanosin-3’,5'-monophosphat metaboliserende phosphodiesteraser (cGMP-PDE’er). I overensstemmelse med nomenklaturen ifølge Beavo og Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. JM, 150-155, 1990) drejer det sig om phosphodiesterase-25 isoenzymeme PDE-I, PDE-II og PDE-V.
En stigning i cGMP-koncentrationen kan føre til gavnlige, antiaggregatoriske, anti-thrombotiske, antiproliferative, antivasospastiske, vasodilaterende, natriuretiske og diuretiske virkninger. Den kan påvirke kort- eller langtidsmodulationen af den vaskulæ-30 re og cardiale inotropi, hjerterytmen og den cardiale stimulationsledning (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas og C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100).
Den foreliggende opfindelse angår de i tabel A anførte forbindelser 35 2 DK 176852 B1
Tabel A
“T I /CH’ H3C""^0
ij N' V
i CH, ?02 0
N
ch3 "Π’Λ? (ij N vi so2 Ha I 2 o I ό . i 3 DK 176852 B1 ΗΝ^γ{ 1 (j N'v! SO, Ha 6
Y
(CH2)2-OH
“ 1 /CH3 H3C^0 HN'
AA
i ch3 f°2 ΰ
Y
C2H5 I "ΡΛ n^O ΗΝ'^'γΛ ΛΛ< I CH, SO, 3 I 2 ΰ
Y
ch3 4 DK 176852 B1
«.C-» XT
jW( o 1 f"3 HN'Ay==\ jW/ SCL H* £ _ X /CH 3 T CH, fo2 Λ CH3 ch3 5 DK 176852 B1 F7^ H3C*^0 , cM, .
T CH, SO- 3 i 2 rNv) c2h5 ch2-oh 10 - samt deres salte. Inden for opfindelsens rammer foretrækkes fysiologisk acceptable salte.
Fysiologisk acceptable salte kan være salte af forbindelserne ifølge opfindelsen med 15 uorganiske eller organiske syrer. Især foretrækkes salte med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre eller svovlsyre, eller salte med organiske carboxyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, citronsyre, vinsyre, mælkesyre, benzoesyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, phenylsul-fonsyre, toluensulfonsyre eller naphthalendisulfonsyre.
20
Fysiologisk acceptable salte kan ligeledes være metal- eller ammoniumsalte af forbindelserne ifølge opfindelsen. Især foretrækkes eksempelvis natrium-, kalium-, magnesium- eller calciumsalte samt ammoniumsalte, der er afledt af ammoniak eller organiske aminer, f.eks. ethylamin, di- eller triethylamin, di- eller triethanolamin, dicyclohexyl-25 amin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin eller 2-phenylethylamin.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, især saltene, kan også foreligge som hydrater. Inden for opfindelsens rammer forstås ved hydrater sådanne forbindelser, som indeholder krystalvand. Sådanne forbindelser kan indeholde et eller flere, typisk 1 til 5, ækvi-30 valenter vand. Hydrater kan eksempelvis fremstilles ved, at den pågældende forbindelse krystalliseres fra vand eller fra et vandholdigt opløsningsmiddel.
Salte eller hydrater ifølge opfindelsen er eksempelvis følgende forbindelser: 6 β DK 176852 B1
Tabel B Struktur j? CHj ! ^ CHj SOj I 2 >N< r η x HCl ΤΓ t
CZHS
9 CHX.
HiC '0 HW'^V^N
CHj SO, I 3 Γ ^ +2xHGl c2h5· 9 ch3
H3C^O
ΜΗ 0=1=0: ^Hy C +J cf X 3 H,0
nC
. J H
*Φ DK 176852 B1 7
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan findes i stereoisomere former, der enten forholder sig som billede og spejlbillede (enantiomere), eller som ikke forholder sig som billede og spejlbillede (diastereomere). Opfindelsen angår både de enantiomere eller diastereomere og deres blandinger. De racemiske former kan ligesom de diastereo-5 mere på kendt måde spaltes i stereoisomert ensartede bestanddele.
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at man
10 først omsætter forbindelserne med den almene formel II
o R1 o ΛΥ- -
15 O
i hvilken R1 betyder methyl eller ethyl, R2 3 betyder propyl, og L betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med indtil 4 carbonatomer,
20 med forbindelser med den almene formel III
R5 NH
1 L (lll) 25 (ίι^ΝΗ
x HCI
35 hvilken R5 betyder en ethoxygruppe, 2 i en totrinsreaktion i systemerne ethanol og phosphoroxytrichlorid/dichlorethan til for- 3
30 bindeiserne med den almene formel IV
DK 176852 B1 8 O Ri c5rv i hvilken R1, R2 og R5 har de ovenfor angivne betydninger, 10
i et videre trin omsætter med chlorsulfonsyre til forbindelserne med den almene formel V
O ^ 15 R5 I l ΰ /,N (Ό
S02CI
20 i hvilken R1, R2 og R5 har de ovenfor angivne betydninger, og endelig omsætter med de pågældende aminer i indifferente opløsningsmidler.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan illustreres ved følgende reaktionsskema som eksempel: 9 DK 176852 B1 NH.
C2H5^n » ’ O CH, O 9 *~ΥΛ u1" - CH« 1. Ethanol , f 2. Phosphoroxytrichlorid / Dichlorethan 0 ru "fV»' (J N" OH=
Chlorsulfonsyre «V-c, ™Kt sop / \ HN N-CH,
I V-/ J
ϋ /CHl C-H-0 hA^
1 I I ,N
(Τ^Ιλ I / \ SOrN^!-CH5 DK 176852 B1 10
Som opløsningsmidler til de enkelte trin er de gængse organiske opløsningsmidler, der ikke forandres under reaktionsbetingelserne, egnede. Hertil hører fortrinsvis ethere, f.eks. diethylether, droxan, tetrahydrofuran eller glycoldimethylether, carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen, xylen, hexan, cyclohexan eller mineraloliefraktioner, halogencar-5 bonhydrider, f.eks. methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, dichlorethan, tri-chlorethylen eller chlorbenzen, eller ethylacetat, dimethylformamid, hexa-methylphosphorsyretriamid, acetonitril, acetone, dimethoxyethan eller pyridin. Det er ligeledes muligt at anvende blandinger af de nævnte opløsningsmidler. Især foretrækkes ethanol til første trin og dichlorethan til andet trin.
10
Reaktionstemperaturen kan generelt varieres inden for et større område. Sædvanligvis arbejder man i et område fra -20 til 20Q°C, fortrinsvis fra 0 til 70°C.
Fremgangsmådetrinnene ifølge opfindelsen gennemføres sædvanligvis under normalt 15 tryk. Det er dog også muligt at udføre dem ved overtryk eller ved undertryk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).
Omsætningen til forbindelserne med den almene formel V sker i et temperaturinterval fra 0°C til stuetemperatur og normalt tryk.
20
Omsætningen med de pågældende aminer sker i et af de ovenfor anførte chlorerede carbonhydrider, fortrinsvis i methylenchlorid.
Reaktionstemperaturen kan generelt varieres inden for et større område. Sædvanligvis 25 arbejder man i et område fra -20 til 200°C, fortrinsvis fra 0°C til stuetemperatur.
Fremgangsmådetrinnene ifølge opfindelsen gennemføres sædvanligvis under normalt tryk. Det er dog også muligt at udføre dem ved overtryk eller ved undertryk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).
30
Forbindelserne med den almene formel II er til dels kendte eller nye og kan da fremstilles ved, at man først omsætter forbindelser med den almene formel VII
R2-CO-T (VII) 35 11 DK 176852 B1 i hvilken R2 har den ovenfor angivne betydning, og T betyder halogen, fortrinsvis chlor,
5 med forbindelser med den almene formel VIII
f H02C'^S'NH2 (VII,) 10 i hvilken R1 har den ovenfor angivne betydning, i indifferente opløsningsmidler, eventuelt i nærvær af en base og trimethylsilylchlorid,
15 til forbindelserne med den almene formel IX
9’ I c*)
R-CO-NH COjH
20 i hvilken R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og derefter omsætter med forbindelsen med formlen X 25
O
X (X)
CI'XOjL
30 hvori L har den ovenfor angivne betydning, i indifferente opløsningsmidler, eventuelt i nærvær af en base.
