KR20230118137A - 안드로겐 수용체 및 포스포디에스테라아제 이중 억제제로서의신규 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 안드로겐 수용체 (AR) 및 포스포디에스테라제 5 (PDE-5) 억제제 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 AR 억제 및 PDE-5 억제를 위한 이중 기능을 제공할 수 있다. 본 개시내용은 또한 생물학적 시스템 또는 샘플에서 AR 및 PDE-5를 억제하기 위한 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 또한 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 상기 화합물의 합성 전구체가 제공된다.
Description
1. 관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 63/124,615의 우선권을 주장하며, 해당 출원은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
2. 발명의 배경
안드로겐 수용체(AR)는 광범위한 표적 기관 내에서 정상적인 성장 및 발달의 조절에 관여하는 스테로이드-호르몬 패밀리의 멤버이다. AR 억제제 및 길항제는 다양한 치료 응용 분야에서 사용된다. 엔잘루타미드(enzalutamide) 및 아팔루타미드(apalutamide)는 암 치료에 사용되는 AR 길항제 화합물들이다.
포스포디에스테라제(PDE)는 많은 자극에 의한 세포 cAMP 및/또는 사이클릭 GMP(cGMP) 수준의 조절에 관여하는 메탈로포스포하이드롤라제(metallophosphohydrolase)의 큰 패밀리를 포함한다. PDE(예를 들어, PDE5)의 촉매 활성을 선택적으로 억제하는 화합물은 다양한 질병의 치료를 위해 개발되었다. PDE5는 cGMP를 5'-GMP로 특이적으로 가수분해하는 cGMP 결합 효소이다. PDE5 억제제는 cGMP 수준을 증가시킨다.
AR 억제제 또는 길항제 및 PDE5 억제제로서 이중 활성을 갖는 화합물은 두 표적의 억제가 관심 대상인 중첩되는(overlapping) 치료 적응증에서 용도를 발견할 것이다.
3. 발명의 요약
본 개시내용은 안드로겐 수용체(AR) 억제제 및 포스포디에스테라제 5(PDE-5) 억제제 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 안드로겐 수용체를 억제 또는 길항하고 PDE-5를 억제하기 위한 이중 기능성을 제공할 수 있다. 본 개시내용은 또한 생물학적 시스템 또는 샘플에서 AR 및 PDE-5를 억제하기 위한 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 또한 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 상기 화합물의 합성 전구체가 제공된다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물:
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서:
L는 연결 모이어티(linking moiety)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐로부터 선택되고;
각 R13는 -H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
각 R14는 -H, -CN, -OH, -NH2, -NO2, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬, 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 및 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐로부터 선택되고;
X1는 N 또는 CR14이고;
X2 및 X3는 독립적으로 N 및 CR13로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 여기에서 Y1 및 Y2 중 하나는 N이고;
m은 0 내지 2이고; 및
n는 1 내지 4이다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 안드로겐 수용체 및/또는 PDE-5를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체를 조절하고/하거나 PDE-5 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 조절 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 안드로겐 수용체를 억제하거나 길항하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 PDE-5 활성을 억제하는 것을 포함한다. 조절 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 생물학적 시스템 또는 샘플에서 안드로겐 수용체를 억제하고 PDE-5를 억제하는 것을 포함한다.
4. 발명의 상세한 설명
4.1 AR 및 PDE-5 억제제 화합물
상기 요약한 바와 같이, 본 개시내용은 예를 들어 안드로겐 수용체(AR) 및 PDE-5 억제 화합물로서 이중 활성을 갖는 화합물을 제공한다.
일반적으로, 상기 화합물은 i) 1,3-페닐렌, 2,4-피리딜 또는 2,6-피리딜, 및 ii) 치환된 2-티옥소이미다졸리딘-4-온() 그룹, 우레아 그룹 또는 티오우레아 그룹과 같은 다양한 연결 모이어티에 의해 다양한 시아노-치환된 아릴 그룹에 공유 결합된 치환된 1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온() 또는 치환된 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온( )의 바이사이클릭 코어 구조를 포함한다.
더 구체적으로, 제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물:
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서:
L는 연결 모이어티(linking moiety)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐로부터 선택되고;
각 R13는 -H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
각 R14는 -H, -CN, -OH, -NH2, -NO2, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬, 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 및 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐로부터 선택되고;
X1는 N 또는 CR14이고;
X2 및 X3는 독립적으로 N 및 CR13로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 여기에서 Y1 및 Y2 중 하나는 N이고;
m은 0 내지 2이고; 및
n는 1 내지 4이다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물:
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며,
여기서:
각 R13는 -H, 할로겐 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고; 및
R4 및 각 R14는 독립적으로 -H, -CN, -OH, -NH2, -NO2, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬로부터 선택된다.
화학식 (I)-(Ia)의 일부 실시양태에서, -L-은 -A-B-이고, 여기서:
-A-는 공유 결합, 임의로 치환된 (C6-C12) 아릴 또는 (C3-C12) 헤테로아릴, 임의로 치환된-(C3-C12) 헤테로아릴-(C1-C5)알킬렌-, 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클, -NHC(O)R5-, , 및 로부터 선택되고; 및
-B-는 공유 결합, 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클, -NHC(O)R5-, -O-, -S-, -NR11-, , , 및 로부터 선택되고;
여기서:
R11는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이고;
R5는 -OH, -(C1-C5)알킬, -(C1-C5)할로알킬 및 임의로 치환된 (C1-C5)알킬렌으로부터 선택되고;
R6 및 R7는 각각 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이거나; 또는 R6 및 R7는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클을 형성하고;
Z1는 O 및 S로부터 선택되고; 및
-A- 및 -B-의 적어도 하나는 공유 결합이 아니다.
화학식 (Ia)의 일부 실시양태에서, -A-는 이다.
화학식 (I)-(Ia)의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (IIa) 또는 (IIb):
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서:
R3는 -H, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고; 및
-B-는 공유 결합 및 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 할로겐이다. 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 -F이다. 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -H이다. 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -F이다. 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R14는 -F이다.
화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 일부 실시양태에서, Z1는 S이다. 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 일부 실시양태에서, Z1는 O이다.
화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb):
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서:
R8 및 R9는 독립적으로 -H 및 임의로 치환된 (C1-C3)알킬로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클(carbocycle) 또는 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클 을 형성하고; 및
Z1는 O 또는 S이다.
화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 할로겐이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 -F이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -H이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -F이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R14는 -F이다.
화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 일부 실시양태에서, Z1는 S이다. 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 일부 실시양태에서, Z1는 O이다.
화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 일부 실시양태에서, -B-는 공유 결합이고 상기 화합물은 화학식 (IVa) 또는 (IVb):
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 할로겐이다. 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 -F이다. 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -H이다. 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -F이다. 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R14는 -F이다.
화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 일부 실시양태에서, Z1는 S이다. 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 일부 실시양태에서, Z1는 O이다.
화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 일부 실시양태에서, -B-는 임의로 치환된 4- 내지 6-멤버 헤테로사이클이다.
화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (Va) 또는 (Vb):
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서: p 및 q는 독립적으로 1 또는 2이다.
화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, -B-는 , , 및 로부터 선택된다.
화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, R8는 -H이다. 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 다른 실시양태에서, R9는 -H이다.
화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, R9는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 다른 실시양태에서, R9는 -CH3이다.
화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 각 독립적으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 -CH3이다.
화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, Z1는 S이다. 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 다른 실시양태에서, Z1는 O이다.
화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, -A-는 , , 및 로부터 선택된다.
화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클을 형성한다. 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 4-멤버 또는 5-멤버 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다. 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, 상기 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클은 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 및 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란으로부터 선택된다.
화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, -A-는 , 및 로부터 선택된다.
화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 할로겐이다. 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 -F이다. 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -H이다. 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -F이다. 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R14는 -F이다.
화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 일부 실시양태에서, R6 및 R7는 각각 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 일부 실시양태에서, R6 및 R7는 각각 -H이다.
화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIa) 또는 (VIb):
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 일부 실시양태에서, Z1는 S이다. 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 일부 실시양태에서, Z1는 O이다.
화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 일부 실시양태에서, -B-는 공유 결합이다.
화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 할로겐이다. 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 -F이다. 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -H이다. 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -F이다. 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R14는 -F이다.
화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb):
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (Ia)의 일부 실시양태에서, -B-는 이고 여기서 R11는 -H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다.
화학식 (Ia)의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb):
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R3는 -H 및 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시로부터 선택된다.
화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, -A-는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클이다. 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, -A-는 임의로 치환된 아제티딘, 임의로 치환된 피롤리딘(pyrrolidine), 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 피페리딘-2-온(piperidin-2-one) 또는 임의로 치환된 피롤리딘-2-온(pyrrolidin-2-one)이다. 일부 실시양태에서, 상기 -A- 고리는 인접한 4-시아노페닐 또는 2-시아노피리드-5-일(2-cyanopyrid-5-yl) 고리에 상기 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클 (예를 들어, 임의로 되어 있는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페리딘-2-온 또는 피롤리딘-2-온)의 N 원자를 통해 연결된다.
화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, -A-는
이고
여기서:
R12는 -H, -OH, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬로부터 선택되고; 및
r, s 및 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, -A-는 하기에서 선택된다:
.
화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, -A-는 공유 결합이다.
화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 할로겐이다. 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 -F이다. 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -H이다. 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -F이다. 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R14는 -F이다.
화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (IXa) 또는 (IXb):
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, -A-는 임의로 치환된 -(C3-C12)헤테로아릴-(C1-C5)알킬렌- (예를 들어, 여기서 -A-의 상기 -(C3-C12)헤테로아릴- 및/또는 상기 -(C1-C5)알킬렌-은 각각 임의로 치환됨)이다.
화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)의 일부 실시양태에서, -A-는 이다.
화학식 (I)-(Ia)의 일부 실시양태에서, -L-는 -A-B-이고, 여기서 -A-는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, -A-는 임의로 치환된 피롤리딘-2-온이다.
일부 실시양태에서, -A-는 , , 및 로부터 선택된다.
화학식 (Ia)의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (Xa) 또는 (Xb):
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서:
B는 앞서 정의된 바와 같고;
R3는 -H, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고; 및
R12는 -H 및 임의로 치환된 (C1-C3)알킬로부터 선택된다.
화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, R12는 -H이다. 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, R12는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, R12는 에틸이다.
화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, -B-는 -O-, -S-, -NH-, -SO2-, 및 -NHSO2-로부터 선택된다. 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, -B-는 -O-이다. 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, -B-는 -S-이다. 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, -B-는 -SO2-이다. 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, -B-는 -NHSO2-이다.
화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 할로겐이다. 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 -F이다. 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -H이다. 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -F이다. 화학식 (Xa) 또는 (Xb)의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R14는 -F이다.
화학식 (I)-(Ia)의 일부 실시양태에서, -L-는 -A-B-이고, 여기서 -A-는 -NHC(O)R5-이다. -A-의 일부 실시양태에서, R5는 이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (XIa) 또는 (XIb):
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R3는 -H, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된다.
화학식 (XIa) 또는 (XIb)의 일부 실시양태에서, -B-는 -O-, -S-, -SO2- 및 -NHSO2-로부터 선택된다. 화학식 (XIa) 또는 (XIb)의 일부 실시양태에서, -B-는 -O-이다. 화학식 (XIa) 또는 (XIb)의 일부 실시양태에서, -B-는 -S-이다. 화학식 (XIa) 또는 (XIb)의 일부 실시양태에서, -B-는 -SO2-이다. 화학식 (XIa) 또는 (XIb)의 일부 실시양태에서, -B-는 -NHSO2-이다. 화학식 (XIa) 또는 (XIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 할로겐이다. 화학식 (XIa) 또는 (XIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로 -H 또는 -F이다. 화학식 (XIa) 또는 (XIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -H이다. 화학식 (XIa) 또는 (XIb)의 일부 실시양태에서, 각 R14는 -F이다. 화학식 (XIa) 또는 (XIb)의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R14는 -F이다.
본 명세서에서 언급된 화학식 (I) 내지 (XIb)의 실시양태들 중 어느 것에 있어서, R1는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 본 명세서에서 언급된 화학식 (I) 내지 (XIb)의 실시양태들 중 어느 것에 있어서, R1는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 본 명세서에서 언급된 화학식 (I) 내지 (XIb)의 실시양태들 중 어느 것에 있어서, R1는 -CH3이다.
본 명세서에서 언급된 화학식 (I) 내지 (XIb)의 실시양태들 중 어느 것에 있어서, R2는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 본 명세서에서 언급된 화학식 (I) 내지 (XIb)의 실시양태들 중 어느 것에 있어서, R2는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 본 명세서에서 언급된 화학식 (I) 내지 (XIb)의 실시양태들 중 어느 것에 있어서, R2는 n-프로필이다.
본 명세서에서 언급된 화학식 (I) 내지 (XIb)의 실시양태들 중 어느 것에 있어서, R3는 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이다. 본 명세서에서 언급된 화학식 (I) 내지 (XIb)의 실시양태들 중 어느 것에 있어서, R3는 에톡시이다.
상기 화합물의 다양한 실시양태에서, 각 R14 및 R4는 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬 또는 할로겐이다. 다른 실시양태에서, R14 및 R4는 각각 -CF3, -F 또는 -Cl이다.
상기 화합물의 다양한 실시양태에서, X1, X2, 및 X3는 각 CH이다.
상기 화합물의 다양한 실시양태에서, X1는 N이다. 다른 실시양태에서, X2 및 X3는 각각 CH이다.
상기 화합물의 다양한 실시양태에서, X2는 N이다. 다른 실시양태에서, X1 및 X3는 각각 CH이다.
상기 화합물의 다양한 실시양태에서, X3는 N이다. 다른 실시양태에서, X1 및 X2는 각각 CH이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (IVc) 또는 (IVd):
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서 R14는 -H 또는 할로겐이다.
화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, R14는 -H 또는 -F이다. 화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, R14는 -H이다. 화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, R14는 -F이다.
화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, X1는 CH이고 R14는 -F이다. 화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, X1는 N이고 R14는 -F이다. 화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, X1는 CR14이고 각 R14는 -H이다. 화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, X1는 N이고 R14는 -H이다.
화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -CH3이다.
화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, 는 이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 및 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란으로부터 선택된 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클 (예를 들어, 4-멤버 또는 5-멤버 카르보사이클 또는 헤테로사이클)을 형성한다.
화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, 는 이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (IVa)의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서:
X1는 CH 또는 N이고;
각 R14는 독립적으로 -H 또는 할로겐이고; 및
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬 (예를 들어, R8 및 R9는 각각 -CH3)이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 5-멤버 카르보사이클, 또는 임의로 치환된 4-멤버 또는 5-멤버 헤테로사이클 (예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 옥세탄(oxetane) 또는 테트라하이드로퓨란)을 형성한다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (IVc):
(IVc)
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서:
X1는 CH 또는 N이고;
각 R14는 독립적으로 -H 또는 할로겐이고; 및
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬 (예를 들어, R8 및 R9는 각각 -CH3)이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 5-멤버 카르보사이클, 또는 임의로 치환된 4-멤버 또는 5-멤버 헤테로사이클 (예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 옥세탄(oxetane) 또는 테트라하이드로퓨란)을 형성한다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, 는 이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
및 ,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, 는 이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
및 ,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, X2는 N이고 X3는 CH이거나, 또는 X2는 CH이고 X3는 N이다. 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -CH3이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
및 ,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
화학식 (IVc) 또는 (IVd)의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 및 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란으로부터 선택된 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클 (예를 들어, 4-멤버 또는 5-멤버 카르보사이클 또는 헤테로사이클)을 형성한다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
및 ,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (Vc):
(Vc)
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (Vc)의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이다. 화학식 (Vc)의 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 각각 -CH3이다.
