PT1174431E - Imidazotriazinonas 2-fenil-substituídas como inibidores de fosfodiesterase - Google Patents

Imidazotriazinonas 2-fenil-substituídas como inibidores de fosfodiesterase Download PDF

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Erwin Bischoff
Elisabeth Perzborn
Marc Nowakowski
Joerg Keldenich
Ulrich Niewoehner
Mazen Es-Sayed
Helmut Haning
Thomas Schenke
Karl-Heinz Schlemmer
Klaus Dembowsky
Peter Serno
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Description

1
DESCRIÇÃO
"IMIDAZOTRIAZINONAS 2-FENIL-SUBSTITUIDAS COMO INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE" A presente invenção diz respeito a procedimentos para a preparação de imidazotriazinonas 2-fenil-substituidas e de produtos intermediários.
Na publicação do pedido de patente de invenção DE 28 11 780 encontram-se descritas imidazotriazinas como broncodilatadores que possuem uma actividade espasmolítica e uma actividade inibitória contra fosfodiesterases que metabolizam monofosfato de adenosina cíclico (cAMP-PDE, nomenclatura de Beavo: PDE III e PDE IV) . Não é descrita uma acção inibitória contra fosfodiesterases que metabolizam monofosfato de guanosina cíclicos (cGMP-PDE, nomenclature de Beavo e Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sei. 11, 150-155, 1990), PDE I, PDE II e PDE-V) . Não são reivindicados compostos que contenham um grupo sulfonamida no radical arilo na posição 2. Além do mais, nos documentos FR 22 13 058, CH 59 46 71, DE 22 55 172, DE 23 64 076 e EP 000 9384 encontram-se descritas imidazotriazinonas que possuem na posição 2 grupos arilos não substituídos, sendo também descritos como broncodilatadores com um efeito inibitório de cAMP-PDE.
No documento WO 94/28902 encontram-se descritas pirazolopirimidinonas que são adequadas para o tratamento de importância.
Os novos compostos são inibidores potentes de um ou várias fosfodiesterases que metabolizam 3 ',5'-monofosfato de guanosina cíclico (cGMP-PDE). De acordo com a 2 nomenclatura de Beavo e Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sei. 11, 150-155, 1990) são isoenzimas de fosfodiesterase, PDE I, PDE II e PDE-V.
Um aumento na concentração de cGMP pode ser benéfico, proporcionando efeitos anti-plaquetas, antitrombóticos, antiproliferativos, antivasospásticos, vasodilatadores, natriurréticos e diuréticos. Esse aumento pode influenciar a modulação a curto ou a longo prazo de inotropia vascular e cardíaca, do ritmo cardíaco e da condução cardíaca (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas e C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081 -1100).
Os compostos da invenção podem existir sob formas estereosioméricas, que se são imagens no espelho (enantiómeros) ou que não são imagens e imagens no espelho (diastereómeros). A invenção diz respeito aos enantiómeros e aos diastereómeros, bem como às suas respectivas misturas. As formas racémicas, tal como os diastereómeros, podem ser separadas por meio de métodos convencionais nos estereoisómeros.
As substâncias da presente invenção também podem estar presentes sob a forma de sais. No contexto da invenção, são preferidos sais fisiologicamente aceitáveis.
Os sais fisiologicamente aceitáveis podem ser sais de compostos da invenção com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como sais preferidos refere-se os sais com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfúrico, ou sais com ácidos carboxílicos ou sulfónicos orgânicos, tais como ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzóico ou ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido fenil- 3 sulfónico, ácido tolueno-sulfónico ou ácido naftaleno-dissulfónico.
De igual modo, como sais fisiologicamente aceitáveis é possível referir sais de metais ou sais de amónio dos compostos de acordo com a invenção. Como sais particularmente preferidos refere-se, v.g., sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, bem como sais de amónio, provenientes de amónio ou de aminas orgânicas, tais como, por exemplo, etilamina, dimetilamina, trietilamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilenodiamina ou 2-feniletilamina.
