KR20230116098A - 유데나필 조성물을 이용하여 폰탄 환자에서 심근 성능을개선시키는 방법 - Google Patents
유데나필 조성물을 이용하여 폰탄 환자에서 심근 성능을개선시키는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일반적으로 폰탄 수술을 받은 환자에서 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이용하는 분야에 관한 것이다.
Description
관련출원에 대한 상호 참조
본 발명은 2014년 8월 12일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62,036,506호, 및 2015년 6월 29일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/186,132호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 기초출원의 개시내용은 본 명세서에 명확하게 참고로 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 일반적으로 폰탄 수술을 받은 환자에서 포스포다이에스터라제 E5(PDE5) 저해제를 이용하는 분야에 관한 것이다. 특히, PDE5 저해제는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
I. 폰탄 시술에 관한 배경기술
폰탄 시술(Fontan procedure) 또는 폰탄/크로이처(Fontan/Kreutzer) 시술은 기능성 단일 심실 선천성 심장병을 지니고 태어난 아이에 대한 고식적 수술 절차이다. 폰탄 수술은 우심실 펌핑 챔버에 대한 필요 없이 폐 및 전신 순환에 연속해서 혈류를 제공하도록 설계되었다. 수술은 동맥, 모세혈관, 및 전신 정맥계를 통한 단일 심실 추동력에 기반하여 폐순환 내로 직접적으로 유동되는 전신 정맥혈을 허용한다. 이 배열은 이전의 동맥 단락에 비해 단심실 및 폐-유출 폐색을 지니는 환자에 대한 기대수명을 개선시켰다.
완전 체정맥폐동맥 연결을 생성하는 수술은 전신과 폐 순환을 분리시키고, 저산소증과 심실 혈액량 과부하를 둘 다 제거한다. 그러나, 폰탄 수술 후에, 폐 동맥 내로 혈액을 나아가게 하기 위한 심실 펌프는 없다. 대신에, 혈액은 전신 정맥로부터의 수동적 유동을 통해 폐로 되돌아간다. 이는 상승된 중심정맥압, 비정상적 폐 혈관저항, 및 만성적으로 낮은 심박출량을 특징으로 하는 순환을 야기한다. 시간에 따라, 폰탄 생리학의 이들 고유 특징은 사춘기 후에 시작되는 운동 수행의 점진적 감소에 의해 나타나는 심혈관 효율의 예측가능하고, 지속적인 악화를 야기한다. 운동 능력의 이런 감소는 심혈관 기능장애로부터의 증상의 증가와 상관관계가 있으며, 입원, 심부전 관리의 확대 또는 이식에 대한 필요를 초래할 수 있다.
폰탄 순환을 지니는 것은 '정상' 생리학 또는 기능을 갖지 않는다. 다수의 "하류" 효과를 가질 수 있는 두 주요 합병증은 그의 위치(정맥 또는 동맥)에 따라서 증가되는("고혈압") 및 감소되는("저혈압") 혈압에 대한 다음의 효과이다. 처음에, 폰탄 순환에 의해, 신체 내 정맥 내 혈압(혈액이 심장쪽으로 되돌아 감)이 정상 심장 기능(폰탄 순환이 아님)을 지니는 개체에서 더 높다는 것을 의미하는 "전신 정맥 고혈압"이 있다. 신체 내 유체의 분포와 기본적으로 관련된 전신 정맥 고혈압에 의해 야기될 수 있는 다수의 부정적 결과(울혈성 심부전, 부종 또는 종창, 간의 기능 장애, 잠재적으로 단백 소실성 장병증)가 있다. 제2의 합병증은 허파(따라서, 폐) 쪽으로 가는 또는 그 안의 동맥 내 혈압이 정상 심장 기능을 지니는 개체에서 보다 낮은 "폐 동맥 저혈압"이다. 또한 폐 동맥 저혈압, 예컨대 청색증(푸른 입술) 또는 운동능력의 결여와 관련된 다수의 부정적 결과가 있다. 폰탄 시술(단기간 또는 장기간으로)에 따르는 다수의 후속적인 의학적 병태 및 사망은 전신 및 폐 혈압에서 이런 변화로부터 유래되는 것으로 생각된다.
동맥 단락을 통한 현저한 단심실 전부하 및 불충분한 산소화의 장기간 효과는 생애의 20대 및 30대 이상의 생존을 거의 허용하지 않는다. 한결같이 치명적인 40년전에, 2010년에 단일 심실형 선천성 심장 질환을 지니는 신생아는 현재 생존가능할 뿐만 아니라 생존하는 것으로 예상된다. 그러나, 이런 아이들이 청소년기 및 성인으로 성장됨에 따라, 이런 전략에 대한 상당한 제한이 분명하게 된다. 구명 동안, 폰탄/크로이처 수술은 매우 심각한 결과를 지니는 지대한 생리학적 장애를 야기한다. 다수의 기관계의 전반적 이상은 시간이 흐름에 따라 영향받는다. 현실적으로, 환자는 일부 잠재적으로 생명을 위협하는 합병증에 의해 훼손되지 않고 수명의 30대 또는 40대에 생존할 가능성이 없다. 따라서, 폰탄 수술의 기능 장애 상태를 개선시킬 수 있는 치료를 동정할 필요가 분명하다. 폰탄 시술의 보급의 증가를 고려하면 이는 특히 그러하며: 현저하게는, 폰탄 수술은 2세 후 선천성 심장병에 대해 수행되는 가장 흔한 절차가 되었다. 문헌[W.M. Gersony, Circulation, 117: 13-15 (2008)].
폰탄 수술의 결과를 검토한 다수의 연구는 수술 후 15년 이상 생존의 감소를 입증한다. 대동맥 폐동맥 연결의 수술 유형에 상관없이 지속적 마찰에 따른 진행 중인 상당한 위험이 존재한다. 폰탄 수술 후 형태적으로 단일 좌심실을 검토한 다른 연구에서, 결과는 4건 중 1건 남짓으로 폰탄 후 어린이가 그 또는 그녀가 20대 후반이 될 때까지 사망한다는 것을 나타내었다. 문헌[J. Rychik, "Forty Years of the Fontan Operation: A Failed Strategy," Pediatric Cardiac Surgery Annual, 96-100(2010)].
폰탄 환자에 대해 증가된 수명 연장을 고려하면, 연구자들은 폰탄 수술의 부작용을 처리하기 위한 의학적 치료를 추구하였다. 특히, 단심실 생리를 지니는 어린이 및 청소년은 폰탄 수술 후 비정상적 운동능력을 가진다. 심박출량을 개선시키고 중심정맥압을 감소시키는 것에 대해 표적화된 전략은 그들의 전반적인 웰빙을 개선시키고, 이 유해한 생리학의 영향을 완화시킬 것이다.
일 연구에서, PDE5 저해제 실데나필은 최대 및 최대하 운동 동안의 환기 효율을 상당히 개선시키는 것으로 발견되었다. 또한 2개의 하위그룹에서의 혐기성 역치에서 개선된 산소 소모의 제시가 있었다. 이들 발견은 실데나필이 폰탄 수술 후 단심실 생리학을 지니는 어린이 및 청소년에서 운동 수행을 개선시키기 위한 중요한 제제일 수 있다는 것을 시사한다. 문헌[Goldberg et al, Circulation, 123 : 1185-1193 (2011)].
이후의 연구는 실데나필이 심실 수축기 탄성도를 증가시키고 폰탄 순환에 의해 일시적으로 완화된 환자에서 심실-동맥 결합을 개선시킨다는 것을 입증하였다. 단기간 실데나필은 대부분의 환자에서 잘 용인되며 약간의 부작용만을 지녔다. 문헌[Shabanian et al, Pediatr. Cardiol, 34(1): 129-34 (2013)] 참조. 실데나필의 구조를 이하에 나타낸다:
.
추가로, 예비 연구는 폰탄 순환을 지니는 환자에서 운동 및 운동능력에 대한 혈류역학 반응에 대해 PDE5 저해제 타다라필의 단기간 효과를 평가하였다. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01291069 참조. 타다라필의 1일 1회 투약에 의한 단기간 요법은 환기 효율 및 산소 포화도를 개선시켰지만, 운동능력은 공개된 실데나필 결과와 유사하게 어린 폰탄 대상체에서 변화되지 않았다. 문헌[Menon et al, Circulation, 128: A16024 (2013)]. 타다라필의 화학적 구조를 이하에 나타낸다:
.
최적의 유효성을 위해, PDE5 저해제 실데나필 또는 타다라필은 실패한 폰탄 순환 개시의 지연 또는 방지를 위해 폰탄 환자에 대해 장기간 제공될 필요가 있었다. 폰탄 수술은 만성 병태를 생성하며; 단기간 치료는 폰탄 수술을 받은 어린이와 관련된 사망률을 그들이 청소년 또는 성인일 때 다룰 수 없게 한다. 이는 폰탄 실패 상황이고, 사망 또는 심장 이식을 야기하는 환자에서의 멈출 수 없는 혈류역학 및 기능적 쇠퇴가 있을 때 특히 그러하다. 폰탄 순환을 지니는 환자에서 이식에 의한 초기 경험은 높은 수술 사망률 및 이환율을 가진다. 폰탄 순환을 지니는 환자가 생존한다면, PVR이 심장 이식 후 이식편의 우심실에 대해 충분히 낮다는 추정은 폰탄 이식의 초기 경험에서 맞지 않는다는 것을 발견하였다.
실데나필과 타다라필이 둘 다 바람직하지 않은 부작용을 갖는 것으로 알려졌지만, 실데나필로부터 타다라필로 전환된 폐 동맥 고혈압(PAH) 환자는 상당히 상이한 산소 포화도, 6-분 보행 시험 후 상당히 상이한 산소 포화도 및 상당히 상이한 보행 거리를 나타내는 것으로 발견되었고, 따라서 PDE5 저해제는 심장 또는 심혈관 병태를 치료하기 위해 사용될 때 상호 호환가능하지 않다는 것을 나타낸다. 문헌[Sabri et al, Pediatr Cardiol, 35(4):699-704 (2014)].
II. PDE5 저해제 및 유데나필에 관한 배경
PDE5는 2차 전령 분자(cGMP) 및 환식 아데노신-3',5'-일인산염(cAMP)의 가수분해를 촉매함으로써 다양한 세포 기능을 조절하는 포스포다이에스터라제의 분류에 속하는 환식 구아노신-3',5'-일인산염(cGMP)-특이적 포스포다이에스터라제이다. 문헌[Boolell et al., Int'l J. Impot. Res., 8:47 (1996)]. PDE5는 폐 내에서 동맥 벽 평활근 내에 존재하기 때문에, PDE5 저해제는 보통 심장의 우심실 부전의 결과로서 허파 내 혈관에 유체가 과부화된 질환인 폐 고혈압의 치료를 위해 연구되었다.
유데나필은 발기 부전을 치료하기 위해 비뇨기과에서 사용되는 약물이다. 이는 또한 실데나필, 타다라필 및 바데나필을 포함하는 PDE5 저해제로 불리는 약물의 부류에 속한다. 전형적인 용량은 100 및 200㎎이다. 유데나필은 대한민국, 러시아 및 필리핀에서 이용 가능하며; 미국에서, 이는 미국 식품 의약국에 의해 사용 승인되지 않았다.
* * *
폰탄 시술은 고식적이며, 치유력이 없다. 그러나, 다수의 경우에 이는 정상 또는 거의 정상인 성장, 발생, 운동 부하 및 양호한 삶의 질을 초래할 수 있다. 20/30% 경우에, 환자는 결국 심장 이식을 필요로 할 것이다.
폰탄 수술 모델의 변형은 결과를 개선시킴에 있어서 초기 단계 중 하나였다. 천공술의 사용, 폰탄 완료의 병기화 및 더 양호한 수술기주위 관리는 현재 시대에 사망률의 상당한 하락을 야기하였다. 이것에도 불구하고, 부정맥, 심실 기능 장애, 및 단백 소실성 장병증(PLE) 및 증식성 기관지염의 보통의 임상 증후군과 같은 합병증을 지니는 환자의 후기 소모가 있다. 실패한 폰탄의 관리는 임의의 정확한 병변, 예컨대 폰탄 순환 내의 폐색, 부정맥의 초기 제어 및 굴리듬의 유지, PLE 및 증식성 기관지염에 대한 증상관련 치료, 전신 및 폐 혈관저항의 조작, 및 부정맥 수술에 의한 심장외 완전 체정맥폐동맥 연결에 대해 덜 바람직한 심방폐동맥 연결의 폰탄 전환을 치료하기 위해 상술한 혈류역학 및 이미징 평가를 포함한다. 심장 이식은 폰탄 환자 실패에서 성공적인 최종적 완화만이 유지된다. 그러나, 폰탄 순환이 간 또는 신장 기능에 부정적으로 영향을 미치는 것과 같은 이미 약화된 파괴를 가지고, 이에 따라 폰탄 순환을 지니는 환자는 여전히 심장 이식 후조차 불량한 형상으로 있을 수 있기 때문에, 심장 이식은 완전한 해결책에 아니다.
폰탄 환자의 수명 연장을 증가시키고, 심장 이식에 대한 필요를 피하거나 또는 지연시키는 것을 목표로 하는 폰탄 시술의 합병증 또는 부작용에 관한 개선된 요법에 대한 당업계의 필요가 있다. 또한 심부전의 개시를 지연시키기 위해 또는 폰탄 시술을 받은 환자에 대한 삶의 질을 개선시키기 위해 개선된 치료법에 대한 당업계에 대한 필요가 있다. 본 발명은 이런 필요를 충족시킨다.