화학식 (Vc)의 일부 실시양태에서, 상기 화합물은
,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
화학식 (Vc)의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 및 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란으로부터 선택된 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클 (예를 들어, 4-멤버 또는 5-멤버 카르보사이클 또는 헤테로사이클)을 형성한다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIIc):
(VIIc)
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIIIc):
(VIIIc)
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (VIIIc)의 일부 실시양태에서, -A-는
이고,
여기서:
R12은 -H, -OH, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬로부터 선택되고; 및
r, s 및 t는 독립적으로 0 또는 1이다.
화학식 (VIIIc)의 일부 실시양태에서, R4는 -CF3이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (IXc) 또는 (IXd):
,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
화학식 (IXc) 또는 (IXd)의 일부 실시양태에서, R4는 -CF3 또는 -Cl이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (VIIId):
(VIIId),
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (VIIId)의 일부 실시양태에서, R4는 -Cl이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
,
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (XIc):
(XIc)
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (Xc):
(Xc)
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (Xc)의 일부 실시양태에서, -B-는 -NH-, -O-, -S-, 및 -SO2-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은
또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 1의 화합물들 중 하나의 구조, 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 형태로 표시된다.
본 명세서에서 개시된 화합물들(예를 들어, 표 1의 화합물과 같은 화학식 (I)-(XIc)의 화합물)의 염, 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체의 모든 변형은 본 개시내용에 포함되는 것으로 의미되는 것으로 이해된다.
4.1.1 동위원소 표지 유사체(analog)
본 개시내용은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자(동위원소(isotopologue)로 대체된 것을 제외하고는 본 명세서에 기술된 화합물과 동일한 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H ("D"), 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물은 중수소로 대체된 하나 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 또는 그 이상의 동위원소 농축(isotopically enriched) 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 3H 및 14C로 표지된 것과 같은 특정 동위원소-표지 화합물은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 삼중수소화 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 준비 및 검출 용이성 때문에 특히 바람직할 수 있다. 또한 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로 대체하면, 생체 내 반감기 증가 또는 요구되는 투여량(dosage requirement) 감소와 같은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 어떤 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소 표지 화합물은 일반적으로 비-동위원소-표지 시약을 동위원소-표지 시약으로 대체함으로써 본 명세서에서, 예를 들어 실시예 섹션에서, 개시된 것들과 유사한 하기 절차에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 개시된 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물의 중수소화된 유사체, 또는 이의 염이다. 화학식 (I)-(XIc) 중 어느 하나의 화합물의 중수소화 유사체는 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 중수소화 유사체는 중수소화 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 또는 R14 그룹을 포함하는 화학식 (I)-(XIc) 중 어느 하나의 화합물이다. 화학식 (I)-(XIc) 중 어느 하나의 화합물의 중수소화 유사체의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14는 적어도 하나의 중수소 원자를 포함하는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카르보사이클, 및 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된다.
중수소 치환 화합물은 Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; 및 Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32에 개시된 것과 같은 다양한 방법들을 사용하여 합성된다.
중수소화 출발 물질은 쉽게 입수할 수 있으며 중수소-함유 화합물의 합성을 제공하기 위해 본 명세서에 기술된 합성 방법에 적용된다. 많은 수의 중수소-함유 시약 및 빌딩 블록(building block)이 Aldrich Chemical Co.와 같은 화학 공급업체로부터 상업적으로 입수 가능하다.
4.1.2 플루오르화 유사체
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 개시된 화합물은 본 명세서에 기재된 임의의 화합물 또는 이의 염의 플루오르화 유사체이다. 화학식 (I)-(XIc) 중 어느 하나의 화합물의 플루오르화 유사체는 하나 이상의 수소 원자 또는 치환체가 플루오르 원자로 치환된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 플루오르화 유사체는 플루오르화 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 또는 R14 그룹을 포함하는 화학식 (I)-(XIc)의 어느 하나의 화합물이다. 화학식 (I)-(XIc) 중 어느 하나의 화합물의 플루오르화 유사체의 일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14 그룹은 하나 이상의 불소 원자를 포함하는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌-헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카르보사이클, 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 (I)-(XIc) 중 어느 하나의 화합물의 플루오르화 유사체의 일부 실시양태에서, 지방족 또는 방향족 C-H 결합의 수소 원자는 플루오르 원자로 대체된다. 화학식 (I)-(XIc) 중 어느 하나의 화합물의 플루오르화 유사체의 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴의 적어도 하나의 수소는 불소 원자로 대체된다. 화학식 (I)의 화합물의 플루오르화 유사체의 일부 실시양태에서, 하이드록실 치환기(-OH) 또는 아미노 치환기(-NH2)는 불소 원자로 대체된다.
4.1.3 염, 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체 형태
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 또한 예를 들어 이들 화합물의 다형체(polymorph), 슈도다형체, 용매화물, 수화물, 용매화되지 않은 다형체(무수물 포함), 형태적 다형체, 및 비정질 형태뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는, 이들 화합물의 결정질 및 무정형 형태, 약학적으로 허용되는 염, 및 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물(metabolite)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 전구약물 형태로 존재한다. 대상 화합물의 임의의 편리한 전구약물 형태는 예를 들어 Rautio 등 ("Prodrugs: design and clinical applications", Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (February 2008))에 기술된 전략 및 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물은 용매화물, 특히 수화물로 존재할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한 이러한 모든 용매화물 및 수화물은 포함되도록 의도된다. 수화물은 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 제조 중에 형성되거나, 또는 수화물은 화합물의 흡습성으로 인해 시간이 지남에 따라 형성될 수 있다. 본 기술의 화합물은 특히 DMF, 에테르 및 알코올 용매화물을 포함하는 유기 용매화물로도 존재할 수 있다. 특정 용매화물의 식별 및 제조는 합성 유기 또는 의약 화학의 통상의 기술자의 기술 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 용매화물 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 용매화물의 용매 성분이 물인 경우 수화물 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다. 절대적인 입체화학(absolute stereochemistry)이 명시적으로 표시되지 않는 경우, 각 키랄 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다.
특정 입체화학이 명시적으로 표시되지 않는 한, 화합물의 모든 키랄, 부분입체이성체 및 라세믹 형태가 의도된다. 따라서, 본 명세서에 기술된 화합물은 표시(depiction)로부터 명백한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 풍부한 또는 분해된 광학 이성질체를 포함한다. R-거울상이성질체 및 S-거울상이성질체의 라세믹 혼합물, 및 R- 및 S-거울상이성질체를 포함하는 거울상-풍부 입체이성질체 혼합물뿐만 아니라 개별 광학 이성질체는 그들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 분리 또는 합성될 수 있으며, 이러한 입체이성질체는 모두 본 기술의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 염 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물, 또는 이의 전구약물 형태는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 제공된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 대상체에게 투여하기에 허용되는 염을 의미한다. 반대 이온을 갖는 이러한 염은 주어진 투여량 요법(regime)에 대해 허용가능한 포유동물 안전성을 가질 것으로 이해된다. 이러한 염은 또한 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산으로부터 유도될 수 있고, 유기 및 무기 반대 이온을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 중성 형태는 화합물을 염기 또는 산과 접촉시키고 생성된 염을 분리함으로써 상응하는 염 형태로 전환될 수 있다.
치료 용도를 위해, 본 개시내용의 화합물의 염은 약학적으로 허용될 수 있다. 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염도 예를 들어 약학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다.
사실상 염기성인 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산부가염, 즉 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이다. 아민 관능기 또는 질소-함유 헤테로아릴기를 함유하는 화합물은 본질적으로 염기성일 수 있고 임의의 수의 무기산 및 유기산과 반응하여 상응하는 약학적으로 허용되는 염을 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 염은 상기 화합물의 산 부가 염 형태(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)이다. 일부 실시양태에서, 산 부가염은 무기산 염이다. 일부 실시양태에서, 산 부가 염은 유기산 염이다.
본질적으로 산성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다.
염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 본 발명의 조성물에 포함된 화합물은 또한 다양한 아미노산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 산성 및 염기성 기를 모두 함유할 수 있으며; 예를 들어, 하나의 아미노와 하나의 카르복실산 그룹을 포함할 수 있다. 이러한 경우, 상기 화합물은 산 부가 염, 양성이온(zwitterion) 또는 염기 염으로 존재할 수 있다.
염, 용매화물, 수화물, 전구약물 및 입체이성질체의 모든 변형이 본 개시내용에 포함되는 것으로 이해된다.
4.1.4 전구약물
본 개시내용의 측면은 본 명세서에 기술된 임의의 화합물의 전구약물 형태를 포함한다. 대상 화합물의 임의의 편리한 전구약물 형태는 예를 들어 Rautio 등 ("Prodrugs: design and clinical applications", Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (February 2008))에 기술된 전략 및 방법에 따라 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 일부 생리학적 또는 화학적 과정에 의해 생체내에서 생물학적 활성 약물로 전환되는 작용제(agent)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 생리학적 pH에서 생물학적 시스템에 적용될 때 원하는 약물 형태로 전환된다. 일부 실시양태에서, 전구약물은 생물학적 시스템에 적용될 때 효소적으로 원하는 약물 형태로 전환된다.
본 명세서에 기재된 임의의 화합물의 전구약물 형태는 예를 들어, 생성된 화합물의 생체내 반감기 연장 또는 요구되는 활성 용량 감소의 결과와 같은 특정 치료 이점을 제공하는데 유용할 수 있다.
전구약물은 또한 모약물(parent drug)보다 투여하기 쉬울 수 있기 때문에 일부 상황에서 유용할 수 있다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생물학적으로 이용가능할 수 있지만 모약물은 그렇지 않을 수 있다. 전구약물은 또한 모약물보다 약리학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 전구약물 형태 또는 유도체는 일반적으로 화합물의 적합한 불안정(labile) 부위에 전구모이어티(promoiety) 치환체를 포함한다. 프로모이어티는 전구약물이 생체 내에서 약물로 전환될 때 효소 또는 화학 반응에 의해 제거될 수 있는 그룹을 의미한다.
일부 실시양태에서, 전구모이어티는 에스테르 결합을 통해 화합물 또는 약물의 히드록실 기 또는 카르복실산 기에 부착된 기(예를 들어, 임의로 치환된 C1-6 알카노일 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬)이다.
4.2 화합물 합성
본 개시내용의 화합물은 당업계에 공지된 표준 방법에 따라 합성될 수 있다[예를 들어, Morrison and Boyd in "Organic Chemistry", 6th edition, Prentice Hall (1992) 참조].
본 개시내용의 일부 화합물 및/또는 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 표준 절차를 사용하여 통상의 기술자에 의해 용이하게 입수가능할 수 있다. 본 개시내용의 일부 화합물은 본 명세서에 기재된 반응식(scheme), 실시예 또는 중간체를 사용하여 합성될 수 있다. 화합물, 중간체 또는 이의 변이체의 합성이 완전히 기술되지 않은 경우, 통상의 기술자는 제시된 화합물 또는 이의 중간체 또는 변이체를 제조하기 위해 본 명세서에 기술된 반응으로부터 반응 시간, 시약의 당량 수 및/또는 온도가 수정될 수 있으며, 또 이러한 화합물, 중간체 또는 변이체를 제조하기 위해 상이한 워크업(work-up) 및/또는 정제 기술이 필요하거나 바람직할 수 있음을 인식할 수 있다.
합성된 화합물은 예를 들어 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분광법과 같은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 적절한 구조에 대해 확인될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 표 1의 화합물 중 하나의 구조로 표시된다. 본 개시내용은 표 1 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 이의 동위원소 표지된 형태를 포함하도록 의도된다.
4.3 약학 조성물
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 이러한 화합물 및 적어도 하나의 첨가제(예를 들어, 약학적으로 허용되는 첨가제)를 포함하는 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 PDE-5 및/또는 안드로겐 수용체의 억제제 화합물 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 PDE-5 및/또는 안드로겐 수용체의 억제가 바람직한 다양한 치료 적용에서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 약학 조성물에서 용도를 찾을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약학 조성물로 제형화될 수 있다.
따라서, 제2 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
용어 "약학 조성물(pharmaceutical composition)"은 대상체, 예컨대 포유동물, 특히 인간에게 투여하기에 적합한 조성물을 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로 "약학 조성물"은 멸균 상태이며, 바람직하게는 대상체(subject) 내에서 바람직하지 않은 반응을 유발할 수 있는 오염 물질이 없다(즉, 약학 조성물의 화합물(들)은 약학 등급임). 약학 조성물은 경구, 버칼(buccal), 직장, 비경구, 복강내, 피내, 기관내, 근육내, 피하 등을 포함하는 다수의 상이한 투여 경로를 통해 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하도록 설계될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 첨가제(excipient)", "약학적으로 허용되는 부형제(diluent)", "약학적으로 허용되는 담체(carrier)" 및 "약학적으로 허용되는 애주번트"는 상호 교환적으로 사용되며 본 명세서에 기술된 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분(예를 들어, 활성 화합물을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비히클, 또는 임의의 다른 편리한 약학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 부형제, 애주번트 또는 보조제(additive))이며, 환자에게 실질적으로 비독성 및 비염증성인 특성을 갖는 임의의 성분(ingredient)을 지칭한다. "약학적으로 허용되는 첨가제"라는 어구는 이러한 첨가제, 부형제, 담체 및/또는 애주번트를 하나 이상 포함한다. 첨가제는 예를 들어 부착방지제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제, 유화제, 충전제(부형제), 필름 형성제 또는 코팅제, 향료, 방향제, 활택제(흐름 향상제), 윤활제, 방부제, 인쇄 잉크, 흡수제, 분배(dispensing) 또는 분산제(dispersing agent), 감미료 및 수화수(water of hydration)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물을 치료 유효량으로 포함한다.
약학 조성물은 임의의 편리한 방법에 따라 제형화될 수 있으며, 정제, 알약, 산제, 캡슐, 시럽, 에멀젼 및 마이크로에멀젼과 같은 경구 투여를 위한 다양한 형태로 또는 안약 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여용 제제와 같은 비경구 투여를 위한 형태로 제조될 수 있다. 한 예에서, 약학 조성물은 안약의 형태로 눈을 통해 투여될 수 있다. 한 예에서, 약학 조성물은 점안제(eye drop) 조성물과 같은 안과용(ophthalmic) 조성물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 전달용으로 제형화된다. 약학 조성물이 경구투여용 형태로 제조되는 경우, 사용될 수 있는 첨가제 또는 담체의 예는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수 전분, 유당, 자당, 포도당, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아레이트, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제 및 부형제 등이 있다. 본 발명의 약학 조성물이 주사제로 제조되는 경우에 사용될 수 있는 첨가제 또는 담체의 예로는 물, 생리식염수 용액, 포도당 수용액, 유사당액, 알코올, 글리콜, 에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제 및 유화제가 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 비경구 투여용으로 제형화된다. 일부 비경구적 실시양태에서, 약학 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 정맥내 투여하기 위해 제형화된다. 일부 비경구적 실시양태에서, 약학 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 피하 투여용으로 제형화된다.
