JP2017524705A - ウデナフィル組成物を用いてフォンタン患者における心筋性能を改善する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は概して、フォンタン術を受けた患者においてウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を使用する分野に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本発明は、２０１４年８月１２日に出願された米国仮特許出願第６２，０３６，５０６号及び２０１５年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／１８６，１３２号に基づく優先権を主張し、該仮出願の開示は参照により具体的に組み込まれる。

本発明は概して、フォンタン術を受けた患者においてホスホジエステラーゼＥ５（ＰＤＥ５）阻害剤を使用する分野に関する。具体的に、ＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。

Ｉ．フォンタン手術に関する背景
フォンタン手術又はフォンタン／クロイツェル手術は、機能的単心室先天性心疾患をもって生まれてきた子どもたちに対する緩和的外科的処置である。フォンタン術は、右心ポンプ室を必要とすることなく血流を肺循環及び体循環に連続して供給するようにデザインされた。該手術によって、体静脈血が、単心室のインピタスに基づいて、動脈、毛細血管、及び体循環静脈系を通して肺循環に直接流れることができる。この配列は、以前の動脈シャントと比較して、単心室及び肺流出路狭窄をもつ患者の平均余命を改善してきた。

該手術は上下大静脈肺動脈吻合を作り、体循環と肺循環を分離して低酸素血症及び心室容量負荷をともに解消する。しかし、フォンタン術の後に、血液を肺動脈に送り出す心室ポンプは存在しない。代わりに、血液は体静脈から受動的流れによって肺に戻る。これによって、高い中心静脈圧、異常な肺血管抵抗、及び慢性的な低い心拍出量を特徴とする循環が生じる。時間とともに、フォンタン生理のこれらの固有の特徴は、思春期後に始まる運動能力の進行性低下を特徴とする心血管効率の予側可能な持続的低下を結果としてもたらす。この運動耐容能の低下は心血管機能障害の症状の増加と相関し、入院、心不全管理の強化、又は移植の必要性が生じうる。

フォンタン循環を有するものは「正常な」心臓生理又は機能をもたない。多くの「下流（downstream）」に影響しうる２つの主な合併症は、その位置（静脈又は動脈）に依存して上昇（「高血圧」）及び低下（「低血圧」）する血圧に対する以下の効果である。まず、フォンタン循環があると、「体静脈高血圧症」が存在し、これは体内の静脈の血圧（心臓に戻る血液）が、正常な（フォンタン循環ではない）心臓機能をもつ個人と比べて高いことを意味する。基本的に体内の流体の分布に関連する、体静脈高血圧症によって引き起こされうる多くのマイナスの結果（鬱血性心不全、浮腫又は腫れ、肝臓の機能障害、もしかすると蛋白漏出性腸症）が存在する。第２の合併症は「肺動脈性低血圧症」であり、ここでは肺に向かう又は肺内（すなわち肺）の動脈の血圧が正常な心臓機能をもつ個人と比べて低い。やはり、チアノーゼ（紫色の唇）又は運動耐容能の欠如などの肺動脈性低血圧症に関連したマイナスの結果が多くある。フォンタン手術に続いて（短期間又は長期間に）起こる続発内科疾患及び死は、体血圧及び肺血圧の変化に由来すると考えられている。

動脈シャントをよる著しい単心室前負荷及び効率の悪い酸素化の長期の影響から、１０歳代又は２０歳代より長く生存できることはまれである。４０年前は一様に致死的であったが、２０１０年に単心室型先天性心疾患をもつ新生児は、いまでは生存の可能性があるだけでなく、生存すると予想されている。しかし、これらの子どもたちが青年期及び成人期へと成長するにつれて、この方法に大きな制限があることが明らかである。救命はできるものの、フォンタン／クロイツェル手術は結果として非常に重篤な結果を伴う深刻な生理的傷害を生じさせる。時が経つにつれて、多臓器系の広汎性異常が影響を及ぼす。現実的に、幾つかの生死に関わりかねない合併症と無縁で患者が２０歳代または３０歳代まで生き延びる可能性は低い。よって、フォンタン手術の機能障害に陥った状態を改善しうる治療を見つける明確な必要性がある。フォンタン手術の普及がより進んでいることを考慮に入れると特にこれは本当であり、注目すべきことに、フォンタン手術は２歳以降の先天性心疾患に対して行われる最も頻度の高い手術になっている。W.M. Gersony, Circulation, 117: 13-15 (2008)。

フォンタン手術の結果を検討する複数の研究は、手術後１５年を超える生存の減少を示している。大静脈肺動脈吻合術の術式にかかわらず、継続する自然減ともに進行する高い死亡リスクが存在する。フォンタン手術後の単左心室を形態的に検討する別の研究では、彼又は彼女が２０代後半に達するまでに亡くなる可能性は１対４であるという結果が示された。J. Rychik, "Forty Years of the Fontan Operation: A Failed Strategy," Pediatric Cardiac Surgery Annual, 96-100 (2010)。

フォンタン患者の寿命が延びてきていることを考慮して、研究者たちは、フォンタン手術の副作用に対処する医学療法を探究してきた。特に、単心室生理をもつ小児及び若年成人はフォンタン手術後、運動耐容能が異常である。心拍出量を改善し、且つ中心静脈圧を減少させることを標的にした戦略は、彼らの健康全般を改善し、且つこの有害な生理の影響を和らげることになる。

１つ研究では、ＰＤＥ５阻害剤シルデナフィルが最大運動及び最大下運動の間、換気効率を著しく改善することが見出された。また、２つの小群において無酸素性代謝閾値における酸素消費の改善が示唆された。これらの知見は、単心室生理をもつ小児及び若年成人においてシルデナフィルがフォンタン手術後に運動能力を改善する重要な薬剤でありうることを示唆する。Goldberg et al, Circulation, 123: 1185-1193 (2011)。

より最近の研究では、フォンタン循環を用いて緩和された患者においてシルデナフィルが心室収縮期エラスタンスを増加させ、且つ心室動脈カップリングを改善することが確認された。短期間のシルデナフィルは大部分の患者で良好な耐容性を示し、軽度の副作用のみ伴う。Shabanian et al., Pediatr. Cardiol., 34(1): 129-34 (2013)。シルデナフィルの構造を下記に示す。

くわえて、フォンタン循環をもつ患者での運動及び運動耐容能への血液動態反応に対するＰＤＥ５阻害剤タダラフィルの短期効果が予備研究で評価された。http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01291069を参照されたい。発表されているシルデナフィル結果と同様に、タダラフィルを１日１回投与する短期治療は若年フォンタン被験者において換気効率及び酸素飽和度を改善したが、運動耐容能は不変であった。Menon et al., Circulation, 128: A16024 (2013)。タダラフィルの化学構造を下記に示す。

最適な効果を得るには、ＰＤＥ５阻害剤シルデナフィル又はタダラフィルはフォンタン患者に長期間与えられて、フォンタン循環不全の発症を遅らせたり、予防したりする必要があるであろう。フォンタン手術は慢性的な状態を生じさせ、フォンタン手術を受けた小児が青年期の若者又は成人になった時、短期治療が関連する死亡率に対処する可能性は低い。これはフォンタン不全が始まった際に特に当てはまり、患者には死又は心臓移植につながる血液動態及び機能の避けられない低下がある。フォンタン循環を有する患者における移植の初期の経験は手術死亡率及び罹患率が高かった。患者がフォンタン循環とともに生存する場合、ＰＶＲは心臓移植後の移植組織の右心室に対して十分低いという仮説は正しくないことが初期のフォンタン移植の経験で見出された。

