KR101377178B1 - Ｐｄｅ5 억제제를 함유하는 피부 주름 개선용 조성물 - Google Patents

Ｐｄｅ5 억제제를 함유하는 피부 주름 개선용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피부 주름을 개선하는데 효과적인 조성물 및 이러한 조성물을 이용하는 피부 주름 개선 방법에 관한 것으로서, 포스포디에스테라제 5 (PDE5) 억제제를 유효성분으로 포함 또는 사용하는 것을 특징으로 한다.

Description

ＰＤＥ5 억제제를 함유하는 피부 주름 개선용 조성물{PDE5 inhibitor-containing composition for improving skin wrinkle}
본 발명은 피부 주름을 개선하는데 유용한 조성물 및 이러한 조성물을 이용하는 피부 주름의 개선 방법에 관한 것이다.
피부는 다양한 외부자극과 접하는 기회가 많기 때문에 다른 기관들에 비해 주름이 발생하기 쉽다. 그 중에서도 얼굴 피부는 태양광선, 건조 외기, 공해 물질 등에 직접적으로 노출되어 있어 그렇지 않은 피부보다 주름 현상이 조기에 발생한다.
피부조직의 노화에 따른 가장 특징적인 변화는 피부 기질(matrix)의 변화로서, 진피층에 있는 섬유아세포(skin fibroblast)가 노화되어 섬유질과 기질의 생성능력이 줄어들게 된다. 기질의 양이 전반적으로 감소하여 피부의 두께가 얇아지며 피부의 탄력을 저하시켜 주름이 형성된다. 즉, 노화가 진행됨에 따라 피부는 탄력성의 저하, 혈액순환의 장애, 피부 장벽의 약화 등이 심해지게 된다.
이와 함께, 피부가 자외선에 노출되면 피부 세포 손상의 주원인인 자유라디칼(free radical), 활성산소종(reactive oxygen species, ROS), 활성카르보닐화합물 유래의 라디칼종 등이 생성된다. 이들은 DNA의 손상을 유발하고, 세포막구조를 공격하여 노화반점을 발생시키며, 피부를 촉촉하고 부드러우며 유연하게 탄력을 유지시키는 교원질과 섬유질을 공격하여 주름생성을 가속화할 수도 있다. 따라서 자유라디칼을 제거하는 역할을 하는 항산화제를 투여하면 피부 주름 개선에 도움이 될 수도 있다. 그러나 모든 항산화제가 피부 주름 개선 효과를 나타내는 것은 아니며, 피부 주름 개선 효과의 평가를 위해서는 피부 주름 개선 효과를 직접적으로 확인해 보는 것이 바람직하며, 이러한 외부환경 또는 내부기작에 의하여 발생하는 피부 주름을 줄이기 위하여 많은 약물 및 화장품이 연구되고 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 피부 주름을 개선하는데 유용한 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 피부 주름을 개선하는데 효과적인 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 포스포디에스테라제(PDE) 5(이하, PDE5) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 주름 개선용 조성물을 제공한다.
포스포디에스터라제(superfamily)는 생체 내 포스포디에스터 결합을 절단하는 효소의 통칭으로 아미노산 서열, 기질 특이성, 생체반응 조절 성질, 약리학적 성질 및 조직 분포에 따라 포스포디에스터라제1 내지 11의 패밀리로 분류되는데, 이중 포스포디에스터라제 5 억제제는 발기부전, 여성의 성기능부전증, 협심증, 고혈압, 심부전, 및 죽상동맥경화증에 바람직한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌으며, 특히 발기부전 치료제로 널리 사용되고 있다. 그러나, 지금까지 이러한 PDE5 억제제, 특히 특정 구조를 갖는 PDE5 억제제가 주름개선에 유용하다는 사실은 밝혀지지 않았다. 즉, 본 발명은 PDE5 억제제의 새로운 용도인 피부 주름 개선 의약 또는 화장학적 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 PDE5 억제제로는 5-[2-알릴록시-5-(4-메틸피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-{2-에톡시-5-[4-(2-프로필)피페라지닐설포닐]페닐}-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-{2-에톡시-5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐설포닐]페닐}-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 1-메틸-5-[5-(피페라지닐설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 5-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐설포닐]-2-n-프로폭시페닐}-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온; 2-[2-에톡시-5-(4-히드록시에틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온; 2-[2-에톡시-5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온; 2-[2-에톡시-5-(4-히드록시메틸피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-[2-에톡시-5-(3-히드록시피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 4-에톡시-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드; 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N,N-비스히드록시에틸아미노에틸-4-에톡시-3-(5-메틸(-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드; 2-[2-에톡시-5-(4-디메톡시포스포릴메틸-피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-[2-에톡시-5-(4-디에톡시포스포릴메틸-피페리딘-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-[2-에톡시-5-(4-히드록시-피페리딘-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술포닐]페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-{2-에톡시-5-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; N-알릴-4-에톡시-N-(2-히드록시-에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드; N-에틸-4-에톡시-N-(2-히드록시-에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드; N,N-디에틸-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드; N-(2-메톡시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드; N-(2-N,N-디메틸에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드; N-[3-(1-모르폴리노)프로필]-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드; N-{3-[1-(4-메틸)피페라지노]-프로필}-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드; 2-{2-에톡시-5-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-{2-에톡시-5-[4-(2-N,N-디메틸-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-{2-에톡시-5-[4-(3-N,N-디메틸-프로필)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-[2-에톡시-5-(4-디옥솔라노-피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-[2-에톡시-5-(4-(5-메틸-4-푸르옥산카르보닐)-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-{2-에톡시-5-[4-아세틸-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-{2-에톡시-5-[4-포르밀-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-[2-에톡시-5-(3-부틸시드노네이민)-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-[5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-[5-(4-히드록시메틸피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-{5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; N-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드; N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드; 3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드; N,N-비스-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드; N-(3-히드록시벤질)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드; N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드; N-(3-에톡시프로필)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드; 