4.4 안드로겐 수용체(AR) 및 포스포디에스테라아제 5(PDE-5)를 조절하는 방법
본 개시내용의 측면은 i) 안드로겐 수용체를 조절하고, 및 ii) PDE-5를 조절함으로써 이중 기능성을 나타내는 화합물과 접촉함으로써 생물학적 시스템 또는 샘플에서 안드로겐 수용체 및/또는 PDE-5를 조절하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물은 생물학적 시스템 또는 샘플에서 안드로겐 수용체를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물은 생물학적 시스템 또는 샘플에서 PDE-5를 억제한다.
특정 실시양태에서, 생물학적 시스템 또는 샘플은 시험관 내(in vitro)이다. 몇몇 경우에, 샘플은 세포 샘플이다.
"안드로겐 수용체" 또는 "핵 수용체 서브패밀리 3, 그룹 c, 멤버 4" 또는 "NR3C4"는 세포질에서 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론을 포함하는 임의의 안드로겐 호르몬에 결합하고 그 후 핵으로 이동(translocate)함으로써 활성화되는 유형의 핵 수용체이다.
포스포디에스테라아제 5(PDE-5)는 포스포디에스테라아제이다. PDE-5의 억제는 cGMP의 분해를 억제하여 cGMP의 농도 증가와 함께 PKG의 활성 증가로 이어질 수 있다. PKG의 활동을 증가시키면 생물학적으로 중요한 수많은 표적의 인산화, 평활근의 이완 및 혈류의 증가를 유발할 수 있다.
본 개시내용은 강력한 PDE-5 억제 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 화합물은 시험관 내(in vitro) 효소 분석을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 실험 섹션의 실시예 3의 표 3은 시험관 내 PDE-5 분석에서 예시 화합물에 대한 IC50 값을 보여준다.
본 개시내용은 또한 안드로겐 수용체(AR)에 대한 억제(inhibitory) 및 길항(antagonistic) 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 세포 분석을 사용하여 화합물을 평가할 수 있다. 예를 들어, 실험 섹션의 실시예 4의 표 4는 시험관 내 AR 리포터 분석에서 예시적인 화합물에 대한 IC50 값을 보여준다. 실시예 4에 예시된 바와 같이, 시험된 화합물은 엔잘루타마이드(enzalutamide) 및 아팔루타마이드(apalutamide)와 비교하여 비교할 만하거나 더 강력한 IC50 값을 가져 AR에 대한 우수한 길항 활성을 나타내었다. 또한, 실험 섹션의 실시예 5의 표 5는 시험관 내 방사성리간드 결합 분석에서 예시적인 화합물에 대한 결합 친화도를 보여준다. 실시예 5에 예시된 바와 같이, 예시적인 화합물은 엔잘루타마이드 및 아팔루타마이드와 비교하여 우수하거나 필적하는 결합 친화도 및 AR 억제를 나타내었다.
본 개시내용의 측면은 본 명세서에 기재된 PDE-5 및 AR 억제제 화합물을 사용하여 PDE-5 및 AR 모두를 억제하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 생물학적 시스템을 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 표 1의 임의의 것에 따른 구조를 갖는 AR 및 PDE-5 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)과 접촉시킴으로써 그러한 시스템에서 AR 및 PDE-5를 억제하는 방법을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, AR 및 PDE-5를 억제하는 방법은 AR 및 PDE-5를 포함하는 생물학적 시스템 또는 샘플을 유효량의 임의의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 AR 및 PDE-5를 억제하기 위한 본 명세서에 기술된 약학 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 생물학적 시스템 또는 샘플은 시험관 내에 있다. 생물학적 시스템은 세포, 조직, 기관, 체액, 유기체(organism), 비-포유동물 대상체 및 포유동물 대상체(예를 들어, 인간)를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
AR 및 PDE-5 억제제는 예를 들어 실시예 3 및 4에 기술된 AR 또는 PDE-5 억제 분석에 의해 평가되는 바와 같이 샘플에서 AR 및 PDE-5의 활성을 억제할 수 있다. 이러한 방법에 따를 때 AR 및 PDE-5 억제제는 (예를 들어, 실시예 3-4의 분석에 의해 평가되는 것처럼) 각각 5000 nM 미만, 예를 들어 1000 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 또는 이하 또는 20 nM 이하의 AR 및 PDE-5 억제 IC50 값을 가진다. 생물학적 시스템은 대상체(예를 들어, 인간 대상체)를 포함할 수 있다.
상기 방법의 일부 실시양태에서, AR 및 PDE-5 억제제(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은 이중 작용성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 이중 작용성은 AR을 억제하고 PDE-5를 억제한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 생물학적 시스템(예를 들어, 대상체)에서 AR 및 PDE-5 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 경우에, 생물학적 시스템(예를 들어, 대상체)에서 억제된 AR 활성의 백분율은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도, 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9%일 수 있다. 일부 경우에, 생물학적 시스템(예를 들어, 대상체)에서 억제된 PDE-5 활성의 백분율은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도, 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9%일 수 있다.
일부 경우에, AR 및 PDE-5 활성의 억제 및/또는 최대 억제 수준은 투여 후 약 1시간 내지 투여 후 약 3시간, 투여 후 약 2시간 내지 약 4시간, 투여 후 약 3시간 내지 투여 후 약 10시간, 투여 후 약 5시간 내지 투여 후 약 20시간, 또는 투여 후 약 12시간 내지 투여 후 약 24시간 사이에 달성될 수 있다. AR 및/또는 PDE-5 활성의 억제는 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 8주, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년의 기간 동안 계속될 수 있다. 일정 경우에, 이 수준의 억제가 매일 투여를 통해 달성될 수 있다. 이러한 일일 투여는 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 1년 또는 적어도 5년 동안의 투여일 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 이러한 대상체의 평생 동안 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 투여받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 AR 및 PDE-5 억제를 평가하기 위한 분석(assay)에서 사용될 수 있다. 일부 경우에, 약물 발견(drug discovery) 방법에 화합물이 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 다른 화합물에 의한 AR 및 PDE-5 억제를 평가하기 위해 본 개시내용의 AR 및 PDE-5 억제 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 AR 및 PDE-5 억제 화합물을 하나 이상의 검출 가능한 표지(예를 들어, 형광 염료)와 접합하고 다른 화합물의 존재 하에 AR 및 PDE-5 해리(dissociation)(검출 가능한 표지 검출을 통해) 모두를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 검출 가능한 라벨은 형광 화합물을 포함할 수 있다.
4.5 치료 적응증
본 개시내용의 측면은 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 관심 있는 치료 적응증(therapeutic indication)들을 치료하는 방법을 포함한다. 용어 "치료 적응증"은 일부 형태의 치료 또는 다른 치료적 개입(예를 들어, AR 및 PDE-5 억제제를 통해)에 의해 경감, 안정화, 개선, 완치되거나 그렇지 않으면 다루어질(address) 수 있는 임의의 증상, 상태, 장애 또는 질환을 지칭한다. 비정상(aberrant) AR 및/또는 PDE-5 생물학적 활성과 관련된 치료 적응증은 본 명세서에서 "AR 및/또는 PDE-5 관련 적응증"으로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 조성물(예를 들어, AR 및 PDE-5 억제제 화합물)을 투여함으로써 AR 및/또는 PDE-5 관련 적응증을 치료하는 것을 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 방법은 AR 및 PDE-5 억제제를 단독 활성 성분으로서 또는 조성물로서 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 AR 및 PDE-5 억제제는 a) 양성 전립선 비대증, 전립선암; b) 유방암, 자궁암 및 난소암; 및/또는 c) 전립선암의 발병률 감소, 중단 또는 퇴행(regression) 유발에 유용하다.
하나 이상의 치료제와 병용하여 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 유방암을 치료하고, 유방암의 진행을 지연시키고, 유방암 및/또는 유방암 전이의 재발을 예방 및 치료하는 방법이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
"치료하다", "치료" 등의 용어는 병리학적 과정의 경감(relief) 또는 완화(alleviation)를 의미한다. 본 개시내용의 맥락에서 아래에 인용된 임의의 다른 상태와 관련되는 한, "치료하다", "치료" 등의 용어는 이러한 상태와 관련된 적어도 하나의 증상을 제거하거나 경감시키는 것을 의미하거나, 그러한 상태의 진행 또는 예상되는 진행을 늦추거나 되돌리는 것을 의미한다.
"개체(individual)" 및 "대상체(subject)"이라는 용어는 상호교환적으로 사용되며 질병의 치료를 필요로 하는 대상체를 지칭한다. 보다 구체적으로, 언급되는 것은 인간 또는 인간이 아닌 영장류, 마우스, 개, 고양이, 말, 소, 토끼, 쥐 또는 기타 포유류이다.
일부 실시양태에서, 관심 있는 치료 적응증의 하나 이상의 증상은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 화합물의 투여 후 대상체에서 감소되거나 완화된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 대상 화합물 또는 조성물의 경구 투여를 포함한다. 투여 용량은 목적에 따라 문제의 개체 또는 환자의 예방 또는 치료에 효과적인 양으로 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구투여시 상기 화합물은 활성 성분(active agent)이 체중 1kg당 0.01 내지 1000mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300mg 투여되도록 투여되며, 비경구투여시 상기 화합물은 활성 성분이 체중 1kg당 0.01 내지 100mg, 보다 구체적으로 0.1 내지 50mg 투여되도록 투여된다. 상기 용량은 한 번에 또는 여러 번에 걸쳐 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 체중, 연령, 성별, 건강, 식이, 투여 간격, 투여 방법 및 질병의 중증도와 같은 다양한 관련 요인에 따라 결정되어야 하며, 전문가에 의해 적절하게 증감될 수 있다. 상기 언급된 투여 용량은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 관련 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 약학 조성물에 있어 필요한 유효 용량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목표 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 시작하여 의도한 효과가 달성될 때까지 약학 조성물 중 본 발명의 화합물의 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및 조성물은 단독으로, 본 개시내용의 또 다른 예에 따른 화합물과 조합하여, 또는 적어도 하나의 다른 치료제와 동시(simultaneous), 개별(separate) 또는 순차적(sequential) 동시 투여로 투여될 수 있다.
4.5.1 AR-관련 적응증
AR 활성 및/또는 기능장애와 관련된 치료 적응증은 본 명세서에서 "AR-관련 적응증"으로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 조성물(예를 들어, AR 및 PDE5 조절제 화합물)을 투여함으로써 AR-관련 적응증을 치료하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 투여는 실시예 4 및 5에 예시된 바와 같이 AR 활성에 상당한 변화를 야기할 수 있다.
4.5.2 PDE-5 관련 적응증
본 개시내용의 측면은 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 관심있는 치료 적응증을 치료하는 방법을 포함한다. PDE5 활성 및/또는 기능 장애와 관련된 치료 적응증은 본 명세서에서 "PDE5-관련 적응증"이라고 지칭된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 조성물(예를 들어, PDE5 및 AR 억제제 화합물)을 투여함으로써 PDE5-관련 적응증을 치료하는 것을 포함할 수 있다.
PDE5 억제제는 다양한 활성을 갖는 잘 특성화된 클래스(class) 성분이다. 숙주 세포에서 인간 포스포디에스테라제5(PDE5) 억제 분석을 사용하여 표적 PDE5를 억제하는 본 개시내용의 화합물의 능력을 평가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물의 투여는 실시예 3에 예시된 바와 같이 PDE5 활성에 상당한 변화를 일으킬 수 있다.
4.6 정의
달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
여기에 제공된 정의는 상호 배타적이지 않은 것으로 이해된다. 따라서 일부 화학적 모이어티는 하나 이상의 용어 정의에 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 심볼 ""은 단일 또는 이중 결합을 포함하는 공유 결합을 지칭한다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐과 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 용어 "C x -C y" 는 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함하는 치환 또는 비치환 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "(Cx-Cy)알킬렌"은 알킬렌 사슬에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬렌 사슬을 지칭한다. 예를 들어, "(Cx-Cy)알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌 중에서 선택될 수 있으며, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다.
용어 "알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자((C1-C20)알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자((C1-C10)알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자((C1-C8)알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자((C1-C6)알킬), 또는 1 내지 5개의 탄소 원자((C1-C5)알킬)를 갖는다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸 펜틸이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 탄소수를 갖는 알킬 잔기를 명명하는 경우, 그 탄소수를 갖는 모든 기하 이성질체가 포함될 수 있다. 예를 들어, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함할 수 있고, "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 사슬은 본 명세서에 기재된 치환기와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
용어 "알킬렌"은 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 결합하고, 탄소와 수소만으로 구성되고 불포화를 함유하지 않으며 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 ((C1-C20)알킬렌), 1 내지 10개의 탄소 원자((C1-C10)알킬렌), 1 내지 6개의 탄소 원자((C1-C6)알킬렌), 또는 1 내지 5개의 탄소 원자((C1-C5)알킬렌)를 갖는 직선형 2가 탄화수소 사슬을 말한다. 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼 그룹에 부착된다. 분자의 나머지 부분과 라디칼 그룹에 대한 알킬렌 사슬의 부착 지점은 각각 말단 탄소를 통해 이루어진다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 본 명세서에 기재된 치환기와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 2-메틸프로필렌(-CH2-CH(CH3)-CH2-), 헥실렌(-(CH2)6-) 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 직쇄, 분지쇄 및 고리형 알케닐 기를 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2-10개의 탄소 원자를 갖는다(C2-10알케닐). 또 다른 실시양태에서, 알케닐 기는 사슬에 2-4개의 탄소 원자를 갖는다(C2-4알케닐). 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 사이클로헥실-부테닐, 데세닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬알케닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알케닐기에 결합된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 알케닐 기는 치환되지 않거나 이용가능한 탄소 원자를 통해 알킬에 대해 위에서 정의된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다
용어 "알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개의 아세틸렌계(C≡C-) 불포화 부위를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 히드로카르빌기(hydrocarbyl groups)를 지칭한다. 이러한 알키닐 기의 예는 아세틸레닐(C≡CH), 및 프로파길(CH2C≡CH)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 탄화수소 방향족 고리를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 탄화수소 방향족 고리의 모든 고리 원자는 탄소이다. 아릴은 단일 방향족 고리(예, 페닐) 및 다중 융합 방향족 고리(예, 나프틸, 안트릴)를 갖는 기를 포함할 수 있다. 아릴은 하나 이상의 비방향족 탄화수소 고리에 융합된 하나 이상의 방향족 탄화수소 고리를 갖는 기를 추가로 포함할 수 있다(예를 들어, 플루오레닐; 2,3-디히드로-1H-인덴; 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌). 특정 실시양태에서, 아릴은 비-방향족 고리에 융합된 방향족 탄화수소 고리를 갖는 기를 포함하고, 여기서 비-방향족 고리는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 아릴은 비-방향족 고리에 융합된 페닐 고리를 갖는 기를 포함하고, 여기서 비-방향족 고리는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함한다(예를 들어, 크로만, 티오크로만, 2,3-디히드로벤조푸란, 인돌린). 일부 실시양태에서, 본 명세서에 사용된 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자((C6-C14)아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 원자((C6-C10)아릴)를 갖는다. 아릴이 융합 고리를 포함하는 경우, 아릴은 원자가가 허용하는 융합 고리의 임의의 원자를 통해 본 명세서에 기재된 화학식의 하나 이상의 치환기 또는 부분에 결합될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 탄화수소를 의미한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 탄소 원자((C3-C20)사이클로알킬), 3 내지 8개의 탄소 원자((C3-C8)사이클로알킬), 3 내지 6개의 탄소 원자((C3-C6)사이클로알킬), 또는 3개 내지 5개의 탄소 원자((C3-C5)사이클로알킬)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 단일 고리 또는 융합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리를 갖는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 적합한 사이클로알킬 기의 예는 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 옥타히드로펜타레닐, 옥타히드로-1H-인덴, 데카히드로나프탈렌, 큐베인(cubane 화합물), 바이사이클로[3.1.0]헥산, 및 바이사이클로[1.1.1] 펜탄 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "카르보사이클(carbocycle)"은 고리 시스템의 각 원자가 탄소인 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 의미한다. 카르보사이클은 3원 내지 10원의 모노사이클릭 고리(monocyclic ring), 6원 내지 12원의 바이사이클릭 고리(bicyclic ring), 및 6원 내지 12원의 가교 고리(bridged ring)를 포함한다. 바이사이클릭 카르보사이클(bicyclic carbocycle)의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 바이사이클릭 카르보사이클은 원자가가 허용하는 한 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합을 포함한다. 바이사이클릭 카르보사이클은 4-5 융합 고리 시스템, 5-5 융합 고리 시스템, 5-6 융합 고리 시스템, 6-6 융합 고리 시스템, 5-7 융합 고리 시스템, 6-7 융합 고리 시스템, 5-8 융합 고리 시스템, 및 6-8 융합 고리 시스템과 같은 고리 크기의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 카르보사이클은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 아다만틸, 페닐, 인다닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, Si, P, B 및 S 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 3원 내지 10원 모노사이클릭 고리, 6원 내지 12원 바이사이클릭 고리, 및 6원 내지 12원 가교 고리를 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 한 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 방향족 고리, 예를 들어, 피리딜은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 모르폴린, 피페리딘 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 4-5 융합 고리 시스템, 5-5 융합 고리 시스템, 5-6 융합 고리 시스템, 6-6 융합 고리 시스템, 5-7 융합 고리 시스템, 6-7 융합 고리 시스템, 5-8 융합 고리 시스템 및 6-8 융합 고리 시스템과 같은 고리 크기의 임의의 조합을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 4 내지 10개의 탄소 원자 및 고리 내의 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자의 방향족 기를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리(즉, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 융합 고리(즉, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 여기서 융합 고리는 방향족이거나 아닐 수 있고/있거나 부착점이 방향족 헤테로아릴기의 원자를 통해 이루어지는 경우 헤테로원자를 함유할 수 있다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 임의로 산화되어 N 옥사이드(N→O), 술피닐 또는 술포닐 모이어티를 제공한다. 바람직한 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴, 예컨대 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐 및 푸라닐을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자 및 임의의 부착된 수소 원자가 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자로 대체된 알킬 치환기를 지칭한다. 예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자는 동일하거나 상이한 헤테로원자 치환기로 독립적으로 대체될 수 있다.