Os heterociclos, facultativamente benzofundidos, pertencem ao âmbito da invenção e representam geralmente um heterociclos saturado, parcialmente saturado ou insaturado que possuem entre 5 e 7 membros e que possuem até 4 heteroátomos seleccionados entre o conjunto constituído por S, N e/ou 0. Como exemplos refere-se: azepina, diazepina, indolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzo[b]tiofeno, benzo[b]furanilo, piridilo, tienilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo ou piperidinilo. São preferíveis os grupos quinolilo, furilo, piridilo, tienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, azepina, diazepina, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo e tiomorfolinilo.
No contexto da presente invenção, um radical acilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 6 átomos de carbono representa, por exemplo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, iso- 4 butilocarbonilo, pentilcarbonilo e hexilcarbonilo. É preferível um radical acilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 4 átomos de carbono. São particularmente preferíveis os grupos acetilo e etilcarbonilo.
No contexto da presente invenção, um radical alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 6 e 1 entre 1 e 4 átomos de carbono representa metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi e n-hexoxi. É preferível um radical alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 6, entre 1 e 4 ou entre 1 e 3 átomos de carbono. É particularmente preferível um radical alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 3 átomos de carbono.
No contexto da presente invenção, um radical alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 6 átomos de carbono representa, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo. É preferível um radical alcoxicarbonilo que possível entre 1 e 4 átomos de carbono. É particularmente preferível um radical alcoxicarbonilo que possui entre 1 e 3 átomos de carbono.
No contexto da presente invenção, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 4, entre 1 e 6, entre 1 e 8 e entre 1 e 10 átomos de carbono representa, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo e n-decilo. É preferível um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 e 3, entre 1 e 4 e entre 1 e 8 átomos de carbono. É particularmente preferível um radical alquilo de cadeia 5 linear ou ramificada que possui entre 1 e 4 ou entre 1 e 3 átomos de carbono.
Como radicais alquilo de cadeia linear que possuem até 4 átomos de carbono refere-se, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo e n-butilo.
De um modo geral, o termo arilo (C6-C10) representa um radical aromático que possui entre 6 e 10 átomos de carbono. Como radicais arilo preferidos refere-se fenilo e naftilo.
No contexto da presente invenção, um grupo cicloalquilo que possui entre 3 e 8 e entre 3 e 7 átomos de carbono representa, por exemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo. Como preferíveis é possível referir ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. No contexto da presente invenção, um grupo cicloalguiloxi que possui entre 3 e 8 átomos de carbono representa ciclopropoxi, ciclopentiloxi, ciclobutiloxi, ciclo-hexiloxi, ciclo-heptiloxi ou ciclo-oxtiloxi. Como preferíveis é possível referir: ciclopropiloxi, ciclopentiloxi e ciclo-hexiloxi.
No contexto da presente invenção, halogéneo representa geralmente flúor, cloro, bromo e iodo. De preferência, representa flúor, cloro e bromo. Ainda mais preferencialmente, representa flúor e cloro.
No contexto da presente invenção e como função dos substituintes referidos antes, um heterociclo saturado com 5 a 6 membros ou 7 membros que contém ainda um heteroátomo seleccionado entre o conjunto constituído por S, N e/ou O representa, por exemplo: morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrofuranilo. 6 São preferíveis os radicais morfolinilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo e piperazinilo.
No contexto da presente invenção, um heterociclo aromático com 5 a 6 membros que possui até 3 ou 4 heteroátomos do conjunto constituído por S, 0 e/ou N representa, por exemplo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo ou imidazolilo. São preferíveis os radicais piridilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo e tiazolilo.
No contexto da presente invenção, um heterociclo insaturado, parcialmente saturado e saturado com 5 a 6 membros que pode conter até 3 ou 4 heteroátomos do conjunto constituído por S, 0 e/ou N, representa, por exemplo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo ou morfolinilo. São preferíveis os radicais piridilo, pirimidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, furilo e tiazolilo.