Som opløsningsmidler til de enkelte trin er de gængse organiske opløsningsmidler, der ikke forandres under reaktionsbetingelseme, egnede. Hertil hører fortrinsvis ethere, 35 f.eks. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran eller glycoldimethylether, carbonhydrider, 12 DK 176852 B1 f.eks. benzen, toluen, xylen, hexan, cyclohexan eller mineraloliefraktioner, halogencar-bonhydrider, f.eks, methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, dichlorethylen, tri-chlorethylen eller chlorbenzen, eller ethylacetat, dimethylformamid, hexa-methylphosphorsyretriamid, acetonitril, acetone, dimethoxyethan eller pyridin. Det er 5 ligeledes muligt at anvende blandinger af de nævnte opløsningsmidler. Især foretrækkes methylenchlorid til det første trin og en blanding af tetrahydrofuran og pyridin til det andet trin.
Som baser egner sig generelt alkalimetalhydrider eller -alkoholater, f.eks. natriumhy-10 drid eller kalium-tert.butanolat, eller cycliske aminer, f.eks. piperidin, pyridin, dimethyl-aminomorpholin eller Ci-C4-alkylaminer, f.eks. triethylamin. Især foretrækkes triethyl-amin, pyridin og/eller dimethylaminopyridin.
Basen anvendes sædvanligvis i en mængde på 1 til 4 mol, fortrinsvis 1,2 til 3 mol pr.
15 mol forbindelse med formlen X.
Reaktionstemperaturen kan generelt varieres inden for et større område. Sædvanligvis arbejder man inden for et område fra -20 til 200°C, fortrinsvis fra 0 til 100"C.
20 Forbindelserne med de almene formler VII, VIII, IX og X er i og for sig kendte eller kan fremstilles efter gængse metoder.
Forbindelserne med den almene formel III kan fremstilles ved, at man omsætter forbindelser med den almene formel XI
25 5- <xi) 30 i hvilken R5 har den ovenfor angivne betydning, med ammoniumchlorid i toluen og i nærvær af trimethylaluminium i hexan i et temperaturinterval fra -20°C til stuetemperatur, fortrinsvis ved 0°C og normalt tryk, og omsæt-35 ter den fremkomne amidin med hydrazinhydrat, eventuelt in situ.
13 DK 176852 B1
Forbindelserne med den almene formel XI er i og for sig kendte eller kan fremstilles efter gængse metoder.
5 Forbindelserne med den almene formel IV er til dels kendte eller nye og kan fremstilles efter kendte metoder fjf. Davis R. Marshall, Chemistry and Industry, 2. maj 1983, 331-335],
Forbindelserne med den almene formel V er i og for sig nye, men kan fremstilles ud fra 10 forbindelserne med den almene formel IV efter skriftet Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1974, side 338-339.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser et ikke forudsigeligt, værdifuldt farmakologisk virkningsspektrum.
15
De inhiberer enten en eller flere af de c-GMP metaboliserende phosphodiesteraser (PDE I, PDE II og PDE V). Dette fører til en stigning i c-GMP. Den differentierede ekspression af phosphodiesteraserne i forskellige celler, væv og organer muliggør ligesom den differentierede subcellulære lokalisering af disse enzymer i forbindelse med 20 de selektive inhibitorer ifølge opfindelsen selektiv adressering af forskellige cGMP regulerede processer.
Desuden forstærker forbindelserne ifølge opfindelsen virkningen af stoffer som f.eks.
EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), af nitrova-25 sodilatorer og alle andre stoffer, der forøger cGMP-koncentrationen på en anden måde end phosphodiesteraseinhibitorer.
De kan derfor anvendes i lægemidler til behandling af hjertekarsygdomme som f.eks. behandling af forhøjet blodtryk, neuronal hypertoni, stabil og instabil angina, perifere 30 og cardiale karsygdomme, af arrhytmier, til behandling af thromboemboliske sygdomme og iskæmier, såsom hjertemuskelinfarkt, slagtilfælde, transitoriske og iskæmiske anfald, angina pectoris, perifere gennemblødningsforstyrrelser, forhindring af restenoser efter thrombolyseterapi, perkutan transluminal angioplasti (PTA), perkutane transluminale coronarangioplastier (PTCA) og bypass. Endvidere kan de også have 35 betydning for cerebrovaskulære sygdomme. Den relakserende virkning på glat musku- DK 176852 B1 14 latur gør dem egnede til behandling af sygdomme i urogenitalsystemet, såsom prosta-tahypertrofi, inkontinens samt især til behandling af erektionssvigt og hunlig seksuel funktionssvigt.
5 Aktivitet af ohosohodiesteraserne (PDE'erne)
Den c-GMP stimulerbare PDE II, den c-GMP hæmbare PDE III og den cAMP-specifikke PDE IV isoleredes enten fra svine- eller oksehjertemuskel. Den Ca2t-calmodulin-stimulerbare PDE I isoleredes fra svineaorta, svinehjeme eller især fra ok-10 seaorta. Den c-GMP-specifikke PDE V udvandtes af svinetyndtarm, svineaorta, humane blodplader og fortrinsvis af okseaorta. Rensningen skete ved anionbytterchromato-grafi på MonoQR Pharmacia, i det væsentlige efter metoden ifølge M. Hoey og Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, 40, 193-202 (1990) og C. Lugman m.fl. Biochemical Pharmacology, 35, 1743-1751 (1986), 15
Bestemmelsen af enzymaktiviteten sker i en forsøgsblanding på 100 pi i 20 mM tris-HCI-puffer pH 7,5, der indeholder 5 mM MgCI2, 0,1 mg/ml okseserumalbumin og enten 800 Bq 3HcAMP eller 3HcGMP. Slutkoncentrationen af de tilsvarende nucleotider er 10-6 mol/l. Reaktionen startes ved tilsætning af enzymet, og enzymmængden afpas-20 ses således, at der under inkubationstiden på 30 minutter omsættes ca. 50% af substratet. For at undersøge den cGMP stimulerbare PDE II anvendes 3HcAMP som substrat, og der sættes 1Q'6 mol/l umærket cGMP til blandingen. For at undersøge den Ca2+-caImodulinafhængige PDE I sættes yderligere 1 μΜ CaCI2 og 0,1 μΜ calmodulin til reaktionsblandingen. Reaktionen standses ved tilsætning af 100 μΙ acetonitril, der 25 indeholder 1 mM cAMP og 1 mM AMP. 100 μΙ af reaktionsblandingen adskilles på HPLC, og spaltningsprodukterne bestemmes kvantitativt “online” med en gennem-strømningsscintiilationstæller. Den stofkoncentration måles, ved hvilken reaktionshastigheden er nedsat 50%. Desuden anvendtes til undersøgelsen “Phosphodiesterase [3H] cAMP-SPA enzyme assay” og “Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme as-30 say” fra firmaet Amersham Life Science. Forsøget gennemførtes efter den af producenten angivne forsøgsprotokol. Til aktivitetsbestemmelsen af PDE II anvendtes [3H] cAMP SPA assay, idet der sattes 106 M cGMP til reaktionsblandingen til aktivering af enzymet. Til målingen af PDEI sattes 10'7 M calmodulin og 1 μΜ CaCI2 til reaktionsblandingen. PDEV måltes med [3H] cGMP SPA assay.
35 15 DK 176852 B1
Inhiberinq af phosphodiesteraser in vitro Tabel 1
Eks. nr. PDEI PDEII PDEV
IC50 [nM] IC50 [nM] Ϊ 300 >1000 2 2 200 >1000 2 3 Ϊ00 >1000 Ϊ ~~4 200 >1000 3 - >1000 4 6 800 >1000 4 8 300 >1000 10 9 50 >1000 3 5
Fremstillinqseksempler
Principielt fører inhibering af en eller flere phosphodiesteraser af denne type til forøgelse af cGMP-koncentrationen. Derved er forbindelserne interessante for alle tera-10 pier, ved hvilke en forøgelse af cGMP-koncentrationen kan anses som gavnlig.
Undersøgelsen af de cardiovaskulære virkninger gennemførtes på SH-rotter og hunde. Stofferne blev indgivet intravenøst eller oralt.
15 Undersøgelsen af den erektionsudløsende virkning gennemførtes på vågne kaniner (H. Naganuma, T. Egashira og J. Fuji, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20,177-183 (1993)]. Stofferne blev indgivet intravenøst, oralt eller parente-ralt.