용어 "치환된"은 화합물의 하나 이상의 탄소 또는 치환가능한 헤테로원자, 예를 들어 NH 또는 NH2 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고 치환이 안정한 화합물을 초래한다는 암시적 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 안정한 화합물에는 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자발적으로 변형되지 않는 화합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 치환은 단일 탄소에 있는 두 개의 수소 원자를 옥소, 이미노 또는 티옥소 기로 치환하는 것과 같이 동일한 탄소 원자에서 2개의 수소 원자를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 본 명세서에서 사용될 때, 상기 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 탄소고리 및 헤테로고리, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다.
적절한 경우 치환기 자체가 치환될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. "치환되지 않은"으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "헤테로아릴" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 치환 및 비치환 변이체 둘 다를 암시적으로 포함한다.
"임의로 치환된"이라는 문구는 주어진 원자에 비수소 치환기가 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 경우를 지칭하고, 따라서, 설명은 비수소 치환기가 존재하는 구조 및 비수소 치환기가 존재하지 않는 구조를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치환기는 본 명세서에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어 할로겐, 하이드록시, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=NH), 옥시모(=N-OH), 히드라지노(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc -C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -RbN(Ra)S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tRa(여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서 t는 1 또는 2임)를 포함할 수 있다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬(aralkyl), 아르알케닐(aralkenyl), 아르알키닐(aralkynyl), 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬을 포함하고, 이들 중 임의의 것은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 이미노, 옥시모, 히드라진, -RbORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N (Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임)로 임의로 치환될 수 있고; 각각의 Ra, Rb, 및 Rc는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 Ra, Rb, 및 Rc는 원자가가 허용하는 경우 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 이미노, 옥시모, 히드라진, -RbORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N (Ra)S(O)tRa (t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tRa (t는 1 또는 2), -Rb-S(O)tORa (t는 1 또는 2) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임)로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "이성질체"는 동일한 수 및 유형의 원자, 기(group), 또는 구성요소를 포함하지만 원자의 구조적 배열 및 연결성이 서로 다른 둘 이상의 화합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체(tautomer)"는 하나의 이성질체 형태에서 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되고 평형 상태로 존재하는 둘 이상의 구조적 이성질체 중 하나를 지칭한다.
"입체이성질체(stereoisomer)"는 동일한 결합으로 결합된 동일한 원자로 구성되지만 서로 다른 3차원 구조를 갖는 화합물로서 상호교환이 불가능하다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체(enantiomer)"를 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로, 또는 라세미 혼합물의 제조에 이어 당업자에게 널리 공지된 분리(resolution) 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분리 방법은 (1) 거울상이성질체 혼합물을 키랄 보조제에 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 분리, (2) 광학 활성 분리제(active resolving agent)를 사용한 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 컬럼에서 광학 거울상 이성질체(optical enantiomer) 혼합물의 직접 분리, 또는 (4) 입체 선택성 화합물 또는 효소 시약을 사용한 동역학적 분리(kinetic resolution)에 의해 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 키랄 상(chiral-phase) 기체 크로마토그래피 또는 키랄 용매에서 화합물을 결정화하는 것과 같은 잘 알려진 방법에 의해 각각의 거울상 이성질체로 분해될 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안 또는 기존의 입체중심의 변형 동안 입체이성질체의 불균등한 혼합물을 형성하는 화학적 또는 효소적 반응인 입체선택적 합성은 당업계에 잘 알려져 있다. 입체선택적 합성은 거울상- 및 부분입체선택적 변환을 모두 포함한다. 예를 들어 Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009 참조.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기 배열 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리 주위의 치환기 배열로부터 생성되는 기하 이성질체는 또한 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있다. 기호 =는 본 명세서에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배열로 지정되며, 여기서 "Z" 및 "E"라는 용어는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 나타내는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체를 모두 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일한 쪽에 있는 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대쪽에 있는 치환기를 나타낸다. 탄소환(carbocyclic) 고리 주위의 치환기 배열은 또한 "시스" 또는 "트랜스"로 지정할 수 있다."시스"라는 용어는 고리 평면의 동일한 측면에 있는 치환기를 나타내고 용어 "트랜스"는 고리 평면의 반대 측면에 있는 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리 평면의 동일한 면과 반대 면 모두에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
요소(element)를 설명하는 맥락에서 "하나의(a)", "하나의(an)" 및 "그(the)"와 같은 단수 관사 및 유사한 지시어는 여기에 달리 표시되거나 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 여기에서 값의 범위에 대한 언급은 여기에 달리 표시되지 않는 한 범위의 상한 및 하한을 포함하여 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 참조하는 약식 방법으로서 역할을 할 뿐이며, 각각의 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 통합된다. 여기에 설명된 모든 방법은 여기에 달리 표시되지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(즉, "~와 같은")의 사용은 단지 실시예를 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 언급되지 않는 한 청구범위의 범위를 제한하지 않는다.
일부 실시양태에서, 용어 "약"의 사용이 정량적 값 앞에 있는 경우, 본 개시내용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 특정 정량적 값 자체도 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 달리 표시되거나 추론되지 않는 한 공칭 값(nominal value)으로부터 ±10% 변동을 지칭한다. 조성물 내의 성분 또는 물질의 양과 관련하여 백분율이 제공되는 경우, 백분율은 문맥에서 달리 언급되거나 이해되지 않는 한 중량을 기준으로 한 백분율로 이해되어야 한다.
예를 들어, 중합체의 절대값이 아닌 분자량이 제공되는 경우, 분자량은 문맥에서 달리 언급되거나 이해되지 않는 한 평균 분자량으로 이해되어야 한다.
특정 동작을 수행하기 위한 단계의 순서 또는 순서는 본 개시내용이 작동 가능한 상태로 유지되는 한 중요하지 않음을 이해해야 한다. 또한 두 개 이상의 단계 또는 작업을 동시에 수행할 수 있다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-") 기호는 치환기에 대한 결합 또는 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, -NH2는 질소 원자를 통해 부착된다.
용어 "활성 성분(active agent)", "약물", "약리학적 활성 성분" 및 "활성 약학 성분"은 대상체에게 투여될 때 국소적 또는 시스템적 작용 또는 둘 다에 의해 원하는 약리학적 또는 생리학적 작용을 유도하는 화합물 또는 조성물을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
"개체", "숙주(host)" 및 "대상체(subject)"이라는 용어는 상호 교환적으로 사용되며, 유인원 및 인간을 포함하는 인간 및 비인간 영장류; 쥐와 생쥐를 포함한 설치류; 소; 말; 양; 고양이; 개; 등을 포함하는, 하지만 이에 한정되지 않는 동물을 지칭한다. "포유류"는 임의의 포유동물 종(species)의 멤버 또는 멤버들을 의미하고, 예로서 개, 고양이, 말, 소, 양, 설치류 등 및 영장류, 즉 비인간 영장류 및 인간을 포함한다. 인간이 아닌 동물 모델, 즉 포유류, 인간이 아닌 영장류, 쥐류, 토끼류 등이 실험 조사에 사용될 수 있다.
"환자"는 인간 대상체를 의미한다.
용어 "치료하는", "치료" 등은 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 감소와 같은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 말한다. 효과는 질병 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 면에서 예방적일 수 있고/있거나 질병 및/또는 질병에 기인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치유 면에서 치료적일 수 있다. 본 명세서에 사용된 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서 질병의 임의의 치료를 포함하고, (a) 질병에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병(즉, 원발성 질병과 관련이 있거나 원발성 질병에 의해 야기되는 질병을 포함)이 있는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질병 또는 질병의 증상이 발생하는 것을 예방; (b) 질병을 억제, 즉 질병의 발달을 저지; 및 (c) 질병을 제거, 즉 질병의 퇴행을 유발(즉, 통증 또는 다른 증상의 감소)하는 것을 포함한다.
용어 "개선(amelioration)" 또는 이의 임의의 문법적 변형(예를 들어, 개선하다, 개선하는 및 개선 등)은 질병 또는 상태(예를 들어, 설사, 균혈증 및/또는 내독소혈증)의 개시를 지연시키거나 질병 또는 상태의 중증도를 감소시키는 것을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용되는 개선은 증상의 완전한 부재를 요구하지 않는다.
어구 "치료적 유효량"은 질병, 상태 또는 장애를 치료하기 위해 포유동물 또는 다른 대상체에게 투여될 때 질병, 병태 또는 장애에 대한 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도 및 치료 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 수소 또는 H와 같은 특정 원소에 대한 언급 또는 묘사는 해당 원소의 모든 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, R 기가 수소 또는 H를 포함하는 것으로 정의되면, 그것은 중수소 및 삼중수소도 포함된다. 따라서 삼중수소, 14C, 32P 및 35S와 같은 방사성동위원소를 포함하는 화합물은 본 기술의 범위 내에 있다. 이러한 라벨을 본 기술의 화합물에 삽입하는 절차는 본 명세서의 개시내용에 기초하여 통상의 기술자에게 쉽게 자명할 것이다.
4.7 예시적인 실시양태들
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본문은 본 명세서의 화합물, 조성물 및 방법의 다양한 실시양태를 지칭한다. 설명된 다양한 실시양태는 다양한 예시적인 예를 제공하기 위한 것이며 대안적인 종(species)의 설명으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 여기에 제공된 다양한 실시양태의 설명은 중복되는 범위를 가질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 여기에서 논의된 실시양태들은 단지 예시적인 것이며 본 기술의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
첨부된 청구범위에도 불구하고, 본 개시내용의 측면들은 다음 조항에 의해 예시된다.
조항 1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서:
L는 연결 모이어티(linking moiety)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐로부터 선택되고;
각 R13는 -H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
각 R14는 독립적으로 -H, -CN, -OH, -NH2, -NO2, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬, 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 및 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐로부터 선택되고;
X1는 N 또는 CR14이고;
X2 및 X3는 독립적으로 N 및 CR13로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 여기에서 Y1 및 Y2 중 하나는 N이고;
m은 0 내지 2이고; 및
n는 1 내지 4임.
조항 2. 조항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ia)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서:
각 R13는 -H, 할로겐, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고; 및
R4 및 각 R14는 독립적으로 -H, -CN, -OH, -NH2, -NO2, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬로부터 선택됨.
조항 3. 조항 1 또는 2에 있어서, 상기 -L-은 -A-B-이고, 여기서:
-A-는 공유 결합, 임의로 치환된 (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴, 임의로 치환된 -(C3-C12)헤테로아릴-(C1-C5)알킬렌-, 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클, -NHC(O)R5-, , 및 로부터 선택되고; 및
-B-는 공유 결합, 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클, -NHC(O)R5-, -O-, -S-, -NR11-, , , 및 로부터 선택되고;
여기서:
R11는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이고;
R5는 -OH, -(C1-C5)알킬, -(C1-C5)할로알킬 및 임의로 치환된 (C1-C5)알킬렌으로부터 선택되고;
R6 및 R7는 각 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이거나; 또는 R6 및 R7는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클을 형성하고;
Z1은 O 및 S로부터 선택되고; 및
-A- 및 -B- 중 적어도 하나는 공유 결합이 아닌,
화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 4. 조항 3에 있어서, -A-는 인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 5. 조항 4에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IIa) 또는 (IIb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서,
R3는 -H, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고; 및
-B-는 공유 결합 및 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로부터 선택됨.
조항 6. 조항 5에 있어서, R6 및 R7는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클을 형성하는, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 7. 조항 6에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서:
R8 및 R9는 독립적으로 -H 및 임의로 치환된 (C1-C3)알킬로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클을 형성하고; 및
Z1는 O 또는 S임.
조항 8. 조항 7에 있어서, B는 공유 결합이고, 화합물은 하기 화학식 (IVa) 또는 (IVb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 9. 조항 7에 있어서, -B-는 임의로 치환된 4- 내지 6-멤버 헤테로사이클인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 10. 조항 9에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Va) 또는 (Vb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서, p 및 q는 독립적으로 1 또는 2임.