2-[5(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)2-프로폭시-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-N-피리딘-4-일-벤젠술폰아미드; N,N-디에틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드; 1-[3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술포닐]-피페리딘-4-카르복실산; 5-메틸-2-[5-(모르폴린-4-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드; N-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-N-프로필-벤젠술폰아미드; N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸]-N-메틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드; N-알릴-N-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드; N-알릴-N-시클로펜틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드; N-알릴-N-에틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드; 2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-술포닐]-4-메톡시-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 4-에톡시-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드; 4-에톡시-N-(4-에톡시페닐)-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드; 4-에톡시-N-에틸-N-(2-히드록시-에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드; N-(2-메톡시에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시벤젠술폰아미드; N,N-비스-(2-메톡시에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시벤젠술폰아미드; 2-[5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-2-에톡시페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-[5-(4-히드록시메틸피페리딘-1-술포닐)-2-에틸-페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 2-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; 3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-4-에톡시벤젠술폰아미드; N-(2-히드록시에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-N-프로필-벤젠술폰아미드; 시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-(4-피리딜메틸)-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; 시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-일)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; 시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(5-브로모-2-티에닐)-2-메틸-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; 시스-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-부틸-6-(4-메틸페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-이소프로필-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-사이클로펜틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-사이클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-메틸-피라지노[2',1' 6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1': 6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; (5aR, 12R, 14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-옥타히드로-12-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피롤로[1",2":4',5']피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-5-1,4-디온; 5-[2-에톡시-5-(이소프로필아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-프로필옥시-5-(이소프로필아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1; 6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(이소프로필아미도설포닐)페닐]-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(프로필아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(프로필아미도설포닐)페닐]-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(부틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(2-부틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(시클로프로필아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(시클로프로필아미도설포닐)페닐]-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(시클로헥실아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-프로필옥시-5-(벤질아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)페닐]-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-플루오로페닐아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-t-부틸페닐아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-t-부틸페닐아미도설포닐)페닐]-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-이소프로필페닐아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-플루오로페닐아미도설포닐)페닐]-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-피리딜아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-프로필옥시-5-(4-피리딜아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-피리딜아미도설포닐)페닐]-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-피리딜아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(3-피리딜아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-프로필옥시-5-(3-피리딜아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(3-피리딜아미도설포닐)페닐]-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(3-피리딜아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-프로필옥시-5-(4-피리딜메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(4-피리딜메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(3-피리딜메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(3-피리딜메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-프로필옥시-5-(3-피리딜메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(2-피리딜메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-프로필옥시-5-(2-피리딜메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-프로필옥시-5-(1-에틸-3-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(1-에틸-3-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 