20 De nye aktive stoffer samt deres fysiologisk acceptable salte (f.eks. hydrochlorider, maleinater eller lactater) kan på kendt måde omdannes til de gængse præparatformer, såsom tabletter, drageer, piller, granulater, aerosoler, sirupper, emulsioner, suspensioner og opløsninger, under anvendelse af indifferente, ikke toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer eller opløsningsmidler. Herved bør den terapeutisk aktive forbindelse 25 i hvert tilfælde være til stede i en koncentration fra ca. 0,5 til 90 vægt% af den samlede DK 176852 B1 16 blanding, dvs. i mængder, der er tilstrækkelige til at opnå det angivne doseringsspillerum.
Præparaterne fremstilles eksempelvis ved forstrækning af de aktive stoffer med opløs-5 ningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse af emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet der eksempelvis i tilfælde af anvendelse af vand som fortyndingsmiddel eventuelt kan anvendes organiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmidler.
10 indgivelsen sker på gængs måde, fortrinsvis oralt eller parenteralt, f.eks. perlingualt, buccalt, intravenøst, nasalt, rektalt eller ved inhalation.
Til anvendelse ved mennesker indgives oralt hensigtsmæssigt doseringer fra 0,001 til 50 mg/kg, fortrinsvis 0,01 til 20 mg/kg. Ved parenteral indgivelse, f.eks. over slimhin-15 der nasalt, buccalt eller ved inhalation, er en dosering fra 0,001 til 0,5 mg/kg hensigtsmæssig.
Alligevel kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder, nemlig afhængigt af legemsvægten eller indgivelsesvejen, af den individuelle reaktion på me-20 dikamentet, arten af dets præparat og det tidspunkt eller interval, til hvilket indgivelsen sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at klare sig med mindre end den ovennævnte mindste mængde, medens den nævnte øvre grænse i andre tilfælde må overskrides. I tilfælde af indgivelse af større mængder kan det være anbefalelses-værdigt at fordele disse i flere enkeltindgivelser i løbet af dagen.
25
Forbindelserne ifølge opfindelsen er også egnede til anvendelse i veterinærmedicinen.
Til anvendelser i veterinærmedicinen kan forbindelserne eller deres ikke-toksiske salte indgives i et egnet præparat i overensstemmelse med almen veterinærmedicinsk praksis. Dyrlægen kan fastlægge indgivelsesmåden og doseringen efter arten af det dyr, 30 der skal behandles.
35 DK 176852 B1 17
Udaanasforbindelser Eksempel 1A
5 2-Butyrylaminopropionsyre ch3 "Xr ίο 1 22,27 g (250 mmol) D,L-alanin og 55,66 g (550 mmol) triethylamin opløses i 250 ml methylenchlorid, og opløsningen afkøles til 0°C. 59,75 g (550 mmol) trimethylsilylchlo-15 rid tildryppes, og opløsningen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og 1 time ved 40°C. Efter afkøling til -10°C tildryppes 26,64 g (250 mmol) butyrylchlorid, og den fremkomne blanding omrøres i 2 timer ved -10°C og 1 time ved stuetemperatur.
Under isafkøling tildryppes 125 ml vand, og reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter 20 ved stuetemperatur. Den vandige fase inddampes til tørhed, remanensen udrives med acetone, og moderluden frasuges. Efter fjernelse af opløsningsmidlet chromatografe-res remanensen. Det fremkomne produkt opløses i 3 N natriumhydroxidopløsning, og den fremkomne opløsning inddampes til tørhed. Den optages i koncentreret saltsyre og inddampes atter til tørhed. Den udrøres med acetone, udfældet fast stof suges fra, 25 og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Herved fås 28,2 g (71%) af en sej olie, der krystalliserer efter nogen tid.
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0,84, t, 3H; 1,22, d, 3H; 1,50, hex, 2H; 2,07, t, 2H; 4,20, quin., 1H, 8,09, d, 1H.
30 35 18 DK 176852 B1
Eksempel 2A 2-ethoxybenzonitril CH- ér*' 10 25 g (210 mmol) 2-hydroxybenzonitril tilbagesvales natten over i 500 ml acetone med 87 g kaliumcarbonat og 34,3 g (314,8 mmol) ethylbromid. Det faste stof filtreres fra, opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen destilleres i vakuum. Herved fås 30,0 g (97%) af en farveløs væske.
15 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 1,48, t, 3H; 4,15, quart., 2H; 6,99, dt, 2H; 7,51, dt, 2H.
Eksempel 3A
20 2-Ethoxybenzamidinhydrochlorid ch3
cr NH CIH
llJ’NH, 21,4 g (400 mmol) ammoniumchlorid suspenderes i 375 ml toluen, og suspensionen afkøles til 0°C. 200 ml 2 M opløsning af trimethylaluminium i hexan tildryppes, og blan-30 dingen omrøres ved stuetemperatur indtil ophør af gasudviklingen. Efter tilsætning af 29,44 g (200 mmol) 2-ethoxybenzonitril omrøres blandingen natten over ved 80°C (bad).
Den afkølede reaktionsblanding sættes under isafkøling til en suspension af 100 g 35 kiselgel og 950 ml chloroform, og blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetempera- 19 DK 176852 B1 tur. Den frasuges og vaskes efter med samme mængde methanol. Moderluden inddampes, den fremkomne remanens udrøres med en blanding af methylenchlorid og methanol (9:1), det faste stof frasuges, og moderluden inddampes. Herved fås 30,4 g (76%) farveløst fast stof.
5 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 1,36, t, 3H; 4,12, quart., 2H; 7,10, t, 1H; 7,21, d, 1H; 7,52, m, 2H; 9,30, s, bred, 4H.
Eksempel 4A
10 2-(2-Ethoxy-phenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazin-4-on CH, O pu J 1 / 3 O^HN''Ts\t
15 1 1 A //N
CM
CH, 20 7,16 g (45 mmol) 2-buryrylamino-propionsyre opløses i 45 ml THF med 10,67 g pyridin og opvarmes til tilbagesvaling efter tilsætning af en spatelspids DMAP. 12,29 g (90 mol) oxalsyre-ethylesterchlorid tildryppes langsomt, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 3 timer. Den udhældes på isvand, ekstraheres tre gange med ethylacetat, tørres 25 med natriumsulfat og inddampes på rotationsfordamper Remanensen optages i 15 ml ethanol og tilbagesvales i 2,5 timer med 2,15 g natriumhydrogencarbonat. Den afkølede opløsning filtreres.
Til en opløsning af 9,03 g (45 mmol) 2-ethoxybenzamidinhydrochlorid i 45 ml ethanol 30 dryppes under isafkøling 2,25 g (45 mmol) hydrazinhydrat, og den fremkomne suspension omrøres endnu 10 minutter ved stuetemperatur. Til denne reaktionsblanding sættes den ovenfor beskrevne ethanoliske opløsning, og blandingen omrøres i 4 timer ved en badtemperatur på 70°C. Efter filtrering inddampes, remanensen fordeles mellem methylenchlorid og vand, den organiske fase tørres med natriumsulfat, og opløs-35 ningsmidlet fjernes i vakuum.
DK 176852 B1 20
Denne remanens opløses i 60 ml 1,2-dichlorethan og tilbagesvales i 2 timer efter tilsætning af 7,5 ml phosphoroxychlorid. Den fortyndes med methylenchlorid og neutraliseres ved tilsætning af natriumhydrogencarbonatopløsning og fast natriumhydrogen-5 carbonat. Den organiske fase tørres, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Chroma-tografi med ethylacetat og krystallisation giver 4,00 g (28%) farveløst fast stof, Rf = 0,42 (methylenchlorid/methanol = 95:5).
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,56, t, 3H; 1,89, hex, 2H; 2,67, s, 3H; 3,00, t, 10 2H; 4,26, quart., 2H; 7,05, m, 2H; 7,50, dt, 1H; 8,17, dd, 1H; 10,00, s, 1H.
Eksempel 5A
4-Ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazin-2-15 yl)benzensulfonsyrechlorid
jHl X
so2ct ch3 25 2,00 g (6,4 mmol) 2-(2-ethoxy-phenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f][1,2,4]- triazin-4-on sættes langsomt til 3,83 ml chlorsulfonsyre ved 0°C. Reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, hældes på isvand og ekstraheres med methylenchlorid. Herved fås 2,40 g (91%) farveløst skum.