조항 11. 조항 9 또는 10에 있어서, -B-는 , 또는 인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 12. 조항 7 내지 11 중 어느 한 조항에 있어서, R8은 -H인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 13. 조항 7 내지 12 중 어느 한 조항에 있어서, R9는 -H인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 14. 조항 7 내지 12 중 어느 한 조항에 있어서, R9는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 15. 조항 7 내지 11 중 어느 한 조항에 있어서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 16. 조항 7 내지 15 중 어느 한 조항에 있어서, Z1는 S인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 17. 조항 16에 있어서, -A-는 , , 및 로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 18. 조항 7 내지 11 중 어느 한 조항에 있어서, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클을 형성하는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 19. 조항 18에 있어서, 상기 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클은 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 및 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 20. 조항 18에 있어서, -A-는 , 및 로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 21. 조항 5에 있어서, R6 및 R7는 각각 -H이고, 상기 화합물은 하기 화학식 (VIa) 또는 (VIb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 22. 조항 21에 있어서, -B-는 결합(bond)이고, 상기 화합물은 하기 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 23. 조항 3에 있어서, -B-는 이고, R11는 -H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 24. 조항 23에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서, R3는 -H, 및 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시로부터 선택됨.
조항 25. 조항 23 또는 24에 있어서, -A-는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 26. 조항 25에 있어서, -A-는 이고,
여기서:
R12는 -H, -OH, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬로부터 선택되고; 및
r, s 및 t는 독립적으로 0 또는 1인,
화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 27. 조항 26에 있어서, -A-는 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
.
조항 28. 조항 23 또는 24에 있어서, -A-는 공유 결합인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 29. 조항 28에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IXa) 또는 (IXb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 30. 조항 23 또는 24에 있어서, -A-는 임의로 치환된 -(C3-C12)헤테로아릴-(C1-C5)알킬렌-인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 31. 조항 30에 있어서, -A-는 인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 32. 조항 3에 있어서, -A-는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 33. 조항 32에 있어서, -A-는 이고,
여기서:
R12은 -H, -OH, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 및 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬로부터 선택되고; 및
r, s 및 t는 독립적으로 0 또는 1인,
화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 34. 조항 33에 있어서, -A-는 , , 및 로부터 선택되는 것인,
화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 35. 조항 33에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Xa) 또는 (Xb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서,
R3는 -H, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고; 및
R12는 -H, 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬임.
조항 36. 조항 35에 있어서, R12은 에틸인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 37. 조항 32 내지 36 중 어느 한 조항에 있어서, -B-는 -O-, -S-, -NH-, -SO2-, 또는 -NHSO2-인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 38. 조항 3에 있어서, -A-는 -NHC(O)R5-인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 39. 조항 38에 있어서, R5는 인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 40. 조항 39에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (XIa) 또는 (XIb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서, R3는 -H, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택됨.
조항 41. 조항 38 내지 40 중 어느 한 조항에 있어서, -B-는 -O-, -S-, -SO2- 및 -NHSO2-로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 42. 조항 1 내지 41 중 어느 한 조항에 있어서, R1은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 43. 조항 42에 있어서, R1은 -CH3인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 44. 조항 1 내지 43 중 어느 한 조항에 있어서, R2는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
조항 45. 조항 44에 있어서, R2는 n-프로필인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 46. 조항 1 내지 45 중 어느 한 조항에 있어서, R3는 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 47. 조항 46에 있어서, R3는 에톡시인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 48. 조항 1 내지 47 중 어느 한 조항에 있어서, 각 R14 및 R4는 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬 또는 할로겐인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 49. 조항 48에 있어서, 각 R14 및 R4는 -CF3, F 또는 -Cl인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 50. 조항 1 내지 49 중 어느 한 조항에 있어서, X1, X2, 및 X3는 각각 CH인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 51. 조항 1 내지 49 중 어느 한 조항에 있어서, X1는 N인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 52. 조항 51에 있어서, X2 및 X3는 각각 CH인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 53. 조항 1 내지 49 중 어느 한 조항에 있어서, X2는 N인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 54. 조항 53에 있어서, X1 및 X3는 각각 CH인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 55. 조항 1 내지 49 중 어느 한 조항에 있어서, X3은 N인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 56. 조항 55에 있어서, X1 및 X2는 각각 CH인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 57. 조항 8에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVc) 또는 (IVd)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서, R14는 -H 또는 할로겐 (예를 들어, -F)임.
조항 58. 조항 57에 있어서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 (예를 들어, -CH3)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 59. 조항 58에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
및
조항 60. 조항 58에 있어서, 는 인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 61. 조항 60에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 62. 조항 57에 있어서, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 및 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란으로부터 선택되는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클 (예를 들어, 4-멤버 또는 5-멤버 카르보사이클 또는 헤테로사이클)을 형성하는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 63. 조항 62에 있어서, 는 인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 64. 조항 63에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 65. 조항 60 내지 64 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 66. 조항 62에 있어서, 는 인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 67. 조항 66에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
및
조항 68. 조항 62에 있어서, 는 인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 69. 조항 68에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
및
조항 70. 조항 8에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IVc)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서:
X1는 CH 또는 N이고;
R14는 -H 또는 할로겐이고; 및
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬 (예를 들어, R8 및 R9는 각각 -CH3)이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 5-멤버 카르보사이클, 또는 임의로 치환된 4-멤버 또는 5-멤버 헤테로사이클 (예를 들어, 사이클로펜탄 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 옥세탄(oxetane) 또는 테트라하이드로퓨란)을 형성함.
조항 71. 조항 70에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
,
및
조항 72. 조항 8에 있어서, X2는 N 및 X3는 CH이거나, 또는 X2는 CH 및 X3는 N인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 73. 조항 72에 있어서, R8 및 R9는 각각 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 (예를 들어, -CH3)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 74. 조항 73에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
및
조항 75. 조항 72에 있어서, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 및 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란으로부터 선택된 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클 (예를 들어, 4-멤버 또는 5-멤버 카르보사이클 또는 헤테로사이클)을 형성하는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 76. 조항 75에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
또는
조항 77. 조항 10에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Vc)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 78. 조항 77에 있어서, R8 및 R9는 각각 임의로 치환된 (C1-C3)알킬 (예를 들어, -CH3)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 79. 조항 78에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 80. 조항 77에 있어서, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 및 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란으로부터 선택된 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클 (예를 들어, 4-멤버 또는 5-멤버 카르보사이클 또는 헤테로사이클)을 형성하는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 81. 조항 80에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 82. 조항 22에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VIIc)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 83. 조항 82에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 84. 조항 24에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VIIIc)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 85. 조항 84에 있어서, -A-는 이고,
여기서:
R12는 -H, -OH, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬로부터 선택되고; 및
r, s 및 t는 독립적으로 0 또는 1인,
화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 86. 조항 85에 있어서, -A-는 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 87. 조항 85 또는 86에 있어서, R4는 -CF3인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 88. 조항 87에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 89. 조항 29에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IXc) 또는 (IXd)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 90. 조항 89에 있어서, R4는 -CF3 또는 -Cl인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 91. 조항 90에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 92. 조항 24에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VIIId)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 93. 조항 92에 있어서, R4는 -Cl인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 94. 조항 92 또는 93에 있어서, -A-는 임의로 치환된 -(C3-C12)헤테로아릴-(C1-C5)알킬렌-인, 화합물.
조항 95. 조항 94에 있어서, 상기 화합물은
인,
화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 96. 조항 41에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (XIc)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 97. 조항 96에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 98. 조항 36에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Xc)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 99. 조항 98에 있어서, -B-는 -NH-, -O-, -S-, 및 -SO2-로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 100. 조항 99에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
조항 101. 조항 1에 있어서, 상기 화합물은 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
조항 102. 조항 1 내지 101 중 어느 한 조항에 따른 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제를
포함하는 약학 조성물.
조항 103. 안드로겐 수용체 조절 및/또는 PDE-5 억제 용도의 화합물이며, 여기서 상기 화합물은 조항 1 내지 101 중 어느 한 조항에 따른 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
조항 104. 안드로겐 수용체 조절 및/또는 PDE-5 억제 용도의 약학 조성물이며, 여기서 상기 약학 조성물은 조항 102에 따른 것인 약학 조성물.
조항 105. 안드로겐 수용체 및/또는 PDE-5를 포함하는 생물학적 시스템을 유효량의 조항 1 내지 101 중 어느 한 조항에 따른 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체 조절 및/또는 PDE-5 억제 방법.
조항 106. 조항 105에 있어서, 상기 생물학적 시스템이 시험관 내(in vitro) 샘플에 포함되는 방법.
조항 107. 조항 105 또는 106에 있어서, 상기 방법은 안드로겐 수용체를 억제하는 것을 포함하는 방법.
조항 108. 조항 105 내지 107 중 어느 한 조항에 있어서, 상기 방법은 PDE-5를 억제하는 것을 포함하는 방법.
5. 실시예들
다음의 실시예들은 본 개시내용을 예시하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 본 기술의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 기능적으로 동등한 모든 방법은 본 기술의 범위 내에 있다. 본 명세서에 기술된 것 외에 본 기술의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구범위에 속한다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)의 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 실험 오류 및 편차는 허용되어야 한다.
아래의 예에서 약어가 정의되지 않은 경우 그것은 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
aq. = 수성
LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분석법
MS = 질량분석법
THF = 테트라하이드로퓨란
NaHCO3 = 중탄산나트륨
Cs2CO3 = 탄산세슘
NaH = 수소화나트륨(sodium hydride)
o/n = 하룻밤(overnight)
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
r.t. = 실온
LAH = 수소화알루미늄리튬
DCM = 디클로로메탄
DMF = 디메틸포름아마이드
DMSO = 디메틸설폭사이드
DIEA = 디이소프로필에틸아민
equiv. = 등가
EtOAc 또는 EA = 에틸아세테이트
EtOH = 에탄올
EDCI = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
g = 그램
h = 시간
HCl = 염산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
HOAc = 아세트산
HOBT = 하이드록시벤조트리아졸
M = 몰(molar)
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
mp = 녹는점
m/z = 질량 대 전하비
NaCl = 염화나트륨
Na2CO3 = 탄산나트륨
NMR = 핵 자기 공명
NaOH = 수산화나트륨
Na2SO4 = 황산나트륨
ppm = 백만분율
TFA = 트리플루오로아세트산
TLC = 박층 크로마토그래피
TsOH = p-톨루엔술폰산
UV = 자외선
wt % = 중량 퍼센트
μM = 마이크로몰
일반적인 합성 방법
최종 화합물은 HPLC/MS 분석에 의해 확인되었고 >90 중량% 순도인 것으로 결정되었다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 CDCl3 (잔류 내부 표준 CHCl3 = δ 7.26), DMSO-d6 (잔류 내부 표준 CD3SOCD2H = δ 2.50), 메탄올-d4 (잔류 내부 표준 CD2HOD = δ 3.31) 또는 아세톤-d6 (잔류 내부 표준 CD3COCD2H = δ 2.05) 내에서 기록되었다. 보고된 화학적 이동(δ)은 ppm (parts per million) 단위로 제공되고 커플링 상수(J)는 Hertz(Hz) 단위로 제공된다. 스핀 다중도는 s = 단일선, bs = 넓은 단일선, bm = 넓은 다중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, dd = 이중선의 이중선, ddd = 이중선의 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선, td = 이중선의 삼중선, tt = 삼중선의 삼중선 및 m = 다중선으로 기록되었다.
구배(gradient) 용리로 HPLC-MS 분석을 수행하였다. 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 순상 및 역상 모두에서 실리카 겔 컬럼을 사용하여 수행되었다.
실시예 1 - 중간체 화합물의 합성
본 개시내용의 다양한 최종 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 몇몇 예시적인 중간체 화합물 또는 신톤(synthon)의 합성 및 특성의 세부사항이 본 명세서에 기재되어 있다. 기술된 합성 방법 및 중간체 화합물은 일반적으로 입수가능한 출발 물질과 함께 표 1의 임의의 화합물을 포함하는 다양한 화학식 (I)-(XIc)의 화합물을 합성하기 위해 쉽게 채택될 수 있음이 이해된다.
중간체 화합물 51의 합성
단계 1:
EtOH (10mL) 및 H2O (2mL) 중의 5-(2-에톡시-5-니트로페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (500 mg, 1.40 mmol)에 Fe (391 mg, 7.00 mmol) 및 NH4Cl(748 mg, 13.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(5-아미노-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (430 mg, 93.88% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 328.2 (M+1, ESI+).
단계 2:
5-(5-아미노-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (430 mg, 1.31 mmol) 및 2-브로모-2-메틸프로판산 (658 mg, 3.94 mmol)의 i-PrOH (10mL) 용액에 TEA (399 mg, 3.94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EA (30 mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)아미노)-2-메틸프로판산 (400 mg, 73.65% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 414.3(M+1, ESI+).
단계 3:
2-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)아미노)-2-메틸프로판산 (370 mg, 894.87 μmol)의 MeOH (10 mL) 용액에 SOCl2 (1 g, 8.41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 물 (30 mL)에 붓고 EA (10mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 51, 메틸 2-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (150 mg, 39.27% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 428.4 (M+1, ESI+).
중간체 화합물 52의 합성
단계 1:
H2O (50 mL) 중의 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠설포닐 클로라이드 (5 g, 12.17 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰산 (4.45 g, 93.18% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 393.1 (M+1, ESI+).
단계 2:
4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰산 (4.45 g, 11.34 mmol)의 혼합물을 -50℃에서 발연 질산 (20 mL) 및 DCM (20 mL)에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데우고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 DCM (20 mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-에톡시-5-니트로페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (1.05 g, 25.91% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 358.2 (M+1, ESI+).
단계 3:
2-(2-에톡시-5-니트로페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온(1.10 g, 3.08 mmol)의 EtOH (10 mL) 및 H2O (2 mL) 용액에 Fe (516 mg, 9.23 mmol) 및 NH4Cl (540 mg, 9.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-아미노-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (980 mg, 97.25% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 328.2 (M+1, ESI+).
단계 4:
2-(5-아미노-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (980 mg, 2.99mmol) 및 2-브로모-2-메틸프로판산 (1 g, 5.99 mmol)의 i-PrOH (10 mL) 용액에 TEA (909 mg, 8.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EtOAc (30mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로판산 (430 mg, 34.74% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 414.2 (M+1, ESI+).
단계 5:
2-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로판산 (300 mg, 725.57 μmol)의 MeOH (10 mL) 용액에 SOCl2 (259 mg, 2.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 물 (30 mL)에 붓고 EA (10mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 52, 메틸 2-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)-2-메틸 프로파노에이트 (278 mg, 89.63% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 428.3(M+1, ESI+).
중간체 화합물 53의 합성
단계 1:
5-(5-아미노-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (2.5 g, 7.64mmol) 및 1-브로모사이클로부탄-1-카르복실산 (2.05 g, 11.45 mmol)의 i-PrOH (30 mL) 용액에 TEA (2.32 g, 22.91 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로)[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)아미노)사이클로부탄-1-카복실산 (1.5 g, 46.17% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 426.2 (M+1, ESI+).
단계 2:
1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)아미노)사이클로부탄-1-카복실산 (1.5 g, 3.53 mmol)의 MeOH (30 mL) 용액에 SOCl2 (2.10 g, 17.63 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 물 (30 mL)에 붓고 EA (10mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 53, 메틸 1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)아미노)사이클로부탄-1-카복실레이트 (1 g, 64.51% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 440.2 (M+1, ESI+).
중간체 화합물 54의 합성
단계 1:
2-(5-아미노-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (3.2 g, 9.77mmol) 및 1-브로모사이클로부탄-1-카르복실산 (3.5 g, 19.55 mmol)의 i-PrOH (40 mL) 용액에 TEA (2.97 g, 29.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)사이클로부탄-1-카복실산 (2 g, 48.09% 수율)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 426.1 (M+1, ESI+).