Os compostos da presente invenção, em particular os seus sais, também podem estar presentes sob a forma de hidratos. No contexto da presente invenção, tais hidratos são compostos que contêm áqua no cristal. Tais compostos podem conter um ou vários, tipicamente entre 1 e 5 equivalentes de água. Os hidratos podem ser preparados, por exemplo, por cristalização do composto correspondente em água ou num solvente aquoso.
Além do mais, a invenção diz respeito a um método para a preparação dos novos compostos de fórmula estrutural (I), caracterizado pelo facto de se fazer reagir, em primeiro lugar, os compostos de fórmula estrutural (II) 7
em que os símbolos R1, R2 representam propilo e o símbolo R2 representa propilo ou metilo e o símbolo L representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui até 4 átomos de carbono, com compostos de fórmula estrutural (III)
em que o símbolo R1 representa hidrogénio e o simbolo R6, na posição 1, representa um grupo etoxi, num sistema de reacção em dois passos no sistema etanol e oxitricloreto de fósforo/diclorometano, para se obter os compostos de fórmula estrutural (IV)
em que os símbolos R1, R2, R5 e R6 possuem as significações definidas antes, e se faz reagir, num outro passo, com ácido cloro-sulfónico para se obter os compostos de fórmula estrutural (V) 8
em que os símbolos R1, R2, R5 e R6 possuem as significações definidas antes, e se faz reagir, por último, com aminas de fórmula estrutural (VI) HN3R4 (VI) em que os símbolos R3 e R4 possuem as significações definidas antes, num solvente inerte. 0 método de acordo com a invenção pode ser ilustrado pelo esquema seguinte. 9
1. Ε ta no 1 I 2, Οχi t r icloreto de fósforo/ /di doroetano
Como solventes adequados para cada passo refere-se os solventes orgânicos convencionais que não são alterados sob as condições de reacção. Tais solventes compreendem, preferencialmente, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter dimetil-glicólico, ou hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, ou 10 hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano, dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou acetato de etilo, dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona, dimetoxietano ou piridina. Também é possível utilizar misturas destes solventes. É particularmente preferível utilizar, para o primeiro passo, etanol e, para o segundo passo, diclorometano.
De um modo geral, a temperatura de reacção pode variar num intervalo amplo. De um modo geral, a reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre -20°C e 200°C e de preferência entre 0°C e 70°C.
De um modo geral, os passos do método de acordo com a invenção são efectuados à pressão atmosférica. Também é possível efectuar os passos de reacção sob pressão elevada ou sob pressão reduzida (v.g., uma pressão compreendida entre 0,5 e 5 bar). A reacção para se obter os compostos de fórmula estrutural (V) é efectuada a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente e à pressão normal. A reacção com as aminas de fórmula estrutural (VI) é efectuada num dos hidrocarbonetos halogenados referidos antes, de preferência em diclorometano.
De um modo geral, a temperatura de reacção pode variar num intervalo amplo. De um modo geral, é efectuada a uma temperatura compreendida entre -20°C e 200°C e, de preferência, entre 0°C e 70°C.
De um modo geral, a reacção é efectuada à pressão atmosférica. Também é possível efectuar a reacção sob pressão elevada ou sob pressão reduzida (v.g., uma pressão compreendida entre 0,5 e 5 bar). 11
Os compostos de fórmula estrutural (II) são conhecidos em alguns casos ou então são novos compostos, os quais podem então ser preparados fazendo reagir, em primeiro lugar, os compostos de fórmula estrutural (VII) R2-CO-T (VII) em que o símbolo R2 possui as significações definidas antes e o símbolo T representa halogéneo e, de preferência, cloro, com compostos de fórmula estrutural (VIII)
X em que o símbolo R1 possui as significações definidas antes, em solventes inertes e, se adequado, na presença de uma base e de cloreto de trimetilsililo, para se obter os compostos fórmula estrutural (IX) em que os símbolos R1 e R2 possuem as significações definidas antes, e depois fazendo reagir com compostos de fórmula estrutural (X)
COjl m em que o símbolo L possui as significações definidas antes, num solvente inerte e, se adequado na presença de uma base.