5-[2-에톡시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘; 2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-(3-시아노-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘; 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)카르바모일]피리미딘; 2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-(3-시아노-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘; 2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-(3-시아노-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘; (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘; 2-[(2S)-2-히드록시메틸-1-피롤리디닐]-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-[[(2R)-4-메틸-2-모르폴리닐]메틸]카르바모일]-피리미딘; 2-[(2S)-2-히드록시메틸-1-피롤리디닐]-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-[[(2S)-4-메틸-2-모르폴리닐]메틸]카르바모일]-피리미딘; (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(4-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘; 2-(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘; 2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘; 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘; 2-[시스-2,5-비스(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘; 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘; 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘; 2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘; (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-아세틸피리미딘; (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(4-피리다지닐메틸)카르바모일]피리미딘; (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(5-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘; (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리딜메틸)카르바모일]피리미딘; (S)-2-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[2-히드록시메틸-1-피롤리디닐]피라진; (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(2-모르폴리노에틸)카르보닐]피리미딘; 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-[(4-메틸-2-모르폴리닐)메틸]카르바모일]피리미딘; (S)-2-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진; 2-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)피라진; (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(2-메톡시에틸)카르보닐]피리미딘; (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(1,3,5-트리메틸-4-피라졸릴)카르바모일]피리미딘; 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주름 개선용 조성물에 유효성분으로 사용되는 가장 바람직한 PDE5 억제제는 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil), 타다라필(tadalafil), 우데나필(udenafil), 아바나필(avanafil) 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
본 발명에 따른 상기 PDE5 억제제들은 예를 들어, 미국특허 제5,250,534호, 제6,362,178호, 제5,859,006호, 제6,583,147호, 및 제6,656,935호에 개시된 제조 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 인용된 문헌들은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
본 발명에 따른 PDE5 억제제는 피부에 존재하는 PDE5에 작용하여 근육을 이완시킬 것으로 추측되며, 근육의 이완 시 근육의 수축을 억제하여 피부 주름의 개선 용도로 사용되는 보톡스(BOTOX)의 기전과 유사하게 주름의 개선 효과를 보일 것으로 추측되나, 본 발명은 이러한 이론에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물들에 있어, 몇몇 화합물들은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"은 독성이 없거나 적은 산 또는 염기로 제조된 염들을 말한다. 본 발명의 화합물들이 상대적으로 산성일 경우 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기와 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘 또는 유기 아민으로 이루어진 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물들이 상대적으로 염기성일 경우 산(acid) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산과 적당한 비활성 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 프로피온산, 이소부틸산, 옥살산, 사과산, 말론산, 안식향산, 호박산, 수버릭(suberic), 푸마르산, 만데릭산, 프탈릭산, 벤젠설폰산, p-토릴설폰산, 구연산, 주석산, 메탄설폰산, 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소, 아인산(phosphorous acid) 등으로 형성된 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 알지네이트(arginate) 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 같은 유기산의 유사체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물들은 화합물에 따라 수화물 형태를 포함하여 용매화된 형태(예를 들어, 수화물)뿐만 아니라 비-용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물들은 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
또한 본 발명의 화합물들은 화합물에 따라 광학 중심인 비대칭 탄소원자 또는 이중 결합을 가질 수 있어 라세미체, 에난치오머, 디아스테레오머, 기하 이성질체 등이 존재할 수 있으며, 이들 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물들은 화합물에 따라 토토머 형태로도 존재 가능한바, 각 토토머 또는 이들의 혼합물 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 피부 주름 개선용 조성물은 의약품, 기능성 식품 및 화장품의 형태로 제조될 수 있다. 이러한 의약품, 기능성 식품 및 화장품은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 피부 주름 개선용 조성물은 단독으로 혹은 어떤 편리한 운반체, 부형제 등과 함께 혼합하여 투여될 수 있고, 그러한 투여 제형은 단회투여 또는 반복투여 제형일 수 있다.
본 발명의 피부 주름 개선용 조성물을 포함하는 의약품, 기능성 식품 및 화장품은 고형 제제, 액상 제제 또는 반고형 제제일 수 있다. 고형 제제는 산제, 과립제, 정제, 캅셀제, 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 제제에는 부형제, 착향제, 결합제, 방부제, 붕해제, 활택제, 충진제 등이 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 액상 제제로는 물, 프로필렌 글리콜 용액 같은 용액제, 현탁액제, 유제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제 등을 첨가하여 제조할 수 있다. 반고형 제제로는 크림제, 로션제, 유화제, 리니멘트제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 적당한 착색제, 착향제, 안정화제, 점성화제, 계면활성제 등을 첨가하여 제조할 수 있다. 다만 본 발명의 조성물은 피부 주름을 개선하고자 하는 목적상 피부에 직접 국소적으로 적용되는 것이 생체 내 다른 부위의 부작용을 초래할 가능성이 적다는 측면에서 바람직하며, 따라서 본 발명 조성물의 제형은 반고형 제제인 것이 더욱 바람직하다.