30 200 MHz 1H-NMR (CDCIS): 1,03, t, 3H; 1,61, t, 2H; 1,92, hex, 2H; 2,67, s, 3H; 3,10, t, 2H; 4,42, quart., 2H; 7,27, t, 1H; 8,20, dd, 1H; 8,67, d, 1H; 10,18, s, 1H.
35
Eksempel 6A
21 DK 176852 B1 (4-Piperidinylmethyl)-phosphonsyrediethylester 5 r oc2h5 φ
ίο H
2,11 g (528 mmol) 60%'s natriumhydrid anbringes i 50 ml absolut tetrahydrofuran, og 15,7 g (52,8 mmol) methandiphosphonsyrediethylester tildryppes. Der omrøres endnu 30 minutter ved stuetemperatur, og derpå tildryppes 10,1 g (52,8 mmol) 1-benzyl-4-piperidon. Der omrøres i 1 time ved stuetemperatur og 1 time under tilbagesvaling, 15 inddampes, tilsættes vand, ekstraheres tre gange med methylenchlorid, tørres med natriumsulfat og inddampes. Remanensen hydrogeneres i 50 ml ethanol på 1,7 g 10%’s palladium/aktivt kul ved stuetemperatur og 3 bar. Katalysatoren frasuges, og filtratet inddampes. Udbytte: 12,5 g (100% af teorien).
20 400 MHz, ’H-NMR (CDCI3): 1,13, m, 2H; 1,32, t, 6H; 1,69, dd, 2H; 1,74-1,95, m, 4H; 2,62, dt, 2H; 3,05, m, 2H; 4,1, m, 4H.
25 30 35 DK 176852 B1 22
Fremstillinqseksempler Eksempel 1 5 2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imtdazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Λ i Τ'
H3C^O
AAA/ T <, o=s=o ch3 6
V
ch3 1,23 g (3 mmol) 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazin-2-yl)-benzensulfonsyrechlorid opløses i 40 ml methylenchlorid og afkøles til 0°C.
20 Efter tilsætning af en spatelspids DMAP tilsættes 0,90 g (9,00 mol) N-methylpiperazin, og reaktionsblandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Den fortyndes med methylenchlorid, den organiske fase vaskes to gange med vand og tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Krystallisation fra ether giver 1,25 g (88%) farveløst fast stof.
25 200 MHz 1H-NMR (CDC!3): 1,01, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,88, hex, 2H; 2,29, s, 3H; 2,51, m, 4H; 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,08, m, 4H; 4,33, quart., 2H, 7,17, d, 1H; 7,88, dd, 1H; 8,44, d, 1H; 9,75, s, 1H.
30 35
Eksempel 2 DK 176852 B1 23 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo-,2,4]triazin-4-on Q CHa 5 h3c-^o ηνΛ^ν ςτ·^ 10 o=s=o CH3 ό
N
15 H3C^ 470 mg (1,14 mmol) 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl^,4-dihydro-imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonsyrechlorid opløses i 20 ml methylenchlorid og afkøles til 0°C, Der tilsættes 390 mg (3,42 mmol) N-ethylpiperazin, og reaktionsblandingen om røres natten over ved stuetemperatur. Den fortyndes med methylenchlorid, den 20 organiske fase vaskes to gange med vand og tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Krystallisation fra ether giver 370 mg (66%) farveløst fast stof.
400 MHz ’H-NMR (CDCl3): 1,01, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,88, hex, 2H; 2,42, quart., 2H; 25 2,56, m, 4H; 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,10, m, 4H; 4,33, quart., 2H, 7,17, d, 1H; 7,88, dd, 1H; 8,44, d, 1H; 9,75, s, 1H.
30 35
Eksempel 3 DK 176852 B1 24 2-[2-Είήοχγ-5-(4-ήν^οχγ-ριρθπάίη-1-8υΙίοηγΙ)-ρΐΊθηγΙ]-5-ιτΐθ1ΐιγΙ~7'ρΓορνΙ~3Η-Ιη,Ήϋ-azo[5,1-f][1,2,4]triaztn-4-on * 5 ^ 1 τ ΗΧ Ο 0 = s=0 CH, Φ
15 OH
På tilsvarende måde fås ud fra 531 mg (1,29 mmol) 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonsyrechlorid og 393 mg (3,88 mmol) 4-hydroxypiperidin 400 mg (64%) 2-[2-ethoxy-5-(4-hydroxy-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on.
20 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0,941, t, 3H; 1,32, t, 3H; 1,45, m, 2H; 1,71, m, 4H; 2,48, s, 3H; 2,82, m, 4H; 3,11, m, 2H; 3,55, m, 1H; 4,20, quart., 2H; 4,72, d, 1H, 7,39, d, 1H; 7,87, m, 2H; 11,70, s, 1H.
25 30 35
Eksempel 4 DK 176852 B1 25 2-[2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H- imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazin-4-on 5 ^ 1 J“‘ Η·° ? TYv,
. W
O-S-O CHg φ / På tilsvarende måde fås ud fra 411 mg (1 mmol) 4-ethoxy-3-{5-methyl-4-oxo-7-propyl- 3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonsyrechlorid og 391 mg (3 20 mmol) 4-hydroxyethylpiperazin 380 mg (75%) 2-{2-ethoxy-5'[4-(2-hydroxy-ethyl)-pipe-razin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on. Rf = 0,198 (methylenchlorid/methanol = 95:5) 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, hex., 3H; 2,60, m, 7H; 3,00, t, 25 2H; 3,10, m, 4H; 3,60, t, 2H; 4,36, quart., 2H; 7,18, d, 1H, 7,89, dd, 1H, 8,47, d, 1H, 9,71, s, 1H.
30 35
Eksempel 5 DK 176852 B1 26 N,N-Diethyl-4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1- i, d][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamid q 5 Ϊ
HX^O
10 0=S=0 CH.
i, 3 Λ ch3 CH3 På tilsvarende måde fås ud fra 400 mg {0,97 mmol) 4-ethoxy“3-(5-methyl-4-oxo-7-15 propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonsyrechlond og 210 mg (2,92 mmol) diethylamin 398 mg (89%) N,N-diethyl-4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamid. Rf = 0,49 (methy-lenchlorid/methanol = 20:1) 20 200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,20, t, 6H; 1,49, t, 1,61, t, 3H; 1,88, sex., 2H; 2,30, s, bred, 1H; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,32, m, 4H; 3,78, t, 2H; 3,80, m, 2H; 4,37, quart., 2H; 7,15, d, 1H; 7,98, dd, 1H; 8,56, d, 1H; 9,70, s, 1H.
25 30 35 27
Eksempel 6 DK 176852 B1 2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imid-azo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on s 1 jT' H.C^-0 Η fY, . ^ o=s=o ch3 6
N
15 I
CH3 På tilsvarende måde fås ud fra 640 mg (1,50 mmol) 4-ethoxy 3 (5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonsyrechlorid og 450 mg 20 (4,5 mmol) 4-hydroxyethylpiperazin 495 mg (66%) 2-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1- sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H4midazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on. Rf- 0,30 (methy-lenchlorid/methanol = 19:1).
200 MHz 1H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,35, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,89, sex., 2H; 2,31, s, 25 3H; 2,53, m, 4H; 3,05, m, 8H; 4,35, quart., 2H; 7,17, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,48, d, 1H; 9,65, s, 1H.
De i det følgende anførte sulfonamider fremstilledes ved automatiseret parallelsyntese ud fra 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazin-2-30 yl)-benzensulfonsyrechlorid og den tilsvarende amin efter en af de tre følgende standardforskrifter.
Slutprodukternes renhed bestemtes ved HPLC, og deres karakterisering foretoges ved LC-MS-måling. Indholdet af den ønskede forbindelse ifølge HPLC-MS er i tabellerne 35 angivet procentisk i spalten “HPLC”. Standardforskrift A anvendtes ved aminer med 28 DK 176852 B1 sure funktionaliteter, standardforskrift B ved aminer med neutrale funktionaliteter og standardforskrift C ved aminer med yderligere basiske funktionaliteter.
I de følgende strukturformler er der lejlighedsvis givet afkald på afbildning af hydro-5 genatomerne. Nitrogenatomer med en fri valens skal derfor opfattes som -NH-gruppe.