일 실시형태에서, 본 발명은 이전에 폰탄 시술을 받은 대상체와 관련된 병태, 증상 또는 부작용을 치료하거나, 예방하거나 또는 최소화하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 방법은 급성 증상 및 만성 증상 발생과 관련된 개선을 위해 폰탄 시술을 받은 단심실 청소년 환자에서 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 PDE5 저해제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 PDE5 저해제는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 가진 환자에서 심박출량을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 PDE5 저해제를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 PDE5 저해제는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 받은 환자에서 폐 혈관저항을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 PDE5 저해제를 투여하는 단계를 포함하며, PDE5 저해제는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 받은 환자에서 운동능력을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 PDE5 저해제를 투여하는 단계를 포함하며, PDE5 저해제는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 받은 환자에서 심근 성능을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 PDE5 저해제를 투여하는 단계를 포함하며, PDE5 저해제는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
예시적인 실시형태에서, 본 발명의 방법은 환자에게 치료적 유효 용량의 유데나필, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1일 1회로 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 환자에게 치료적 유효 용량의 유데나필, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1일 2회로 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 환자는 약 2 내지 18세의 소아 환자이다. 성인 환자의 치료가 또한 본 발명의 방법에 의해 포함된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 받은 환자를 치료하는 개선된 방법에 관한 것이되, 상기 방법은 비유데나필 약물이 처방된 환자에 비해 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투약 스케줄에 따른 환자 순응도의 개선을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 받은 환자를 치료하는 개선된 방법에 관한 것이되, 본 발명의 방법은 이러한 환자를 치료하는 통상적인 방법에 비해 더 적거나 또는 덜 중증의 이상 반응을 초래한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 심각한 이상 반응, 중증의 이상 반응 또는 경증의 이상 반응을, 만약에 있다면, 거의 초래하지 않는다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 부재 하에(예를 들어, 유데나필 투여의 부재 하에) 최대 노력에서의 VO2에 비해 환자의 최대 노력에서 개선된 VO2를 야기한다. 예를 들어, 개선은 본 발명의 방법의 부재 하에(예를 들어, 유데나필 투여의 부재 하에) 최대 노력에서의 VO2에 비해 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29 또는 약 30% 이상일 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 부재 하에(예를 들어, 유데나필 투여의 부재 하에) 혐기성 역치에서의 VO2에 비해 환자의 혐기성 역치에서 개선된 VO2를 야기한다. 예를 들어, 개선은 본 발명의 부재 하에(예를 들어, 유데나필 투여의 부재 하에) 혐기성 역치에서의 VO2에 비해 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30% 이상일 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 부재 하에(예를 들어, 유데나필 투여의 부재 하에) 혈액 풀(blood pool) MPI 또는 심실 성능의 다른 개시된 측정에 비해 개선된 환자의 혈액 풀 MPI, 또는 심실 성능의 다른 개시된 측정을 초래한다. 예를 들어, 개선은 본 발명의 부재 하에(예를 들어, 유데나필 투여의 부재 하에) 혈액 풀 MPI 또는 심실 성능의 다른 개시된 측정에 비해 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30% 이상일 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 방법의 부재 하에(예를 들어, 유데나필 투여의 부재 하에) 반응성 충혈 지수, 또는 혈관 기능의 다른 개시된 측정의 로그에 비해 개선된, 환자의 반응성 충혈 지수의 로그 또는 혈관 기능의 개시된 측정을 초래한다. 예를 들어, 개선은 본 발명의 방법의 부재 하에(예를 들어, 유데나필 투여의 부재 하에) 반응성 충혈 지수, 또는 혈관 기능의 다른 개시된 측정의 로그에 비해 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 또는 약 30% 이상일 수 있다.
최종적으로, 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 특징적 약동학적 프로파일을 초래할 수 있다. 약동학적 프로파일은 Cmax 300 내지 700ng/㎖, 또는 더 구체적으로는, 약 500ng/㎖; Tmax 1 내지 1.6시간, 또는 더 구체적으로는, 약 1.3시간; AUCτ 2550 내지 4150ng·hr/㎖, 또는 더 구체적으로는, 약 3350ng·hr/㎖; 및 AUC0-24 5110 내지 8290ng·hr/㎖, 또는 더 구체적으로는, 약 6701ng·hr/㎖를 포함할 수 있다.
앞서 언급한 일반적 설명 및 다음의 상세한 설명은 예시적 및 설명적이며, 청구한 바와 같은 본 발명의 추가적인 설명을 제공할 것으로 의도된다. 다른 목적, 이점 및 신규한 특징은 다음의 도면의 간단한 설명 및 본 발명의 상세한 설명으로부터 당업자에게 용이하게 명확할 것이다.
도 1은 처리군에 의해 적어도 1, 3 또는 5회의 이상 반응을 보고한 대상체의 백분율을 도시한 도면.
도 2는 양의 변화가 개선을 나타내는 처리군에 의해 기준(제1일)으로부터 마지막 방문(의약 후, 제5일)까지의 최대 노력에서 최고 VO2(㎖/㎏/분)의 변화를 도시한 도면.
도 3은 양의 변화가 개선을 나타내는 처리군에 의해 기준(제1일)에서 그리고 최종 방문(의약 후, 제5일)에서 최대 노력에서 최고 VO2를 도시한 도면.
도 4는 양의 변화가 개선을 나타내는 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 혐기성 역치에서 VO2(㎖/㎏/분)의 변화를 도시한 도면.
도 5는 양의 변화가 개선을 나타내는 처리군에 의해 기준(제1일)에서 그리고 최종 방문(의약 후, 제5일)에서 혐기성 역치에서 최고 VO2를 도시한 도면.
도 6은 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 반응성 충혈 지수의 자연 로그의 변화를 도시한 도면. 양의 변화는 개선을 나타낸다.
도 7은 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 반응성 충혈 지수의 자연 로그의 변화를 도시한 도면. 양의 변화는 개선을 나타낸다.
도 8은 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 혈액 풀 MPI의 변화를 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 9는 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 혈액 풀 MPI의 변화를 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 10은 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 조직 도플러 MPI의 변화를 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 11은 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 조직 도플러 MPI의 변화를 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 12는 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 평균 등용성 수축의 변화를 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 13은 처리군에 의한 기준(제1일)에서 그리고 최종 방문(의약 후, 제5일)에서 평균 등용성 수축을 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 14는 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지 평균 등용성 이완의 변화를 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 15는 처리군에 의한 기준(제1일)에서 그리고 최종 방문(의약 후, 제5일)에서 평균 등용성 이완을 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 16은 (A) 37.5㎎ q24h, (B) 37.5㎎ q12h, (C) 87.5㎎ q24h, (D) 87.5㎎ q12h, 및 (E) 125㎎ q24h의 투약 요법에 의해 층상화된 개개 농도 시간 곡선을 도시한 도면.
도 17은 연구 대상체에서 유데나필의 농도 시간 농도 프로파일을 도시한 도면. 실선은 관찰 데이터를 나타내고, 파선은 12시간 요법 동안 1일의 제2 용량에 대한 예측 데이터를 나타낸다. 데이터를 평균 +/- 표준 편차로 나타낸다.
도 18은 다양한 투약 요법 중에서 Cmax의 비교를 도시한 도면. 상자 수염 그림은 10 내지 90 백분위 및 관찰 범위를 나타내고, 중간 선은 투약 요법의 중앙값을 나타낸다. 유의한 차이: 37.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.001; 37.5㎎ q24h 대 125㎎ q24h, p < 0.001; 37.5㎎ q12h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.001; 37.5㎎ q12h 대 125㎎ q24h, p < 0.01; 87.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.05.
도 19는 다양한 투약 요법 중에서 (A) AUCτ 및 (B) AUC0-24의 비교를 도시한 도면. 상자 수염 그림은 10 내지 90 백분위 및 관찰 범위를 나타내고, 중간 선은 투약 요법의 중앙값을 나타낸다. 유의한 차이: A) 37.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p <0.001; 37.5㎎ q24h 대 125㎎ q24h, p < 0.001; 37.5㎎ q12h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.01; 37.5㎎ q12h 대 125㎎ q24h, p < 0.01; B) 37.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.001; 37.5㎎ q24h 대 125㎎ q24h, p < 0.01; 37.5㎎ q12h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.001; 87.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p <0.001; 87.5㎎ q12h 대 125㎎ q24h, p < 0.001.
도 20은 다양한 투약 요법 중에서 (A) CL/F 및 (B) V/F의 비교를 도시한 도면. 상자 수염 그림은 10 내지 90 백분위 및 관찰 범위를 나타내고, 중간 선은 투약 요법의 중앙값을 나타낸다. 유의한 차이: A) 37.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p <0.05; B) 37.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.01.
도 21은 DV(관찰 농도) 대 대상체 ID를 도시한 도면.
도 22는 시간(hr) 대 대상체 ID를 도시한 도면.
도 23은 투약 후 시간(time after dose: TAD)에 대한 DV(관찰 농도)를 도시한 도면.
도 24는 시간(hr)에 대한 DV(관찰 농도)를 도시한 도면.
도 25는 관찰 농도(DV) 대 예측 농도(PRED)와 개개 예측(IPRED) 오차 대 시간(h) 사이의 변화에 따른 개개 시각적 플롯(SID 1 내지 12)을 도시한 도면.
도 26은 관찰 농도(DV) 대 예측 농도(PRED)와 개개 예측(IPRED) 오차 대 시간(h) 사이의 변화에 따른 개개 시각적 플롯(SID 13 내지 24)을 도시한 도면.
도 27은 관찰 농도(DV) 대 예측 농도(PRED)와 개개 예측(IPRED) 오차 대 시간(h) 사이의 변화에 따른 개개 시각적 플롯(SID 25 내지 30)을 도시한 도면.
도 28은 폰탄 환자에서 유데나필의 약동학적 연구로부터의 시점 당 평균 혈장 농도의 요약을 도시한 도면. 데이터를 평균 +/-표준 편차로서 나타낸다.
도 29은 투약 요법에 의해 층상화된 폰탄 환자에서 유데나필의 비구획 분석을 도시한 도면. 데이터를 평균 +/- 표준 편차를 나타낸다.
도 30은 관찰된 데이터 대 예측 데이터(DV 대 PRED)의 적합 플롯의 적합성을 도시한 도면.
도 31은 관찰 데이터 대 개개 예측 데이터(DV 대 IPRED)의 적합 플롯의 적합성을 도시한 도면.
도 32는 최종 모델의 관찰 데이터 대 예측 데이터(DV 대 PRED)의 적합 플롯의 적합성을 도시한 도면.
도 33은 최종 모델의 관찰 데이터 대 예측 데이터(DV 대 IPRED)의 적합 플롯의 적합성을 도시한 도면.
도 34는 특징적 폰탄 생리학을 도시한 도면.
도 2는 양의 변화가 개선을 나타내는 처리군에 의해 기준(제1일)으로부터 마지막 방문(의약 후, 제5일)까지의 최대 노력에서 최고 VO2(㎖/㎏/분)의 변화를 도시한 도면.
도 3은 양의 변화가 개선을 나타내는 처리군에 의해 기준(제1일)에서 그리고 최종 방문(의약 후, 제5일)에서 최대 노력에서 최고 VO2를 도시한 도면.
도 4는 양의 변화가 개선을 나타내는 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 혐기성 역치에서 VO2(㎖/㎏/분)의 변화를 도시한 도면.
도 5는 양의 변화가 개선을 나타내는 처리군에 의해 기준(제1일)에서 그리고 최종 방문(의약 후, 제5일)에서 혐기성 역치에서 최고 VO2를 도시한 도면.
도 6은 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 반응성 충혈 지수의 자연 로그의 변화를 도시한 도면. 양의 변화는 개선을 나타낸다.
도 7은 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 반응성 충혈 지수의 자연 로그의 변화를 도시한 도면. 양의 변화는 개선을 나타낸다.
도 8은 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 혈액 풀 MPI의 변화를 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 9는 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 혈액 풀 MPI의 변화를 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 10은 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 조직 도플러 MPI의 변화를 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 11은 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 조직 도플러 MPI의 변화를 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 12는 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지의 평균 등용성 수축의 변화를 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 13은 처리군에 의한 기준(제1일)에서 그리고 최종 방문(의약 후, 제5일)에서 평균 등용성 수축을 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 14는 처리군에 의한 기준(제1일)으로부터 최종 방문(의약 후, 제5일)까지 평균 등용성 이완의 변화를 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 15는 처리군에 의한 기준(제1일)에서 그리고 최종 방문(의약 후, 제5일)에서 평균 등용성 이완을 도시한 도면. 음의 변화는 개선을 나타낸다.
도 16은 (A) 37.5㎎ q24h, (B) 37.5㎎ q12h, (C) 87.5㎎ q24h, (D) 87.5㎎ q12h, 및 (E) 125㎎ q24h의 투약 요법에 의해 층상화된 개개 농도 시간 곡선을 도시한 도면.
도 17은 연구 대상체에서 유데나필의 농도 시간 농도 프로파일을 도시한 도면. 실선은 관찰 데이터를 나타내고, 파선은 12시간 요법 동안 1일의 제2 용량에 대한 예측 데이터를 나타낸다. 데이터를 평균 +/- 표준 편차로 나타낸다.
도 18은 다양한 투약 요법 중에서 Cmax의 비교를 도시한 도면. 상자 수염 그림은 10 내지 90 백분위 및 관찰 범위를 나타내고, 중간 선은 투약 요법의 중앙값을 나타낸다. 유의한 차이: 37.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.001; 37.5㎎ q24h 대 125㎎ q24h, p < 0.001; 37.5㎎ q12h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.001; 37.5㎎ q12h 대 125㎎ q24h, p < 0.01; 87.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.05.
도 19는 다양한 투약 요법 중에서 (A) AUCτ 및 (B) AUC0-24의 비교를 도시한 도면. 상자 수염 그림은 10 내지 90 백분위 및 관찰 범위를 나타내고, 중간 선은 투약 요법의 중앙값을 나타낸다. 유의한 차이: A) 37.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p <0.001; 37.5㎎ q24h 대 125㎎ q24h, p < 0.001; 37.5㎎ q12h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.01; 37.5㎎ q12h 대 125㎎ q24h, p < 0.01; B) 37.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.001; 37.5㎎ q24h 대 125㎎ q24h, p < 0.01; 37.5㎎ q12h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.001; 87.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p <0.001; 87.5㎎ q12h 대 125㎎ q24h, p < 0.001.
도 20은 다양한 투약 요법 중에서 (A) CL/F 및 (B) V/F의 비교를 도시한 도면. 상자 수염 그림은 10 내지 90 백분위 및 관찰 범위를 나타내고, 중간 선은 투약 요법의 중앙값을 나타낸다. 유의한 차이: A) 37.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p <0.05; B) 37.5㎎ q24h 대 87.5㎎ q12h, p < 0.01.
도 21은 DV(관찰 농도) 대 대상체 ID를 도시한 도면.
도 22는 시간(hr) 대 대상체 ID를 도시한 도면.
도 23은 투약 후 시간(time after dose: TAD)에 대한 DV(관찰 농도)를 도시한 도면.
도 24는 시간(hr)에 대한 DV(관찰 농도)를 도시한 도면.
도 25는 관찰 농도(DV) 대 예측 농도(PRED)와 개개 예측(IPRED) 오차 대 시간(h) 사이의 변화에 따른 개개 시각적 플롯(SID 1 내지 12)을 도시한 도면.