단계 2:
1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)사이클로부탄-1-카복실산 (2 g, 4.70 mmol)의 MeOH (30 mL) 용액에 SOCl2 (1.68 g, 14.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 물 (30 mL)에 붓고 EA (10mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 54, 메틸 1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)사이클로부탄-1-카복실레이트 (1 g, 48.40% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 440.2 (M+1, ESI+).
중간체 화합물 55의 합성
단계 1:
2-(5-아미노-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (500 mg, 1.53mmol) 및 2-브로모아세트산 (255 mg, 1.83 mmol)의 i-PrOH (10mL) 용액에 TEA (464 mg, 4.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)글리신 (400 mg, 67.95% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 386.1 (M+1, ESI+).
단계 2:
(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)글리신 (400 mg, 1.04 mmol)의 MeOH (10 mL) 용액에 SOCl2 (617.36 mg, 5.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 55, 메틸 (4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)글리시네이트 (350 mg, 84.43% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 400.1 (M+1, ESI+).
중간체 화합물 56의 합성
단계 1:
2-(5-아미노-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (500 mg, 1.53 mmol) 및 2-브로모프로판산 (280 mg, 1.83 mmol)의 i-PrOH (10 mL) 용액에 TEA (464 mg, 4.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)알라닌 (360 mg, 59.01% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 400.1 (M+1, ESI+).
단계 2:
(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)알라닌 (360 mg, 901 μmol)의 MeOH (8 mL) 용액에 SOCl2 (536 mg, 4.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 56, 메틸(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)알라니네이트 (310 mg, 83.19% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 414.1 (M+1, ESI+).
중간체 화합물 57의 합성
2-(5-아미노-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (1 g, 3.05 mmol) 및 디하이드로푸란-3(2H)-온 (525.93 mg, 6.11 mmol)의 디옥산 (30 mL) 용액에 TMSCN (453.60 mg, 4.58 mmol) 및 ZnCl2 (83.08 mg, 610.91 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (80 mL)에 붓고, EA (30mLx3)로 추출하고, 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 57, 3-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1 ,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)테트라하이드로푸란-3-카르보니트릴 (1.09 g, 84.46% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 423.2 (M+1, ESI+).
중간체 화합물 58의 합성
단계 1:
0 ℃에서 사이클로펜탄카복실산 (10 g, 86.12 mmol) 및 레드(red) P (1.33 g, 43.06 mmol)의 혼합물을 Br2 (27.56 g, 172.24 mmol)에 조금씩 첨가한 후, 반응 혼합물을 60 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (200 mL)로 희석하고, 염수 (100 mLx2)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-브로모사이클로펜탄-1-카복실산 (12 g, 미정제(crude))을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H).
단계 2:
2-(5-아미노-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (800 mg, 2.44 mmol) 및 1-브로모사이클로펜탄-1-카르복실산 (943.43 mg, 4.89 mmol)의 i-PrOH (15 mL) 용액에 TEA (741.82 mg, 7.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL)에 붓고 EA (40mLx3)로 추출하고, 염수 (100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)사이클로펜탄-1-카복실산 (336 mg, 31.29% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 440.1 (M+1, ESI+).
단계 3:
1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)사이클로펜탄-1-카복실산 (336 mg, 764.49 μmol)의 MeOH (8 mL) 용액에 SOCl2 (2 mL)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 물 (30 mL)에 붓고 EA (10mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 58, 메틸 1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)사이클로펜탄-1-카복실레이트 (140 mg, 40.38% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 454.2 (M+1, ESI+).
중간체 화합물 59의 합성
단계 1:
2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (25 g, 139.6 mmol)의 DMF (200 mL) 중 용액에 NBS (27.3 g, 153.5 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (800 mL)에 붓고 EA(200mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (800 mL) 및 염수 (800 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (27.5 g, 76.6% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (dd, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.81 (br s, 2H).
단계 2:
4-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (27.5 g, 107 mmol)의 THF (200 mL) 용액에 Ac2O (30 g, 294 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (30 g, 93.4% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 301.8 (M+1, ESI+).
단계 3:
N-(4-브로모-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (30 g, 100 mmol)의 DMF (100 mL) 용액에 CuCN (17.8 g, 200 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 150 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (800 mL)에 붓고 EA (200mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (800 mL) 및 염수 (800 mL)로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-시아노-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (19 g, 77% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 246.9 (M+1, ESI+).
단계 4:
N-(4-시아노-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (19 g, 77 mmol)의 EtOH (100 ml) 용액에 5M HCl (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (12.8 g, 80% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 205.1 (M+1, ESI+).
단계 5:
트리포스겐 (20.3 g, 176.5 mmol)의 H2O (200 mL) 용액에 4-아미노-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (7.2 g, 35.3 mmol)을 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)에 붓고 DCM (100mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 59, 3-플루오로-4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (5.5 g, 62.8% 수율)을 무색 오일로 얻었다.
실시예 2 - 최종 화합물의 합성
본 명세서에는 본 개시내용의 몇몇 예시적인 화합물의 합성 및 특성(characterization)에 대한 세부사항이 기재된다. 기술된 합성 방법 및 물질은 표 1의 임의의 화합물을 포함하는 다양한 화학식 (I)-(XIc)의 화합물을 합성하기 위해 쉽게 채택될 수 있음이 이해된다.
화합물 1의 합성
0 ℃에서 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (68 mg, 365 μmol)의 DMF (10 mL) 용액에 NaH (29 mg, 730 μmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일) 벤젠설포닐 클로라이드 (100 mg, 243 μmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EA (30mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1, N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드 (75 mg, 54.97% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.19-4.14 (m, 5H), 2.76 (t, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 561.4 (M+1, ESI+); HRMS: 561.1527.
화합물 5의 합성
0 ℃에서 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (170 mg, 0.9 mmol)의 DMF (5 mL) 용액에 NaH (55 mg, 1.3 mmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일) 벤젠설포닐 클로라이드 (300 mg, 0.9 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EA (30mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 5, N-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술폰아미드 (60 mg, 11.6% 수율)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.19-4.16 (m, 5H), 2.77 (t, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.94 (t, 3H); MS: m/z = 562.0 (M+1, ESI+); HRMS: 562.1478.
화합물 6의 합성
0 ℃에서 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (170 mg, 0.9 mmol)의 DMF (10 mL) 용액에 NaH (55 mg, 1.3 mmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠설포닐 클로라이드 (300 mg, 0.9 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EA (30 mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 6, N-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드 (50 mg, 10.0% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.93 (t, 3H); MS: m/z = 562.0 (M+1, ESI+); HRMS: 562.1478.
화합물 7의 합성
0 ℃에서 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (68 mg, 365 μmol)의 DMF (10 mL) 용액에 NaH (29 mg, 730 μmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠설포닐 클로라이드 (100 mg, 243 μmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EA (30mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 7, N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드 (60 mg, 43.98% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 3H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 0.95 (t, 3H); MS: m/z = 561.3 (M+1, ESI+); HRMS: 561.1525.
화합물 8의 합성
0 ℃에서 4-아미노-2-클로로벤조니트릴 (84 mg, 548 μmol)의 DMF (10 mL) 용액에 NaH (44 mg, 1.10 mmol, 60% 순도)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠설포닐 클로라이드 (150 mg, 365 μmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EA (30mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 8, N-(3-클로로-4-시아노페닐)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠설폰아미드 (90 mg, 46.78% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 4.21-4.16 (m, 5H), 2.78 (t, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.95 (t, 3H); MS: m/z = 527.3 (M+1, ESI+); HRMS: 527.1263.
화합물 9의 합성
0 ℃에서 4-아미노-2-클로로벤조니트릴 (84 mg, 548 μmol)의 DMF (10 mL) 용액에 NaH (44 mg, 1.10 mmol, 60% 순도)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠설포닐 클로라이드 (150 mg, 365 μmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EA (30mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 9, N-(3-클로로-4-시아노페닐)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드 (85 mg, 44.18% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.94 (t, 3H); MS: m/z = 527.3 (M+1, ESI+); HRMS: 527.1262.
화합물 10의 합성
단계 1:
1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (12.5 g, 50.96 mmol)의 DCM (300 mL) 용액에 Dess-martin (32.42 g, 76.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고 DCM (100mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10 g, 80.66% 수율)를 백색 고체로 얻었다. MS: m/z = 144.2 (M-100+1, ESI+).
단계 2:
1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10 g, 41.11 mmol)의 DCM (300 mL) 용액에 페닐메탄아민 (5.29 g, 49.33 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음 NaBH(OAc)3 (13.07 g, 61.66 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고 DCM (100mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R)-4-(벤질아미노)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.5 g, 76.38% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 335.1 (M+1, ESI+).
단계 3:
1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R)-4-(벤질아미노)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (7.5 g, 22.46 mmol)의 MeOH (80 mL) 용액에 Pd/C (0.8g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 하에서 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4.0g, 76.38% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 245.2 (M+1, ESI+).
단계 4:
1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4 g, 16.37 mmol) 및 CbzCl (4.90 g, 19.65 mmol)의 DCM (100 mL) 용액에 TEA (6.35 g, 49.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고 DCM (50mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5.4 g, 87.15% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 279.1 (M-100+1, ESI+).
단계 5:
0 ℃에서 1-(tert-부틸) 2-메틸 (2R)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (5.4 g, 14.27 mmol)의 THF (80 mL) 용액에 LAH (813 mg, 21.40 mmol)를 조금씩 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (150 mL)에 천천히 붓고 EA (100mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(하이드록실메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.9 g, 58.00% 수율)를 무색 오일로 얻었다. MS: m/z = 251.1 (M-100+1, ESI+).
단계 6:
tert-부틸 (2R)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(4.5 g, 12.84 mmol)의 DCM (30 mL) 용액에 데스-마틴(Dess-martin) (5.45 g, 12.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 DCM (30mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(2.9 g, 64.82% 수율)를 무색 오일로 얻었다. MS: m/z = 249.2 (M-100+1, ESI+).
단계 7:
tert-부틸 (2R)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.9 g, 8.32 mmol)의 THF (20 mL) 용액에 TMSCF3 (1.54 g, 10.82 mmol) 및 CsF (127 mg, 832 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EA (30mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-((트리메틸실릴)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.35g, 57.55% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 391.2 (M-100+1, ESI+).
단계 8:
tert-부틸 (2R)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-((트리메틸실릴)옥시)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.35 g, 4.79 mmol)의 DCM (5 mL) 용액에 EA (5 mL) 중의 3M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 aq. NaHCO3 (40 mL)에 붓고, EA (10mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 ((5R)-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (1.50 g, 4.71 mmol, 98.38% 수율)를 갈색 오일로 얻었다. MS: m/z = 319.0 (M+1, ESI+).
단계 9:
벤질 ((5R)-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (1.50 g, 4.71 mmol) 및 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.77 g, 7.07 mmol)의 톨루엔 (25 mL) 용액에 K2CO3 (1.95 g, 14.14 mmol) 및 RuPhosPd-G2 (183.02 mg, 235.63 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 존재 하에 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (100 mL)에 붓고 EA (40mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 ((5R)-1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (869 mg, 37.83% 수율)를 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 488.1 (M+1, ESI+).
단계 10:
벤질 ((5R)-1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (869 mg, 1.78 mmol)의 MeCN (10 mL) 용액에 TMSI (1.07 g, 5.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EA(40mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 4-((2R)-4-아미노-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (70 mg, 11.11% 수율)를 회백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.38 (q, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.48 (d, 1H); MS: m/z = 354.0 (M+1, ESI+).
단계 11:
4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠설포닐 클로라이드 (70 mg, 170 μmol)의 THF (5 mL) 용액에 4-((2R)-4-아미노-2-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (60 mg, 170 μmol) 및 TEA (51.50 mg, 508.91 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 EA (10mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 10, N-((5R)-1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-3-일)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드 (15 mg, 12.15% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98-7.95 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.17 (t, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.88 (t, 3H); MS: m/z = 728.3 (M+1, ESI+).
화합물 11의 합성
4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠술포닐 클로라이드 (250 mg, 608.46 μmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴 (190 mg, 730.15 μmol)의 MeCN (10 mL) 용액에 K2CO3 (168 mg, 1.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 11, (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤젠설폰아미드 (102 mg, 26.35% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 3H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.17-4.06 (m, 7H), 3.71 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); MS: m/z = 635.2 (M+1, ESI+); HRMS: 635.1952.
화합물 13의 합성
단계 1:
트리포스겐 (8.34 g, 72.53 mmol)의 H2O (50 mL) 용액에 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (4.5 g, 24.18 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 DCM(40 mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.02 g, 18.49% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2:
화합물 51, 메틸 2-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (150 mg, 350.88 umol) 및 4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (160 mg, 702 μmol)의 DMSO (10 mL)용액에 이소프로필 아세테이트(3 g, 29.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고 DCM (20mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 13, 4-(3-(4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티오옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (110 mg, 50.27% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.36 (t, 3H), 0.93 (t, 3H); MS: m/z = 624.2 (M+1, ESI+); HRMS: 624.1998.
화합물 18의 합성
단계 1:
트리포스겐 (8.34 g, 72.53 mmol)의 H2O (50 mL) 용액에 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (4.5 g, 24.18 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 DCM (40mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.02 g, 18.49% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
단계 2:
화합물 52, 메틸 2-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (278 mg, 650.30 μmol) 및 4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (178 mg, 780.36 μmol)의 DMSO (15 mL) 용액에 이소프로필 아세테이트 (1.33 g, 13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고 DCM (20mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 18, 4-(3-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f])[1,2,4]트리아진-2-일)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (100 mg, 24.66% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.34 (t, 3H), 0.91 (t, 3H);MS: m/z = 624.1 (M+1, ESI+); HRMS: 624.1996.
화합물 19의 합성
단계 1:
트리포스겐 (6.14 g, 53.44 mmol)의 H2O (15 mL) 용액에 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (2.00 g, 10.69 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 DCM (40mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-이소티오시아나토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (1.0 g, 40.81% 수율)을 황색 오일로 얻었다.
단계 2:
화합물 51, 메틸 2-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (350 mg, 818.72 μmol) 및 5-이소티오시아나토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (225 mg, 982.47 μmol)의 DMSO (5 mL) 용액에 이소프로필 아세테이트 (1.67 g, 16.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 DCM (10 mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 19, 5-(3-(4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티오옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (158 mg, 30.90% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.37 (t, 3H), 0.93 (t, 3H); MS: m/z = 625.2 (M+1, ESI+); HRMS: 625.1951.
화합물 20의 합성
화합물 52, 메틸 2-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4] 트리아진-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (200 mg, 467.84 μmol) 및 5-이소티오시아나토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (161 mg, 702 μmol)의 NMP (10 mL) 용액에 이소프로필 아세테이트 (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 115 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고 DCM (30mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 20, 5-(3-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (105 mg, 35.93% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.73 (q, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.34 (t, 3H), 0.93-0.91 (t, 3H);MS: m/z = 625.2 (M+1, ESI+); HRMS: 625.1944.
화합물 21의 합성
화합물 53, 메틸 1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)아미노)사이클로부탄-1-카복실레이트 (280 mg, 637 μmol) 및 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (175 mg, 764 μmol)의 DMSO (5 mL) 용액에 이소프로필 아세테이트 (1.30 g, 12.74 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 DCM (10mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 21, 4-(5-(4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (80 mg, 19.75% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 636.2 (M+1, ESI+); HRMS: 636.1998.