Standardforskrift A: Omsætning af aminer med sure funktionaliteter Først anbringes 0,05 mmol amin, 0,042 mmol sulfonsyrechlorid og 0,10 mmol natrium-10 carbonat, og 0,5 ml af en blanding af THF og vand tilpipetteres manuelt. Efter 24 timer ved stuetemperatur tilsættes 0,5 ml 1 M svovlsyreopløsning, og der filtreres gennem en tofaset kartusche (500 mg Extrelut {overfase) og 500 mg Si02, løbemiddel ethyla-cetat). Efter inddampning af filtratet i vakuum fås produktet.
15 Standardforskrift B: Omsætning af aminer med neutrale funktionaliteter Først anbringes 0,125 mmol amin, og fra synteseapparatet tilpipetteres 0,03 mmol sulfonsyrechlorid som opløsning i 1,2-dichlorethan. Efter 24 timer sættes 0,5 ml 1 M svovlsyre til blandingen, som filtreres gennem en tofaset kartusche (500 mg Extrelut 20 (overfase) og 500 mg Si02, løbemiddel: ethylacetat). Filtratet inddampes i vakuum.
Standardforskrift C: Omsætning af aminer med basiske funktionaliteter Først anbringes 0,05 mmol amin, og fra synteseapparatet tilpipetteres 0,038 mmol 25 sulfonsyrechlorid som opløsning i 1,2-dichlorethan og 0,05 mmol triethylamin som opløsning i 1,2-dichlorethan. Efter 24 timer tilsættes først 3 ml mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning, og reaktionsblandingen filtreres gennem en tofaset kartusche. Efter inddampning af filtratet i vakuum fås produktet.
30 Alle reaktioner følges tyndtlagschromatografisk. I det tilfælde, at der efter 24 timer ved stuetemperatur ikke er sket fuldstændig omsætning, opvarmes i yderligere 12 timer til 60°C, og derefter afsluttes forsøget.
DK 176852 B1 29 nr Stmlrtnr MV HPLC MS +
H
fe/molj 7 ca O II 523,6780 S0~~ 529
S rV
__T. CH,
N
ό * « j*1*1 " “
SM
<r*V
JL c* ό 9 r« o I477-586 >95 478 S jrV? ’ T CH, 0=^=0 V- 30 DK 176852 B1
Eksempel 10 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyi-3H-imid- azo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on-dihydrochlorid
-Λ-C
øM
10 oXo CH3 o f 15 0 H,<r 0,35 g (0,712 mmol) 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4jtriazin-4-on suspenderes i 8 ml ether, og der tilsættes så 20 meget methylenchlorid, at der opstår en homogen opløsning. 2,4 ml 1 M opløsning af HCI i ether tilsættes, og der omrøres i 20 minutter ved stuetemperatur og frasuges.
Herved fås 372 mg (99%) 2-[2-ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on-dihydrochlorid.
25 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6): 0,96, t, 3H; 1,22, t, 3H; 1,36, t, 3H; 1,82, sex., 2H; 2,61, s, 3H; 2,88, m, 2H; 3,08, m, 6H; 3,50, m, 2H; 3,70, m, 2H; 4,25, quart., 2H; 7,48, d, 1H; 7,95, m, 2H; 11,42, s, 1H; 12,45, s, 1H.
30 35
Eksempel 11 31 DK 176852 B1 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyi)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imid- azo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on-hydrochlorid-trihydrat 5 -9 ch3 h.c'''Sso hn'AV=5\ • „ri !
r, +J Ci" x3 H20 nC
15 j H
W£T
Omkrystalliseres den frie base fra eksempel 2 fra en blanding af et organisk opløsningsmiddel og fortyndet vandig saltsyre, fås et hydrochlorid-trihydrat med smp.
20 218°C.
Vandindhold: 9,4% (K. Fischer)
Chloridindhold: 6,1%

Claims (11)

1 X. c") 35 [j^f NH xHCI DK 176852 B1 i hvilken R5 betyder en ethoxygruppe, i en totrinsreaktion i systemerne ethanol og phosphoroxytrichlorid/dichlorethan til forbindelserne med den almene formel IV 5 O D1 rtM. ¢^1, - i hvilken R1, R2 og R5 har de ovenfor angivne betydninger, 15. et videre trin omsætter med chlorsulfonsyre til forbindelserne med den almene formel V O so2ci i hvilken
25 R1, R2 og R5 har de ovenfor angivne betydninger, og endelig omsætter med de pågældende aminer i indifferente opløsningsmidler.
1. Forbindelse valgt fra den følgende tabel A:
2. Forbindelse med følgende formel O CHj h3c"^o 15 111 ,,n i°2 20 Γ ] X HCI C2Hs
3. Forbindelse med følgende formel 25 ~~ i fHj................ H3C 0 | I I .N . (r\ T CH, SO, A f | +2x HCI Nr
35 I 0^5 DK 176852 B1
4. Forbindelse med følgende formel Tf3 HaC i H1 m/N rjN Λ olo CH> CO Cl' X3H20 JH H3C
5. Forbindelse ifølge et af kravene 1 til 4 til behandling af sygdomme.
5 Tabel A ”7 jTF h3c^o ir\ T ch3 0 ch3 m CH, H.C-^0 HN-^Y=(n Cr " \ T CH, SO, 1 2 o |_ό_I DK 176852 B1 ^ HN vc ίι N Λ I ch3 l°2 ή N (CHjJj-OH "hXT” " CH, S02 I 2 0 N 4¾ X j,Hs sL· (Τ' \ T CH, h ΰ N ^Hj DK 176852 B1 i f» i H9c^0 CH, 0 SF n CH3 CH, SO, 1 2 i OH *-0 H, V? M s T CH, SO, Λ CH, CH, DK 176852 B1 — — - Η3°^0 . . so, 3 i 2 Λ c2h5 ch2-oh 10 og deres fysiologisk acceptable salte og hydrater.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge et af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at man 20 først omsætter forbindelser med den almene formel II
0 R1 O AV'01 (ll) 25 0 i hvilken R1 betyder methyl eller ethyl, R2 betyder propyl, og L betyder ligekædet eller forgrenet alkyl med indtil 4 carbonatomer, 30 med forbindelser med den almene formel III NH2 R5 NH
7. Lægemiddel indeholdende mindst én forbindelse ifølge et af kravene 1 til 4 samt 30 farmakologisk acceptable formuleringsmidler.
8. Lægemiddel ifølge krav 7 til behandling af cardiovaskulære, cerebrovaskulære sygdomme og/eller sygdomme i urogenitalområdet. 35