Como solventes adequados para cada passo do processo referem-se os solventes orgânicos convencionais que não são 12 alterados sob as condições de reacção. Tais solventes compreendem, preferencialmente, éteres, tais como éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter dimetil-glicólico ou hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, ou hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou acetato de etilo, dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona, dimetoxietano ou piridina. Também é possível utilizar misturas destes solventes. É particularmente preferível utilizar, para o primeiro passo, diclorometano, para o segundo passo, uma mistura de tetra-hidrofurano e piridina.
De um modo geral, como bases adeguadas refere-se hidretos ou alcóxidos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, ou aminas cíclicas, tais como piperidina, piridina, dimetilamino-piridina, ou alquil (C1-C4) -aminas, tais como trietilamina. Como bases preferidas refere-se trietilamina, piridina e/ou dimetilaminopiridina.
De um modo geral, a base é adicionada numa quantidade compreendida entre 1 mol e 4 mol e de preferência entre 1,2 mol e 3 mol, em cada caso, com base em 1 mol do composto de fórmula estrutural (X).
De um modo geral, a temperatura de reacção pode variar num intervalo amplo. De um modo geral, a reacção é efectuada a uma temperatura compreendida entre -20°C e 200°C e de preferência entre 0°C e 100°C. 13
Os compostos de fórmulas estruturais (VII), (VIII), (IX) e (X) são conhecidos ou podem ser preparados por meio de métodos convencionais.
Os compostos de fórmula estrutural (III) podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula estrutural (XI)
em que os símbolos R5 e R6 possuem as significações definidas antes, com cloreto de amónio em tolueno e na presença de trimetil-alumínio em hexano, a uma temperatura compreendida entre -20°C e a temperatura ambiente e, de preferência, a 0°C, e à pressão normal, sendo a amidina resultante facultativamente convertida, in situ, com hidrato de hidrazina.
Os compostos de fórmula estrutural (XI) são conhecidos ou podem ser preparados por meio de métodos convencionais.
Os compostos de fórmula estrutural (IV) são conhecidos, em alguns casos, ou então são novos, podendo ser preparados por métodos conhecidos [ver, David R. Marshall, Chemistry and Industry, 2 de Maio de 1983, 331- 335] .
Os compostos de fórmula estrutural (V) são novos, mas podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural (IV) de acordo com o descrito em Publikation Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1974, págs. 338 - 339. 14
Compostos de partida Exemplo IA Ácido 2-butirilaminopropiónico
Dissolve-se 22,27 g (250 mmol) de D,L-alanina e 55,66 g (550 mmol) de trietilamina em 250 mL de diclorometano e arrefece-se a solução até 0°C. Adiciona-se, gota a gota, 59,75 g (550 mmol) de cloreto de trimetilsililo e agita-se a solução durante 1 hora à temperatura ambiente e durante uma hora a 40°C. Depois de se arrefecer até -10°C, adiciona-se, gota a gota, 26,64 g (250 mmol) de cloreto de butirilo e agita-se a mistura durante 2 horas a -10°C e durante uma hora à temperatura ambiente.
Sob arrefecimento com gelo, adiciona-se, gota a gota, 125 mL de água e agita-se a mistura de reacção durante 15 minutos à temperatura ambiente. Evapora-se a fase aquosa até à secura, tritura-se o resíduo com acetona e filtra-se com sucção as águas-mãe. Depois de se remover o solvente, submete-se o resíduo a cromatografia. Dissolve-se o produto obtido numa solução de hidróxido de sódio 3 N e evapora-se a solução resultante até à secura. Adiciona-se a HC1 concentrado e evapora-se novamente até à secura. Agita-se com acetona, extrai-se a partir do sólido precipitado e 15 remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 28,2 g (71%) de um óleo viscoso, o qual cristaliza ao fim de algum tempo. 200 MHz, 1H-NMR (DMSO-d6): 0,84, t, 3H; 1,22, d, 3H; 1,50, hex., 2H; 2,07, t, 2H; 4,20, quin., 1H; 8,09, d, 1H.