도 26은 관찰 농도(DV) 대 예측 농도(PRED)와 개개 예측(IPRED) 오차 대 시간(h) 사이의 변화에 따른 개개 시각적 플롯(SID 13 내지 24)을 도시한 도면.
도 27은 관찰 농도(DV) 대 예측 농도(PRED)와 개개 예측(IPRED) 오차 대 시간(h) 사이의 변화에 따른 개개 시각적 플롯(SID 25 내지 30)을 도시한 도면.
도 28은 폰탄 환자에서 유데나필의 약동학적 연구로부터의 시점 당 평균 혈장 농도의 요약을 도시한 도면. 데이터를 평균 +/-표준 편차로서 나타낸다.
도 29은 투약 요법에 의해 층상화된 폰탄 환자에서 유데나필의 비구획 분석을 도시한 도면. 데이터를 평균 +/- 표준 편차를 나타낸다.
도 30은 관찰된 데이터 대 예측 데이터(DV 대 PRED)의 적합 플롯의 적합성을 도시한 도면.
도 31은 관찰 데이터 대 개개 예측 데이터(DV 대 IPRED)의 적합 플롯의 적합성을 도시한 도면.
도 32는 최종 모델의 관찰 데이터 대 예측 데이터(DV 대 PRED)의 적합 플롯의 적합성을 도시한 도면.
도 33은 최종 모델의 관찰 데이터 대 예측 데이터(DV 대 IPRED)의 적합 플롯의 적합성을 도시한 도면.
도 34는 특징적 폰탄 생리학을 도시한 도면.
I.
폰탄 생리학
폰탄 생리학은 기능적 단심실의 통상적 특징을 공유하는 선천성 심장 결함의 해당 부류에 대한 최종적인 일시적 완화이다. 그들은 저형성 좌심실 또는 우심실을 초래하는 결함을 포함한다. 보통 일련의 2 또는 3회 수술을 통해, 전신 및 폐 순환은 분리되어 산소화된 혈액과 비산소화된 혈액의 혼합을 제거한다. 이는 우수한 그리고 하위의 대정맥을 폐 동맥에 직접 부착함으로써 수반된다. 이는 다음과 같이 작용하는 생리학을 초래한다: (1) 단일 전신 심실은 신체의 전신 혈관상에 대해 대동맥 밖으로 산소화된 혈액을 펌프한다. (2) 다음에, 이어서, 전신 정맥혈은 대정맥에 의해 복귀되어, 하부 폐 심실의 도움 없이 폐 혈관상을 통해 수동적으로 유동된다. (3) 최종적으로, 산소화된 혈액은 통상의 전신 심방으로 복귀되고, 순환이 반복된다. 이 해부학은 도 34에 도시한다.
완전 체정맥폐동맥 연결을 생성하는 폰탄 수술은 전신 순환과 폐 순환을 분리시키고, 저산소증과 심실 혈액량 과부하를 둘 다 제거한다. 그러나, 폰탄 수술 후에, 폐 동맥 내로 혈액을 나아가게 하는 심실 펌프는 없다. 대신 혈액은 전신 정맥으로부터의 수동 유동을 통해 허파로 복귀한다. 따라서, 이런 유형의 일시적 완화의 주된 생리적 결과는 전신 정맥층으로부터 심방까지의 압력 구배에 따라서 완전하다는 것이다. 폐층을 통한 정상 순환 유동은 우심실에 의해 생성되는 증가된 압력에 의해 증가된다. 건강한 청소년에서, 이는 휴식 시 폐 동맥에 존재하는 압력에서 약 20 내지 25㎜Hg의 증가를 초래하는데, 이는 운동에 의해 배가될 수 있다. 폰탄 생리학에 의해, 하부 폐 심실은 없으며, 따라서 혈액이 폐 동맥에 유입됨에 따른 압력의 증가는 없다. 휴식 시, 폐 혈관상에 걸친 압력 구배는 상당히 더 적다. 운동에 의해 이 압력 구배를 증가시키는 능력은 점점 더 상승된 중심정맥압을 용인하는 신체의 능력에 의해 극도로 제한된다.
폐 혈류를 구동하기 위한 정맥 압력의 수동적 하락에 전적으로 의존하는 고유한 결과로서, 폰탄 생리학은 폐 혈관저항에서의 변화에 대해 절묘하게 민감하다. 정상 생리학에서 폐 내성에 대한 정상 범위 내에서 양호한 증가조차도 폰탄 생리학에 대해 해로운 효과를 가질 것이다. 마찬가지로, 이 값이 이미 정상이라고 해도, 내성에서의 임의의 변화는 폐 혈류를 증가시킬 가능성을 가진다. 이런 이유로, 유데나필의 사용은 완화된 선천성 심장 결함의 이런 부류에 대해 독특한 잠재적 요법을 제공한다. PDE-5 저해제에 대한 다른 사용과 달리, 이 치료법은 상승된 폐 내성 또는 압력 없이 집단 내에서 내성을 더 낮춘다. 이는 구조적으로 정상인 심장 및 폐 혈관 질환을 지니는 환자 또는 2 심실 수선 및 (그리고 이에 따라 하위 폐 심실을 갖는) 관련된 폐 혈관 질환에 의해 완화된 선천성 심장 질환을 지니는 매우 드문 환자에 비해 이 부류의 제제의 별개의 상이한 용도이다.
II.
폰탄 환자에 대해 적절한 임상 측정
기능적 단심실 선천성 심장 질환을 지니고 태어난 아이에 대해, 폰탄 시술은 현재의 표준 치료이다. 폰탄 시술은 치유적이라기보다는 고식적이며, 기능적 단심실 선천성 심장 질환을 지니는 소아 대상체의 크게 증가된 생존이 있었지만, 상기 시술은 또한 부정맥, 심실 기능 장애, 및 단백 소실성 장병증(PLE) 및 증식성 기관지염의 특이한 임상 증후군뿐만 아니라 간 및 신장 합병증과 함께 환자의 후기 소모를 야기할 수 있는 일련의 부작용 및 합병증을 초래한다.
특정 실시형태에서, 개시된 발명은 폰탄 시술 후 환자 건장을 나타내는 구체적인 임상적으로 적절한 측정의 감소를 개선시키거나 또는 방지하는 것에 관한 것이다. 이러한 측정은 운동 검사, 혈관 기능 시험 및 심실 성능의 초음파 심장 검진기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
운동 검사
운동 검사는 최대 효과 동안 또는 혐기성 역치에서 VO2 값의 평가를 포함할 수 있다. VO2 최대값, 또는 최대 산소 소모는 개인이 강한 운동 동안 이용할 수 있는 최대 산소량을 지칭한다. 이 측정은 일반적으로 심혈관 적합도 및 호기성 지속성의 신뢰할 만한 지표를 고려한다. 이론적으로, 사람은 고수준 운동 동안 산소를 더 많이 사용할 수 있고, 사람이 생성할 수 있는 에너지는 더 많다. 이 시험은 장기간의 (호기성) 운동 동안 근육은 산소를 필요로 하기 때문에, 심호흡 적합성에 대한 금본위가 되며; 혈액은 근육에 산소를 옮기고, 심장은 호기성 운동의 요구를 충족시키기 위해 적절한 혈액 양을 펌핑하여야 한다.
VO2는 종종 대상체에 마스크를 씌움으로써 그리고 흡입하고 내쉰 공기의 용적 및 기체 농도를 측정함으로써 측정된다. 이 측정은 종종 임상 현장과 연구에서 사용되고, 가장 정확한 것으로 고려된다. 검사는 통상적으로 배출까지 증가된 강도에서 트레드밀 상의 운동 또는 자전거 타기를 수반하며, 대상체의 최대 효과에서 및/또는 대상체의 혐기성 역치에서 판독을 제공하도록 설계된다.
폰탄 시술을 이미 받은 환자는 일반적으로 시간에 따른 VO2 측정의 감소를 알 것이다. 환자의 VO2 측정이 VO2 기능의 추가적인 감소가 없었다는 것을 보여주는 유사한 수준에서 유지되도록 또는 치료법에 의해 개선되도록 본 발명에 따른 방법을 이용하여 환자를 치료하는 것은 치료가 임상적으로 유리하고, 심혈관 기능의 감소를 개선시키거나 또는 방지할 수 있다는 것을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 이미 받았던 대상체의 VO2 측정을 개선시키거나 또는 유지하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 PDE5 저해제를 투여하는 단계를 포함하며, PDE5 저해제는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, VO2는 최대 효과에서 측정되고, 한편으로 다른 실시형태에서, VO2는 대상체의 혐기성 역치에서 측정된다.
일부 실시형태에서, 개시된 방법 및 조성물은 폰탄 환자에게 투여되고, 시간에 따른 운동능력에서 감소가 없거나 최소한의 감소를 야기한다. 더 구체적으로, 개시된 방법 및 조성물은 시간에 따라 약 40 미만, 약 35 미만, 약 30 미만, 약 35 미만, 약 20 미만, 약 15 미만, 약 10 미만, 또는 약 5% 미만의 운동능력의 감소를 초래할 수 있다. 운동능력의 감소를 계산하기 위해 사용되는 제1 측정과 제2 측정 사이의 시간 기간은, 예를 들어, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 또는 약 12개월; 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 또는 약 15년 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들어, 1년, 3개월; 4년, 7개월 등일 수 있다.
일부 실시형태에서, 개시된 방법 및 조성물은 폰탄 환자에게 투여될 수 있고, 운동능력의 개선을 야기할 수 있다. 더 구체적으로, 개시된 방법 및 조성물은 최대 효과에서 VO2의 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50% 이상의 개선을 초래할 수 있다. 대안적으로, 개시된 방법 및 조성물은 환자의 혐기성 역치에서 VO2의 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50% 이상의 개선을 초래할 수 있다.
혈관 기능 시험
혈관 내피 기능 장애는 중재 연구에서 혈관 건강을 평가하기 위한 중요한 결과이다. 현재 혈관 내피 기능 장애는 전통적인 심혈관 질환(CVD) 위험 인자와 양의 관계가 있으며, 1 내지 6의 간격에 걸쳐 심혈관 사건을 독립적으로 예측한다는 것이 잘 확립되어 있다.
혈관 기능을 평가하기 위한 FDA-승인 방법인 펄스 진폭 안압측정법(PAT)은 반응성 충혈 및 혈류 매개 확장(FMD)에 반응한 내피-의존적 확장작용의 대안의 측정으로서 점점 더 사용되고 있다. PAT 장치는 핑거팁 혈량측정법을 이용하여 디지털 펄스파 진폭(PWA)을 기록한다. PWA는 3단계 동안 연속적으로 측정될 수 있다: 조용한 기준 기간, 5분 팔목 폐색 및 커프 방출 후 반응성 충혈. FMD와 달리, PAT 검사는 고도로 숙련된 기술자에 의존하지 않으며, 검사 후 분석은 대부분 자동화되어 있다. 가장 중요하게는, 적어도 하나의 종단 연구는 내피 기능의 PAT 측정이 6년 후속 연구에 걸쳐 CVD 사건을 예측하는 것으로 나타났다. 이들 상당한 이점은 예후적 유의성 및 신뢰성이 입증된다면, 적합한 PAT 검사를 임상 실행에 적합하게 만들 수 있다.
폰탄 시술을 이미 겪은 환자는 일반적으로 시간에 따른 혈관 기능의 감소를 알 것이다. 환자의 혈관 기능이 증가되도록 환자를 치료하는 것 또는 혈관 기능의 추가적인 감소를 방지하는 것은 치료가 임상적으로 유리하고, 환자의 삶의 질을 개선시키거나 또는 심혈관 기능의 감소를 방지할 수 있다는 것을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 이미 폰탄 시술을 받은 대상체의 혈관 기능을 개선시키거나 또는 유지하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 PDE5 저해제를 투여하는 단계를 포함하며, PDE5 저해제는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 혈관 기능은 PAT 지수를 이용하여 측정된다.
일부 실시형태에서, 개시된 방법 및 조성물은 폰탄 환자에게 투여되고, 시간에 따라 혈관 기능에서 감소가 없거나 최소한의 감소를 야기한다. 혈관 기능은 펄스 진폭 안압측정법 측정, 반응성 충혈 지수의 자연로그, 반응성 충혈 지수, 프레이밍햄 RHI(Framingham RHI), 최대-폐색/조절(max-occulsion/control)에 대한 곡선하 면적, 최대-폐색/조절까지의 평균, 및 다른 공지된 EndoPAT 지수를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 통상적인 공지된 기법을 이용하여 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈관 기능은 PAT 지수를 이용하여 측정된다. 더 구체적으로, 개시된 방법 및 조성물은 시간에 따라 약 40 미만, 약 35 미만, 약 30 미만, 약 35 미만, 약 20 미만, 약 15 미만, 약 10 미만 또는 약 5% 미만의 혈관 기능의 감소를 야기할 수 있다. 혈관 기능의 감소를 계산하기 위해 사용된 제1 측정과 제2 측정 사이의 시간 기간은, 예를 들어, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 또는 약 12개월; 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 또는 약 15년, 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들어, 1년, 3개월; 4년, 7개월 등일 수 있다.
일부 실시형태에서, 개시된 방법 및 조성물은 폰탄 환자에게 투여되고, 혈관 기능의 개선을 야기할 수 있다. 혈관 기능은 펄스 진폭 안압측정법 측정, 반응성 충혈 지수의 자연로그, 반응성 충혈 지수, 프레이밍햄 RHI, 최대-폐색/조절에 대한 곡선하 면적, 최대-폐색/조절까지의 평균 및 다른 공지된 EndoPAT 지수를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 통상적인 기법을 이용하여 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈관 기능은 PAT 지수를 이용하여 측정된다. 더 구체적으로, 개시된 방법 및 조성물은 펄스 진폭 안압측정법 측정, 반응성 충혈 지수의 자연로그, 반응성 충혈 지수, 프레이밍햄 RHI, 최대-폐색/조절에 대한 곡선하 면적, 최대-폐색/조절까지의 평균, 및 다른 공지된 EndoPAT 지수를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 혈관 기능 중 하나 이상의 측정에서 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50% 이상의 개선을 야기할 수 있다.
심실 성능의 초음파 심장 검진기 평가
심실 성능 및 심장 심수축능은 명백한 심부전이 존재하기 전 심혈관 건강의 손상을 나타낼 수 있는 중요한 측정이다. 심실 성능은 심장 초음파 방법을 이용하여 평가되고, 심근 성능 지수 또는 MPI를 통해 정량화될 수 있다. MPI는 수축기와 심장 확장기 기능을 합한 지수이다. 구체적으로, MPI는 등용성 수축 시간과 등용성 이완 시간의 합을 박출 시간으로 나눈 것이다.