화합물 22의 합성
화합물 54, 메틸 1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)사이클로부탄-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.14 mmol) 및 4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (260 mg, 1.14 mmol)의 DMSO (20 mL) 용액에 이소프로필 아세테이트 (10 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고 DCM (40 mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 22, 4-(5-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4] 옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (100 mg, 13.83% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 5H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.62 (t, 3H), 0.99 (t, 3H); MS: m/z = 636.1 (M+1, ESI+); HRMS: 636.1992.
화합물 23의 합성
메틸 1-((4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)아미노)사이클로부탄-1-카복실레이트 (700 mg, 1.59 mmol) 및 5-이소티오시아나토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (438 mg, 1.91 mmol)의 DMSO (10 mL) 용액에 이소프로필 아세테이트 (3.25 g, 31.85mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 DCM (20 mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 5-(5-(4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (200 mg, 19.72% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.25-4.14 (m, 5H), 2.76 (t, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 637.0 (M+1, ESI+); HRMS: 637.1949.
화합물 24의 합성
화합물 54, 메틸 1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)사이클로부탄-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.14 mmol) 및 5-이소티오시아나토-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (261 mg, 1.14 mmol)의 DMSO (5 mL) 용액에 이소프로필 아세테이트 (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 DCM (10mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 24, 5-(5-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (95 mg, 13.12% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.36 (dd, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 5H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.62 (t, 3H), 0.99 (t, 3H); MS: m/z = 637.1 (M+1, ESI+); HRMS: 637.1945.
화합물 25의 합성
화합물 55, 메틸 (4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)글리시네이트 (350 mg, 876.22 μmol) 및 4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (240 mg, 1.05 mmol)의 톨루엔 (10 mL) 용액에 AcOH (526 mg, 8.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 DCM (10mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 25, 4-(3-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (86 mg, 16.48% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.92 (t, 3H);MS: m/z = 596.3 (M+1, ESI+); HRMS: 596.1689.
화합물 26의 합성
화합물 56, 메틸 (4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4] 트리아진-2-일)페닐)알라니네이트 (310 mg, 749.75 μmol) 및 4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (205 mg, 900 μmol)의 톨루엔 (10 mL) 용액에 AcOH (450 mg, 7.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 DCM (10mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 26, 4-(3-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)-4-메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (80 mg, 17.50% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 5.10 (q, 2H), 4.20-4.14 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.43 (d, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 610.2 (M+1, ESI+); HRMS: 610.1841.
화합물 27의 합성
5-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (341.13 mg, 1.83 mmol)의 DCM (15 mL) 용액에 트리포스겐 (272 mg, 916 μmol)을 -10 ℃에서 조금씩 첨가하고 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다음, TEA (232 mg, 2.29 mmol)를 첨가하고 추가로 15분 동안 교반하였다. 그 후, 2-(5-아미노-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (500mg, 1.53 mmol)의 DCM (15 mL) 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 27, 1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)우레아 (85 mg, 10.32% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.08 (dd, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 0.92 (t, 3H);MS: m/z = 540.1 (M+1, ESI+); HRMS: 540.1967.
화합물 28의 합성
2-(5-아미노-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (350 mg, 1.07 mmol) 및 4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (293 mg, 1.28 mmol)의 NMP (6 mL) 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (60 mL)에 붓고 DCM (10mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 28, 1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4] 트리아진-2-일)페닐)티오우레아 (140 mg, 23.57% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.13 (dd, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 0.90 (t, 3H); MS: m/z = 556.1 (M+1, ESI+); HRMS: 556.1739.
화합물 29의 합성
단계 1:
4-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 1.68 mmol) 및 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 (319 mg, 1.85 mmol)의 톨루엔 (10 mL) 용액에 Pd2(dba)3 (154 mg, 168 μmol), xantphos (49 mg, 84 μmol) 및 Cs2CO3 (1.10 g, 3.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (60 mL)에 붓고 EA (10mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-3-일)카바메이트 (330 mg, 57.43% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 342.1 (M+1, ESI+).
단계 2:
tert-부틸 (1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-3-일)카바메이트 (330 mg, 967 μmol)의 DCM (6 mL) 용액에 TFA (1.10 g, 9.67 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 4-(3-아미노아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (230 mg, 98.71% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 242.2 (M+1, ESI+).
단계 3:
4-(3-아미노아제티딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (230 mg, 954 μmol) 및 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일) 벤젠설포닐 클로라이드 (411 mg, 1.00 mmol)의 MeCN (10 mL) 용액에 K2CO3 (527 mg, 3.81 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 29, N-(1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-3-일)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠설폰아미드 (140 mg, 99.2% 순도)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.30-4.18 (m, 5H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.89 (t, 3H); MS: m/z =616.1 (M+1, ESI+); HRMS: 616.1950.
화합물 30의 합성
단계 1:
4-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 1.68 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (405 mg, 2.02 mmol)의 톨루엔 (10 mL) 용액에 Pd2(dba)3 (154 mg, 168 umol), xantphos (49 mg, 84 μmol) 및 Cs2CO3 (1.10 g, 3.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (60 mL)에 붓고 EA (10mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)카바메이트 (390 mg, 62.72% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 370.2 (M+1, ESI+).
단계 2:
tert-부틸 (1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)카바메이트 (390 mg, 1.06 mmol)의 DCM (8 mL) 용액에 TFA (1.20 g, 10.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 4-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (270 mg, 94.97% 수율)을 황색 오일로 얻었다. MS: m/z = 270.2 (M+1, ESI+).
단계 3:
4-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (270 mg, 1.00 mmol) 및 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일) 벤젠설포닐 클로라이드 (411 mg, 1.00 mmol)의 MeCN (10 mL) 용액에 K2CO3 (554 mg, 4.01 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 30, N-(1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-4-일)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠설폰아미드 (185 mg, 28.58% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 5H), 0.90 (t, 3H); MS: m/z =644.1 (M+1, ESI+); HRMS: 644.2261.
화합물 31의 합성
단계 1:
4-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 1.68 mmol) 및 tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (408 mg, 2.19 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 용액에 Pd2(dba)3 (77 mg, 84 μmol), xantphos (146 mg, 253 μmol) 및 Cs2CO3 (1.65 g, 5.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (60 mL)에 붓고 EA (10mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (531 mg, 88.76% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 356.1 (M+1, ESI+).
단계 2:
tert-부틸 (1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (531 mg, 1.49 mmol)의 DCM (8 mL) 용액에 EA (4 mL) 중의 3M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (300 mg, 78.66% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 256.1 (M+1, ESI+).
단계 3:
4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (100 mg, 391.79 μmol) 및 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일) 벤젠설포닐 클로라이드 (161 mg, 392 μmol)의 DCM (10 mL) 용액에 TEA (119 mg, 1.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (60 mL)에 붓고 DCM (10mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-(1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드 (130 mg, 52.70% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 0.91 (t, 3H); MS: m/z = 630.1 (M+1, ESI+); HRMS: 630.2106.
화합물 32의 합성
단계 1:
4-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (300 mg, 1.01 mmol) 및 tert-부틸 (2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (263 mg, 1.31 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 용액에 Pd2(dba)3 (46 mg, 51 μmol), xantphos (88 mg, 152 μmol) 및 Cs2CO3 (987 mg, 3.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (60 mL)에 붓고 EA (10mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바메이트 (315 mg, 84.44% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 314.0 (M-56+1, ESI+).
단계 2:
tert-부틸 (1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)카바메이트 (310 mg, 839 μmol)의 DCM (8 mL) 용액에 EA (4 mL) 중의 3M HCl를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 4-(3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (220 mg, 97.36% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 270.0 (M+1, ESI+).
단계 3:
4-(3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (220 mg, 817 μmol) 및 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일 벤젠설포닐 클로라이드 (336 mg, 817 μmol)의 DCM (10 mL) 용액에 TEA (248 mg, 2.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (60 mL)에 붓고 DCM (10mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 32, N-(1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드 (150 mg, 28.52% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.03-7.97 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.88 (t, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 3H), 1.34 (t, 3H), 0.90 (t, 3H); MS: m/z = 644.1 (M+1, ESI+); HRMS: 644.1901.
화합물 33의 합성
단계 1:
4-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (500 mg, 1.68 mmol) 및 tert-부틸(5-옥소피롤리딘-3-일)카바메이트 (438 mg, 2.19 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 용액에 Pd2(dba)3 (77 mg, 84 μmol), xantphos (146 mg, 253 μmol) 및 Cs2CO3 (1.65 g, 5.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (60 mL)에 붓고 EA (10mLx3)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)카바메이트 (522 mg, 83.96% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 370.1 (M+1, ESI+).
단계 2:
tert-부틸 (1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)카바메이트 (522 mg, 1.41 mmol)의 DCM (10 mL) 용액에 EA (5 mL) 중의 3M HCl를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 4-(4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (378 mg, 99.34% 수율)를 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 270.1 (M+1, ESI+).
단계 3:
4-(4-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (378 mg, 1.40 mmol) 및 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일) 벤젠설포닐 클로라이드 (577 mg, 1.40 mmol)의 DCM (20 mL) 용액에 TEA (426 mg, 4.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (60 mL)에 붓고 DCM (10mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 33, N-(1-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일)-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드 (170 mg, 18.81% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 4.23-4.05 (m, 4H), 3.77 (dd, 1H), 2.84-2.77 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (dd, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.91 (t, 3H);MS: m/z = 644.2 (M+1, ESI+); HRMS: 644.1899.
화합물 34의 합성
화합물 57, 3-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)테트라하이드로푸란-3-카르보니트릴 (1.09 g, 2.58 mmol) 및 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (576.27 mg, 3.10 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 용액에 TCDI (551.74 mg, 3.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 105 ℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하고, 잔류물에 DMA (2 mL) 및 EtOH (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 염화수소 (2 M, 4 mL)를 첨가한 다음, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고 EA (50mLx3)로 추출하고, 염수 (200 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 34, 4-(1-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f])[1,2,4]트리아진-2-일)페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]노난-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (60 mg, 3.57% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.91 (t, 3H);MS: m/z = 652.4 (M+1, ESI+); HRMS: 652.1942.
화합물 38의 합성
화합물 58, 메틸 1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)사이클로펜탄-1-카르복실레이트 (140 mg, 309 μmol) 및 4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (85 mg, 370 μmol)의 NMP (8 mL) 용액에 이소프로필 아세테이트 (4 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고 DCM (20mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 38, 4-(1-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)-4-옥소-2-티옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (130 mg, 64.82% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 0.93 (t, 3H);MS: m/z = 650.4 (M+1, ESI+); HRMS: 650.2159.
화합물 47의 합성
화합물 52, 메틸 2-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (540 mg, 1.26 mmol) 및 화합물 59, 3-플루오로-4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.55 g, 6.3 mmol)의 NMP (8 mL) 용액에 이소프로필 아세테이트 (2 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고 DCM (20mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 47, 4-(3-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (90 mg, 11% 수율)을 옅은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.54 (dd, 6H), 1.33 (t, 3H), 0.91 (t, 3H); MS: m/z = 642.4 (M+1, ESI+); HRMS: 642.1904.
화합물 48의 합성
화합물 54, 메틸 1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)사이클로부탄-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.36 mmol) 및 화합물 59, 3-플루오로-4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.67 g, 6.8 mmol)의 NMP (8 mL) 용액에 이소프로필 아세테이트 (2 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)에 붓고 DCM (20mLx3)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 48, 4-(5-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (120 mg, 13.5% 수율)을 옅은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 4.19 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), 0.91 (t, 3H); MS: m/z = 654.4 (M+1, ESI+); HRMS: 654.1901.
화합물 49의 합성
화합물 57, 3-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)테트라하이드로푸란-3-카르보니트릴 (900 mg, 2.13 mmol)의 THF (50 mL) 용액에 화합물 59, 3-플루오로-4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.57 g, 6.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 EtOH (50 mL) 및 DMA (5 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl (5 mL)을 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물 (80 mL)에 붓고, EA (30mLx3)로 추출하고, 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 49, 4-(1-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)-4-옥소-2-티옥소-7-옥사-1,3-디아자스피로[4.4]노난-3-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (135 mg, 9.46% 수율)을 옅은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 670.4 (M+1, ESI+); HRMS: 670.1849.
화합물 50의 합성
단계 1:
2-(5-아미노-2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (1 g, 3.05 mmol) 및 사이클로펜타논 (514 mg, 6.11 mmol)의 디옥산 (30 mL) 용액에 TMSCN (454 mg, 4.58 mmol) 및 ZnCl2 (83 mg, 610.91 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (80 mL)에 붓고 EA (30mLx3)로 추출하고, 염수 (80 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)사이클로펜탄-1-카르보니트릴 (1.15 g, 89.53% 수율)을 황색 고체로 얻었다. MS: m/z = 421.3 (M+1, ESI+).
단계 2:
1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)아미노)사이클로펜탄-1-카르보니트릴 (1 g, 2.38 mmol)의 THF (50 mL) 용액에 화합물 59, 3-플루오로-4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.76 g, 7.13 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 EtOH (50 mL) 및 DMA (5 mL)에 용해시킨 다음, 2N HCl (5 mL)을 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물 (80 mL)에 붓고, EA (30mLx3)로 추출하고, 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 50, 4-(1-(4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디하이드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)페닐)-4-옥소-2-티옥소-1,3-디아자스피로[4.4]노난-3-일)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (126 mg, 7.94% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 4H), 1.76-1.71 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 668.5 (M+1, ESI+); HRMS: 668.2057.
실시예 3 - 인간 PDE-5A1 억제 분석
이 실시예는 본 개시내용의 예시적인 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물)에 의한 인간 PDE-5A1의 시험관 내(in vitro) 억제를 보여준다.
재료
실데나필 시트레이트 (카탈로그 번호 LKT-S3313, Axxora, San Diego, CA), 바르데나필 하이드로클로라이드 삼수화물 (카탈로그 번호 SML2103, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), PDE 분석 완충액(Buffer) (카탈로그 번호 60393, BPS bioscience, San Diego, CA), PDE 결합제 (카탈로그 번호 60390, BPS bioscience, San Diego, CA) 및 PDE 결합제 희석제(Binding Agent Diluent) (cGMP, 카탈로그 번호 60392, BPS bioscience, San Diego, CA)가 분석을 위해 사용되었다. 시험 화합물들은 일동제약(주)에서 공급받았다.
실험 프로토콜
본 실험에 사용된 효소 및 기질은 표 2에 요약되어 있다.
| 표 2 - 효소 및 기질 | ||||
| 분석 | 카탈로그 # | 효소 롯트 # | 사용된 효소 (ng/반응) | 기질 |
| PDE5A1 | 60050 | 181008-G | 0.2 | 100 nM FAM-cGMP |
화합물의 연속 희석은 1 mM 및 0.1 mM에서 가장 높은 농도로 100% DMSO에서 먼저 수행되었다. 각 중간 화합물 희석액(100% DMSO 중)은 10% DMSO에 대한 분석 완충액으로 10배 희석되고 5 μL의 희석액이 50 μL 반응에 추가되어 DMSO의 최종 농도가 모든 반응에서 1%가 된다.
효소 반응은 PDE 분석 완충액, 100 nM FAM-cGMP, PDE 효소 (표 2) 및 시험 화합물을 함유하는 50 μL 혼합물에서 실온에서 60분 동안 수행되었다.