9. Lægemiddel ifølge krav 8 til behandling af erektionssvigt. DK 176852 B1
10. Anvendelse af forbindelser ifølge et af kravene 1 til 4 til fremstilling af lægemidler.
11. Anvendelse ifølge krav 10, ved hvilken lægemidlet virker mod erektionssvigt. 5
DK200000766A 1997-11-12 2000-05-09 2-Phenyl-substituerede imidazotriazinoner som phosphodiesteraseinhibitorer DK176852B1 (en)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19750085 1997-11-12
DE19750085A DE19750085A1 (de) 1997-11-12 1997-11-12 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone
DE1998112462 DE19812462A1 (de) 1998-03-23 1998-03-23 2-[2-Ethoxy-5(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl) -phenyl]-5-methyl-7-prophyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid
DE19812462 1998-03-23
DE19840289 1998-09-04
DE1998140289 DE19840289A1 (de) 1998-09-04 1998-09-04 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone
PCT/EP1998/006910 WO1999024433A1 (de) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
EP9806910 1998-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK200000766A DK200000766A (da) 2000-05-09
DK176852B1 true DK176852B1 (en) 2009-12-14

Family

ID=27217917

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK98959821T DK1049695T3 (da) 1997-11-12 1998-10-31 2-Phenyl-substituerede imidazotriazinoner som phosphodiesterase-inhibitorer
DK01123321.0T DK1174431T3 (da) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl-substitueret imidazo triazinon som phoshodiesterase-inhibitorer
DK200000766A DK176852B1 (en) 1997-11-12 2000-05-09 2-Phenyl-substituerede imidazotriazinoner som phosphodiesteraseinhibitorer

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK98959821T DK1049695T3 (da) 1997-11-12 1998-10-31 2-Phenyl-substituerede imidazotriazinoner som phosphodiesterase-inhibitorer
DK01123321.0T DK1174431T3 (da) 1997-11-12 1998-10-31 2-phenyl-substitueret imidazo triazinon som phoshodiesterase-inhibitorer

Country Status (44)

Country Link
US (9) US6362178B1 (da)
EP (3) EP1049695B1 (da)
JP (2) JP3356428B2 (da)
KR (2) KR100430355B1 (da)
CN (2) CN100430396C (da)
AR (2) AR013759A1 (da)
AT (1) ATE213246T1 (da)
AU (1) AU738675B2 (da)
BG (1) BG65257B1 (da)
BR (2) BR9812785A (da)
CA (2) CA2395558C (da)
CH (1) CH693954A5 (da)
CO (1) CO4980861A1 (da)
CU (1) CU23063A3 (da)
CY (1) CY1112949T1 (da)
CZ (1) CZ301911B6 (da)
DE (3) DE59803108D1 (da)
DK (3) DK1049695T3 (da)
EE (1) EE04781B1 (da)
ES (3) ES2386420T3 (da)
FI (1) FI113772B (da)
GB (1) GB2346877B (da)
HK (2) HK1031730A1 (da)
HN (1) HN1998000175A (da)
HR (2) HRP20000292B1 (da)
HU (3) HU228196B1 (da)
ID (1) ID25871A (da)
IL (3) IL135462A0 (da)
IN (1) IN188419B (da)
LU (1) LU90561B1 (da)
MY (1) MY138535A (da)
NO (2) NO314940B1 (da)
NZ (1) NZ504436A (da)
PE (1) PE131799A1 (da)
PL (2) PL201336B1 (da)
PT (2) PT1174431E (da)
SE (1) SE522809C2 (da)
SI (2) SI1049695T1 (da)
SK (1) SK287161B6 (da)
TR (1) TR200001338T2 (da)
TW (2) TWI229081B (da)
UA (1) UA46166C2 (da)
UY (2) UY25246A1 (da)
WO (1) WO1999024433A1 (da)

Families Citing this family (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
US6403597B1 (en) * 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
UA46166C2 (uk) * 1997-11-12 2002-05-15 Баєр Акцієнгезельшафт 2-фенілзаміщені імідазотриазинони як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
DE19944161A1 (de) * 1999-09-15 2001-03-22 Bayer Ag Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion
CA2323008C (en) 1999-10-11 2005-07-12 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
IL139454A0 (en) * 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US20040254153A1 (en) * 1999-11-08 2004-12-16 Pfizer Inc Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
JP2003519151A (ja) 1999-12-24 2003-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト トリアゾロトリアジノンおよびそれらの使用
PL356848A1 (en) * 1999-12-24 2004-07-12 Bayer Aktiengesellschaft Novel imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof
JP2003519153A (ja) 1999-12-24 2003-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト イソオキサゾロピリミジノン類及びその使用
DE10010067A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-06 Bayer Ag Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung
DE60124085D1 (de) 2000-04-19 2006-12-07 Lilly Icos Llc Pde-v hemmer zur behandlung von morbus parkinson
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CA2423305A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Glaxo Group Limited Compounds useful in the treatment of inflammatory diseases
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
US20020091129A1 (en) * 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
DE10063106A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Ethoxyphenyl)-substituierten Imidazotriazinonen
DE10063108A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen
DE10064105A1 (de) 2000-12-21 2002-06-27 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
BR0206847A (pt) * 2001-02-02 2004-02-25 Pfizer Tratamento do diabete melito
DE10107639A1 (de) * 2001-02-15 2002-08-22 Bayer Ag 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone
DE10108752A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
GB0107751D0 (en) * 2001-03-28 2001-05-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
DE10118306A1 (de) 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
CA2449163C (en) * 2001-05-09 2010-07-13 Bayer Healthcare Ag New use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7087605B2 (en) 2001-06-01 2006-08-08 Bayer Aktiengesellschaft 5-Ethyl-imidazotriazinones
GB0113344D0 (en) * 2001-06-01 2001-07-25 Bayer Ag Novel heterocycles 3
DE10130167A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
DE10135815A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-06 Bayer Ag Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen
EP1421084B1 (en) 2001-08-28 2008-05-14 Schering Corporation Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
CA2465893A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
GB0129274D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Novel kit
HU228316B1 (en) * 2001-12-13 2013-03-28 Daiichi Sankyo Company Pyrazolopyrimidinone derivatives having pde7-inhibitory activity
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
GB0209988D0 (en) * 2002-05-01 2002-06-12 Bayer Ag Novel Heterocycles
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
AU2003265239A1 (en) 2002-05-22 2003-12-19 Virginia Commonwealth University Protective effects of pde-5 inhibitors
WO2003099194A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Pfizer Limited Pharmaceutical combination of pde5 inhibitors with ace inhibitors
SI1509525T1 (sl) 2002-05-31 2006-12-31 Schering Corp Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev
GB0214784D0 (en) * 2002-06-26 2002-08-07 Pfizer Ltd Novel combination
DE10229778A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Neue Verwendung von Imidazotriazinonen
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
DE10232113A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
EP1608656B1 (en) 2003-04-01 2009-06-03 SmithKline Beecham Corporation Imidazotriazine compounds for the treatment of cancer diseases
AU2004234158B2 (en) 2003-04-29 2010-01-28 Pfizer Inc. 5,7-diaminopyrazolo[4,3-D]pyrimidines useful in the treatment of hypertension
US20040220186A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
CA2526475A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
JP2006528229A (ja) 2003-05-22 2006-12-14 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４阻害剤及びｐｄｅ５阻害剤を含有する組成物
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
JP2006219374A (ja) * 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
US20050079548A1 (en) * 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
AR047948A1 (es) * 2003-11-21 2006-03-15 Schering Corp Formulaciuones de inhibidores de la fosfodiesterasa v
US7572799B2 (en) * 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
GB0327323D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-31 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
JP2007532526A (ja) * 2004-04-07 2007-11-15 ファイザー・インク ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
JP2008501617A (ja) * 2004-06-11 2008-01-24 アスビオファーマ株式会社 Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
UA90502C2 (ru) * 2005-02-18 2010-05-11 Сьёрфейс Лоджикс, Инк. Имидазотриазиноновые соединения и фармацевтическая композиция, которая их содержит
US20110172422A1 (en) * 2005-02-18 2011-07-14 Surface Logix, Inc. Methods of Making Pharmacokinetically Improved Compounds Comprising Functional Residues or Groups and Pharmaceutical Compositions Comprising Said Compounds
DE102005009241A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE102005016345A1 (de) * 2005-04-09 2006-10-12 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
EP1874309A1 (en) 2005-04-19 2008-01-09 Nycomed GmbH Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
WO2006120552A2 (en) 2005-05-12 2006-11-16 Pfizer Inc. ANHYDROUS CRYSTALLINE FORMS OF N-[1-(2-ETHOXYETHYL)-5-(N-ETHYL-N-METHYLAMINO)-7-(4-METHYLPYRIDIN-2-yl-AMINO)-1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE-3-CARBONYL]METHANESULFONAMIDE
WO2006127368A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Lexicon Genetics Incorporated Methods for synthesizing imidazotriazinones
US20070010525A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-11 Meyer Jackson Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion
JP2009504628A (ja) * 2005-08-10 2009-02-05 ファイザー・リミテッド オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006299232A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft PDE inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders
US20070093493A1 (en) * 2005-10-12 2007-04-26 Lilly Icos Llc Treatment of benign prostatic hypertrophy and lower urinary tract symptoms
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US7687666B2 (en) * 2006-02-17 2010-03-30 Wyeth Methods for preparing sulfonamide substituted alcohols and intermediates thereof
PE20080109A1 (es) * 2006-02-17 2008-04-01 Wyeth Corp N-sulfonilacion selectiva de alcoholes sustituidos con 2-aminotrifluoralquilo
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7977478B2 (en) * 2006-03-13 2011-07-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of vardenafil
DK2489350T3 (da) * 2006-03-17 2014-03-03 Univ Johns Hopkins Med N-hydroxylsulfonamidderivater som nye fysiologisk anvendelige nitroxyldonorer
WO2007124045A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2008000418A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag New method for salt preparation
WO2008008398A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Oxime compounds and the use thereof
CA2661483A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Surface Logix, Inc. Pharmacokinetically improved 2-phenyl-substituted imidazotriazinone derivatives and their use
AR062501A1 (es) 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
DE102006043443A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8314119B2 (en) * 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
HUE025355T2 (en) 2006-12-12 2016-02-29 Gilead Sciences Inc Composition for treating pulmonary hypertension
PL2114147T3 (pl) * 2007-02-12 2012-10-31 Vyrix Pharmaceuticals Inc Zmniejszanie skutków ubocznych tramadolu
AU2008216356C1 (en) * 2007-02-12 2014-07-24 Aytu Bioscience, Inc. Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction
WO2008100886A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of deuterated udenafil analogues as highly selective pde5 modulators for the treatment of erectile dysfunction
ES2594867T3 (es) 2007-03-09 2016-12-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco
DE102007027067A1 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat
WO2008151734A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment
WO2009030095A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Topharman Shanghai Co., Ltd. Process for preparing vardenafil and its intermediates
ES2388371T3 (es) 2007-12-28 2012-10-15 Topharman Shanghai Co., Ltd. N-{1-[3-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazinil)bencenosulfonil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-il]etil}-butiramida, método de preparación y uso
US20090181975A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-16 Forest Laboratories Holdings Limited Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
DE102009020888A1 (de) 2009-05-12 2010-11-18 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz
EP2462127A1 (en) 2009-08-07 2012-06-13 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of vardenafil
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
TR201816146T4 (tr) 2009-11-27 2018-11-21 Adverio Pharma Gmbh Meti̇l-{4,6-di̇ami̇no-2-[1-(2-florobenzi̇l)-1h-pi̇razolo[3,4-b]pi̇ri̇di̇n-3-i̇l]pi̇ri̇mi̇di̇n-5-i̇lmeti̇l}karbamatin farmasöti̇k etken madde olarak kullanima yöneli̇k olarak üreti̇lmesi̇ne yöneli̇k yöntem.