シルデナフィル及びタダラフィルはともに望ましくない副作用があることが知られているが、シルデナフィルからタダラフィルに切り替えた肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）患者が、著しく異なる酸素飽和度、著しく異なる６分間歩行試験後酸素飽和度、及び著しく異なる歩行距離を示すことが分かり、ＰＤＥ５阻害剤が心臓又は心血管の状態の治療に使用された場合に互いに交換可能でないことが示されている。Sabri et al., Pediatr Cardiol, 35(4): 699-704 (2014)。
ＩＩ．ＰＤＥ５阻害剤及びウデナフィルに関する背景

ＰＤＥ５は、二次情報伝達物質分子（ｃＧＭＰ）及びサイクリックアデノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の加水分解を触媒することによってさまざまな細胞機能を調節するホスホジエステラーゼの類に属するサイクリックグアノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼである。Boolell et al., Int'l J. Impot. Res., 8:47 (1996)。ＰＤＥ５は肺内の動脈壁平滑筋に存在するので、ＰＤＥ５阻害剤は、通常心臓の右心室の障害の結果として肺の血管に過剰な流体負荷がかかる疾患である肺高血圧症の治療のために研究されてきた。

ウデナフィルは勃起不全を治療するために泌尿器学で使用される薬である。ウデナフィルはＰＤＥ５阻害剤と呼ばれる薬物の類に属し、その類には、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィルも含まれる。典型的な投与量は１００及び２００ｍｇである。ウデナフィルは韓国、ロシア、及びフィリピンでは利用可能である。アメリカ合衆国では、使用はアメリカ食品医薬品局に認可されていない。

フォンタン手術は一時的に緩和するもので、治癒的ではない。しかし多くの症例において、正常又は正常に近い成長、発達、運動耐性、及び良好なクオリティ・オブ・ライフをもたらすことができる。
20/30%の症例では、患者は心臓移植がいずれは必要となることになる。

フォンタン手術モデルでの修正がアウトカムを改善する初期段階の１つであった。フェネストレーションの使用、フォンタン手術の多段化、及びより良好な周術期の管理が、今日の死亡率の著しい低下を導いてきた。それにもかかわらず、不整脈、心室機能不全、並びに蛋白漏出性腸症（ＰＬＥ）及び鋳型気管支炎のまれな臨床症候群などの合併症をもつ患者の遅発的な自然減がある。悪化するフォンタンの管理としては、フォンタン回路内の狭窄などのいずれの治療可能な病変を治療するための詳細な血液動態及び画像評価、不整脈の早期の制御及び洞調律の維持、ＰＬＥ及び鋳型気管支炎に対する対症療法、全身血管抵抗及び肺血管抵抗の操作、並びにあまり好ましくない心房・肺動脈連結法から不整脈手術を伴う心外の上下大静脈肺動脈吻合術へのフォンタン転換が挙げられる。心臓移植が依然として悪化するフォンタン患者における唯一成功している最終的な緩和である。しかし、悪化する肝機能又は腎機能などのフォンタン循環はすでに体を破壊しているので、心臓移植は完璧な解決法ではなく、よってフォンタン循環をもつ患者は心臓移植後でさえも依然として体調が悪いことがある。

当該技術分野において、フォンタン患者の寿命を延ばし、心臓移植の必要性を回避又は遅延させる目的としてフォンタン手術の合併症又は副作用に関連する改良治療法に対するニーズがある。また、当該技術分野において、心不全の発症を遅らせたり、フォンタン手術を受けた患者のクオリティ・オブ・ライフを上げたりする改良治療法に対するニーズがある。本発明はこのニーズを満たす。

１つの実施形態では、本発明はフォンタン手術を以前に受けた患者に関連する状態、症状、及び／又は副作用を治療、予防、及び／又は最小限にする方法を対象とする。特に、本発明の方法は、関連する急性症状及び慢性症状発症の寛解のためにフォンタン手術を受けた単心室青年期の患者におけるウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の使用を対象とする。該方法は、治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与することを含み、そのＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。

１つの実施形態では、本発明はフォンタン手術を受けた患者の心拍出量を改善する方法を対象とする。該方法は、治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与することを含み、そのＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。

別の実施形態では、本発明はフォンタン手術を受けた患者の肺血管抵抗を減少する方法を対象とする。該方法は、治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与することを含み、そのＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。

さらに別の実施形態では、本発明はフォンタン手術を受けた患者の運動耐容能を改善する方法を対象とする。該方法は、治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与することを含み、そのＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。

１つの実施形態では、本発明はフォンタン手術を受けた患者の心筋性能を改善する方法を対象とする。該方法は、治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与することを含み、そのＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。

例示的な実施形態では、本発明の方法は治療有効投与量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を１日１回、患者に投与することを含む。

別の実施形態では、本発明の方法は治療有効投与量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を１日２回、患者に投与すること含む。

別の実施形態では、患者は年齢が約２〜約１８歳の小児患者である。また、成人患者の治療も本発明の方法に包含される。

さらに別の実施形態では、本発明は、フォンタン手術を受けた患者を治療する改良法を対象とし、その方法は、非ウデナフィル薬を処方された患者と比較して、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の服薬スケジュールに対する患者のコンプライアンスの改善を示す。

１つの実施形態では、本発明は、フォンタン手術を受けた患者を治療する改良法を対象とし、本発明の方法は、そのような患者を治療する従来の方法と比較して、より少ない有害事象又はより重症度の低い有害事象を生じる。別の実施形態では、本発明の方法は、たとえあったとしてもごく少ない重篤有害事象、中等度有害事象、又は軽度有害事象を生じる。

別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法を用いない場合（例えば、ウデナフィルの投与がない場合）の最大努力時ＶＯ２と比較して患者の最大努力時のＶＯ２の改善をもたらす。例えば、改善は、本発明の方法を用いない場合（例えば、ウデナフィルの投与がない場合）の最大努力時ＶＯ２と比較して、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、又は約３０％以上であることができる。

別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法を用いない場合（例えば、ウデナフィルの投与がない場合）のＶＯ２と比較して患者の無酸素性代謝閾値におけるＶＯ２の改善をもたらす。例えば、改善は、本発明の方法を用いない場合（例えば、ウデナフィルの投与がない場合）の最大努力時ＶＯ２と比較して、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、又は約３０％以上であることができる。

別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法を用いない場合（例えば、ウデナフィルの投与がない場合）の血液プールＭＰＩ又は心室機能の他の開示評価基準と比較して、患者の血液プールＭＰＩ又は心室機能の他の開示評価基準の改善をもたらす。例えば、改善は、本発明の方法を用いない場合（例えば、ウデナフィルの投与がない場合）の血液プールＭＰＩ又は心室機能の他の開示評価基準と比較して、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、又は約３０％以上であることができる。

別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の方法を用いない場合（例えば、ウデナフィルの投与がない場合）の反応性充血指数の対数又は血管機能の他の開示評価基準と比較して、患者の反応性充血指数の対数又は血管機能の他の開示評価基準の改善をもたらす。例えば、改善は、本発明の方法を用いない場合（例えば、ウデナフィルの投与がない場合）の反応性充血指数の対数又は血管機能の別の開示評価基準と比較して、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、又は約３０％以上であることができる。