MPI의 다양한 형태는 당업계에 공지되어 있으며, MPI의 각각의 형태는 심실 성능을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, MPI 지수는 혈액 풀 MPI, 조직 도플러 MPI, 평균 등용성 수축, 및 평균 등용성 이완을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
폰탄 시술을 이미 겪은 환자는 일반적으로 시간에 따른 심실 성능의 감소를 알 것이다. 환자의 심실 성능이 유지되도록 환자를 치료하는 것은 시간에 따른 최소 감소를 나타내거나, 또는 치료가 임상적으로 유리하고 환자의 삶의 질을 개선시키거나 또는 심혈관 기능의 감소를 방지할 수 있다는 것을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 이미 받은 대상체의 심실 성능을 유지하거나, 최소한의 감소를 생성하거나, 또는 심실 성능을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료적 유효량의 PDE5 저해제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, PDE5 저해제는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, 심실 성능은 심근 성능 지수(MPI)를 이용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, MPI는 혈액 풀 MPI일 수 있고, 한편으로 다른 실시형태에서 MPI는 조직 도플러 MPI일 수 있다.
일부 실시형태에서, 개시된 방법 및 조성물은 폰탄 환자에 투여될 수 있고, 시간에 따라 심실 성능에서 최소의 감소를 야기하거나 또는 감소가 없다. 심실 성능은 심근 성능 지수(MPI), 혈액 풀 MPI, 조직 도플러 MPI, 평균 등용성 수축 및 이완, 및 다른 공지된 심실 성능 지수를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 통상적인 공지된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 더 구체적으로, 개시된 방법 및 조성물은 시간에 따라 약 40 미만, 약 35 미만, 약 30 미만, 약 35 미만, 약 20 미만, 약 15 미만, 약 10 미만, 또는 5% 미만의 심실 성능의 감소를 초래할 수 있다. 심실 성능에서 감소를 계산하기 위해 사용된 제1 측정과 제2 측정 사이의 시간 기간은, 예를 들어, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 또는 약 12개월; 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 또는 약 15년, 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들어, 1년, 3개월; 4년, 7개월 등일 수 있다.
일부 실시형태에서, 개시된 방법 및 조성물은 폰탄 환자에게 투여되고, 시간에 따른 심실 성능의 개선을 초래할 수 있다. 심실 성능은 심근 성능 지수(MPI), 혈액 풀 MPI, 조직 도플러 MPI, 평균 등용성 수축 및 이완, 및 다른 공지된 심실 성능 지수를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 통상적인 공지된 기법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 개시된 방법 및 조성물은 심근 성능 지수(MPI), 혈액 풀 MPI, 조직 도플러 MPI, 평균 등용성 수축 및 이완, 및 다른 공지된 심실 성능 지수를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 공지된 기법에 의해 측정하여 심실 성능에서 약 1, 약 2, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50% 이상의 개선을 야기할 수 있다.
III.
본 발명에 따른 방법
일 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 이미 받은 대상체와 관련된 병태, 증상 또는 부작용을 치료하거나, 예방하거나 또는 최소화하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 PDE5 저해제를 투여하는 단계를 포함하며, PDE5 저해제는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
폰탄 순환에서, 폐 혈류는 수동적이며, 전신 정맥 순환과 심실 말단-심장 확장기 압력 사이의 압력차에 의해 유발된다. 폐 혈관상을 통한 혈액의 더 효율적인 이동을 가능하게 하는 의약은 심장의 전부하에서 개선을 허용할 수 있고, 따라서 심박출량을 개선시킬 수 있다.
PDE5 저해제는 폐 고혈압 및 심근 기능 장애를 지니는 환자에서 폐 혈관저항을 감소시키고 심실 성능을 개선시키는 의약의 부류이다.
일부 연구는 폰탄 시술을 받은 어린이 및 청소년에서 실데나필의 단일 사용 또는 장기간 사용을 평가하였다. 그러나, 실데나필은 짧은 반감기를 가지며, 전형적으로 1일당 3 내지 4회로 투여된다. 이러한 투여 스케줄은 편리하지 않으며, 환자 순응도를 감소시킬 가능성이 있다. 추가로, 짧은 반감기 약물의 투여는 약물의 치료적 수준의 더 큰 동요를 야기하여, PDE5 저해제가 하루의 부분 동안 치료적 유효 수순 미만으로 하락될 위험을 증가시킨다. 본 발명자들은 폰탄 시술을 받은 환자에 대해 더 긴 반감기를 갖는 PDE5 저해제의 투여가 폰탄 시술 후 환자에서 호기성 운동 성능의 감소를 방지하거나 또는 개선시킬 것이라는 가설을 세운다.
환자 순응도는 특히, 장기간의 시간 동안, 예컨대 며칠 이상 동안 매일 취해지는 약물에 대한 최적의 치료 효능에 대해 중요하다. 이는 폰탄 환자에 대해 특히 그러하다. 특히, 폰탄 시술을 받은 개체는 종종 심부전, 뇌졸중(혈전증), 또는 일부 설명되지 않는 갑작스러운 사망으로 사망한다. 심부전으로부터의 사망 위험은 폰탄 시술의 10년 내에 상당히 낮지만, 폰탄 후 10년 후에 시간에 따라 증가된다는 사실을 주목한다. http://bendantzer.wordpress.com/2013/03/13/fontan-circulation-success-or-failure/.
놀랍지 않게도, 폰탄 시술 날짜로부터 시간이 경과함에 따라, 사망 위험 또는 심장 이식으로부터의 필요는 증가된다. 이는 일부 갑작스런 사망 또는 심부전으로부터 유래될 수 있지만, 또한 심장 기능의 점진적 감소로부터 유래될 수 있었다. 폰탄 시술까지의 년 수를 체크함에 따라, 심장 기능은 악화되는데, 이는 호기성 운동을 하는 능력의 감소에 반영된다. 예를 들어, 생애 초기에 폰탄을 가진 환자에 대해, 그들은 정상 환자에 비해 고도로 감소된(44%) 운동능력을 가질 수 있으며, 운동하기 위한 이런 능력을 선형 방식으로 매년 감소되는 경향이 있다(매년 2.6% 감소). 30년 전에, 폰탄 순환을 지니는 환자는 운동능력(정상보다 55% 미만)이 훨씬 감소되었고, 건강 문제의 수 및 입원율은 극적으로 증가된다. 이는 아마도, 또한 하나의 심실이 2개의 작업을 하기 때문에 놀랍지 않다. 따라서, 시간에 따라 심장 기능을 감소시키거나 또는 유의하게 감소시킬 수 있는 본 발명에 따른 방법은 폰탄 환자에 대해 고도로 바람직하다. 이러한 방법의 성공에 대한 열쇠는 바람직한 투약 스케줄에 따른 환자 순응도이다.
처방된 투약 스케줄에 대한 환자 순응도 또는 이의 결여는 임의의 치료법의 성공에서 중요한 인자가 되는 것으로 알려져 있다. 특히, 질적 건강관리 결과는 권장된 치료 요법에 대한 환자의 견지에 따른다. 환자 비견지는 건강 및 웰빙에 대한 만연한 위협일 수 있으며, 상당한 경제적 부담을 짊어질 수 있다. 일부 질환 병태에서, 40% 초과의 환자는 건강관리 조언을 오해, 망각 또는 무시하는 것에 의한 상당한 위험이 지속된다. 게다가, 예방적 또는 치료 요법이 매우 복잡하고/하거나 생활방식 변화 및 기존의 습관의 변형을 필요로 할 때, 비견지는 70%만큼 높을 수 있다. 문헌[Martin et al, Ther. Clin. RiskManag., 1(3): 189-199 (2005)]("그러나, 효과적인 의학적 치료에 대한 상당한 장벽은 그 또는 그녀의 의사 또는 다른 건강관리 제공자의 권장에 따른 환자의 실패이다"). 따라서, 다회의 매일의 투약량에 비해 1일 1회 또는 2회 투약량(예를 들어, 1일 3 내지 6x)에 의해 목적으로 하는 결과(예를 들어, 개선된 심박출량, 감소된 폐 혈관저항, 개선된 운동능력, 개선된 심근 성능, 호기성 운동 성능의 감소를 방지 또는 개선시키는 것)를 생성할 수 있는 치료법은 적어도 4 내지 6시간 간격으로 취해질 필요가 있으며, 예컨대 실데나필에 의하는 것이 가장 바람직하다. 이러한 더 간단한 투약 요법은 환자 순응도의 상당한 증가 및 수반되는 개선된 치료적 결과를 야기할 가능성이 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 받은 환자에서 심박출량을 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 PDE5 저해제 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 유데나필을 투여하지 않은 대상체에 비해 약 5%, 약 8%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 약 50%의 심발출량의 개선을 야기할 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 받은 환자에서 폐 혈관저항을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 PDE5 저해제 유데나필, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 유데나필을 투여하지 않은 대상체에 비해 약 5%, 약 8%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%의 감소된 폐 혈관저항을 야기할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 받은 환자에서 운동능력을 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 PDE5 저해제 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 유데나필을 투여하지 않은 대상체에 비해 약 5%, 약 8%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%의 최고 VO2에 의해 측정된 운동능력의 증가를 야기할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 받은 환자에서 심근 성능을 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 환자에게 치료적 유효량의 PDE5 저해제를 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 유데나필을 투여하지 않은 대상체에 비해 5%, 약 8%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 약 50%의 심근 성능의 개선을 야기할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 받은 환자에서 호기성 운동 성능 감소를 예방하거나 또는 개선시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 PDE5 저해제 유데나필, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 유데나필을 투여하지 않은 대상체에 비해 약 5%, 약 8%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%의 최고 VO2에 의해 측정되는 호기성 운동 성능 감소의 개선을 야기할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 폰탄 시술을 받은 환자를 치료하는 개선된 방법에 관한 것이되, 상기 방법은 비유데나필 약물을 처방한 환자에 비해 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투약 스케줄을 지니는 환자 순응도의 개선을 나타낸다.
유데나필은 반감기가 7.3 내지 12.1시간이며, 실데나필 또는 타다라필에 비해 훨씬 더 양호한 안전성 프로파일을 가능하게 갖는 것으로 여겨진다. 유데나필은 Tmax 1.0 내지 1.5시간 및 T1/2 11 내지 13시간(상대적으로 빠른 개시 및 긴 작용 지속시간)을 지니는 독특한 특성을 가진다. 따라서, 유데나필의 요구시 그리고 1일 1회 사용이 둘 다 보고되었다. 유데나필의 효능 및 내약성은 몇몇 연구에서 평가되었고, 최근의 그리고 지속적인 연구는 투약 요법 둘 다에서 유데나필의 전망을 입증하였다. 현재, 타다라필은 매일의 투약 동안 유일한 FDA-승인 약물이지만, 유데나필은 포스포다이에스터라제 아형 선택성 때문에 타다라필을 견딜 수 없는 발기 부전 환자에 대해 1일 1회 용량으로서 사용될 수 있다. 문헌[Gu Kang et al, Ther. Adv. Urol., 5(2): 101-110 (2013)]. 유데나필의 1일 1회 투약을 발기 부전(ED) 치료에 대해 평가하였고, 결과는 유데나필이 12주 동안 1일 1회 50㎎ 또는 75㎎의 용량으로 투여될 때 ED 환자 중에서 발기 기능을 상당히 개선시켰다는 것을 나타내었다. 문헌[Zhao et al., Eur. J. of Urology, 60: 380-387 (2011)]. 이들 보고는 유데나필이 다양한 병태를 위한 1일 1회 치료법으로서 유용할 수 있다는 것을 시사하지만, 다른 보고는 PDE5 저해제는 폰탄 수술과 관련된 증상을 치료함에 있어서 다양한 효능을 나타낸다는 것을 나타낸다. 문헌[Sabri et al, Pediatr. Cardiol., 35(4):699-704 (2014)].
따라서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 폰탄 수술과 관련된 증상을 치료하고/하거나 최소화하고/하거나 예방하는 방법과 관련된 본 발명은 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투약량으로 바람직한 결과를 나타낸다는 것은 놀라웠다. "바람직한 결과"는 개선된 심박출량, 감소된 폐 혈관저항, 개선된 운동능력, 개선된 심근 성능, 호기성 운동 성능 감소의 예방 또는 개선, 및/또는 환자 순응도의 개선을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시형태에서, 치료적으로 유효한 투약량의 유데나필, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 1회 투여는 약 8시간 동안 환자의 혈류에 존재하는 유데나필의 치료적 수준을 초래한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 치료적으로 유효한 투약량의 유데나필, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 1회 투여는 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 또는 약 24시간까지 동안 환자의 혈류에 존재하는 치료적 수준의 유데나필을 야기한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 치료적으로 유효한 투약량의 유데나필, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 2회 투여는 투약 기간 동안 24시간 투약 기간에 적어도 약 16시간 동안 치료적 수준의 유데나필을 야기한다. 다른 실시형태에서, 치료적으로 유효한 투약량의 유데나필, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 2회 투여는 24시간 투약 기간에 적어도 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 또는 약 24시간 동안 치료적 수준의 유데나필을 야기한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 비-유데나필 PDE5 저해제, 예컨대 실데나필 또는 타다라필을 이용하는 선행기술 치료에 비해 개선된 결과를 나타낸다는 것은 놀라웠다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 비-유데나필 PDE5 저해제, 예컨대 실데나필 또는 타다라필을 이용하는 선행기술 치료에 비해 부작용이 거의 없고/없거나 덜 중증의 부작용을 나타낸다는 것은 놀라웠다.
일 실시형태에서, 1일 2회 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여가 1일 1회 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여보다 부작용을 거의 야기하지 않는다는 것을 놀라웠다. 다른 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 2회 투여가 1일 1회 투여보다 더 낮은 총 1일의 투약량에서 치료적으로 유효한 수준의 유데나필을 달성할 수 있다는 것은 놀랍다.
일 실시형태에서, 폰탄 시술을 받은 환자는 인간 환자이다. 일 실시형태에서, 환자는 18세 초과의 성인 인간 환자이다. 다른 실시형태에서, 환자는 약 2 내지 약 18세의 소아 환자이다. 다른 실시형태에서, 환자는 약 12 내지 약 18세 또는 약 12 내지 약 16세의 소아 환자이다.
IV.