예를 들어, 산제는 본 발명의 화합물과 유당, 전분, 미결정셀룰로오스 등 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제를 단순 혼합함으로써 제조될 수 있다. 과립제는 본 발명의 화합물; 약제학적으로 허용되는 적당한 부형제; 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 결합제를 혼합한 후, 물, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매를 이용한 습식과립법 또는 압축력을 이용한 건식과립법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한 정제는 상기 과립제를 마그네슘스테아레이트 등의 약제학적으로 허용되는 적당한 활택제화 혼합한 후, 타정기를 이용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 피부에 국소적으로 적용되는 것이 바람직하므로 통상적인 피부 적용 화장품 제형으로 제조되는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명에 따른 피부 주름 개선용 조성물은 기초화장용 또는 메이크업용 제품인 화장수, 에센스, 화장 오일, 크림, 파우더, 팩, 파운데이션, 메이크업베이스, 화장 스틱(stick) 등의 제형으로 제조되어 이용될 수 있다. 액상, 크림상, 페이스트상, 고체상 등 다양한 성상으로 적용이 가능하며, 본 발명이 속한 분야에서 통상적으로 알려진 화장료 제조 방법으로 제조될 수 있다.
예를 들어, 화장수 제형은 정제수에 카보머를 교반 분산시킨 후, 부틸렌글라이콜, 글리세린, 피이지-1500 등을 가하고, 폴리옥시에칠렌경화피마자유, 트리에탄올, 방부제, 본 발명에 따른 화합물 등을 에탄올 등 적당한 용매에 용해시켜 혼합하는 방식으로 제조할 수 있다. 또, 예를 들어, 로션 제형은 세테아릴알코올, 글리세릴스테아레이트/피이지-100스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 소르비탄세스퀴올리에이트, 세틸옥타노에이트, 스쿠알렌 등을 약 70℃의 온도에서 가열 용해시킨 다음, 부틸렌글리콜, 마그네슘알루미늄실리케이트, 산탄검, 방부제 등을 정제수에 용해 분산시켜 70℃로 가열한 것에 유화한 후, 유화물을 냉각하고, 적당한 용매 또는 성분에 용해된 본 발명의 화합물을 첨가하여 교반한 후 실온으로 냉각하여 제조할 수 있다.
본 발명의 피부 주름 개선용 조성물은 치료해야할 질환 및 개체의 상태에 따라 경구제, 주사제(예를 들어, 근육주사, 복강주사, 정맥주사, 주입(infusion), 피하주사, 임플란트), 흡입제, 비강투여제, 질제, 직장투여제, 설하제, 트랜스더말제, 토피칼제 등으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여경로에 따라 통상적으로 사용되고 비독성인, 약제학적으로 허용되는 운반체, 첨가제, 비히클을 포함하는 적당한 투여 유닛 제형으로 제제화될 수 있다. 일정 시간 동안 약물을 지속적으로 방출할 수 있는 데포(depot) 제형 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 다만, 피부 주름 개선이라는 본 발명의 목적상 피부에 직접적으로 적용하는 국소 제제가 가장 바람직하다.
피부 주름 개선이라는 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 상기 PDE5 억제제는 매일 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg이 투여될 수 있으며, 약 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 1일 투여 용량이 바람직하다. 그러나 상기 투여량은 환자의 상태(연령, 성별, 체중 등), 치료하고 있는 상태의 심각성 등에 따라 다양할 수 있다. 필요에 따라 편리성을 위하여 1일 총 투여량이 나누어지고 하루 동안 여러 번 나누어 투여될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화합물은 피부에 직접적으로, 국소적으로 적용될 경우 그 투여량은 매일 약 0.05 mg/피부면적cm2 내지 50 mg/피부면적cm2인 것이 바람직하나, 본 발명은 이러한 투여 용량에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 PDE5 억제제, 바람직하게는 본 발명에 따른 특정 PDE5 억제제, 더욱 바람직하게는 실데나필, 바르데나필, 타다라필, 우데나필, 아바나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 수화물 중 어느 하나 이상의 치료학적으로 또는 화장학적으로 유효한 양을 피부의 주름 개선이 필요한 개체에게 투여 또는 적용하는 것을 포함하는 피부의 주름 개선 방법을 제공한다.
본 발명은 피부 주름을 개선하는데 효과적인 조성물, 및 이러한 조성물을 이용하는 피부 주름 개선 방법을 제공한다.