Exemplo 3A 2-Etoxibenzonitrilo
N
De um dia para o outro, aquece-se ao refluxo 25 g (210 mmol) de 2-hidroxi-benzonitrilo com 87 g de carbonato de potássio e com 34,3 g (314,8 mmol) de brometo de etilo em 500 mL de acetona. Filtra-se a partir do material sólido, remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica e submete-se o residuo a destilação sob uma pressão hipobárica. Obtém-se assim 30,0 g (97%) de um liquido incolor. 200 MHz, 1H-NMR (DMSO-d6): 1,48, t, 3H; 4,15, quart., 2H; 6,99, dt, 2H; 7,51, dt, 2H.
Exemplo 4A
Cloridrato de 2-etoxibenzamidina
Coloca-se em suspensão 21,4 g (400 mmol) de cloreto de amónio em 375 mL de tolueno e arrefece-se a suspensão até 16 0°C. Adiciona-se, gota a gota, 200 mL de uma solução 2 M de trimetil-aluminio em hexano e agita-se a mistura à temperatura ambiente, até parar a libertação de gás. Depois adiciona-se 29,44 g (200 mmol) de 2-etoxibenzonitrilo à mistura de reacção e agita-se a 80°C (banho) de um dia para o outro.
Sob arrefecimento com gelo, adiciona-se a solução arrefecida a uma suspensão de 100 g de gel de sílica e 950 mL de clorofórmio e agita-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Filtra-se com sucção e lava-se com a mesma quantidade de metanol. Evapora-se as águas-mãe, agita-se o resíduo resultante com uma mistura de diclorometano e metanol (a 9:1), extrai-se o sólido e evapora-se as águas-mãe. Obtém-se assim 30,4 g (76%) de um sólido incolor. 200 MHz, 1H-NMR (DMSO-d6): 1,36, t, 3H; 4,12, quart. , 2H; 7,10, t, 1H; 7,21, d, 1H; 7,52, m, 2H; 9,30, s largo, 4H.
Exemplo 10A 2- (2-Etoxi-fenil) -5-metil-7-propil-3i7-imidazo [5,1—f ] [1,2,4] — trazina-4-ona
Aquece-se ao refluxo, 7,16 g (45 mmol) de ácido 2-butirilaminopropiónico com 10,67 g de piridina em 45 mL de THF e com a adição de uma ponta de espátula de DMAP. Adiciona-se lentamente, gota a gota, 12,29 g (90 mmol) de 17 cloreto do éster etílico do ácido oxálico e mantém-se a mistura de reacção ao refluxo durante 3 horas. Verte-se sobre gelo fundente, extrai-se três vezes com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Retoma-se o resíduo em 15 mL de etanol e mantém-se ao refluxo com 2,15 g de bicarbonato de sódio durante 2,5 horas. Filtra-se a solução arrefecida. A uma solução de 9,03 g (45 mmol) de cloridrato de 2-etoxibenzamidina em 45 mL de etanol adicionou-se, gota a gota e sob arrefecimento com gelo, 2,25 g (45 mmol) de hidrato de hidrazina e agita-se a suspensão resultante durante mais 10 minutos à temperatura ambiente. A esta mistura de reacção adiciona-se a solução etanólica descrita antes e agita-se durante 4 horas com uma temperatura de banho de 70°C. Depois de se filtrar, evapora-se, reparte-se o residuo entre diclorometano e água, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica.