소아 환자
소아 환자의 치료는 소아 생리학이 단지 성인의 축소 형태가 아니기 때문에 특정 도전을 제공한다. 신체 크기는 다수의 차이 중 단지 하나이다. 어린이의 체표면적, 기관 및 계통 성숙 및 기능뿐만 아니라 인지 및 감정 발생은 질병, 진단, 치료 및 의약에 대한 반응의 차이를 야기할 수 있다. 성인에서 보이는 질병조차 그들의 독특한 해부학 및 생리학 때문에 어린이에서 차별적으로 작용할 수 있다. 게다가, 소아 환자는 성인보다 약물을 차별적으로 처리하며, 따라서 약물의 효과뿐만 아니라 투약량은 성인에 의해 관찰된 것과 크게 다를 수 있다. 어린이는 크기 이상의 다양한 방법에서 성인과 다르기 때문에, 더 작은 크기의 사람을 위해 약물의 용량을 단순히 조절하는 것은 동일한 반응을 필수적으로 생성하지 않을 것이며, 유해한 약물 반응을 야기할 수 있다. 따라서, 성인 병태를 치료하는데 사용되는 약물의 유효성이 동일한 약물을 이용하여 소아 환자를 치료하는 것의 성공의 확신을 예측하지 않는다.
따라서, 본 발명은 또한 소아 폰탄 환자가 본 발명의 방법에 의해 성공적으로 처리될 수 있다는 놀라운 발견과 관련된다. 상기 방법은 소아 환자에게 치료적 유효량의 PDE5 저해제를 투여하는 단계를 포함하며, PDE5 저해제는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
유데나필의 구조를 이하에 나타낸다:
.
V.
용량 및 제형
일 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.01 내지 약 150㎎/㎏의 총 1일의 투약량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 30㎎/㎏의 총 1일 용량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 27.5㎎, 약 30㎎, 약 32.5, 약 35㎎, 약 37.5㎎, 약 40㎎, 약 42.5㎎, 약 45㎎, 약 47.5㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 87.5㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 125㎎, 약 150㎎, 약 175㎎, 약 200㎎, 약 225㎎, 약 250㎎, 또는 약 275㎎의 총 1일 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 25㎎, 약 37.5㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 약 87.5㎎, 125㎎, 약 175㎎, 약 200㎎, 약 225㎎, 약 250㎎, 약 275㎎, 약 300㎎, 약 325㎎, 약 350㎎, 약 375㎎, 약 400㎎, 약 425㎎, 약 450㎎, 약 475㎎, 약 500㎎, 약 525㎎, 약 550㎎, 약 575㎎, 약 600㎎, 약 625㎎, 약 650㎎, 약 675㎎ 또는 약 700㎎의 총 1일 용량으로 투여된다. 다른 특정 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 37.5㎎, 약 75㎎, 약 87.5㎎, 125㎎ 또는 약 175㎎의 총 1일 용량으로 투여된다.
일 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 투여된다.
다른 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 투여된다. 일 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 치료적으로 유효한 혈액 수준이 24시간 투약 기간의 적어도 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23 또는 약 24시간 동안 유지되도록 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1일 2회 투여되는 유데나필 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 총 1일 투약량은 1일 1회 투여되는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총 1일 투약량 미만이다. 일부 실시형태에서, 1일 2회 투여되는 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총 1일 투약량은 1일 1회 투여될 때 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 더 높은 투약량으로서 24시간 기간에 동일한 수의 시간 동안 치료적으로 유효한 혈액 수준을 유지한다. 다른 실시형태에서, 1일 2회 투여된 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 총 1일 투약량은 1일 1회 투여될 때 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 동일한 투약량으로서 24시간에 더 높은 수의 시간 동안 치료적으로 유효한 혈액 수준을 유지한다.
일부 실시형태에서, 1일 2회 투여된 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 투여된 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 비교할 때 이미 폰탄 시술을 받은 대상체와 관련된 병태, 증상 또는 부작용의 더 큰 감소를 생성한다.
일부 실시형태에서, 유데나필의 약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염이다. 일 실시형태에서, 유데나필의 산 부가 염은 무기 산 부가 염, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산 부가 염이다. 다른 실시형태에서, 산 부가 염은 유기 산 부가 염, 예컨대 시트르산염, 타르타르산염, 아세트산염, 락트산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 메탄설폰산염(메실산염), 글리콜산염, 숙신산염, p-톨루엔설폰산염(토실산염), 갈락투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 아스팔트산염, 옥살산염, 벤젠설폰산염, 캠퍼설폰산염, 신남산염, 아디프산염, 또는 사이클람산염이다. 특정 실시형태에서, 유데나필의 약제학적으로 허용 가능한 염은 옥살산염, 벤젠설폰산염, 캠퍼설폰산염, 신남산염, 아디프산염 또는 사이클람산염이다.
일 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적 조성물로서 투여된다. 일 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 임상 적용분야에 대해 매우 다양한 경구 또는 비경구 제형으로 제형화될 수 있다. 각각의 제형은 다양한 붕해제, 계면활성제, 충전제, 증점제, 결합제, 희석제, 예컨대 습윤제 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다.
유데나필 조성물은 임의의 약제학적으로 허용 가능한 방법을 이용하여, 예컨대 비강내, 협측, 설하, 경구, 직장, 눈, 비경구(정맥내, 진피내, 근육내, 피하, 낭내, 복강내), 폐, 질내, 국소 투여, 국부 투여, 방혈 후 국부 투여, 점막 투여, 에어로졸을 통해, 또는 협측 또는 비강 스프레이 제형을 통해 투여될 수 있다.
추가로, 유데나필 조성물은 임의의 약제학적으로 허용 가능한 제형, 예컨대 고체 제형, 정제, 알약, 로젠지, 캡슐, 액체 분산물, 겔, 에어로졸, 폐 에어로졸, 비강 에어로졸, 크림, 반고체 제형, 및 현탁액으로 제형화될 수 있다. 추가로, 조성물은 제어 방출 제형, 지속 방출 제형, 즉시 방출 제형 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 추가로, 조성물은 경피 전달 시스템일 수 있다.
다른 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 고체 제형으로 제형화될 수 있고, 고체 제형은 분말, 과립, 캡슐, 정제 또는 알약일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 고체 제형은 하나 이상의 부형제, 예컨대 탄산칼슘, 전분, 수크로스, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 젤라틴을 포함할 수 있다. 추가로, 고체 제형은 부형제에 추가로, 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경구 제형은 즉시 방출 또는 변형된 방출 형태일 수 있다. 변형된 방출 제형은 제어 또는 장기간 방출, 장용 방출 등을 포함한다. 변형된 방출 제형에서 사용되는 부형제는 당업자에게 통상적으로 공지되어 있다.
추가 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 설하 또는 협측 제형으로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 볼과 잇몸 사이에 위치된 혀 및 협측 정제 하에 투여된 설하 정제 또는 용액 조성물을 포함한다.
또한 추가 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 비강 제형으로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 이러한 제형은 비강 전달을 위한 용액, 현탁액, 및 겔 조성물을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 현탁액, 에멀전 또는 시럽과 같은 액체 제형으로 제형화될 수 있다. 다른 실시형태에서, 액체 제형은 물 및 액체 파라핀과 같은 통상적으로 사용되는 간단한 희석제에 추가로 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 소아 환자에 대한 투여에 적합하게 되도록 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 멸균 수용액, 현탁액, 에멀전, 비수성 용액 또는 좌약과 같은 비경구 투여를 위한 제형으로 제형화될 수 있다. 다른 실시형태에서, 비수성 용액 또는 현탁액은 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 주사용 에스터, 예컨대 에틸 올레이트를 포함할 수 있다. 좌약에 대한 베이스로서, 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오 오일, 라우린 오일 또는 글리세린화된 젤라틴이 사용될 수 있다.
약제학적 조성물의 투약량은 환자의 체중, 연령, 성별, 투여 시간 및 방식, 배설 속도, 및 질환의 중증도에 따라서 다를 수 있다.
VI.
이상 반응
이상 반응은 특히 폰탄 생리학을 지니는 소아 환자와 같은 감수성 집단을 치료할 때 중요한 고려사항이다. PDE-5 저해제는 시력 및/또는 청력 문제를 포함하는 이상 반응을 생성할 수 있다. 따라서, PDE-5 저해제, 예컨대 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 소아 환자에게 안전하게 투여될 수 있는 방법을 개발하는 것은 본 발명의 일 양상이다.
일부 실시형태에서, 폰탄 생리학을 지니는 소아 환자는 폰탄 생리학의 해로운 효과를 치료하고/하거나, 최소화하고/하거나 방지하기 위해 PDE-5 저해제가 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, PDE-5 저해제, 구체적으로 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것은 임의의 심각한 이상 반응이 만약에 있다면 최소로 야기한다. 다른 실시형태에서, PDE-5 저해제, 구체적으로 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것은 임의의 예상치 못한 이상 반응이 있다면 최소로 야기한다.
일부 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여 중인 폰탄 생리학을 지니는 소아 환자는 의약과 관련된 단지 경증의 이상 반응을 경험할 수 있으며, 다른 실시형태에서, 환자는 의약과 관련된 단지 중등증의 이상 반응을 경험할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여 중인 폰탄 생리학을 지니는 소아 환자는 다른 PDE-5 저해제를 받은 폰탄 환자에 비해 이상 반응이 거의 없거나, 덜 빈번하거나, 또는 덜 중증인 이상 반응을 경험할 수 있다.
VII.
약동학적 매개변수
약동학은 일단 대상체에게 투여된다면 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설을 지칭한다. 약물의 역학은 약물의 효능 및 독성에 대해 영향을 가진다. 주어진 약물 역학 프로파일은 화합물 그 자체뿐만 아니라 용량의 규모 및 용량 요법뿐만 아니라 약물이 제형화되고 투여되는 방법에 의존할 수 있다. 임상적 효용을 결정하는데 유용할 수 있는 약동학적 매개변수는 혈장 농도, 시간에 따른 혈장 농도, 최대 혈장 농도(Cmax), 최대 농도에 도달되는 시간(Tmax), 투약 간격 내의 농도 시간 곡선하 면적(AUCτ), 정상 상태에서 1일의 농도 시간하 면적(AUC0-24); CL/F, 겉보기 클리어런스; V/F, 겉보기 분포 용적; ke, 제거 속도 상수; T1/2, 최종 반감기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 개시된 발명은 폰탄 생리학을 지니는 환자에게 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 방법에 관한 것이되, 투여는 독특한 약동학적 프로파일을 초래한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 개시된 방법은 약 10 내지 약 700ng/㎖, 약 50 내지 약 650ng/㎖, 약 100 내지 약 600ng/㎖, 약 150 내지 약 550ng/㎖, 또는 약 200 내지 약 500ng/㎖의 범위에 있는 유데나필의 혈장 농도를 생성할 수 있다. 다시 말해서, 개시된 방법의 투약 요법은 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675 또는 700ng/㎖ 초과의 유데나필의 지속적 혈장 농도를 야기할 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈장 농도는 약 140ng/㎖ 초과로 유지된다.
일부 실시형태에서, 개시된 방법은 특징적인 약동학적 프로파일을 포함하며, 이때 Cmax는 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275, 약 300, 약 325, 약 350, 약 375, 약 400, 약 425, 약 450, 약 475, 약 500, 약 525, 약 550, 약 575, 약 600, 약 625, 약 650, 약 675, 또는 약 700ng/㎖이다. 일부 실시형태에서, Cmax는 약 506이다.
일부 실시형태에서, 개시된 방법은 Tmax가 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 또는 3.0시간(hr)인 특징적인 약동학적 프로파일을 포함한다. 일부 실시형태에서, Tmax는 약 1.3시간이다.
일부 실시형태에서, 개시된 방법은 곡선하 면적(AUC)은 폰탄 환자에서 치료적 유효 용량의 유데나필에 대해 독특한 특징적인 약동학적 프로파일을 포함한다. 예를 들어 AUCτ는 750 내지 4500ng·hr/㎖, 800 내지 4000ng·hr/㎖, 또는 850 내지 3500ng·hr/㎖이다. 더 구체적으로 AUCτ는 약 750, 약 800, 약 850, 약 900, 약 950, 약 1000, 약 1050, 약 1100, 약 1150, 약 1200, 약 1250, 약 1300, 약 1400, 약 1500, 약 1600, 약 1700, 약 1800, 약 1900, 약 2000, 약 2100, 약 2200, 약 2300, 약 2400, 약 2500, 약 2600, 약 2700, 약 2800, 약 2900, 약 3000, 약 3100, 약 3200, 약 3300, 약 3400, 약 3500, 약 3600, 약 3700, 약 3800, 약 3900, 약 4000, 약 4100, 약 4200, 약 4300, 약 4400, 또는 약 4500ng·hr/㎖이다. 일부 실시형태에서, AUCτ는 약 3350이다.
일부 실시형태에서, AUC0-24는 750 내지 8500ng·hr/㎖, 800 내지 8000ng·hr/㎖ 또는 850 내지 7500ng·hr/㎖이다. 더 구체적으로 AUC0-24는 약 750, 약 800, 약 850, 약 900, 약 950, 약 1000, 약 1050, 약 1100, 약 1150, 약 1200, 약 1250, 약 1300, 약 1400, 약 1500, 약 1600, 약 1700, 약 1800, 약 1900, 약 2000, 약 2100, 약 2200, 약 2300, 약 2400, 약 2500, 약 2600, 약 2700, 약 2800, 약 2900, 약 3000, 약 3100, 약 3200, 약 3300, 약 3400, 약 3500, 약 3600, 약 3700, 약 3800, 약 3900, 약 4000, 약 4100, 약 4200, 약 4300, 약 4400, 약 4500, 약 4600, 약 4700, 약 4800, 약 4900, 약 5000, 약 5100, 약 5200, 약 5300, 약 5400, 약 5500, 약 5600, 약 5700, 약 5800, 약 5900, 약 6000, 약 6100, 약 6200, 약 6300, 약 6400, 약 6500, 약 6600, 약 6700, 약 6800, 약 6900, 약 7000, 약 7100, 약 7200, 약 7300, 약 7400, 약 7500, 약 7600, 약 7700, 약 7800, 약 7900, 약 8000, 약 8100, 약 8200, 약 8300, 약 8400, 또는 약 8500ng·hr/㎖이다. 일부 실시형태에서, AUC0-24는 약 6700이다.
일부 실시형태에서, 폰탄 생리학을 지니는 환자에게 유데나필을 투여하는 약력학적 결과는 약물 투여 또는 요법의 특징적인 약동학적 프로파일에 기인할 수 있다.
VIII.
정의
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이고, 그것이 사용되는 문맥에 따라 일정한 정도로 다를 것이다. 그것이 사용되는 문맥을 고려하여 당업자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있다면, "약"은 특정 용어의 + 또는 - 10%까지를 의미할 것이다.