そして最後に、さらに別の実施形態では、本発明の方法は特徴的な薬物動態プロファイルをもたらしうる。薬物動態プロファイルは、３００〜７００ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ、又はより具体的に、約５００ｎｇ／ｍｌ；１〜１．６時間のＴ_ｍａｘ、又はより具体的に、約１．３時間；２５５０〜４１５０ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣτ、又はより具体的に、約３３５０ｎｇ・時／ｍｌ；及び５１１０〜８２９０ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣ_０−２４、又はより具体的に、約６７０１ｎｇ・時／ｍｌを含むことができる。

前述の一般的な記載及び以下の詳細な記載は例示及び説明のためであり、クレームされている本発明のさらなる記載を提供することを意図する。以下の図面の簡単な説明及び本発明の詳細な説明から、他の目的、利点、及び新規の特徴は当業者に容易に明らかであろう。

図１は、治療群ごとの少なくとも１つの、３つ、又は５つの有害事象を報告した被験者の％割合を示す。

図２は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）から最終来院（投薬治療後、５日目）までの最大努力時のピークＶＯ２（ｍｌ／ｋｇ／分）の変化を示し、正の変化（positive change）が改善を示す。

図３は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）及び最終来院（投薬治療後、５日目）の最大努力時のピークＶＯ２を示し、正の変化が改善を示す。

図４は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）から最終来院（投薬治療後、５日目）までの無酸素性代謝閾値におけるＶＯ２（ｍｌ／ｋｇ／分）の変化を示し、正の変化が改善を示す。

図５は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）及び最終来院（投薬治療後、５日目）の無酸素性代謝閾値におけるピークＶＯ２を示し、正の変化が改善を示す。

図６は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）から最終来院（投薬治療後、５日目）までの反応性充血指数の自然対数の変化を示す。正の変化が改善を示す。

図７は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）及び最終来院（投薬治療後、５日目）の反応性充血指数の自然対数（ＲＨＩ）を示す。正の変化が改善を示す。

図８は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）から最終来院（投薬治療後、５日目）までの血液プールＭＰＩの変化を示す。負の変化（negative change）が改善を示す。

図９は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）及び最終来院（投薬治療後、５日目）の血液プールＭＰＩを示す。負の変化が改善を示す。

図１０は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）から最終来院（投薬治療後、５日目）までの組織ドップラーＭＰＩの変化を示す。負の変化が改善を示す。

図１１は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）及び最終来院（投薬治療後、５日目）の組織ドップラーＭＰＩを示す。負の変化が改善を示す。

図１２は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）から最終来院（投薬治療後、５日目）までの平均等容性収縮の変化を示す。負の変化が改善を示す。

図１３は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）及び最終来院（投薬治療後、５日目）の平均等容性収縮を示す。負の変化が改善を示す。

図１４は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）から最終来院（投薬治療後、５日目）までの平均等容性弛緩の変化を示す。負の変化が改善を示す。

図１５は、治療群ごとの、ベースライン（１日目）及び最終来院（投薬治療後、５日目）の平均等容性弛緩を示す。負の変化が改善を示す。

図１６は、（Ａ）３７．５ｍｇ ２４時間毎、（Ｂ）３７．５ｍｇ １２時間毎、（Ｃ）８７．５ｍｇ ２４時間毎、（Ｄ）８７．５ｍｇ １２時間毎、及び（Ｅ）１２５ｍｇ ２４時間毎の投与方式で層別化された個々の濃度時間曲線を示す。

図１７は、被験者におけるウデナフィルの濃度時間濃度（concentration time concentration）プロファイルを示す。実線は実測データを表わし、破線は１２時間投薬方式の１日の２回目の予測データを表わす。データは平均値±標準偏差として表わされる。

図１８は、さまざまな投与方式の間のＣｍａｘの比較を示す。箱ひげ図は観察結果の１０〜９０パーセンタイル及び範囲を示し、中間線は投与方式の中央値を表わす。有意な差：３７．５ｍｇ ２４時間毎対８７．５ｍｇ １２時間毎、ｐ＜０．００１；３７．５ｍｇ ２４時間毎対１２５ｍｇ ２４時間毎、ｐ＜０．００１；３７．５ｍｇ １２時間毎対８７．５ｍｇ １２時間毎、ｐ＜０．００１；３７．５ｍｇ １２時間毎対１２５ｍｇ ２４時間毎、ｐ＜０．０１；８７．５ｍｇ ２４時間毎対８７．５ｍｇ １２時間毎、ｐ＜０．０５。

図１９は、さまざまな投与方式の間の（Ａ）ＡＵＣτ及び（Ｂ）ＡＵＣ０−２４の比較を示す。箱ひげ図は観察結果の１０〜９０パーセンタイル及び範囲を示し、中間線は投与方式の中央値を表わす。有意な差：Ａ）３７．５ｍｇ ２４時間毎対８７．５ｍｇ １２時間毎、ｐ＜０．００１；３７．５ｍｇ ２４時間毎対１２５ｍｇ ２４時間毎、ｐ＜０．００１；３７．５ｍｇ １２時間毎対８７．５ｍｇ １２時間毎、ｐ＜０．０１；３７．５ｍｇ １２時間毎対１２５ｍｇ ２４時間毎、ｐ＜０．０１；Ｂ）３７．５ｍｇ ２４時間毎対８７．５ｍｇ １２時間毎、ｐ＜０．００１；３７．５ｍｇ ２４時間毎対１２５ｍｇ ２４時間毎、ｐ＜０．０１；３７．５ｍｇ １２時間毎対８７．５ｍｇ １２時間毎、ｐ＜０．００１；８７．５ｍｇ ２４時間毎対８７．５ｍｇ １２時間毎、ｐ＜０．００１；８７．５ｍｇ １２時間毎対１２５ｍｇ ２４時間毎、ｐ＜０．００１。

図２０は、さまざまな投与方式の間のＡ）ＣＬ／Ｆ及びＢ）Ｖ／Ｆの比較を示す。箱ひげ図は観察結果の１０〜９０パーセンタイル及び範囲を示し、中間線は投与方式の中央値を表わす。有意な差：Ａ）３７．５ｍｇ ２４時間毎対８７．５ｍｇ １２時間毎、ｐ＜０．０５；Ｂ）３７．５ｍｇ ２４時間毎対８７．５ｍｇ １２時間毎、ｐ＜０．０１。

図２１は、ＤＶ（実測濃度）対被験者ＩＤを示す。

図２２は、時間（時間）対被験者ＩＤを示す。

図２３は、ＤＶ（実測濃度）対投与後の時間（ＴＡＤ）を示す。

図２４は、ＤＶ（実測濃度）対時間（時間）を示す。

図２５は、実測濃度（ＤＶ）対予想濃度（ＰＲＥＤ）と個別予想（ＩＰＲＥＤ）誤差対時間（時間）の間のばらつきを含む個別ビジュアルプロット（visual plots）（ＳＩＤ１〜１２）を示す。