EP2517705B1 (en) 2009-12-21 2016-10-19 Acef S/A Cubebin as vasodilating agent in the therapy of erectile dysfunction
PL390079A1 (pl) * 2009-12-30 2011-07-04 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli
EP2556820A4 (en) 2010-04-05 2015-01-21 Sk Chemicals Co Ltd COMPOSITION CONTAINING PDE5 INHIBITOR FOR MITIGATION OF SKIN WRINKLES
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
CN102382129B (zh) * 2010-08-19 2014-02-26 山东轩竹医药科技有限公司 螺环取代的磷酸二酯酶抑制剂
CN102372730B (zh) * 2010-08-19 2014-03-26 山东轩竹医药科技有限公司 桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂
ES2610360T3 (es) 2010-09-20 2017-04-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de imidazotriazinona
BR112013005434A2 (pt) 2010-09-23 2016-06-07 Abbott Lab novo mono-hidrato de derivados de aza-adamantano
RS56135B1 (sr) 2010-10-15 2017-10-31 Gilead Sciences Kompozicije i metode za lečenje plućne hipertenzije
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
CN102134242B (zh) * 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
CA2886885C (en) 2011-10-10 2019-07-16 H. Lundbeck A/S Pde9i with imidazo pyrazinone backbone
AT512084A1 (de) 2011-10-20 2013-05-15 Univ Wien Tech Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
CZ303877B6 (cs) * 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013109738A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US9434733B2 (en) 2012-01-26 2016-09-06 H. Lundbeck A/S PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone
CA2864322C (en) 2012-02-28 2016-08-09 Seoul Pharma. Co., Ltd. High-content fast dissolving film with masking of bitter taste comprising sildenafil as active ingredient
WO2013142269A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Imidazotriazinone compounds
CN103374002B (zh) * 2012-04-19 2015-07-15 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-5抑制剂
CZ307091B6 (cs) 2012-09-14 2018-01-10 Zentiva, K.S. Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid
KR102146673B1 (ko) 2012-12-04 2020-08-21 주식회사 아리바이오 포스포디에스테라제 타입 ５ 저해제를 포함하는 신경세포의 아폽토시스 억제용 조성물
KR101953735B1 (ko) 2012-12-14 2019-03-04 한미약품 주식회사 포스포다이에스터라제-5 억제제를 포함하는 츄정
EA201500852A1 (ru) 2013-02-21 2016-02-29 Адверио Фарма Гмбх Формы метил {4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1н-пиразоло[3,4-в]пиридино-3-ил]пиримидино-5-ил}метил карбамата
CN104109164B (zh) * 2013-04-18 2016-05-25 广州朗圣药业有限公司 一种适合工业化的高纯度盐酸伐地那非三水合物的制备方法
EP3022205B1 (en) 2013-07-17 2020-02-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
US20160317542A1 (en) 2013-12-09 2016-11-03 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
PL223869B1 (pl) 2013-12-16 2016-11-30 Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli
KR101645652B1 (ko) 2014-11-03 2016-08-08 (주)퓨젠바이오농업회사법인 세리포리아 락세라타에 의해 생산되는 세포외다당체를 유효성분으로 함유하는 성기능개선용 조성물
SI3865484T1 (sl) 2015-07-07 2024-05-31 H. Lundbeck A/S Zaviralec pde9 z imidazo pirazinonsko hrbtenico za zdravljenje perifernih bolezni
US10570137B2 (en) 2015-11-16 2020-02-25 Topadur Pharma Ag 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1 -F] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CA3046025A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
EP3630769A1 (en) 2017-05-22 2020-04-08 Topadur Pharma AG Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
CN107445964A (zh) * 2017-07-29 2017-12-08 合肥创新医药技术有限公司 一种盐酸伐地那非杂质的合成方法
JP2021506986A (ja) 2017-12-20 2021-02-22 クラリア・ファルマ・ホールディング・アクチボラグ バルデナフィルを含むフィルム配合物、その調製法、およびその使用
JP2021526134A (ja) 2018-05-25 2021-09-30 イマラ インク． ６−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ｌ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−３−テトラヒドロピラン−４−イル−７Ｈ−イミダゾ［ｌ，５−Ａ］ピラジン−８−オンの一水和物および結晶形態
JP2021527267A (ja) 2018-06-14 2021-10-11 アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼ５阻害剤の薬学的組成物により勃起不全を治療するための方法
CN112955967A (zh) 2018-06-14 2021-06-11 阿斯利康(英国)有限公司 用cgmp特异性磷酸二酯酶5抑制剂医药组合物治疗勃起功能障碍的方法
MX2021005892A (es) * 2018-11-28 2021-06-23 Topadur Pharma Ag Novedosos activadores de guanilato ciclasa soluble e inhibidores de fosfodiesterasa con modo de accion dual y usos de estos.