"치료"는 질환 상태를 표적화하고, 그것과 싸우도록, 즉, 질환 상태를 개선시키거나 또는 예방하도록 의도된다. 따라서 특정 치료는 표적화될 질환 상태 및 의학적 치료법 및 치료적 접근의 현재 또는 장래의 상태에 의존할 것이다. 치료는 관련된 독성을 가질 수 있다.
활성제의 "투여" 또는 "투여하는"이라는 용어는 치료가 필요한 대상체에게 치료적으로 유용한 형태 및 치료적 유효량에서 해당 개개 신체 내에 도입될 수 있는 형태로 본 발명의 활성제를 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "치료적 유효량"은 폰탄 시술을 받은 환자에서 보이는 합병증의 증상, 진행 또는 개시를 치료하거나 또는 예방하기 위한 적합한 조성물 중의 그리고 적합한 제형 중의 본 발명의 활성제의 충분한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 환자 병태의 상태 또는 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라서 다를 것이다. 치료적 유효량은, 예를 들어 투여 경로, 대상체의 병태뿐만 아니라 당업자에 의해 이해되는 다른 인자를 포함하는 임의의 다수의 인자에 따라서 다를 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 치료 중인 대상체의 자연적 과정을 변경시키기 위한 시도에서의 개입을 지칭하며, 예방을 위해 또는 임상 병리학의 과정 동안 수행될 수 있다. 바람직한 효과는 질환의 발생 또는 재발을 예방하는 것, 증상을 완화시키는 것, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적 병리학적 결과를 억제하거나, 감소시키거나 또는 저해하는 것 또는 질환 상태를 완화시키는 것 및 관해 또는 개선된 예후를 야기하는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "개체", "숙주", "대상체" 및 "환자"는 본 명세서에서 상호호환적으로 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "심박출량을 개선시키는"은 심장에 의해 펌핑되는 혈액의 용적 증가를 의미한다. 심박출량은 산소 소모의 함수로서 통상적으로 측정된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "운동능력"은 환자가 지속할 수 있는 신체 노력의 최대량을 지칭한다. 운동능력은 인터뷰에 의해 또는 간접적 측정에 의하는 것을 포함하는 다수의 상이한 임상 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 방법은 고정식 자전거 타기 또는 트레드밀 상에서의 보행을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 운동능력을 측정하는 것의 상이한 방법을 포함한다. 따라서, 용어 "운동능력을 개선시키는"은 임의의 수준의 격렬한 신체 활동 또는 운동을 수행하는 환자의 능력을 증가시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "폐 혈관저항을 감소시키는"은 혈류에 폐 맥관구조에 의해 제공되는 저항을 감소시키거나 또는 감소시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "심근 성능을 개선시키는"은 경우에 따라 특정 심전계 판독, 초음파 심장 검진기 판독, 심박출량 측정, 심박수, 수축기 또는 심장 확장기 압력, 노력성 폐활량, 산소 포화도 및 호흡률을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 특정 심장 기능 측정에서의 증가 또는 감소를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "호기성 운동 성능"은 구체화된 호기성 운동을 수행하는 환자의 능력을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "소아"는 신생아 내지 약 18세의 범위에 있는 대상체 집단을 지칭한다. 소아 대상체는, 대상체가 18세 이상에 치료가 계속된다고 해도, 약 18세에 도달하기 전에 개시된 조성물에 의한 또는 개시된 방법에 따른 치료 과정을 시작한 대상체를 포함할 수 있다. 더 구체적으로, "소아" 대상체 집단 내에서, 신생아는 1주령 내지 1개월령으로서 정의될 수 있으며, 영아는 1 내지 2세 미만일 수 있고, 유아는 2 내지 6세 미만일 수 있으며, 학령은 6 내지 18세의 대상체를 지칭할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 기재된 구체적 조건 또는 상세한 설명으로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서에 참조된 모든 인쇄된 간행물은 참고로 구체적으로 포함된다.
실시예
실시예 1 - I/II상 약동학적 및 약력학적 연구
폰탄 완화 후 단심실 생리학을 지니는 청소년에서 유데나필의 VII상 용량 상승 시험을 수행하였다.
시험을 5개월 기간에 걸쳐 수행하였고, 이상 반응(AE)에 대한 추가 3개월 후속 기간이 있었다. 시험에 등록한 36명의 대상체는 표 1에 기재하는 바와 같이 6개 코호트에 포함되었다.
이 시험을 위한 목표는 5일 기간에 걸친 다회 용량 수준에서 유데나필의 안전성, 폰탄 생리학을 지니는 청소년에서 유데나필의 약동학적 프로파일 및 운동능력, 심실 성능 및 혈관 기능의 약력학적 측정에 대한 유데나필의 단기간 효과를 평가하는 것이었다.
유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 다회 용량을 14 내지 18세인 남성 및 여성 폰탄 환자에게 투여하였다.
시험에 대한 포함기준은 다음과 같았다:
14 내지 18세인 폰탄 생리학을 지니는 남성 및 여성.
완전한 채혈 및 연구 프로토콜에 기재된 바와 같은 운동 검사를 위해 센터로 복귀하는 것에 대한 용의.
환자는 시험의 지속기간 동안 알코올, 카페인 함유 음료 및 자몽 주스를 자제하는 것에 동의하여야 함.
대상체로부터의 사전동의 및 부모/적절한 법정 후견인으로부터의 사전동의.
연구에 대한 제외 기준은 하기를 포함한다:
계획된 연구 검사의 성공적 완료를 막거나 또는 그의 결과를 무효화하는 비-심장의 의학적, 정신의학 및/또는 사회 장애.
신장 < 132㎝(운동 부하 검사에 대한 최소 신장 필요조건).
알려진 폰탄 배플(baffle) 폐색, 가지 폐 동맥 협착, 또는
폐색에 대해 국부 단부와 원위 사이의 평균 구배 4㎜Hg 초과를 야기하는 폐 정맥 협착.
단일 폐 생리.
연구 등록에 가장 근접하여 수행된 심초음파 검사의 검토로부터 결정된 중증의 심실 기능 장애 또는 판막성 역류(전신 방실 또는 반월판).
선별 방문 시간에 실험실 평가에 기반하여, 경구 투여된 의약의 흡수, 대사 또는 배설을 손상시킬 수 있는 상당한 신장(혈청 크레아티닌 > 2.0), 간(혈청 AST 및/또는 ALT > 정상 상한의 3배), 위장 또는 담즙 장애.
12개월 선행 연구 선별 내의 급성 비대상성 심부전에 대한 입원.
활성 단백 소실성 장병증 또는 증식성 기관지염의 진단.
심장 이식에 대한 적극적 평가 또는 열거.
연구 선별 3개월 내에 PDE5 저해제의 사용 이력.
연구자의 의견에서 참여를 못하게 하는 동시발생 질병.
알파-차단제 또는 질산염에 의한 현재의 치료법.
등록 시 임신.
라텍스 알레르기.
표 2는 응집물(2번째 열)에서 그리고 6명의 개개 코호트의 각각에 대해 36명의 등록 대상체의 특징적인 기준을 제시한다. 등록 대상체의 중앙값 연령은 16세이고(14 내지 18세의 범위에 있음), 58%는 남성이며, 78%는 백인이고, 6%는 히스패닉이었다. 코호트 중에서 특징적인 기준의 상당한 차이가 있었다(오른쪽 열).
범주적 변수에 대한 P-값을 피셔의 정확성 검정에 의해 계산하였다.
실시예 2 - 안전성 및 이상 반응
이 실시예의 목적은 실시예 1에 기재한 연구에서 투여된 유데나필 조성물의 연구를 기재하고 평가하기 위한 것이었다.
표 3 내지 6은 적어도 하나의 AE를 보고한 대상체의 수를 제시하고; 데이터는 처리군에 의해 제시된다. 계수를 AE 범주에 의해(표 3) 그리고 바람직한 용어에 의해(표 6) 제시한다. 표 3 내지 6은 범주에 의한 모든 AE(표 3), 심각한 AE(표 4), 비-심각 AE(표 5), 및 바람직한 용어에 의한 모든 AE(표 6)를 보고한다. 심각한 AE를 보고하지 않았다.
표 7은 코호트, 대상체, AE 기간 및 바람직한 용어에 의해 분류한 모든 이상 반응(기재 순간에 비심각성으로 제한)에 대한 서술을 제공한다.
표 8은 처리군에 의한 AE의 수 ≥ n(여기서, n = 1, 2, ...., 6임)인 대상체의 수를 제공한다.
표 9 내지 표 12는 바람직한 용어에 의한 AE를 제시하지만(표 6과 유사), 추가적으로 AE를 지니는 대상체의 수 및 AE의 수(표 9), 처리군에 의해 그리고 연구 약물과 관련(가능성 또는 개연성을 포함함) 대 연구 약물과 관련 없음에 의해 그룹화한 AE 사건/대상체의 수(표 10), 경증 대 중등증/중증(표 11) 및 예상 대 비예상 AE(표 12)를 제시한다.
표 13은 적어도 하나의 코호트에서 AE가 1회 이상(한 명의 대상체에 대해 2가지 이상의 AE, 또는 적어도 하나의 AE를 지니는 지니는 2명 이상의 대상체) 발생한 바람직한 용어로 제한된 표 7의 서브세트에 중점을 둔다.
도 1은 처리군에 의해 적어도 1, 3 또는 5회의 이상 반응을 보고한 대상체의 백분율을 나타낸다(수는 표 6으로부터 취함). 수평축에서 코호트를 왼쪽에서(운동 단독 그룹; 위약이 아님에도 0 용량) 가장 낮은 1일 용량으로부터 오른쪽에서 가장 높은 1회 용량(125㎎)까지로 분류한다. 백분율은 100% 내지 0%로 다르다(운동 단독 그룹). 예상한 바와 같이, 운동 단독 그룹은 가장 낮은 백분율을 특징으로 한다. 플롯은 AE를 보고하는 대상체의 용량과 백분율 사이의 분명한 관계를 제시하지 않는다.
실시예 3 - 운동 검사
이 실시예의 목적은 다양한 운동 검사 매개변수를 이용하여 실시예 1에 기재한 치료 프로토콜의 효능을 평가하는 것이었다.
연구의 이런 아암(arm)의 주된 결과는 운동 검사에 의해 결정한 바와 같은 최고 VO2였다. 표 14는 처리군에 의해 운동 검사 - 최고 VO2(최대 노력을 달성한 대상체로 제한됨)로부터의 중요한 결과에 대한 결과를 요약한다. 시험에 등록한 36명의 대상체 중에서, 33명은 각각의 시점에 운동 검사에서 최대 노력에 도달하였고, 31명의 대상체는 시점 둘 다에 운동 검사에서 최대 노력에 도달하였다. 처음 두 개의 선은 기준 및 후속 측정을 위한 데이터를 제시하는 반면, 세 번째 선은 두 측정(변화 스코어, 이 목적을 위한 결과) 사이의 차이를 제공한다. 분산 분석은 변화 스코어 사이의 차이가 없음을 시사한다(p=0.85).
도 2 및 도 3은 시각적 방법에서 변화 스코어(개선을 나타내는 양의 변화에 의함)에 대한 발견을 제공한다. 도 2는 짝지어진 측정(원) 및 평균 및 중앙값을 지니는 2개의 선에 의한 각각의 대상체에 대한 개개 변화스코어를 나타낸다. 플롯은 변화 스코어가 용량에 따라 증가된다는 것을 시사하지 않는다. 도 3은 각각의 대상체에 대해 그리고 각각의 코호트에서 치료 전 및 치료 후에 최고 VO2 값을 나타낸다.
예상한 바와 같이, 기준 및 후속 측정은 강한 상관관계가 있었고, 상관계수는 0.8 초과이다.
추가적인 결과에서, 혐기성 역치에서 VO2를 또한 측정하였다. 이 결과에 대해 유사한 분석을 수행하였다. 결과를 표 15 및 도 4 및 도 5에 제시한다. 전체 결과는 최고 VO2에 대한 결과와 유사하다.
중요하게도, 운동 결과는 둘 다(최고 VO2 및 혐기성 역치에서 VO2) 고도로 상관관계가 있는데(각각의 방문 시 상관계수는 0.7 초과임), 이는 도 2 및 4에서 추세선의 유사성을 설명할 수 있다.
실시예 4 - 혈관 기능 검사
혈관 기능의 주된 결과를 EndoPAT(등록상표) 장치(이스라엘 카이사레아에 소재한 이타마르 메디칼(Itamar Medical))에 의해 결정한 바와 같은 내피 펄스 진폭 안압측정법(PAT) 지수에 따라 결정하였다.
표 16은 처리군에 의해 혈관 기능 검사 - 반응성 충혈 지수의 자연로그(InRHI)로부터의 중요한 결과에 대한 결과를 요약한다. 시험의 치료 아암에 등록한 30명의 대상체 중에서, 27명의 대상체는 허용 가능한 품질(QC 스코어는 3(최고) 또는 2임)을 지니는 짝지어진 측정을 가졌다. 표의 구조는 운동 변수에 대한 구조와 유사하다.
도 6 및 도 7은 시각적 방법에서(개선을 나타내는 양의 변화에 의함) 변화 스코어에 대한 발견을 제공한다. 도 6은 짝지어진 측정(원) 및 평균 및 중앙값을 지니는 2개의 선에 의한 각각의 대상체에 대한 개개 변화스코어를 나타낸다. 플롯은 변화 스코어가 용량에 따라 증가된다는 것을 시사하지 않는다. 도 7은 각각의 대상체에 대해 그리고 각각의 코호트에서 치료 전 및 치료 후에 lnRHI 값을 나타낸다.
기준 및 후속 측정은 보통의 상관관계가 있었고, 전반적인 상관계수는 0.4이다.
중요하게도, 평균 기준과 후속 측정 둘 다 정상(lnRHI > 0.51로 나타냄)과 비정상(lnRHI ≤ 0.51) 값 사이의 역치로서 EndoPAT 기록에 의해 시사되는 0.51의 컷오프 값에 근접한다. 데이터의 분석은 일부 환자가 이 측정에서 9.75%만큼 큰 개선을 나타낸다는 것을 나타낸다.
표 17은 2차 EndoPAT 결과(RHI, 프레이밍햄 RHI 등; 상부 패널) 및 기타 EndoPAT 지수에 대한 변화 스코어를 보고한다. 모든 경우에 양의 변화는 가능한 개선을 시사한다.