図２６は、実測濃度（ＤＶ）対予想濃度（ＰＲＥＤ）と個別予想（ＩＰＲＥＤ）誤差対時間（時間）の間のばらつきを含む個別ビジュアルプロット（ＳＩＤ１３〜２４）を示す。

図２７は、実測濃度（ＤＶ）対予想濃度（ＰＲＥＤ）と個別予想（ＩＰＲＥＤ）誤差対時間（時間）の間のばらつきを含む個別ビジュアルプロット（ＳＩＤ２５〜３０）を示す。

図２８は、フォンタン患者におけるウデナフィルの薬物動態試験の時点（time point）当たりの平均血漿中濃度のまとめを示す。データは平均値±標準偏差として示されている。

図２９は、投与方式によって層別化されたフォンタン患者におけるウデナフィルのノンコンパートメント解析を示す。データは平均値±標準偏差として示されている。

図３０は、実測データ対予想データ（ＤＶ対ＰＲＥＤ）の適合度プロットを示す。

図３１は、実測データ対個別予想データ（ＤＶ対ＩＰＲＥＤ）の適合度プロットを示す。

図３２は、最終モデルの実測データ対予想データ（ＤＶ対ＰＲＥＤ）の適合度プロットを示す。

図３３は、最終モデルの実測データ対個別予想データ（ＤＶ対ＩＰＲＥＤ）の適合度プロットを示す。

図３４は、特徴的なフォンタン生理を示す。

Ｉ．フォンタン生理
フォンタン生理は、機能的単心室という共通する特徴を共有する先天性心欠損症の類に対する限定的な緩和である。それらには形成不全の左心室又は右心室を生じる障害が含まれる。通常、一連の２回又は３回の手術を通して体循環及び肺循環が分離されて、酸素に富む血液と酸素を豊富に含まない血液が混ざるのが解消される。これは上下大静脈を肺動脈に直接連結することによって成し遂げられる。これにより、次のように作用する生理がもたらされる。（１）単一の体心室が酸素に富む血液を大動脈から体の全身血管床に送り出す。（２）次に、体静脈血が大静脈によって戻り、肺動脈下心室の補助なしに肺血管床を通って受動的に流れる。（３）そして最後に、酸素に富む血液が共通の体心房の戻り、この循環が繰り返される。この構造は図３４に図示される。

フォンタン術は、上下大静脈肺動脈吻合を作り、体循環と肺循環を分離して低酸素血症及び心室容量負荷をともに解消する。しかし、フォンタン術の後に、血液を肺動脈に送り出す心室ポンプは存在しない。代わりに、血液は体静脈から受動的な流れによって肺に戻る。よって、このタイプの緩和の主な生理学的な結果は、肺血流が全身の静脈床から心房への圧力勾配に完全に依存することである。肺床（pulmonary bed）を通る正常な循環流は右心室によって生成された増加圧力によって増大する。健常な青年期の若者では、これにより安静時の肺動脈に存在する圧力が約２０〜２５ｍｍＨｇ上昇し、運動を伴うと２倍になりうる。フォンタン生理を有すると、肺動脈弁下心室がなく、よって血液が肺動脈に入る際に圧力の上昇がない。安静時には肺血管床の圧力勾配は著しく小さい。運動でこの圧力勾配を上げる能力は、次第に上昇する中心静脈圧に耐える体の能力によって極端に制限される。

特有の結果が静脈圧の受動的な低下に完全に依存して肺血流を送るので、フォンタン生理は肺血管抵抗の変化に大きく影響を受ける。正常な生理における肺血管抵抗の十分正常範囲内にある上昇でさえ、フォンタン生理に対する悪影響があることになる。同様に、たとえ既にその値が正常であってのも、抵抗のいずれの低下が肺血流を増やす可能性がある。このため、ウデナフィルの使用は、この類の緩和された先天性心欠損症に特有の潜在的な治療を提供する。ＰＤＥ−５阻害剤の他の使用と違って、この治療は肺血管抵抗又は肺血管圧が上がっていない集団で耐性がより低いことになるであろう。このことは、構造的に正常な心臓血管疾患及び肺血管疾患又は二心室修復を用いて緩和された（よって肺動脈弁下心室をもつ）先天性心疾患及び関連肺血管疾患をもつ非常に稀な患者と比べて、この類の薬剤の明らかに異なる使用である。
ＩＩ．フォンタン患者に関連する臨床測定

機能的単心室先天性心疾患をもって生まれた子どもたちに対して、フォンタン手術は現在の治療標準である。フォンタン手術は小児被験者の生存を大きく増やしてきたが、治癒的であるよりもむしろ、一時的な緩和であり、該手術はまた、不整脈、心室機能不全、蛋白漏出性腸症（ＰＬＥ）及び鋳型気管支炎といった稀な臨床症候群などの合併症並びに肝臓合併症及び腎臓合併症を伴う患者の遅発的な自然減につながる可能性のある、一連の副作用及び合併症をもたらす。

ある実施形態では、本開示の発明は、フォンタン手術後の患者健康状態を示す臨床的に関連する特有の測定結果の低下を改善又は予防することに関する。そのような測定結果としては、運動負荷試験、血管機能検査、及び心エコーによる心室機能の評価が挙げられるが、これらに限定されない。
運動負荷試験

運動負荷試験は最大努力の間又は無酸素性代謝閾値におけるＶＯ２値の評価を含むことができる。ＶＯ２ｍａｘ又は最大酸素摂取量は、個人が激しい運動の間に使うことができる酸素の最大量を指す。この測定値は一般に、心臓血管の健康状態及び有酸素持久力の信頼できる指標とみなされている。理論的には、高いレベルの運動の間に人が使うことができる酸素が多ければ多いほど、人はより多くのエネルギーを作り出すことができる。筋肉は長期の（有酸素）運動に酸素を必要とし、血液は酸素を筋肉に運び、有酸素運動の需要量を満たすように心臓は十分量の血液を送り出さなければならないので、この試験は心肺の健康状態に関する最も信頼できる基準である。

ＶＯ２は多くの場合、被験者にマスクを付けること及び吸気及び呼気の体積及び気体濃度を測ることによって測定される。この測定結果は臨床の現場及び研究の両方で使用されることが多く、最も正確であると考えられている。試験は通常、強度を漸増して疲労困憊するまでトレッドミル上で運動すること又は自転車に乗ることを含み、被験者の最大努力及び／又は被験者の無酸素性代謝閾値における読み取りを与えるようにデザインされている。

以前にフォンタン手術を受けた患者は一般的に、時間経過と共にＶＯ２測定値の低下を経験することになる。患者を本発明による方法で治療して、結果として患者のＶＯ２測定値が同レベルに維持され、ＶＯ２機能のさらなる低下がないことを示したり、ＶＯ２測定値が治療で改善したりすることは、治療が臨床的に有益であり、且つ心血管機能の低下を改善又は予防しうることを示す。

１つの実施形態では、本発明は、フォンタン手術を以前に受けた被験者のＶＯ２測定値を改善又は維持する方法を対象とする。該方法は、治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与することを含み、ここで、ＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態では、ＶＯ２は最大努力時に測定され、一方で他の実施形態では、ＶＯ２は被験者の無酸素性代謝閾値において測定される。