도 1은 피부 주름에 큰 영향을 끼치는 콜라겐 생성에 대한 PDE5 억제제들의 촉진 효능을 시험한 결과이다.
도 2는 정상군의 결과로, UV를 조사하지 않아 주름을 유발하지 않은 군(n=4)의 사진 결과이다.
도 3은 음성 대조군 처리군의 결과로, UV를 조사하여 주름 유발하였으나, 유효성분의 투여 없이 매질(20% EtOH, 30% DW, 50% PEG)만 도포한 군(n=6)의 사진 결과이다.
도 4는 실데나필 처리 군의 결과로, 주름 유발 후 실데나필 10mM(약 5%) 도포한 군(n=7)의 사진 결과이다.
도 5는 양성 대조군 처리군의 결과로, 대조군인 레티노익산(retinoic acid) 0.05% 도포한 군(n=6)의 사진 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 피부 내 PDE5의 발현 확인
PDE5 억제제의 얼굴 피부 주름 개선 가능성에 대해 조사하기 위해 피부 조직에서 PDE5의 발현 유무를 조사하였다.
7주령 SD 수컷 쥐에서 PDE5가 발현되는 것으로 알려진 신장, 전립선 이외에 피부를 적출하여 각 조직에서의 PDE5 발현을 확인하였다. 먼저 적출된 조직을 약 100mg 정도로 커팅하였다. 조직을 그 후 조직을 균질화(homogenization)하고, RNA를 추출하였다. 추출한 RNA를 정량 후 1 마이크로그램을 맞춰 이를 가지고 cDNA를 제작하였다. 제작된 cDNA를 가지고 실시간(Real-time) PCR을 돌려 각 조직 내에서 PDE5의 발현을 확인하였다. 대조군으로는 β-액틴을 사용하였다. 사용한 프라이머는 PDE5의 경우 5'-TTGACGGATCTGGAGACGCT-3'(forward primer)와 5'-CACCACGATGGTCCAAATCA-3'(reverse primer)이며, β-액틴의 경우 5'-ACCTTCAACACCCCAGCCA-3'(forward primer)와 5'-CAGTGGTACGACCAGAGGCA-3'(reverse primer)를 사용하였다(BJU INTERNATIONAL 2006 (98) 1259-1263 참조). 각 조직에서 발현되는 PDE5의 상대적 양을 하기 표 1(평균±표준편차)에 나타내었다.
신장 전립선 피부
0.5897±0.2638 1.2174±0.3857 1.4641±0.3498
상기 표 1에서 나타나는 바와 같이, 상당량 PDE5가 발현된다고 알려진 신장 및 전립선 조직에서만큼 피부에서도 PDE5가 발현되는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 피부에 존재하는 PDE5를 본 발명에 따른 화합물로 억제함으로써 피부에 일정 영향을 미칠 수 있음을 보여준다.
<실시예 2> 콜라겐 생성 촉진 효과를 통한 피부 주름 개선 효과 평가
PDE5 억제제가 피부 주름 개선에 효과가 있는지 확인하기 위하여, 주요 PDE5 억제제들에 대한 콜라겐 생성 촉진 효과에 대해 조사하였다. 콜라겐은 주름 생성에 있어서 매우 중요한 것으로 콜라겐이 파괴되면 주름이 유발되는 것으로 알려져 있으며, 콜라겐의 생성은 주름 개선에 큰 역할을 한다.
Complete medium에서 배양된 NHDF를 48 well plate의 각 well에 400 ㎕씩 분주 (1 × 105 cells/400/well)하였고, 37℃, 5% CO2 incubator (MCO-20 AIC, Sanyo, Japan)에서 24 시간 배양하였다. 배양완료 후, 각 well의 배양액을 제거하였다. 그리고 D-PBS(D-phosphate buffered saline)를 각 well에 500 ㎕씩 넣고 세척하였다. 이후 각 well에 시험물질 및 양성대조물질의 각 조제물을 각각의 well에 800 ㎕씩 넣었다. 음성대조물질의 well에는 DMSO가 포함된 serum-free medium을 800 ㎕씩 넣었다. 37℃, 5% CO2 incubator에서 48시간 배양하였다. 배양완료 후, 각 well의 배양액은 회수하여 원심분리기로 원심분리(25℃, 3000 rpm, 10 분)를 실시한 후, 상층액을 취해 procollagen type I 정량에 사용하였다. 배양액이 제거된 plate의 각 well에 1 mL의 D-PBS를 넣고 세척한 후, cell lysis buffer (Lot No.: 41, Cell signaling Technology, U.S.A)를 각 well에 300 ㎕씩 넣었다. Plate를 deep freezer (-70℃, DFU-657CL, Operon, Korea)에 2 시간 보관하여 동결시킨 후, 다시 실온에서 해동시키는 과정을 2 회 실시하여 세포를 용해시켰다. Cell lysate를 회수하여 원심분리기로 원심분리 (Micro 17TR, HANIL SCIENCE INDUSTRAL. Korea., 4, 13000 rpm, 30 min.)를 실시한 후, 상층액을 취해 total protein 정량에 사용하였다.