실시예 5 - 심실 성능의 초음파 심장 검진기 평가
심실 성능의 주된 결과를 초음파 심장 검진기 방법을 이용하여 평가하고 심근 성능 지수(MPI)에 따라 측정하였다. MPI는 조합된 수축기 및 심장 확장기 심실 성능의 심실 기하학-독립적 측정이다(Charles S. Kleinman et al, 2008 - Health and Fitness). 이는 박출 시간에 대해 등용성 수축과 이완 시간의 합을 지수화함으로써 얻는다.
표 18은 심실 성능 - 혈액 풀 MPI의 초음파 심장 검진기 평가로부터의 중요한 결과에 대한 결과를 요약한다. 시험의 처리 아암에 등록한 30명의 대상체 중에서, 27명의 대상체는 짝지어진 측정을 가졌다. 표의 구조는 운동 변수에 대한 구조와 유사하다. 데이터의 분석은 일부 환자가 이 측정에서 21.5% 개선만큼 많이 나타내었다는 것을 나타낸다.
도 8 및 도 9는 시각적 방법으로(음의 변화는 개선을 나타냄) 변화 스코어에 대한 발견을 제공한다. 도 8은 짝지어진 측정(원) 및 평균 및 중앙값을 지니는 2개의 선에 의한 각각의 대상체에 대한 개개 변화 스코어를 나타낸다. 플롯은 변화 스코어가 용량에 따라 증가된다는 것을 시사하지 않는다. 도 9는 각각의 대상체에 대해 그리고 각각의 코호트에서 치료 전 및 치료 후에 혈액 풀 MPI 지수 값을 나타낸다.
기준 및 후속 측정은 강하게 상관관계가 있으며, 전체 상관계수는 0.7이다(마지막 2개 선). 중요하게는, 평균 기준과 후속 측정은 상승된 면역에 있다(>0.4).
표 19 내지 21 및 도 9 내지 15는 MPI의 3가지 다른 버전에 대해 유사한 결과를 보고한다: 조직 도플러 MPI 및 평균 등용성 수축 및 이완.
MPI의 이들 3가지 추가적인 버전에 대해, 음의 변화는 또한 가능한 개선을 시사하며, 전체 결론은 혈액 풀 MPI에 대한 결론과 유사하다.
추가적으로, 양의 결과는 실시예 1 내지 5에 기재한 연구의 짧은 지속기간 동안 알 수 있기 때문에, 더 장기간 동안 폰탄 환자에게 유데나필 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것은 훨씬 더 유리한 약력학적 결과를 생성할 수 있었다.
실시예 6 - 약동학적 검사
NONMEM 버전 7.2, R, PDxPOP(등록상표) 5, Xpose 및 포에닉스 윈놀린(Phoenix WinNonlin)을 약동학적 분석을 위해 사용하였다.
약동학적 분석을 유데나필을 받은 폰탄 환자에 대해 수행하였다. 도 16은 투약 코호트에 의한 개개 대상체에 대한 데이터 평가의 결과를 나타내고, 도 17은 연구 대상체에서 유데나필의 농도 프로파일을 나타낸다. 혈장 농도를 다양한 시점에 결정하였고, 비구획 분석을 환자에 의해 수행하였으며 투약 요법에 의해 계층화하였다.
도 18 내지 20은 투약 코호트 중의 다양한 비교를 입증한다. 비구획 분석에 기반하여, Cmax는 37.5㎎ q12h 또는 q24h 코호트에 비해 87.5㎎ q12h 코호트 및 125㎎ q24h 코호트에서 상당히 증가되었다(도 18).
87.5㎎ q12h 코호트는 그의 q24h 상대에 비해 증가된 Cmax를 나타내었다(도 18). AUCτ는 37.5㎎ q12h 또는 q24h 코호트에 비해 87.5㎎ q12h 코호트 및 125㎎ q24h 코호트에서 상당히 증가되었다(도 19). AUC0-24는 37.5㎎ q24h 코호트에 비해 125㎎ q24h 코호트에서 상당히 증가되었다. 87.5㎎ q12h 코호트는 시험한 모든 요법 중에서 증가된 가장 높은 AUC0-24를 나타내었다(도 19). 37.5㎎ q24h와 87.5㎎ q12h 사이의 상당한 차이를 제외하고, 투약 요법 중에서 CL/F 또는 V/F에서 상당한 차이는 관찰되지 않았다(도 20). 모두 5가지의 시험 투약 요법 중에서 ke, T1/2, 또는 Tmax의 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
집단 PK 모델 개발
비선형 혼합 효과 모델링 접근을 이용하여 집단 PK 분석을 수행하였다. 이 접근은 매개변수 및 그들의 분산의 전형적인 값을 추정한다. 이는 대상체가 정상 상태(SS)에 있다는 것을 추정하였다: PK 샘플/ 유데나필 농도를 연구 제6일에 취하기 때문에, 투약(D) 후 시간(t)은 간격 τ(t ≥ tD)에서 제공된 용량 D의 반복된 투여 후 시간 tD에서 제공됨.
제6일에 약물 투여만이 공급되었기 때문에, 대상체는 가정에서 주기적 간격으로 약물을 취하는 것으로 예상되며; 이에 기인하여, 정상 상태 플래그는 이용가능하지 않은 용량을 고려하도록 시험할 것이다. 언급한 바와 같이, 유데나필의 이전의 연구는 다회 투약 동안 정상 상태가 5일에 도달되고, 7일 동안 투약 후 생긴 추가적인 축적이 명확하게 거의 없었기 때문에, 정상 상태는 제6일까지 도달된 것으로 추정한다. PK 샘플링 전의 연구 기간 동안 용량이 상실되었다면, 이는 정상 상태가 PK 프로파일에 대해 추정되는지의 여부를 결정하는 능력에 영향을 미칠 수 있다. 2 이상의 추가적인 약물 투여일 및 시간이 PK 샘플을 취한 방문 전에 이용 가능하였다면, 훨씬 더 양호한 투약 프로파일을 분석을 위해 사용할 수 있었다.
구조적 모델
1 및 2 구획 모델을 연구하였다(문헌 및 입수 가능한 데이터에 기반). 약물에 대한 입력 모델에 대한 식은 경구 흡수를 설명하였다. 1 구획 모델에 대해, 다음의 식을 모델에 적용할 수 있다:
그리고 CL = k10 * V이라는 것을 고려하여, 다음의 식을 또한 적용할 수 있다:
2 구획 모델을 다음의 식에 의해 기재할 수 있다:
경구 투여 후 신체 내 약물 양은 다음의 차별적 식에 의해 기재할 수 있다:
최종 모델의 강건성을 부트스트랩 리샘플링(n=1000)에 의해 PDxPOP(등록상표) 5에서 평가하였다. 부트스트랩으로 얻은 값(성공적인 최소화에 의한 모든 실행에 기반함)을 최종 모델로부터의 매개변수 추정과 비교하였다. 모델 예측의 정확성을 평가하기 위해, 정규화된 예측 분포 오차(NPDE)를 수행하였다.
특정 선험적 정보를 모델 개발을 가이딩함에 있어서 사용하였다.
경구 흡수 입력에 의한 1 및 2 구획 모델을 상기 기재한 바와 같이 문헌으로부터 얻은 초기 추정을 이용하여 평가하였고, 모델의 잠재적 구조를 결정하기 위해 연구하였다. 객관적 함수값, 통계학적 유의도 수준, 조화의 적합성 플롯 및 표준 오차를 이용함으로써 모델 구성 과정 동안 모델을 평가하였다.
분석을 위해 이용 가능한 유일한 공변량은 현재의 체중이었다. 체중을 클리어런스 및 분포 용적에 대한 전형적인 값에 대해 고정된 효과로서 시험하였다(예를 들어, 체중은 클리어런스에 대해 "고정된 효과"를 가졌다). 데이터 세트에서 중앙값 체중은 65.3㎏였다.
클리어런스에 대한 "전형적인 값"은 데이터 세트에서 체중(WT)을 이용하여 70㎏ 환자 당 예측한다. 공지된 WT의 대상체에 대해 추정된 THETA(1) 및 THETA(2)는 "표준" 체중(예를 들어, WT=70㎏)의 대상체에서 CL 및 V 값과 직접 비교할 수 있다.
70㎏의 성인 크기 표준에 대해 어린이에서 추정된 비례 축소 매개변수는 추정이 치우치게 하거나, 또는 추정의 정확성에 영향을 미칠 수 있다는 우려가 때때로 표현된다. 이 우려에 대한 기준은 없다. 이는 재배열될 수 있고, 체중이 표준화를 위해 선택한 것에 의해 결정된 단순히 상수인 상대 성장 측정 규모의 공변량 모델의 검토에 의해 알 수 있다. 매개변수 추정의 정확성은 매개변수 값에 에드호크 상수(ad hoc constant)를 곱함으로써 변화되지 않을 것이다. 모델에서 체중에 대한 공변량 식 선택을 위한 기준은 통계학적 유의도였다.
도 21 내지 도 29는 약동학적 데이터 분석 결과를 나타낸다.
모델 구성 과정 동안, 다수의 잔여 오차 모델을 평가하였다. 비례적 및 기하급수적 오차 모델을 실행할 수 없었고, 이들은 시간마다 종결되었다. 추가적인 오차 모델을 실행할 수 있었지만, GOF 플롯은 1구획 모델에 대해 양호한 적합성을 나타내고, 2 구획 모델에서 더 양호한 적합성을 나타내었다. 이 모델은 다른 매개변수, 95% CI에 대해 양호한 추정을 제공하고, GOF 플롯의 시각적 조사에 대해 양호한 적합성을 나타내기 때문에, 잔여 가변성에서의 높은 CV%에도 불구하고, 기본 모델에 대한 조합된 오차 모델을 사용하도록 선택이 이루어졌다(도 30 내지 도 31). 샘플링이 일어난 제1일 내지 제5일의 모든 용량이 제6일 용량 전에 데이터세트에서 각각의 대상체로부터 포함된다면, 높은 CV%에 대해 제어할 수 있다. 모델 적합성이 현재 기재한 것과 같이 양호하기 때문에 이것을 행하는 것은 필수적이지는 않지만, CV%를 추가로 감소시킬 수 있다.
관찰 데이터와 예측 데이터를 비교한 후에, 최종 모델을 생성하였다. 최종 모델에 대한 GOF 플롯을 도 32 및 도 33에서 발견한다.
1000회 부트스트랩 실행 후 결정한 것을 지니는 것을 지니는 최종 모델로부터의 매개변수 추정을 비교하기 위해 부트스트랩 리샘플링을 시작하였다. 추가로: 시각적 예측 확인(95% 예측 간격을 관찰 데이터와 비교하는 플롯) 및 정규화된 예측 분포 오차(NPDE) 기법을 최종 모델 평가를 위해 적용하였다. 추가적으로 시각적 예측 확인을 수행하였다.
유데나필 약동학을 조합된 부가적 및 비례적 오차를 지니는 2 구획 모델에 의해 잘 설명하였다. 겉보기 클리어런스(CL/F)를 성인 체중, 70㎏로 표준화한 현재의 체중을 이용하여 평가하였다. 흡수 속도 상수를 0.28h-1(95% CI 0.16 내지 0.39), 겉보기 클리어런스(CL/F/70㎏) 36ℓ/h(95% CI 28.5 내지 43.1), 중심 분포 용적(V2/F) 74ℓ(95% CI 36.2 내지 112), 내부 구획 클리어런스(Q/F) 21.1ℓ(95% CI 10.4 내지 31.8) 및 말초 분포 용적(V3/F) 181ℓ(95% CI 141 내지 221)로 추정하였다. 최종 모델을 부트스트랩 리샘플링, 정규화된 예측 분포 오차 및 시각적 예측 확인 기법에 의해 평가하였다. 이들 기법은 데이터에 대한 최종 공변량 모델의 양호한 적합성을 입증하였다.
흡수 속도 상수를 이용하는 2 구획 모델은 폰탄 완화 후 단심실 생리학을 지니는 청소년에서 유데나필의 약동학을 성공적으로 기재하였다. 대상체 체중이 성인 체중(최종 모델에 포함된 70㎏, CL/F ℓ/hr/70㎏)에 대해 표준화될 때 겉보기 클리어런스(CL/F)에 대한 통계적으로 유의한 영향이 있었다.
실시예 7 - 폰탄 환자에서 유데나필의 III상 연구
폰탄 환자에서 유데나필의 III상 연구는 폰탄 시술에 의해 완화된 단일 심실 선천성 심장 질환을 지니는 청소년 집단에서 유데나필(87.5㎎, 1일 2회)의 안전성을 결정할 것이다. 연구는 또한 적어도 6개월 내지 1년까지의 범위의 시간 기간에 걸쳐 유데나필의 약력학 프로파일을 평가할 것이다. 약력학적 결과는 운동능력, 심실 기능의 초음파 심장 검진기 측정, 내피 기능 및 혈청 바이오마커뿐만 아니라 기능성 건강 상태/삶의 질의 측정을 포함할 것이다. 유데나필(87.5㎎, 1일 2회)은 안전하고, 운동능력 및 심혈관 건강상태의 다른 종말점을 개선시킬 뿐만 아니라 삶의 질을 개선시키는 데 효과적일 것으로 예상된다.
방법 - 5세 전에 폰탄 시술을 받은 12 내지 19세의 300명의 대상체에서 87.5㎎/1일 2회 용량에 의한 6개월 내지 1년 치료의 무작위, 이중맹검, 위약 제어 임상 시험.
연구에 대한 포함 기준은 하기를 포함한다:
12 내지 19세 남성 또는 여성.
5세 전의 폰탄 수술.
연구에 대한 제외 기준은 하기를 포함한다:
신장 < 132㎝.
마지막 12개월 내에 급성 비대상성 심부전에 대한 입원.
현재의 정맥내 근육 수축성 약물.
심장 이식을 위한 또는 이식을 위해 열거한 평가를 받음.
단백 소실성 장병증, 증식성 기관지염, 간경화의 진단.
카테터 장착 또는 심장 초음파에 의해 측정한 바와 같은 폐색에 대해 영역 근위와 원위 사이의 4mmHg의 평균 구배를 초래하는 공지된 폰탄 배플 폐색, 가지 폐 동맥 협착, 또는 폐 정맥 협착증.
단일 폐 생리학.
등록 전 6개월 내에 임상 심장 초음파에 의해 정량적으로 평가한 몇몇 심실 기능 장애.
등록 전 6개월 내에 임상 심장 초음파에 의해 평가한 몇몇 판막 역류, 심실 유출 폐색, 또는 대동맥 아치형 폐색.
경구 투여된 의약의 흡수, 대사 또는 배설을 손상시킬 수 있는 상당한 신장, 간, 위장 또는 담즙 장애.