Dissolve-se este residuo em 60 mL de 1,2-dicloroetano e, após a adição de 7,5 mL de oxicloreto de fósforo, mantém-se ao refluxo durante 2 horas. Dilui-se com diclorometano e neutraliza-se por adição de uma solução de bicarbonato de sódio e de bicarbonato de sódio sólido. Seca-se a fase orgânica e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Por cromatografia com acetato de etilo e cristalização obtém-se 4,00 g (28%) de um sólido incolor, F r = 0,42 (diclorometano/metanol = 95:5). 200 MHz, 1H-NMR (CDC13) : 1,02, t, 3H; 1, 56, t, 3H; 1,89, hex., 2H; 2,67, s, 3H; 3,00, t, 2H; 4,26, quart., 2H; 7,05, m, 2H; 7,50, dt, 1H; 8,17, dd, 1H; 10,00, s, 1H. 18
Exemplo 15A
Cloreto do ácido 4-etoxi-3-(5-metil-4-oxo-7-propil-3,4-di-hidro-imidazo[ 5,1-f][l,2,4]triazina-2-il)-benzeno-sulfónico
Adiciona-se lentamente 2,00 g (6,4 mmol) de 2-(2-etoxi-fenil)-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]-triazina-4-ona a 3,83 mL de ácido cloro-sulfónico, a 0°C. Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro, verte-se sobre gelo fundente e extrai-se com diclorometano. Obtém-se assim 2,40 g (91%) de uma espuma incolor. 200 MHz, 1H-NMR (CDC13): 1,03, t, 3H; 1,61, t, 2H; 1,92, hex., 2H; 2,67, s, 3H; 3,10, t, 2H; 4,42, quart., 2H; 7,27, t, 1H; 8,20, dd, 1H; 8,67, d, 1H; 10,18, s, 1H.
Exemplo 19A Éster dietilico do ácido (4-piperidinilmetil)-fosfónico
H
Prepara-se 2,11 g (528 mmol) de hidreto de sódio a 60% em 50 mL de tetra-hidrofurano absoluto e depois adiciona-se, gota a gota, 15,7 g (52,8 mmol) de éster dietilico do ácido metano-difosfónico. Agita-se a mistura durante 30 19 minutos à temperatura ambiente e depois adiciona-se, gota a gota, 10,1 g (52,8 mmol) de l-benzil-4-piperidona. Agita-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente e durante uma hora à temperatura de refluxo, concentra-se, mistura-se com água, extrai-se três vezes com diclorometano, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em 50 mL de etanol e submete-se a hidrogenação com 1,7 g de paládio a 10% sobre carvão, à temperatura ambiente e à pressão de 3 bar. Remove-se o catalisador e concentra-se o filtrado.
Rendimento: 12,5 g (100% de rendimento teórico). 400 MHz, 1H-NMR (CDC13) : 1,13, m, 2H; 1,32, t, 6H; 1,69, dd, 2H; 1, 74 - 1, 95, m, 4H; 2,62, dt, 2H; 3,05, m, 2H; 4,1, m, 4H.
Exemplo 20A 5-Metil-4-furoxanocarbaldeido
Dissolve-se 40 g (571 mmol) de crotonaldeído em 80 mL de ácido acético a 0°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 137 g (1,99 mol) de nitrito de sódio em 300 mL de água. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Dilui-se com 800 mL de água e extrai-se 3 vezes com diclorometano. Depois de se secar a fase orgânica, obtém-se por cromatografia (ciclo-hexano/acetato de etilo) 13,8 g (18,9%) de 5-metil-4-furoxanocarbaldeído. 200 MHz, 1H-NMR(CDCI3) : 2,39, s, 3H; 10,10, s, 1H.
Exemplo 21A 20
Cloreto do ácido 5-metil-4-furoxanocarboxílico
^ Ό' í
Dissolve-se 13,5 g (105 mmol) de 5-metil-4-furoxano-carbaldeido em 200 mL de acetona e adiciona-se, gota a gota e a 0°C, uma solução de 16,86 g (168 mmol) de trióxido de crómio em 120 mL de ácido sulfúrico 2,2 M. Agita-se a mistura durante 2 horas a 10°C-15°C e depois à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. Sob arrefecimento, adiciona-se, gota a gota, 100 mL de isopropanol e, decorridos 30 minutos, remove -se 0 solvente sob uma pressão hipobárica. Extrai-se a fase aquosa 3 vezes com éter, seca- se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Dissolve-se o resíduo numa solução de hidróxido de sódio 1 M e extrai-se 3 vezes com éter. Acidifica-se a fase aquosa e extrai-se 3 vezes com éter. Seca-se a fase aquosa e remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Tritura-se o resíduo com éter de petróleo e filtra-se.