이 과정에서 얻어진 상층액을 96-well plate의 각 well에 40 ㎕씩 넣었다. BCA protein assay kit (Lot No. : KK140637, Pierce Biotechnology Inc., USA)에서 제공된 standard solution을 단계 희석하여 250, 125, 50, 25, 5 및 0 ㎍/mL로 조제한 후, 각 well에 40 ㎕씩 넣었다. Assay kit에서 제공된 reagent 혼합액을 각 well에 160 ㎕씩 첨가하였다. 이 후, 60℃, incubator (NB-201V, n-Biotec, Korea)에서 30 분간 반응시켰다. 반응완료 후, ELISA reader (PowerWave XS, BioTek Instruments, Inc., USA)를 이용하여 562 nm에서 각 well의 흡광도를 측정하였다. Standard curve의 수식에 각 well의 흡광도를 대입하여 시험물질, 비교물질, 양성대조물질 및 음성대조물질을 첨가한 well의 total protein 양을 계산하였다.
다시 위 과정에서 얻어진 상층액을 procollagen type I C-peptide EIA kit (Lot No. : AB01520C, Takara Bio Inc., Japan)에서 제공된 96 well plate의 각 well에 100 ㎕씩 넣었다. Kit에서 제공된 standard solution을 단계희석 (640, 320, 160, 80, 40, 20, 10 및 0 ng/mL)하여 각 well에 100 ㎕씩 넣었다. 이 후 37℃, incubator에서 2 시간 반응시켰다. 반응완료 후, 각 well의 반응액을 제거하고, PBS를 각 well에 400 ㎕씩 넣어서 세척(3회 반복)하였다. Kit에서 제공된 solution 1 용액을 각 well에 100 ㎕씩 넣었다. 그리고 37℃에서 1 시간 반응시켰다. 반응완료 후, 각 well의 반응액을 제거하고, PBS를 각 well에 400 ㎕씩 넣어서 세척(4회 반복)하였다. Kit에서 제공된 TMBZ (tetramethylbenzidine) substrate solution을 각 well에 100 ㎕씩 넣었다. 그리고 30 ℃에서 15 분간 반응시켰다. 이 후, Stop solution (1N H2SO4용액)을 각 well에 100 ㎕씩 첨가하여 반응을 완료시켰고, ELISA reader를 이용하여 450 nm에서 각 well의 흡광도를 측정하였다. Standard curve의 수식에 흡광도를 대입하여 시험물질, 양성대조물질 및 음성대조물질을 첨가한 well의 procollagen type I의 양을 계산하였다.
음성대조물질, 시험물질 및 양성대조물질을 첨가한 well의 procollagen type I의 양을 total protein 양으로 나눠서 보정된 procollagen type I의 양을 계산하였다. 보정된 procollagen type I의 양을 다음 계산식에 대입하여 생성율 (Synthesis rate of procollagen type I)을 계산하였다.
Synthesis rate of procollagen type I (%) = (B-A)/B×100
A : Procollagen type I amount of test substance or positive control
B : Procollagen type I amount of negative control
본 시험은 3회 반복하여 실시하여 결과에 반영하였다.