효소 반응 후, 100 μL의 결합 용액 (결합제 희석제로 결합제의 1:100 희석)을 각 반응에 첨가하고 반응을 실온에서 60분 동안 수행하였다.
Tecan Infinite M1000 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 485 nm의 여기(excitation) 및 528 nm의 방출(emission)에서 형광 강도를 측정했다.
데이터 분석
PDE 활성 분석은 각 농도에서 이중으로 수행되었다. 형광 강도는 Tecan Magellan6 소프트웨어를 사용하여 형광 편광(fluorescence polarization)으로 변환된다. 각 데이터 세트에서 화합물이 없는 형광 편광 (FPt)은 100% 활성으로 정의되었다. PDE 및 화합물이 없는 경우, 각 데이터 세트의 값 형광 편광 (FPb)은 0% 활성으로 정의되었다. 화합물의 존재 하에서의 백분율 활성은 수식 1에 따라 계산되었다.
여기서 FP는 화합물 존재 시 형광 편광이다.
일련의 화합물 농도에 대한 % 활성의 값을 수식 2로 생성된 시그모이딜(Sigmoidal) 용량-반응 곡선의 비선형 회귀 분석을 사용하여 플로팅하였다.
여기서 Y = 퍼센트 활성, B = 최소 퍼센트 활성, T = 최대 퍼센트 활성, X = 화합물의 대수(logarithm), 및 Hill Slope = 기울기 인자 또는 Hill 계수. IC50 값은 최대 퍼센트 활성의 절반을 유발하는 농도로 결정되었다.
결과
결과는 범위로 표시된 IC50 값과 함께 표 3에 표로 정리되어 있다.
| 표 3 - 인간 PDE-5 활성의 시험관 내(In Vitro) 억제 | |||
| 화합물 번호 | IC50 (nM) A: IC50 ≤ 10 nM B: 10 nM < IC50 ≤ 100 nM C: IC50 > 100 nM |
화합물 번호 | IC50 (nM) A: IC50 ≤10 nM B: 10 nM < IC50 ≤ 100 nM C: IC50 > 100 nM |
| PDE-5 | PDE-5 | ||
| 1 | A | 2 | B |
| 3 | B | 4 | B |
| 5 | A | 6 | A |
| 7 | A | 8 | A |
| 9 | A | 10 | A |
| 11 | C | 13 | C |
| 18 | A | 19 | C |
| 20 | A | 21 | C |
| 22 | A | 23 | C |
| 24 | A | 25 | A |
| 26 | A | 27 | A |
| 28 | A | 29 | A |
| 30 | A | 31 | A |
| 32 | A | 33 | A |
| 34 | A | 38 | A |
| 47 | A | 48 | A |
| 49 | A | 50 | A |
본 실시예에 의해 예시된 바와 같이, 시험된 화합물들은 PDE-5에 대해 매우 우수한 억제 활성을 나타내었다.
실시예 4 - 안드로겐 수용체 (AR) 리포터 분석
이 실시예는 본 개시내용의 예시적인 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물)에 의해 나타나는 안드로겐 수용체(AR)에 대한 시험관 내 길항 활성을 보여준다. 본 실시예의 프로토콜 및 결과는 Thermofisher Scientific에 의해 수행되고 입수되었다.
테스트 화합물
테스트 화합물은 100% DMSO로 원하는 시작 농도의 1000X(또는 그 이상)로 받아졌다. 화합물이 1000X 이상의 농도로 공급된 경우, 초기 희석은 100% DMSO로 만들어 화합물을 1000X 농도로 만든다. 1000X 테스트 화합물을 100% DMSO로 연속 희석했다(10 포인트 ½-로그 증분).
기질 로딩 용액 (Substrate Loading Solution)
기질 로딩 용액은 3개의 Life Technologies 시약, 즉, 용액 A (10 mM LiveBLAzer™-FRET B/G 기질), 용액 B 및 용액 C로 구성된다.
안드로겐 수용체 (AR) - 길항제 스크린, R1881에 의해 활성화됨
AR-UAS-bla GripTite™ 293 세포를 해동하고 분석 배지 (DMEM 페놀 레드 무함유, 2% CD-처리된 FBS, 0.1mM NEAA, 1mM 피루브산나트륨, 100 U/mL/100 μg/mL Pen/Strep)에 재현탁시켜 312,500 세포/mL의 농도로 제조하였다. 시프로테론 아세테이트(Cyproterone Acetate)의 10X 연속 희석액 4μL (대조군 길항제 시작 농도, 3,160 nM) 또는 화합물을 Poly-D-Lysine 분석 플레이트의 적절한 웰에 첨가한다. 32 μL의 세포 현탁액을 웰에 첨가하고 가습 인큐베이터에서 30분 동안 화합물 및 대조군 길항제 적정(titration)과 함께 37 ℃/5% CO2에서 사전 배양했다. 사전 결정된 EC80 농도의 4 μL의 10X 대조군 효능제 R1881을 대조군 길항제 또는 화합물을 함유하는 웰에 첨가하였다. 플레이트를 가습 인큐베이터에서 37 ℃/5% CO2로 16-24시간 동안 배양했다. 8 μL의 1 μM 기질 로딩 용액을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 플레이트를 형광 플레이트 판독기(Tecan Safire2)에서 판독했다.
결과
결과는 IC50 값이 범위로 표시된 표 4에 표로 정리하였다.
| 표 4 - 시험관 내(In Vitro) 안드로겐 수용체 (AR) 리포터 분석 | |||
| 화합물 번호 | 농도 범위 (nM) A: IC 50 ≤ 500 nM B: 500 nM < IC 50 ≤ 1000 nM C: IC 50 > 1000 nM |
화합물 번호. | 농도 범위 (nM) A: IC 50 ≤ 500 nM B: 500 nM < IC 50 ≤ 1000 nM C: IC 50 > 1000 nM |
| IC 50 | IC 50 | ||
| 13 | B | 18 | A |
| 19 | B | 20 | A |
| 21 | A | 22 | A |
| 23 | A | 25 | C |
| 26 | C | 27 | C |
| 28 | C | 29 | B |
| 30 | A | 31 | B |
| 32 | C | 33 | C |
| 34 | A | 38 | A |
| 47 | A | 48 | A |
| 49 | B | 50 | A |
실시예 5 - 안드로겐 수용체(AR) 방사성리간드 결합 분석
본 실시예는 또한 본 개시내용의 예시적인 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물)에 의해 나타나는 안드로겐 수용체(AR)에 대한 시험관 내 길항 활성을 예시하고, 예시적 화합물들의 결합 친화성을 보여준다.
절차
이 연구에 사용된 방법은 다음 문헌 절차로부터 채택되었다.
인간 LNCaP 세포로부터 얻은 인간 안드로겐 수용체는 변형된 HEPES 완충액 pH 7.4에서 사용된다. 70 μg (필요한 경우 조정) 분취량(aliquot)을 0.5 nM [3H]메틸트리에놀론과 함께 4 ℃에서 20시간 동안 배양한다. 비특이적 결합은 1 μM 테스토스테론의 존재 하에 측정된다. 수용체를 여과하고 세척한 다음 필터를 계수하여 특이적으로 결합된 [3H]메틸트리에놀론을 결정한다 (Historic value: Kd = 0.71 nM: 특이적 결합 = 75%; Bmax = 0.25 pmole/mg 단백질). (예를 들어, Traish, A. M et al., Binding of 7α, 17α-dimethyl-19-nortestosterone (Mibolerone) to androgen and progesterone receptors in human and animal tissue. Endocrinology. 118(4): 1327-1333, 1986 참조).
화합물은 10 μM에서 스크리닝된다.
제시된 경우 IC50 값은 MathIQTM (ID Business Solutions Ltd., UK)를 사용하여 비선형 최소 자승 회귀 분석에 의해 결정되었다.
결과
결과는 범위로 나타낸 다음 값과 함께 표 6에 표로 작성된다: IC50 (nM) 농도 범위: (A)는 IC50 ≤ 50 nM을 의미하고; (B)는 50 nM < IC50 ≤ 200을 의미하고; (C)는 IC50 > 200nM을 의미한다.
| 표 6 - 시험관 내(In Vitro) 안드로겐 수용체 (AR) 결합 분석 | |
| 화합물 | AR IC50 (nM) |
| 13 | C |
| 18 | A |
| 19 | C |
| 20 | B |
| 21 | C |
| 22 | B |
| 23 | C |
| 24 | B |
| 26 | C |
| 29 | B |
| 30 | A |
| 31 | B |
| 32 | C |
| 33 | C |
| 34 | B |
| 38 | A |
| 47 | A |
| 48 | A |
| 49 | A |
| 50 | A |
이 실시예에 의해 예시된 바와 같이, 본 개시내용의 예시적인 화합물들은 강력한 AR 억제 활성 및 결합 친화도를 나타낸다
6. 등가물 및 참조에 의한 통합
본 발명은 특히 바람직한 실시양태 및 다양한 대체 실시양태를 참조하여 보여지고 설명되었지만, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 형태 및 세부 사항에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서의 본문 내에서 인용된 모든 참고문헌, 등록 특허 및 특허 출원들은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
Claims (45)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서:
L는 연결 모이어티(linking moiety)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐로부터 선택되고;
각 R13는 -H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
각 R14는 -H, -CN, -OH, -NH2, -NO2, 할로겐, 임의로 치환된 (C1-C5)알킬, 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬, 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 및 임의로 치환된 (C2-C4)알케닐로부터 선택되고;
X1는 N 또는 CR14이고;
X2 및 X3는 독립적으로 N 및 CR13로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 N 및 C로부터 선택되고, 여기에서 Y1 및 Y2 중 하나는 N이고;
m은 0 내지 2이고; 및
n는 1 내지 4임. - 청구항 1에 있어서, 상기 -L-은 -A-B-이고,
여기서:
-A-는 공유 결합, 임의로 치환된 (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴, 임의로 치환된 -(C3-C12)헤테로아릴-(C1-C5)알킬렌-, 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클, -NHC(O)R5-, , 및 로부터 선택되고; 및
-B-는 공유 결합, 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클, -NHC(O)R5-, -O-, -S-, -NR11-, , , 및 로부터 선택되고;
여기서:
R11는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이고;
R5는 -OH, -(C1-C5)알킬, -(C1-C5)할로알킬 및 임의로 치환된 (C1-C5)알킬렌으로부터 선택되고;
R6 및 R7는 각 독립적으로 -H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이거나; 또는 R6 및 R7는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클을 형성하고;
Z1은 O 및 S로부터 선택되고; 및
-A- 및 -B- 중 적어도 하나는 공유 결합이 아닌,
화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IIa) 또는 (IIb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서,
R3는 -H, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고; 및
-B-는 공유 결합 및 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클로부터 선택됨. - 청구항 3에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서:
R8 및 R9는 독립적으로 -H 및 임의로 치환된 (C1-C3)알킬로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클을 형성하고; 및
Z1는 O 또는 S임. - 청구항 4에 있어서, B는 공유 결합이고, 상기 화합물은 하기 화학식 (IVa) 또는 (IVb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 4에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Va) 또는 (Vb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서, p 및 q는 독립적으로 1 또는 2임. - 청구항 3에 있어서, R6 및 R7는 각각 -H이고, 상기 화합물은 하기 화학식 (VIa) 또는 (VIb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 7에 있어서, -B-는 결합(bond)이고, 상기 화합물은 하기 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서, R3는 -H, 및 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시로부터 선택됨. - 청구항 9에 있어서, -A-는 공유 결합이고, 상기 화합물은 하기 화학식 (IXa) 또는 (IXb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Xa) 또는 (Xb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서,
R3는 -H, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고;
R12는 -H, 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이고; 및
-B-는 -O-, -S-, -NH-, -SO2-, 또는 -NHSO2-임. - 청구항 2에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (XIa) 또는 (XIb)인 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서,
R3는 -H, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고; 및
-B-는 -O-, -S-, -SO2- 및 -NHSO2-로부터 선택됨. - 청구항 1 내지 12 중 어느 한 청구항에 있어서,
R1은 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R2는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
각 R13 및 R3는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이고; 및
각 R14 및 R4는 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬, 할로겐 및 H로부터 선택되는 것인,
화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1 내지 13 중 어느 한 청구항에 있어서,
X1, X2, 및 X3는 각각 CH이고;
X1는 N이고, 및 X2 및 X3는 각각 CH이고;
X2는 N이고, 및 X1 및 X3는 각각 CH이거나; 또는
X3는 N이고, 및 X1 및 X2는 각각 CH인,
화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVc) 또는 (IVd)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서, R14는 -H 또는 할로겐임. - 청구항 15에 있어서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 (C1-C3)알킬인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 16에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
및 - 청구항 15에 있어서, 는 인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 18에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 15에 있어서, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 및 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란으로부터 선택되는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클을 형성하는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 20에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (IVc)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서:
X1는 CH 또는 N이고;
R14는 -H 또는 할로겐이고; 및
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬(예를 들어, R8 및 R9은 각각 -CH3임)이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 3- 내지 5-멤버 카르보사이클, 또는 임의로 치환된 4-멤버 또는 5-멤버 헤테로사이클을 형성함(예를 들어, 사이클로펜탄 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 옥세탄 또는 테트라하이드로푸란을 형성함). - 청구항 22에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
,
및 - 청구항 5에 있어서,
X2는 N 및 X3는 CH이거나, 또는 X2는 CH 및 X3는 N이고,
R1는 -CH3이고;
R1는 n-프로필이고;
R1는 에톡시이고; 및
R8 및 R9는 각각 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 및 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란으로부터 선택된 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클을 형성하는 것인,
화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 24에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
및 - 청구항 6에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Vc)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서:
R8 및 R9는 각각 임의로 치환된 (C1-C3)알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 환형으로 연결되어 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 및 임의로 치환된 테트라하이드로퓨란으로부터 선택된 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 임의로 치환된 3- 내지 6-멤버 헤테로사이클을 형성하는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 26에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 8에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VIIc)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 28에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 9에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VIIIc)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 30에 있어서, -A-는 이고,
여기서:
R12는 -H, -OH, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 및 임의로 치환된 (C1-C5)할로알킬로부터 선택되고; 및
r, s 및 t는 독립적으로 0 또는 1인,
화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 31에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 10에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IXc) 또는 (IXd)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 33에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 9에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (VIIId)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 35에 있어서, 상기 화합물은
인,
화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 12에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (XIc)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 37에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 11에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Xc)인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
여기서, -B-는 -NH-, -O-, -S-, 및 -SO2-로부터 선택됨. - 청구항 39에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 1 내지 40 중 어느 한 청구항에 따른 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제를
포함하는 약학 조성물. - 안드로겐 수용체 및/또는 PDE-5를 포함하는 생물학적 시스템을 유효량의 청구항 1 내지 40 중 어느 한 청구항에 따른 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 전구약물 및/또는 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 청구항 41에 따른 약학 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체 조절 및/또는 PDE-5 억제 방법.
- 청구항 42에 있어서, 상기 생물학적 시스템이 시험관 내(in vitro) 샘플에 포함되는 방법.
- 청구항 42에 있어서, 상기 방법은 안드로겐 수용체를 억제하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 42 또는 44에 있어서, 상기 방법은 PDE-5를 억제하는 것을 포함하는 방법.
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