Durante 6 horas, mantém-se ao refluxo 6,92 g do resíduo com 10 mL de cloreto de tionilo em 20 mL de diclorometano. Dilui-se com tolueno, filtra-se e evapora-se. Retoma-se novamente o resíduo em diclorometano, mistura-se com 10 mL de cloreto de tionilo e mantém-se ao refluxo durante 48 horas. Remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica e submete-se o resíduo a destilação sob uma pressão hipobárica. Obtém-se 2,00 g (25%) de cristais incolores. 1H-NMR (CDC13): 2.41, s. 200 MHz, 21
Exemplo 22A 1-(5-Metil-4-furoxanocarbonil)-4-terc-butil-oxicarbonil-piperazina
Dissolve-se 2,75 g (14,7 mmol) de Boc-piperazina em conjunto com 1,49 g de trietilamina em 20 mL de diclorometano e trata-se progressivamente, a 0°C, com 2,00 g (12,3 mmol) de cloreto de ácido 5-metil-4-furoxano-carboxilico. Agita-se durante 30 minutos a 0°C e depois durante 2 horas à temperatura ambiente, dilui-se com diclorometano e lava-se com água. Remove-se o solvente sob uma pressão hipobárica e submete-se o residuo a cromatografia (ciclo-hexano/acetato de etilo). Obtém-se assim 3,33 g (87%) de 1-(5-metil-4-furoxanocarbonil)-4-terc-butil-oxicarbonil-piperazina. 200 MHz, 1H-NMR (CDC13) : 1,50, s, 9H; 2,30, s, 3H; 3,55, m, 4H; 3,78, m, 2H; 3,87, m, 2H.
Exemplo 23A
Trifluoroacetato de 1-(5-metil-4-furoxanocarbonil)-piperazina
Dissolve-se 3,12 g (10 mmol) de 1-(5-metil-4-furoxanocarbonil ) -4-terc-butil-oxicarbonil-piperazina em 20 mL de diclorometano e trata-se a 0°C com 2 mL de ácido trifluoroacético. Deixa-se aquecer até à temperatura 22 ambiente e agita-se durante 72 horas. Depois de se adicionar 10 mL de éter, filtra-se com sucção o precipitado e seca-se. Obtém-se assim 2,47 g (83%) de trifluoroacetato de 1-(5-metil-4-furoxanocarbonil)-piperazina. 200 MHz, 1H-NMR (DMSO-d6): 2,18, s, 3H; 3,18, m, 2H; 3,25, m, 2H; 3,83, m, 2H; 3,90, m, 2H; 8,89, s largo, 2H. 23
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • DE 2811780 [0002] • FR 2213058 [0002] • CH 594671 [0002] • DE 2255172 [0002] • DE 2364076 [0002] • EP 0009384 A [0002] • WO 9428902 A [0003]
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Claims (4)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula estrutural (V)
(V) em que o símbolo R1 representa metilo, o símbolo R2 representa propilo, o símbolo R1 2 3 representa hidrogénio e o símbolo R6, na posição 1, representa etoxi e o grupo S02C1 está localizado na posição 4.
2. Composto de fórmula estrutural (IV)
(IV) em que o símbolo R1 representa metilo, o símbolo R2 representa propilo, o símbolo R3 representa hidrogénio e o símbolo R6, na posição 1, representa etoxi. 1 Utilização dos compostos de acordo com as 2 reivindicações 1 e 2, para a preparação dos compostos de 3 fórmula estrutural 2Η,σ-
c
ch3
4. Processo para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (IV), de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se fazer reagir os compostos de fórmula estrutural (II) O R1 D
em que os símbolos R1 e R2 possuem as significações definidas na reivindicação 2 e o símbolo L representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui até 4 átomos de carbono com compostos de fórmula estrutural (III)
FÍ- em que 3 os símbolos R5 e R6 possuem as significações definidas na reivindicação 2, no sistema etanol e oxitricloreto de fósforo/diclorometano.
5. Processo para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (V), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de fazer reagir os compostos de fórmula estrutural (IV)
em que os símbolos R1, R2, R5 e R6 possuem as significações definidas na reivindicação 1, com ácido clorossulfónico.
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