기준 선별에서 완전한 운동 검사에 대한 불능.
연구 개시 전 3개월 내에 PDE-5 저해제 사용 이력.
연구 개시 전 3개월 내에 폐 고혈압을 치료하기 위한 임의의 다른 약물의 사용.
경구 유데나필에 대한 공지된 불내증.
CYP3A4를 저해하거나 또는 유도하는 의약 또는 다른 물질의 빈번한 사용.
알파-차단제 또는 질산염의 현재의 사용.
계획 연구 시험의 성공적인 완료를 방지하거나 또는 그의 결과를 무효화하는 다른 연구 프로토콜에서 진행 중이거나 또는 계획된 참여.
계획 연구 시험의 성공적인 완료를 방지하거나 또는 그의 결과를 무효화하는 비심장, 의학적, 정신의학 및/또는 사회적 장애.
연구 완료를 방해하는 비연구 중심에서 진행 중이거나 또는 계획된 심장 치유.
여성에 대해: 선별 시 임신, 연구 완료 전의 임신 계획, 또는 연구 지속기간 동안 허용 가능한 피임 방법을 사용하는 것에 대한 거부.
시험의 지속기간 동안 자몽 주스의 섭취를 자제하거나 제한할 수 없음.
서면 사전동의/승인을 제공하는 것에 대한 거부.
주된 주치의의 의견에서, 대상체는 연구 프로토콜에 순응하지 않을 수 있음.
연구는 제안된 약력학(PD) 종말점의 기준 측정뿐만 아니라 삶의 질 조사를 포함할 것이다. 예를 들어, EndoPAT 혈관 평가를 동의 후 제1 PD 검사로서 작성할 것이다. 이는 단식(한밤중부더 시험 후까지), 비카페인 상태에서 수행하여야 한다. 혈관 평가 후에, 대상체는 심실 기능을 평가하기 위해 표적화된 심초음파 검사를 가질 것이다. 혈관 평가 후에 또는 심장 초음파 후에 짧은 휴식을 제공할 것이고, 가벼운 스낵을 제공할 것이다. 혈관 평가, 심장 초음파 및 휴식 후에 안전성 실험을 수행할 것이다. 이들은 모든 참가자에 대해 혈청 크레아티닌 및 간 효소(아스팔트산염 아미노기 전이효소 및 알라닌 아미노기 전이효소) 수준을 평가하기 위한 혈액의 수집, 및 여성 참가자에 대해 소변 임신 검사를 포함할 것이다. 임신 검사가 양성이라면, 모든 추가적인 검사를 중단하고, 환자를 시험에 등록하지 않으며, 결과를 지역 IRB 절차에 따라 사이트-장 연구원에 의해 대상체 및/또는 보호자에게 전달할 것이다. 안전성 실험 후에, PHN 폰탄 교차 부문 연구에서 앞서 공개한 램프 프로토콜(ramp protocol) 후 제동 주기 에르고미터를 이용하여 운동 검사를 투여하였다. 운동 검사 후에, 대상체는 기준 검사를 완료할 것이다. 추가적으로, Peds QL, 심장 특이적 Peds QL 및 PCQLI을 기준 검사 방문 동안 투여할 것이다.
연구 코디네이터는 4주 동안 각각의 대상체를 매주에, 이어서 그 후에 이상 반응을 수집하기 위해 그리고 연구와 관련된 질문에 대답하기 위해 매달 호출할 것이다.
연구의 마지막에, 대상체는 단식, 비카페인화 상태에 도달될 것이고, 기준 검사의 반복뿐만 아니라 삶의 질 조사를 포함하는 혈관 기능 평가를 처음 받을 것이다. 대상체에 의한 후속조치는 연구 프로토콜의 완료 후 90일에 발생할 수 있는 연구 약물과 가능하게 또는 개연성 있게 관련된 임의의 추가적인 이상 반응을 보고하기 위해 연구의 마지막 검사 후 30 내지 90일에 일어날 것이다.
6 내지 12개월 기간에 걸쳐 폰탄 생리학을 지니는 청소년에서 유데나필(87.5㎎ bid)은 안전하고, 잘 용인되며, 유데나필과 관련된 심각한 이상 반응은 만약에 있다고 해도 거의 없을 것으로 예상된다. 이상 반응의 중증도는 이상 반응에 대한 통상적인 용어 기준(CTCAE) 버전 4.0 MedDRA 12.1(http://ctep.cancer.gov)에 따라 결정한다. 마찬가지로, 운동능력, 심실 기능의 초음파 심장 검진기 측정, 내피 기능 및 심부전과 관련된 바이오마커를 포함하는 약력학적 결과에 대한 유데나필의 효과는 치료 과정에 따라 개선되는 것으로 예상된다. 이 환자 집단에서 유데나필의 효능을 결정하기 위해 측정될 결과는 하기를 포함할 것이다:
운동: 표준화된 운동 검사를 이용하여 측정한 기준으로부터 연구 종료 검사까지의 최대 산소 소모 변화;
심장 초음파: 기준으로부터 연구 종료 검사까지의 펄스 웨이프 도플러 심장 초음파에 의해 측정한 심근 성능 지수의 변화;
내피 기능: EndoPAT(등록상표) 장치로부터 유도된 로그-변환 반응성 충혈 지수의 변화; 및
바이오마커: 기준으로부터 연구 종료까지의 혈청 BNP 수준의 변화.
뿐만 아니라:
운동: 운동능력의 준최대 측정을 수집하고 평가할 것이다.
심장 초음파: 수축기 및 심장 확장기 기능의 측정을 표적화된 심장 초음파로부터 수집할 것이다.
연구는 또한 심실 구멍 크기, 이심률 및 질량; 조직 도플러 상에서 등용성 수축(dP/dtic) 및 최대 수축기 애뉼러 속도(S') 동안 평균 dP/dt를 이용하여 추정한 바와 같은 수축기 기능; 심장 확장기 기능 및 MPI의 조직 도플러 기반 추정; 및 AV 판막 불충분의 정성적 및 정량적 추정과 관련된 결과를 검토할 수 있다.
기능적 건강 상태는 또한 유데나필의 투여 후 개선될 것으로 예상된다. 기준으로부터 연구 종료까지의 기능적 건강 상태의 변화는 풀 스케일 Peds QL, Peds QL 신체 기능 스코어, Peds QL 심리사회학적 기능 스코어, Peds QL 심장-특이적 모듈 삶의 질 스코어, 및/또는 소아 심장 삶의 질 목록(PCQLI) 스코어에 의해 측정할 수 있다.
더 나아가, 단심실 병변을 지니는 인간에서 폰탄 시술 후 유데나필에 반응한 유전적 결정요인을 동정하기 위한 연구 동안 유전적 물질을 수집할 수 있다. 이는 환자의 구체적 하위 집단이 다른 환자보다 유데나필에 더 양의 반응을 가질지의 여부의 표시를 제공할 것이다. 예를 들어, 유데나필에 대한 반응은 유데나필에 대한 혈관 반응과 관련된 변형에 의해 영향받을 수 있다는 것이 보고되었다. 유데나필에 대해 연구한 적은 없지만, 내피 산화질소 신타제 유전자 내 변이체는 발기 부전을 지니는 환자에서 실데나필에 대한 반응에 영향을 미치는 것으로 보고되었다. 운동을 위해 혈관, 근육 수축성 및 변시성 반응을 조절하는 유전자 내 변이는 폰탄 시술 후 환자의 운동능력뿐만 아니라 유데나필에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있다. DNA는 유데나필에 대한 반응에 대한 유전적 기여를 분석하기 위한 장래의 유전자형 연구를 수행하기 위해 저장할 것이다.
추가적인 공변량 측정은 연령, 성별, 인종/민족성, 신장/체중, 심실 형태, 잔존 산소 포화도, 기준 약력학 검사 결과 및 현재의 의약 사용을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않을 것이다. 이들 변수의 준수는 다양한 임상 인자와 안전성과 PD 결과 사이의 동정을 허용할 것이다.
데이터 수집은 연령, 성별, 인종, 민족성, 심장 해부, 폰탄 시술 날짜, 천공술의 존재, 방실 판막 역류 정도, 심실 기능 등급, 동시 의약 및 상당한 동시이환을 포함하는 인구통계학적 정보의 기록을 포함할 것이다. 각각의 연구 방문 시 그리고 전화 응대 동안 각각의 대상체에 의해 안전성 데이터를 검토할 것이다. 이들 사건을 보고하고, 확립 기준에 기반하여 연구 약물에 대한 중증도 및 관계에 의해 등급화하였다. 2명의 추가적인 전화 응대는 연구 절차의 완료 후 기간에 연구 약물과 가능하게 또는 개연성 있게 관련된 임의의 이상 반응에 대한 평가를 위해 연구 종료 검사 후 30일 및 90일에 일어날 것이다.
다른 데이터 수집은 하기를 포함할 것이다:
운동 스트레스 검사 - 제동 주기 에르고메트리 운동 스트레스 검사로부터의 데이터를 PFTN 폰탄 교차-부문 연구 3에서 확립된 프로토콜에 따라 수집할 것이다.
심실 성능의 평가 - 각각의 연구 심초음파 검사는 탈동정 방식으로 저장하고, 중앙 연구실로 보내는데, 중앙 연구실은 데이터 분석을 수행하고 PFTN 데이터 조정 센터(DCC)에 측정을 제출한다.
혈관 기능 검사 - EndoPAT(등록상표) 검사로부터의 탈동정 데이터를 표준화된 프로토콜에 따라 수집할 것이다. 이들 데이터는 혈관 중앙 연구실로 보내는데, 혈관 중앙 연구실은 분석을 수행하고 PHN DCC에 측정을 제출할 것이다.
바이오마커 - BNP 수준의 측정을 위한 혈청을 중앙 연구실에 보낼 것이다. 결과를 PHN DCC에 직접 보낼 것이다.
삶의 질 조사 - 삶의 질 조사 결과를 PHN DCC에 제출할 것이다.
생체시료저장소(biorepository)를 위한 샘플 - 생체시료저장소를 위해 수집한 샘플을 장래 분석을 위해 생체시료저장소에 직접적으로 이송할 것이다.
대상체는 그들의 의사의 판단으로 다른 의약을 이용하여 치료할 것이다. 모든 연구 방문에서, 현재의 의약은 연구 형태로 보고할 것이다. 대상체가 연구 동안 임의의 시간에 임의의 다른 PDE-5 저해제의 개방 표지 사용을 시작한다면, 연구 약물로부터의 회수가 필요하다.
개개 대상체가 연구를 완료할 때, 대상체의 담당 심장학자에게 통보될 것이고, 연구 약물이 중단될 것이며; 대상체가 연구 약물을 중단할 필요는 없다. 개개 대상체에 대해 인가되지 않은 PDE-5 저해제의 사용을 계속할지의 여부의 결정은 대상체 및 그들의 담당 심장학자에 의해 결정될 것이다.
* * *
본 발명의 특정 바람직한 실시형태는 상기에 기재하고 구체적으로 예시하였지만, 본 발명이 이러한 실시형태로 제한되도록 의도되지 않는다. 이에 대해 다양한 변형이 본 발명의 정신과 범주로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다.
Claims (8)
- 유효 용량의 유데나필 또는 이의 약제학상 허용가능한 염을 사용하여, 폰탄 시술(fontan procedure)을 받고 폰탄 생리를 갖는 환자의 운동 능력을 개선하거나 또는 상기 환자의 운동 능력의 개선 가능성을 증가시키기 위하여 상기 환자를 치료하기 위한 약제를 제조하는 방법으로서, 상기 운동 능력은 폰탄 시술 후 환자의 심장 기능 저하로 인해 악영향을 받고, 상기 약제는 175mg±10%의 유데나필 또는 이의 약제학상 허용가능한 염의 총 일일 투여량으로 투여되도록 제제화되고, 상기 환자는 그의 운동 능력을 개선하거나 운동 능력을 개선시킬 가능성을 증가시키기 위한 치료가 필요한 환자인, 방법.
- 제1항에 있어서, 총 일일 투여량은 각 용량 당 87.5mg±10%의 유데나필 또는 이의 약제학상 허용가능한 염의 2회 용량으로 구성되는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폰탄 시술을 받은 환자는 12 내지 18세의 청소년기 환자인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유데나필 또는 이의 약제학상 허용가능한 염은 고형의 경구 투여 형태인, 방법.
- 제1항에 있어서, 총 일일 투여량은 각 용량 당 87.5mg±10%의 유데나필 또는 이의 약제학상 허용가능한 염의 2회 용량으로 구성되고, 고형 경구 투여 형태가 정제인, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 유데나필 또는 이의 약제학상 허용가능한 염은 정제, 캡슐, 젤, 액제, 액체 분산액, 알약, 분말 및 현탁액으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 고형 또는 반고형의 경구 투여 형태인, 방법.
- 제1항에 있어서, 175 mg±10%의 유데나필 또는 이의 약제학상 허용가능한 염의 총 1일 투여량의 투여는 하기 약동학적 특성 중 하나 이상을 갖는 특징적인 약동학적 프로파일을 초래하는 것인, 방법:
(a) 300 내지 700ng/ml±10%의 Cmax;
(b) 500ng/ml±10%의 Cmax;
(c) 1 내지 1.6시간±10%의 T.(여기서, T.는 유데나필 또는 이의 약제학상 허용가능한 염이 최대 혈장 농도에 도달하는 시간임);
(d) 1.3시간±10%의 Tmax;
(e) 2550 내지 4150ng·hr/ml±10%의 AUCT;
(f) 3350ng·hr/ml±10%의 AUCT;
(g) 5110 내지 8290ng·hr/ml±10%의 AUC0_24; 또는
(h) AUC0_24는 6701ng·hr/ml±10%임. - 제2항 또는 제5항에 있어서, 87.5mg±10%의 유데나필 또는 이의 약제학상 허용가능한 염의 2회 용량의 투여는 하기 약동학적 특성 중 하나 이상을 갖는 특징적인 약동학적 프로파일을 초래하는 것인, 방법:
(a) 300 내지 700ng/ml±10%의 Cmax;
(b) 500ng/ml±10%의 Cmax;
(c) 1 내지 1.6시간±10%의 T.(여기서, T.는 유데나필 또는 이의 약제학상 허용가능한 염이 최대 혈장 농도에 도달하는 시간임);
(d) 1.3시간±10%의 Tmax;
(e) 2550 내지 4150ng·hr/ml±10%의 AUCT;
(f) 3350ng·hr/ml±10%의 AUCT;
(g) 5110 내지 8290ng·hr/ml±10%의 AUC0_24; 또는
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