실험에서 얻어진 procollagen type I의 생성율은 통계처리 프로그램인 SAS(version 9.1.3, SAS Institute Inc., Cary, NC, U.S.A.)를 사용하여 통계처리를 실시하였다. procollagen type I의 생성율은 Bartlett test를 실시하여 등분산성을 검정하였다(유의수준: 0.05). 등분산성인 경우, One-way analysis of variance (ANOVA) 를 실시하여(유의수준: 0.05), 유의성이 관찰되어 음성대조군에 대한 각 시험군의 유의성을 확인하기 위해 Dunnett's t-test의 다중검정을 실시하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1을 살펴보면, 10 및 100 nM 농도의 vardenafil의 procollagen type I 생성율은 음성대조군(100.0 ± 0.0 %)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 증가 (p<0.01: 10 nM = 140.7 ± 7.8 %, 100 nM = 162.7 ± 10.0 %)되었다. 10 및 100 nM 농도의 Tadalafil의 procollagen type I 생성율은 음성대조군 (100.0 ± 0.0 %)과 비교하여 통계학적으로 유의하게 증가 (p<0.01 : 10 nM = 147.2 ± 8.1 %, 100 nM = 174.7 ± 10.2 %)되었다. 그리고, 10 nM 농도의 sildenafil의 procollagen type I 생성율은 음성대조군 (100.0 ± 0.0 %)과 비교하여 통계학적으로 유의한 차이(108.6 ± 8.1 %)가 나타나지 않았으나, 100 nM 농도에서는 유의하게 증가 (p<0.01, 160.7 ± 12.1 %)되었다. 35.2 ㎍/mL (200 μM)농도의 양성대조군의 procollagen type I 생성율은 음성대조군과 비교하여 통계학적으로 유의하게 증가 (p<0.01: 35.2 ㎍/mL; 175.7 ± 11.5 %)되어 시험이 잘 되었음을 확인하였다. 위 결과를 통하여, PDE5 억제제들이 주름 개선 효과가 있음을 알 수 있었다.
<실시예 3> 피부 주름 개선 효과의 평가
실질적으로 PDE5 억제제가 동물 모델에서도 주름 개선 효과가 있는지 알아보았다. 7주령의 무모 생쥐에 UVB(290~320 nm, 312 nm) 조사로 주름을 유발하고, 본 발명에 따른 화합물 또는 대조군을 도포하여 본 발명에 따른 화합물이 유발된 주름에 미치는 영향을 평가하였다.
7주령의 무모 생쥐에 UVB(290~320 nm, 312 nm) 조사로 주름을 유발하고, 본 발명에 따른 화합물 또는 대조군을 도포하여 본 발명에 따른 화합물이 유발된 주름에 미치는 영향을 평가하였다.
보다 구체적으로, 1-2주째에는 1 MED(Minimal Edemal Dose)인 60 mJ/cm2로 일주일에 3일 조사하고, 3주째에는 2 MED(120 mJ/cm2)로 일주일에 3일 조사하였으며, 4주째에는 3 MED(180 mJ/cm2)로 일주일에 3일 조사하였고, 5-8주째에는 4 MED(240 mJ/cm2)로 일주일에 3일 조사하였으며, 9-15주째에는 4 MED(240 mJ/cm2) 로 일주일 동안 5일 조사하였고, 16-17주째에는 Squalene-OOH(UV를 조사하여 산화된 스쿠알렌)까지 1회 약 0.5 ml씩 붓을 이용하여 도포하여 좀더 강한 주름을 유발하였다. 그 후, 14일 동안 하루 두 번 본 발명에 따른 화합물 또는 대조군을 도포하고, 그 후 피부 관찰 사진을 촬영하여 도 2-5에 나타내었다.
도 2(정상군)는 UV를 조사하지 않아 주름을 유발하지 않은 군(n=4)의 사진 결과이다. 주령이 늘어남에 따라 UV를 조사하지 않은 군에서도 자연스러운 주름이 약간은 있지만, 깊지 않고 매우 옅은 주름이었다.
도 3(음성 대조군 처리군)은 UV를 조사하여 주름 유발하였으나, 유효성분의 투여 없이 매질(20% EtOH, 30% DW, 50% PEG)만 도포한 군(n=6)의 사진 결과이다. UV를 조사하여 주름 유발한 뒤 매질만 2주간 도포한 군에서는 주름이 깊으며, 주름의 개수도 많이 있음을 관찰할 수 있었다.
도 4(실데나필 처리군)는 주름 유발 후 대표적인 PDE5 억제제인 실데나필 10mM(약 5%) 도포한 군(n=7)의 사진 결과이다. 실데나필 투여군에서 주름 개선 효과가 관찰되었으며, 피부가 깨끗해 보이는 것을 관찰할 수 있었다.
도 5(양성 대조군 처리군)는 대조군인 레티노익산(retinoic acid) 0.05% 도포한 군(n=6)의 사진 결과이다. 레티노익산 도포 결과 피부가 각질이 생기더니 계속 벗겨졌다. 따라서 하루 두 번에서 하루 한번 도포로 변경하였으나, 계속해서 피부에 각질이 생기고 다소 벗겨지는 경향이 관찰되었다. 다소간의 주름 개선 또한 관찰하였으나, 피부가 깨끗해지는 것보다 각질이 계속 생기는 정도가 심하였다.