幾つかの実施形態では、本開示の方法及び組成物はフォンタン患者に投与され、時間経過とともに運動耐容能は減少しないか、又は最小限の減少が生じる。より具体的に、本開示の方法及び組成物は、時間経過とともに約４０未満、約３５未満、約３０未満、約３５未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満、又は約５％未満の運動耐容能の減少をもたらしうる。運動耐容能の減少を計算するのに用いられる第１の測定と第２の測定の間の時間は、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、若しくは約１２か月； 約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、若しくは約１５年、又はそれらいずれの組み合わせ、例えば、１年３か月；４年７か月などであることができる。

幾つかの実施形態では、本開示の方法及び組成物はフォンタン患者に投与され、運動耐容能の改善をもたらしうる。より具体的に、本開示の方法及び組成物は、最大努力時ＶＯ２の、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０％以上改善しうる。代替的に、本開示の方法及び組成物は、患者の無酸素性代謝閾値におけるＶＯ２の、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０％以上改善しうる。
血管機能検査

血管内皮機能障害は、介入研究において血管の健康状態を評価するための重要なアウトカムである。現在では、血管内皮機能障害は伝統的な心血管疾患（ＣＶＤ）危険因子と正の関連を示し、且つ１〜６の年の間隔にわたって心血管イベントを独立して予測することが十分に確立されている。

パルス振幅トノメトリー（ＰＡＴ）は、ＦＤＡによって認可されている、血管機能を評価する方法であり、反応性充血及び血流依存性血管拡張（ＦＭＤ）に応答する内皮依存性拡張の代替的な評価基準として使用されることが増えている。ＰＡＴ装置は指先プレチスモグラフィーを用いてデジタルパルス波振幅（ＰＷＡ）を記録する。ＰＷＡは、安静ベースライン期間、５分間前腕閉塞、及びカフ解放後の反応性充血の３段階の間に連続して測定できる。ＦＭＤと違って、ＰＡＴ試験は高度の熟練した検査技師に依存せず、試験後解析は大部分が自動化されている。より重要なことには、少なくとも１つの長期にわたる研究が、内皮機能のＰＡＴ評価基準が６年追跡調査期間にわたってＣＶＤイベントを予測することを示した。これらの大きな利点は、予後的重要性及び信頼性が確認できる場合、ＰＡＴ試験を臨床診療に適したものにしうる。

フォンタン手術を以前に受けた患者は一般に、時間経過とともに血管機能の低下を経験することになる。患者を治療して、結果として患者の血管機能が上がったり、血管機能のさらなる低下を予防することは、治療が臨床的に有益で、患者のクオリティ・オブ・ライフを改善したり、心臓血管の機能の低下を防止したりしうることを示すことになる。

１つの実施形態では、本発明は、フォンタン手術を以前に受けた被験者の血管機能を改善又は維持する方法を対象とする。該方法は、治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与することを含み、ここで、ＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態では、血管機能はＰＡＴ指数を用いて測定される。

幾つかの実施形態では、本開示の方法及び組成物はフォンタン患者に投与され、時間経過とともに血管機能は減少しないか、又は最小限の減少が生じる。血管機能は、限定されないが、パルス振幅トノメトリー測定、反応性充血指数の自然対数、反応性充血指数、フラミンガムＲＨＩ、最大閉塞／対照に対する濃度曲線下面積、最大閉塞／対照までの平均、及び他の公知のＥｎｄｏＰＡＴ指標を含むいずれの従来の公知の技術を用いて測定できる。幾つかの実施形態では、血管機能はＰＡＴ指数を用いて測定される。より具体的に、本開示の方法及び組成物は、時間経過とともに約４０未満、約３５未満、約３０未満、約３５未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満、又は約５％未満の血管機能の減少をもたらしうる。血管機能の減少を計算するのに用いられる第１の測定と第２の測定の間の時間は、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、若しくは約１２か月； 約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、若しくは約１５年、又はそれらいずれの組み合わせ、例えば、１年３か月；４年７か月などであることができる。

幾つかの実施形態では、本開示の方法及び組成物はフォンタン患者に投与され、血管機能の改善をもたらしうる。血管機能は、限定されないが、パルス振幅トノメトリー測定、反応性充血指数の自然対数、反応性充血指数、フラミンガムＲＨＩ、最大閉塞／対照に対する濃度曲線下面積、最大閉塞／対照までの平均、及び他の公知のＥｎｄｏＰＡＴ指標を含むいずれの従来の公知の技術を用いて測定できる。幾つかの実施形態では、血管機能はＰＡＴ指数を用いて測定される。より具体的に、本開示の方法及び組成物は、限定されないが、パルス振幅トノメトリー測定、反応性充血指数の自然対数、反応性充血指数、フラミンガムＲＨＩ、最大閉塞／対照に対する濃度曲線下面積、最大閉塞／対照までの平均、及び他の公知のＥｎｄｏＰＡＴ指標を含む、１つ以上の血管機能の測定結果の約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、又は約５０％以上の改善をもたらしうる。
心室機能の心エコー評価

心室機能又は心収縮性は、顕性心不全が見つかる前に心臓血管の健康状態の機能障害を明らかにする重要な測定結果である。心室機能は心エコー検査を用いて評価でき、心筋性能指数又はＭＰＩを介して定量できる。ＭＰＩは収縮機能と拡張機能を組み合わせる指標である。具体的には、ＭＰＩは等容収縮時間と等容弛緩時間の和を駆出時間で割ったものとして定義される。

ＭＰＩのさまざまなバージョンが当技術分野で公知であり、ＭＰＩの各バージョンは心室機能を評価するのに使用されうる。例えば、ＭＰＩ指標としては、血液プールＭＰＩ、組織ドップラーＭＰＩ、平均等容性収縮、及び平均等容性弛緩が挙げられうるが、これらに限定されない。

フォンタン手術を以前に受けた患者は一般に、時間経過とともに心室機能の低下を経験することになる。患者を治療して、患者の心室機能が維持され、時間経過とともに最小限の減少又は増加を示すことは、治療が臨床的に有益であり、患者のクオリティ・オブ・ライフを上げたり、心臓血管の機能の低下を予防したりしうることを示す。

１つの実施形態では、本発明は、フォンタン手術を以前に受けた被験者の心室機能を維持するか、該心室機能の最小限の減少を生じさせるか、又は該心室機能を上げる方法を対象とする。該方法は、治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与することを含み、ここで、ＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態では、心室機能は心筋性能指数（ＭＰＩ）を用いて測定される。幾つかの実施形態では、ＭＰＩは血液プールＭＰＩでありうる。一方、他の実施形態では、ＭＰＩは組織ドップラーＭＰＩでありうる。

幾つかの実施形態では、本開示の方法及び組成物はフォンタン患者に投与され、時間経過とともに心室機能の最小限の減少をもたらすか、又は心室機能の減少が生じない。心室機能は、限定されないが、心筋性能指数（ＭＰＩ）、血液プールＭＰＩ、組織ドップラーＭＰＩ、平均等容性収縮及び弛緩、及び他の公知の心室機能指標を含むいずれの従来の公知の技術を用いて測定できる。より具体的に、本開示の方法及び組成物は、時間経過とともに約４０未満、約３５未満、約３０未満、約３５未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満、又は約５％未満の心室機能の減少をもたらしうる。心室機能の減少を計算するのに用いられる第１の測定と第２の測定の間の時間は、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、若しくは約１２か月；約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、若しくは約１５年、又はそれらいずれの組み合わせ、例えば、１年３か月；４年７か月などであることができる。