WO2020184670A1 (ja) 2019-03-13 2020-09-17 大塚製薬株式会社 二級アミンを含有する化合物のアミン部分に重水素低級アルキルを導入する方法
WO2021245192A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
AR124199A1 (es) 2020-12-11 2023-02-22 Ildong Pharmaceutical Co Ltd Nuevos compuestos como inhibidor dual del receptor de andrógenos y de la fosfodiesterasa
CN114085225A (zh) * 2021-06-04 2022-02-25 广东西捷药业有限公司 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
JP2024536047A (ja) 2021-09-29 2024-10-04 トパデュール ファルマ アーゲー ２－フェニル－３，４－ジヒドロピロロ［２，ｌ－ｆ］［１，２，４］トリアジノン誘導体の局所組成物及びその使用
IL314241A (en) 2022-03-02 2024-09-01 Topadur Pharma Ag Local preparations and their uses
KR20230129639A (ko) 2022-03-02 2023-09-11 연세대학교 산학협력단 이중작용 pde5 억제제/질산유기에스터의 국소 혈류 증진을 위한 경피 투약 형태
WO2024173675A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 University Of Rochester Improving glymphatic-lymphatic efflux

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US26565A (en) * 1859-12-27 Improved register for railroad-cars
DE812845C (de) 1944-12-07 1951-09-06 Georges Lissac Brille
US2705715A (en) 1952-10-29 1955-04-05 American Cyanamid Co Purine compounds and methods of preparing the same
CH367510A (de) 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
GB1042471A (en) 1963-01-16 1966-09-14 Ilford Ltd Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions
GB1051734A (da) 1963-01-16
US3169129A (en) 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
USRE26565E (en) 1966-03-02 1969-04-29 Table iii
GB1338235A (en) 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
GB1493685A (en) 1970-12-15 1977-11-30 May & Baker Ltd 8-azapurinones
BE791025A (fr) * 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
GB1457873A (en) * 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
US4052390A (en) 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
US4060615A (en) 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1561345A (en) 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4159330A (en) 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
DK109578A (da) * 1977-03-25 1978-09-26 Allen & Hanburys Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
GB1584461A (en) 1977-03-25 1981-02-11 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines imidazotriazinones and pharmaceutical compositions containing them
US4308384A (en) 1978-09-18 1981-12-29 Glaxo Group Limited Production of triazinones
US4287673A (en) * 1980-01-11 1981-09-08 Sunbeam Corporation Hair dryer diffuser
EP0054132B1 (de) 1980-12-12 1984-10-10 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen
US4431440A (en) 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
JPS60246396A (ja) 1984-05-22 1985-12-06 Sankyo Co Ltd 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
CA1303037C (en) 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
US5254571A (en) 1988-04-21 1993-10-19 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Chemical compounds
GB8814352D0 (en) 1988-06-16 1988-07-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
ES2058527T3 (es) 1988-06-16 1994-11-01 Smith Kline French Lab Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5574020A (en) * 1989-09-28 1996-11-12 Eli Lilly And Company Tilmicosin formulation
GB8928346D0 (en) 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
EP0524180B1 (en) * 1990-04-11 1995-04-26 The Upjohn Company Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5316906A (en) 1991-08-23 1994-05-31 Molecular Probes, Inc. Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates
GB9119704D0 (en) * 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) * 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9218322D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9312210D0 (en) 1993-06-14 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5614627A (en) 1993-09-10 1997-03-25 Eisai Co., Ltd. Quinazoline compounds
US5374053A (en) * 1994-01-21 1994-12-20 Heidelberger Druckmaschinen Ag Device for changing the transport position of products
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5556847A (en) * 1994-10-27 1996-09-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors
GB9423911D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
UA46166C2 (uk) 1997-11-12 2002-05-15 Баєр Акцієнгезельшафт 2-фенілзаміщені імідазотриазинони як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі
US6221402B1 (en) * 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
CA2323008C (en) * 1999-10-11 2005-07-12 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
PL356848A1 (en) * 1999-12-24 2004-07-12 Bayer Aktiengesellschaft Novel imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof
CA2449163C (en) 2001-05-09 2010-07-13 Bayer Healthcare Ag New use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HU227841B1 (en) 2012-05-02
DK1049695T3 (da) 2002-05-13
US6890922B2 (en) 2005-05-10
PL340400A1 (en) 2001-01-29
AU1558799A (en) 1999-05-31
ES2386420T3 (es) 2012-08-20
ES2194567A1 (es) 2003-11-16
ES2194567B1 (es) 2005-03-01
IL135462A (en) 2006-04-10
CN1508137A (zh) 2004-06-30
BR9816155B1 (pt) 2010-07-27
AR035972A2 (es) 2004-07-28
SE0001745D0 (sv) 2000-05-11
US20130059844A1 (en) 2013-03-07
HN1998000175A (es) 1999-01-08
JP2001522851A (ja) 2001-11-20
EE200000291A (et) 2001-06-15
EP1174431B1 (de) 2012-05-30
EP2295436A1 (de) 2011-03-16
US7122540B2 (en) 2006-10-17
DE19881732D2 (de) 2000-08-24
NO314940B1 (no) 2003-06-16
GB2346877A (en) 2000-08-23
JP2002348290A (ja) 2002-12-04
ID25871A (id) 2000-11-09
CA2395558A1 (en) 1999-05-20
SK287161B6 (sk) 2010-02-08
HRP20020585B1 (hr) 2013-02-28
NO20002444L (no) 2000-05-11
UY25671A1 (es) 2000-03-31
TW513431B (en) 2002-12-11
HUP0100394A2 (hu) 2001-09-28
IN188419B (da) 2002-09-21
ES2172945T3 (es) 2002-10-01
TR200001338T2 (tr) 2000-08-21
HU228196B1 (en) 2013-01-28
US7704999B2 (en) 2010-04-27
IL135462A0 (en) 2001-05-20
KR100548120B1 (ko) 2006-02-02
LU90561B1 (de) 2000-12-01
NO20021714D0 (no) 2002-04-11
BG104406A (en) 2001-08-31
HRP20000292B1 (en) 2008-09-30
BR9812785A (pt) 2000-10-10
SE0001745L (sv) 2000-05-11
DK200000766A (da) 2000-05-09
PL201336B1 (pl) 2009-03-31
ATE213246T1 (de) 2002-02-15
EP1049695B1 (de) 2002-02-13
EP1049695A1 (de) 2000-11-08
US7696206B2 (en) 2010-04-13
CN1123573C (zh) 2003-10-08
JP4388729B2 (ja) 2009-12-24
FI113772B (fi) 2004-06-15
EP1174431A2 (de) 2002-01-23
CU23063A3 (es) 2005-07-19
GB0010974D0 (en) 2000-06-28
US20050070541A1 (en) 2005-03-31
US6566360B1 (en) 2003-05-20
MY138535A (en) 2009-06-30
US20060189615A1 (en) 2006-08-24
SK7092000A3 (en) 2001-03-12
AR013759A1 (es) 2001-01-10
CO4980861A1 (es) 2000-11-27
PT1049695E (pt) 2002-07-31
HK1067124A1 (en) 2005-04-01
DK1174431T3 (da) 2012-08-20
US6362178B1 (en) 2002-03-26
NO20002444D0 (no) 2000-05-11
DE19881732C1 (de) 2002-01-31
UA46166C2 (uk) 2002-05-15
HRP20000292A2 (en) 2001-04-30
GB2346877B (en) 2001-12-05
HUP0100394A3 (en) 2002-05-28
HK1031730A1 (en) 2001-06-22
CY1112949T1 (el) 2016-04-13
DE59803108D1 (de) 2002-03-21
KR100430355B1 (ko) 2004-05-04
TWI229081B (en) 2005-03-11
SI1174431T1 (sl) 2012-09-28
CN100430396C (zh) 2008-11-05
US20110009367A1 (en) 2011-01-13
CH693954A5 (de) 2004-05-14
CA2395558C (en) 2007-07-17
BG65257B1 (bg) 2007-10-31
HRP20020585A2 (en) 2005-10-31
CN1278822A (zh) 2001-01-03
PT1174431E (pt) 2012-07-24
CA2309332A1 (en) 1999-05-20
HU230154B1 (hu) 2015-09-28
AU738675B2 (en) 2001-09-20
WO1999024433A1 (de) 1999-05-20
JP3356428B2 (ja) 2002-12-16
UY25246A1 (es) 2001-08-27
CA2309332C (en) 2002-12-03
CZ301911B6 (cs) 2010-07-28
US20100016323A1 (en) 2010-01-21
US7314871B2 (en) 2008-01-01
US20080113972A1 (en) 2008-05-15
CZ20001759A3 (cs) 2000-10-11
US20040067945A1 (en) 2004-04-08
SI1049695T1 (en) 2002-06-30
EE04781B1 (et) 2007-02-15
NO20021714L (no) 2000-05-11
SE522809C2 (sv) 2004-03-09
KR20010031944A (ko) 2001-04-16
IL163475A (en) 2015-11-30
EP1174431A3 (de) 2002-01-30
PL194801B1 (pl) 2007-07-31
FI20001086A (fi) 2000-05-09
KR20040014591A (ko) 2004-02-14
NZ504436A (en) 2001-08-31
PE131799A1 (es) 1999-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK176852B1 (en) 2-Phenyl-substituerede imidazotriazinoner som phosphodiesteraseinhibitorer
US6803365B2 (en) Imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof
EP1280805B1 (de) Neue imidazotriazinone und ihre verwendung
JP2002518500A (ja) ７−アルキル−及びシクロアルキル−置換イミダゾトリアジノン
ES2231311T3 (es) Triazolotriazinonas y su uso.
US20060160810A1 (en) 2-Alkoxyphenyl substituted imidazotriazinones
US6777416B2 (en) Isoxazolo pyrimidinones and the use thereof
RU2260593C2 (ru) 2-фенилзамещенные имидазотриазиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы i,ii и v
DE10003287A1 (de) Neue Isoxazolopyrimidinone und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired

Expiry date: 20181031