Claims (3)

  1. 5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 2-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온; (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도설포닐)페닐]-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘; 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물로 이루어진 그룹에서 선택된 포스포디에스테라제 5 (PDE 5) 억제제를 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 콜라겐 생성에 의한 피부 주름 개선용 조성물.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2556820A4 (en) * 2010-04-05 2015-01-21 Sk Chemicals Co Ltd COMPOSITION CONTAINING PDE5 INHIBITOR FOR MITIGATION OF SKIN WRINKLES
EP2753332B1 (en) * 2011-09-09 2017-02-15 SK Chemicals Co., Ltd. Mridenafil for reducing skin wrinkles
AT512084A1 (de) * 2011-10-20 2013-05-15 Univ Wien Tech Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren
CN105102447B (zh) * 2013-03-29 2017-08-25 山东轩竹医药科技有限公司 双环取代的嘧啶类pde‑5抑制剂的前药
KR20230116098A (ko) 2014-08-12 2023-08-03 주식회사 메지온 유데나필 조성물을 이용하여 폰탄 환자에서 심근 성능을개선시키는 방법
CN104530054B (zh) * 2014-12-19 2018-01-19 扬子江药业集团有限公司 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法
CN108409738B (zh) * 2017-02-10 2020-10-16 华东理工大学 3,4-亚甲二氧基苯基取代四氢-β-咔啉哌嗪二酮类衍生物及其用途
US11485740B2 (en) 2018-02-15 2022-11-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of TRPC6
WO2021236891A1 (en) * 2020-05-20 2021-11-25 Augusta University Research Institute, Inc. Gut-targeted phosphodiesterase inhibitors
WO2021245192A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
AR124199A1 (es) 2020-12-11 2023-02-22 Ildong Pharmaceutical Co Ltd Nuevos compuestos como inhibidor dual del receptor de andrógenos y de la fosfodiesterasa
GB202208911D0 (en) * 2022-06-17 2022-08-10 Ravan Bio Limtied Treatments

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020018566A (ko) * 2000-09-01 2002-03-08 액티브 올가닉스 인코포레이티드 모노-아실-(리소)-글리세롤인지질로 국소 활성의 효능을강화하는 방법 및 이의 용도
US20030216407A1 (en) * 2002-01-31 2003-11-20 Pfizer Inc. Use of PDE5 inhibitors in the treatment of scarring

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
UA46166C2 (uk) 1997-11-12 2002-05-15 Баєр Акцієнгезельшафт 2-фенілзаміщені імідазотриазинони як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі
KR100353014B1 (ko) 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
MY123528A (en) 1999-09-16 2006-05-31 Mitsubihsi Tanabe Pharma Corp Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds.
GB0000561D0 (en) * 2000-01-11 2000-03-01 Pfizer Ltd Treatment of diabetic ulcers
KR100358083B1 (ko) 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
GB0020588D0 (en) * 2000-08-21 2000-10-11 Pfizer Ltd Treatment of wounds
KR20010016165A (ko) * 2000-11-16 2001-03-05 정순학 성기능 장애 치료를 위한 피부에 적용하는 제제
GB0202254D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Prevention of scarring
US20080317679A1 (en) 2002-10-25 2008-12-25 Foamix Ltd. Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses
WO2006042701A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-27 Polymun Scientific Immunbiologische Forschung Gmbh Liposomale zusammensetzung einen wirkstoff zur relaxierung glatter muskulatur enthaltend, die herstellung dieser zusammensetzung und deren therapeutische verwendung
TWI345571B (en) * 2005-03-23 2011-07-21 Ing Ming Chiu Acidic fibroblast growth factor 1 (fgf-1) used for skin caring
BRPI0504797B1 (pt) * 2005-10-27 2020-02-04 Pele Nova Biotecnologia S A formulação tópica, método de tratamento cosmético para rejuvenescimento da pele, método de tratamento cosmético e uso de uma formulação
NL2000291C2 (nl) * 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
EP2556820A4 (en) * 2010-04-05 2015-01-21 Sk Chemicals Co Ltd COMPOSITION CONTAINING PDE5 INHIBITOR FOR MITIGATION OF SKIN WRINKLES

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020018566A (ko) * 2000-09-01 2002-03-08 액티브 올가닉스 인코포레이티드 모노-아실-(리소)-글리세롤인지질로 국소 활성의 효능을강화하는 방법 및 이의 용도
US20030216407A1 (en) * 2002-01-31 2003-11-20 Pfizer Inc. Use of PDE5 inhibitors in the treatment of scarring

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