幾つかの実施形態では、本開示の方法及び組成物はフォンタン患者に投与され、時間経過とともに心室機能の改善をもたらす。心室機能は、限定されないが、心筋性能指数（ＭＰＩ）、血液プールＭＰＩ、組織ドップラーＭＰＩ、平均等容性収縮及び弛緩、及び他の公知の心室機能指標を含むいずれの従来の公知の技術を用いて測定できる。例えば、本開示の方法及び組成物は、限定されないが、心筋性能指数（ＭＰＩ）、血液プールＭＰＩ、組織ドップラーＭＰＩ、平均等容性収縮及び弛緩、及び他の公知の心室機能指標を含むいずれの公知の技術によって測定される、心室機能の約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、又は約５０％以上の改善をもたらしうる。
ＩＩＩ．本発明による方法

１つの実施形態では、本発明は、フォンタン手術を以前に受けた被験者に関連する状態、症状、又は副作用を治療、予防、及び／又は最小限にする方法を対象とする。該方法は、治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与することを含み、ここで、ＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。

フォンタン循環では、肺血流は受動的であり、体静脈循環と心室拡張期末圧の圧力差によって送られる。肺血管床を通る血液をより効率的に輸送可能にできる薬剤は、心前負荷の改善を可能にするので心拍出量を改善できる。

ＰＤＥ５阻害剤は、肺高血圧症及び心筋機能不をもつ患者において肺血管抵抗を低下させ、且つ心室機能を改善する薬剤の類である。

幾つかの研究がフォンタン手術を受けた小児及び若年成人におけるシルデナフィルの単回使用又は長期使用を評価してきた。しかし、シルデナフィルは半減期が短く、典型的には１日３〜４回投与される。そのような投与スケジュールは便利ではなく、患者のコンプライアンスを低下させる可能性がある。くわえて、短い半減期の薬物の投与は、薬物の治療レベルの大きな変動をもたらし、ＰＤＥ５阻害剤の血中レベルが１日のうち一部分で治療上有効なレベル未満に落ちることになるリスクが増える。本発明の発明者らは、より長い半減期をもつＰＤＥ５阻害剤のフォンタン手術を受けた患者への投与がフォンタン手術後に患者の有酸素運動能力の低下を防止又は改善することになると仮説を立てる。

患者コンプライアンスは最適な治療有効性、特に、数年以上などの長期間毎日接種されなければならない薬物にとって非常に重要である。これはフォンタン患者に特にあてはまる。特に、フォンタン手術を受けた個人はほとんどの場合、心不全、脳卒中（血栓症）、又は幾つかの原因不明の突然死で死亡する。注目すべきことは、心不全での死亡のリスクはフォンタン手術の１０年以内では非常に低いが、フォンタン術の１０年後から時間と共に増加するということである。http://bendantzer.wordpress.com/2013/03/13/fontan-circulation-success-or-failure/。

当然のことながら、フォンタン手術の日から時間が経つにつれて、死亡のリスク又は心臓移植の必要性が増加する。これは突然死又は心不全に起因しうるが、心臓機能が徐々に低下することからでもありうる。フォンタン手術後、年が刻々と過ぎるにつれて、心機能が悪くなり、それは有酸素運動を行う能力の低下に反映される。例えば、フォンタンを幼少期に受けた患者に関しては、運動耐容能が正常患者と比較して大きく低下（４４％）することがあり、この運動能は毎年直線的に低下する傾向がある（毎年２．６％低下）。フォンタン循環をもつ患者は、３０歳で運動耐容能が大きく減少し（正常より５５％未満）、健康問題の数及び入院率が劇的に増加する。繰り返すことになるが、１つの心室が２つ分の仕事をしているので、恐らくこれは驚くべきことではない。よって、心機能が時間経過とともに低下するのを解消するか、その低下を著しく減少させることができる本発明による方法は、フォンタン患者にとって非常に望ましい。そのような方法の成功の鍵は、好ましい服薬スケジュールへの患者のコンプライアンスである。

処方された服薬スケジュールに対する患者のコンプライアンス又はそれに欠けることが、いずれの治療の成功に決定的に重要な要因であることが知られている。特に、良質の医療（healthcare）アウトカムは、推奨される治療計画への患者のアドヒアランスに依存する。患者のノンアドヒアランスは、健康及び幸福（health and wellbeing）に対する蔓延する脅威であり、かなりの経済的負担もかける可能性がある。幾つかの病態では、４０％を超える患者が、医療指導（healthcare advice）を誤解、忘却、又は無視することによって大きなリスクをもつ。そのうえ、予防又は治療計画が非常に複雑で、且つ／又はライフスタイルの変化及び既存の習慣の修正を要する場合、ノンアドヒアランスが７０％もある可能性がある。Martin et al., Ther. Clin. Risk Manag., 1(3): 189-199 (2005)（「しかし、有効な薬物治療に対する大きな障壁は、患者が彼又は彼女の医師又は他の医療提供者（healthcare provider）の推奨に従わないことである」）。よって、シルデナフィルなどの少なくとも４〜６時間空けて摂取されることが必要な１日複数回、例えば、１日３〜６回の投与と比較して、好ましい１日１回投与又は２回投与で所望の結果（例えば、心拍出量の改善、肺血管抵抗の減少、運動耐容能の改善、心筋性能の改善、有酸素運動能力の低下の予防又は改善）をもたらすことができる治療は非常に望ましい。そのようなより単純化された投与方式は、患者のコンプライアンスの著しい増加を導き、同時に治療成績の向上を導く可能性が高い。

１つの実施形態では、本発明はフォンタン手術を受けた患者における心拍出量を改善する方法を対象とし、その方法は治療有効量のＰＤＥ５阻害剤ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。例えば、本発明の方法は、ウデナフィルを投与されてない被験者と比較して、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％の心拍出量の改善をもたらすことができる。

別の実施形態では、本発明はフォンタン手術を受けた患者における肺血管抵抗を減らす方法を対象とし、その方法は治療有効量のＰＤＥ５阻害剤ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。例えば、本発明の方法は、ウデナフィルを投与されてない被験者と比較して、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％の肺血管抵抗の低下をもたらすことができる。

さらに別の実施形態では、本発明はフォンタン手術を受けた患者における運動耐容能を改善する方法を対象とし、その方法は治療有効量のＰＤＥ５阻害剤ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。例えば、本発明の方法は、ウデナフィルを投与されてない被験者と比較して、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％の最大ＶＯ２によって測定される運動耐容能の増加をもたらすことができる。

１つの実施形態では、本発明はフォンタン手術を受けた患者における心筋性能を改善する方法を対象とし、その方法は治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与することを含む。例えば、本発明の方法は、ウデナフィルを投与されてない被験者と比較して、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％の心筋性能の改善をもたらすことができる。

１つの実施形態では、本発明はフォンタン手術を受けた患者における有酸素運動能力の低下を予防又は改善する方法を対象とし、その方法は治療有効量のＰＤＥ５阻害剤ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。例えば、本発明の方法は、ウデナフィルを投与されてない被験者と比較して、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％の、最大ＶＯ２によって測定される有酸素運動能力の低下の寛解をもたらすことができる。

さらに別の実施形態では、本発明はフォンタン手術を受けた患者を治療する改良法を対象とし、その方法は、非ウデナフィル薬を処方された患者と比較して、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の服薬スケジュールへの患者のコンプライアンスの向上を示す。

ウデナフィルは半減期が７．３〜１２．１時間であり、シルデナフィル又はタダラフィルと比較して、おそらくより良好な安全性プロファイルをもつと考えられている。ウデナフィルはユニークな特性をもち、Ｔ_ｍａｘが１．０〜１．５時間であり、Ｔ_１／_２が１１〜１３時間である（相対的に速い作用発現及び長期間の作用）。したがって、ウデナフィルの必要に応じた使用及び１日１回の使用の両方が報告されている。ウデナフィルの有効性及び忍容性は幾つかの研究で評価されており、最近の研究及び継続中の研究は、どちらの投与方式でもウデナフィルが有望であることを示している。現在、タダラフィルはＦＤＡに認可された唯一の連日投与薬であるが、ウデナフィルは、ホスホジエステラーゼサブタイプ選択性に起因してタダラフィルに耐えることができない勃起不全患者に１日１回投与として使用できる。Gu Kang et al., Ther. Adv. Urol., 5(2): 101-110 (2013)。ウデナフィルの１日１回投与が勃起不全（ＥＤ）の治療に対して評価され、その結果は、５０ｍｇ又は７５ｍｇの投与量で１日１回１２週間投与したときウデナフィルがＥＤ患者で勃起機能を顕著に改善したことを示した。Zhao et al., Eur. J. of Urology, 60: 380-387 (2011)。これらの報告がウデナフィルがさまざまな病態に対して１日１回治療として有用でありうることを提起する一方で、他の報告はＰＤＥ５阻害剤がフォンタン術に関連する症状の治療にさまざまな有効性を示すことを示す。Sabri et al., Pediatr. Cardiol., 35(4):699-704 (2014)。

よって、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、フォンタン術に関連する症状を治療し、最小限にする方法及び／又は予防する方法を対象とする本発明が、好ましくは１日１回又は２回の投与で、望ましい結果を示すことは驚くべきことであった。「望ましい結果」としては、心拍出量の改善、肺血管抵抗の減少、運動耐容能の改善、心筋性能の改善、有酸素運動能力の低下の予防及び改善、並びに／又は患者のコンプライアンスの向上が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の１つの実施形態では、治療有効投与量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の１日１回投与は治療レベルのウデナフィルをもたらし、患者の血流に最高約８時間存在する。本発明の他の実施形態では、治療有効投与量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の１日１回投与は、最高で約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、又は約２４時間、患者の血流に存在する治療レベルをもたらす。

本発明の１つの実施形態では、治療有効投与量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の１日２回投与は、２４時間投与期間のうち少なくとも約１６時間、治療レベルのウデナフィルをもたらす。その他の実施形態では、治療有効投与量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の１日２回投与は、２４時間投与期間のうち少なくとも約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、又は約２４時間、治療レベルのウデナフィルをもたらす。

別の実施形態では、本発明の方法が、シルデナフィル又はタダラフィルなどの非ウデナフィルＰＤＥ５阻害剤を用いる先行技術の治療と比較して改善された結果を示すことは驚くべきことであった。さらに別の実施形態では、本発明の方法が、シルデナフィル又はタダラフィルなどの非ウデナフィルＰＤＥ５阻害剤を用いる先行技術の治療と比較して、少ない副作用及び／又は重症度の低い副作用を示すことは驚くべきことであった。

１つの実施形態では、１日２回のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の投与が、１日１回のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の投与と比べて、少ない副作用を引き起こすことは驚くべきことである。別の実施形態では、１日２回投与のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が、１日１回投与より少ない１日総投与量で治療上有効なレベルのウデナフィルを達成できることは驚くべきことである。

１つの実施形態では、フォンタン手術を受けた患者はヒト患者である。１つの実施形態では、患者は年齢が１８歳を超える成人ヒト患者である。別の実施形態では、患者は年齢が約２〜約１８歳の小児患者である。別の実施形態では、患者は、年齢が約１２〜約１８歳の又は年齢が約１２〜約１６歳の小児患者である。
ＩＶ．小児患者

小児の生理は単に成人の縮小版ではないので小児患者の治療は特有の課題を提起する。体格は多くの違いの１つにすぎない。子どもの体表面積、臓器及び系の成熟度及び機能、並びに認知発達及び感情発達が、結果として病気、診断、治療、及び薬剤に対する応答の違いとなることがありうる。子どもらの固有の生体構造及び生理に起因して、成人で見られる病気が子どもたちでは異なった振る舞いすることすらありうる。そのうえ、小児患者は成人と違ったふうに薬を処理するので、薬の効果及び投与量は成人で観察されるものよりばらつきが大きいことがある。子どもたちは体の大きさの他多くの点で成人と異なるので、単純に体格が小さい人向けに薬の投与量を調整することが必ずしも同じ反応を生み出すとは限らず、薬物有害反応をもたらす可能性がある。よって、成人の病態を治療するのに使用された薬の効果は、同じ薬を用いた小児患者の治療の成功を予測しない。

よって、本発明はまた、小児フォンタン患者は本発明の方法で成功裡に治療できるという驚くべき発見も対象とする。該方法は、ＰＤＥ５阻害剤の治療有効量を小児患者に投与することを含み、ここでＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。

ウデナフィルの構造を下記に示す。

Ｖ．投与量及び剤形

１つの実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩は、約０．０１〜約１５０ｍｇ／ｋｇの１日総投与量で投与される。別の実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから最高で約３０ｍｇ／ｋｇの１日総投与量で投与される。別の実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２．５、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約５０ ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、又は約２７５ｍｇの１日総投与量で投与される。１つの実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩は、約２５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約５０ ｍｇ、約７５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、又は約７００ｍｇの１日総投与量で投与される。別の特定の実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩は、約３７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、１２５ｍｇ、又は約１７５ｍｇの１日総投与量で投与される。

１つの実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩は１日１回投与される。

別の実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩は１日２回投与される。１つの実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩は１日２回投与され、治療上有効な血中レベルが２４時間投与期間のうち少なくとも約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、又は約２４時間維持される。幾つかの実施形態では、１日２回投与されたウデナフィル又は薬剤的に許容可能な塩の１日総投与量は、１日１回投与されたウデナフィル又は薬剤的に許容可能な塩の１日総投与量より少ない。幾つかの実施形態では、１日２回投与されたウデナフィル又は薬剤的に許容可能な塩の１日総投与量は、２４時間のうち、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が１日１回投与された場合のより多い投与量と同じ時間、治療上有効な血中レベルを維持する。その他の実施形態では、１日２回投与されたウデナフィル又は薬剤的に許容可能な塩の１日総投与量は、２４時間のうち、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が１日１回投与された場合の同じ投与量と比べて長い時間、治療上有効な血中レベルを維持する。

幾つかの実施形態では、１日２回投与されたウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩は、１日１回投与されたウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩と比較して、フォンタン手術を以前に受けた被験者に関連した状態、症状、又は副作用のより大きな減少を生み出す。

幾つかの実施形態では、ウデナフィルの薬剤的に許容可能な塩は酸付加塩である。１つの実施形態では、ウデナフィルの酸付加塩は、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硫酸付加塩、又はリン酸付加塩などの無機酸付加塩である。別の実施形態では、酸付加塩は、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、グリコール酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、ガラクツロン酸塩、エンボナート、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイ皮酸塩、アジピン酸塩、又はシクラミン酸塩などの有機酸付加塩である。特定の実施形態では、ウデナフィルの薬剤的に許容可能な塩は、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイ皮酸塩、アジピン酸塩、又はシクラミン酸塩である。

１つの実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩は医薬組成物として投与される。１つの実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、臨床適用に際し幅広い種類の経口又は非経口剤形に製剤できる。各々の剤形は、さまざまな崩壊剤、界面活性剤、充填剤、増粘剤、結合剤、湿潤剤などの希釈剤、又は他の薬理学的に許容可能な賦形剤を含有できる。

ウデナフィル組成物は、鼻腔内、口腔内、舌下、経口、直腸、眼、非経口（静脈内、皮内、筋肉内、皮下、大槽内、腹膜内）、肺、膣内、局所投与（locally administered）、局所投与（topically administered）、スタンプ式局所投与、粘膜投与、エアロゾルを介して、又はバッカル若しくは鼻腔スプレー製剤を介してなどのいずれの薬理学的に許容される方法を用いて投与できる。

さらに、ウデナフィル組成物は、固体剤形、錠剤、丸剤、トローチ剤、カプセル、液分散（liquid dispersion）、ゲル、エアロゾル、肺エアロゾル、鼻エアロゾル、軟膏、クリーム、半固形剤形、及び懸濁液などのいずれの薬理学的に許容される剤形に製剤できる。さらに、組成物は、放出制御製剤、徐放性製剤、即放性製剤、又はそれらのいずれの組み合わせであってもよい。さらに、組成物は経皮送達系であってもよい。

別の実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物は経口投与用固体剤形に製剤でき、固体剤形は、粉末、顆粒、カプセル、錠剤、又は丸剤であることができる。さらに別の実施形態では、固体剤形は、炭酸カルシウム、デンプン、蔗糖、乳糖、微結晶性セルロース、又はゼラチンなどの１つ以上の賦形剤を含むことができる。くわえて、固体剤形は、賦形剤に加えて、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含むことができる。幾つかの実施形態では、経口剤形は即放性又は改変放出形態であることができる。改変放出剤形としては、放出制御、徐放性、腸溶放出などが挙げられる。改変放出剤形に使用される賦形剤は当業者に広く知られている。

さらなる実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、舌下投与剤形又は頬側投与剤形として製剤できる。そのような剤形は、舌下に投与される舌下錠剤又は溶液組成物及び頬と歯茎の間に入れられるバッカル錠剤を含む。

いっそうさらなる実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、経鼻投与剤形として製剤できる。本発明のそのような剤形は、経鼻送達用の溶液、懸濁液、及びゲル組成物を含む。

１つの実施形態では、医薬組成物は、懸濁液、エマルション、又はシロップなどの経口投与用液体剤形に製剤できる。その他の実施形態では、液体剤形は、広く使用されている水及び流動パラフィンなどの単純な希釈剤に加えて、湿潤剤、甘味料、香料、又は保存剤などのさまざまな賦形剤を含むことができる。特定の実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を含む組成物は、小児患者への投与に適するように製剤できる。

１つの実施形態では、医薬組成物は、無菌水溶液、懸濁液、エマルション、非水溶液、又は坐薬などの非経口投与用剤系に製剤できる。その他の実施形態では、非水溶液又は懸濁液は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、又はオレイン酸エチルなどの注射用エステルを含むことができる。坐薬の基剤として、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリンオイル（laurin oil）、又はグリセロゼラチンが使用できる。

医薬組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、投与時間及び方法、排泄率、及び疾患の重症度に応じて変えることができる。
ＶＩ．有害事象

有害事象は、特にフォンタン生理をもつ小児患者などの感受性集団を治療する場合、考慮すべき重要なことである。ＰＤＥ−５阻害剤は眼及び／又は聴覚の問題を含む有害事象を引き起こしうる。したがって、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩などのＰＤＥ５阻害剤が小児患者に安全に投与できる方法を開発することが、本発明の１つの態様である。

幾つかの実施形態では、フォンタン生理をもつ小児患者はＰＤＥ５阻害剤を投与されて、フォンタン生理の有害な影響を治療し、最小限に抑え、且つ／又は予防しうる。幾つかの実施形態では、ＰＤＥ５阻害剤、具体的にウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することは、たとえあったとしても最小限の重篤有害事象をもたらす。その他の実施形態では、ＰＤＥ−５阻害剤、具体的にウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することは、たとえあったとしても最小限の予期されない有害事象をもたらす。

幾つかの実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を投与されているフォンタン生理をもつ小児患者は、薬剤に関連する軽度有害事象のみを経験することがあり、他の実施形態では、患者は薬剤に関連する中等度有害事象のみを経験することがある。幾つかの実施形態では、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を投与されているフォンタン生理をもつ小児患者は、別のＰＤＥ５阻害剤を投与されているフォンタン患者と比較して、少ない、頻度の低い、又は重症度が低い有害事象を経験することがある。
ＶＩＩ．薬物動態パラメーター

薬物動態は、薬物が被験者に投与された後の、その吸収、分布、代謝、及び排泄を指す。薬物の動態は薬物の有効性及び毒性に影響を及ぼす。所与の薬物の動態プロファイルは、組成物自体だけでなく、投与量及び投与方式並びにどのように薬物が製剤及び投与されるかに依存する可能性がある。臨床的有用性を決定するのに有用でありうる薬物動態パラメーターとしては、血漿中濃度、経時的血漿中濃度、最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最高濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）、投与間隔内濃度時間曲線下面積（ＡＵＣτ）、定常状態における１日の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−２４）；ＣＬ／Ｆ、見かけのクリアランス；Ｖ／Ｆ、見かけの分布容積；ｋｅ、消失速度定数；Ｔ１／２、終末相半減期が挙げられるが、これらに限定されない。

幾つかの実施形態では、本開示の発明は、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を、フォンタン生理をもつ患者に投与する方法を対象とし、その投与は固有の薬物動態プロファイルをもたらす。例えば、幾つかの実施形態では、本開示の方法は、約１０〜約７００ｎｇ／ｍｌ、約５０〜約６５０ｎｇ／ｍｌ、約１００〜約６００ｎｇ／ｍｌ、約１５０〜約５５０ｎｇ／ｍｌ、又は約２００〜約５００ｎｇ／ｍｌの範囲のウデナフィルの血漿中濃度を生じさせることができる。言い換えれば、本開示の方法の投与方式は、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、又は７００ｎｇ／ｍｌを超える、ウデナフィルの持続された血漿中濃度をもたらしうる。幾つかの実施形態では、血漿中濃度は約１４０ｎｇ／ｍｌ超に維持される。

幾つかの実施形態では、本開示の方法は、Ｃ_ｍａｘが、約２５、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、約６００、約６２５、約６５０、約６７５、ｏｒ 約７００ｎｇ／ｍｌである特徴的な薬物動態プロファイルを含む。幾つかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘは約５０６である。

幾つかの実施形態では、本開示の方法は、Ｔ_ｍａｘが、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、ｏｒ ３．０時間（時間）である特徴的な薬物動態プロファイルを含む。幾つかの実施形態では、Ｔ_ｍａｘは約１．３時間である。

幾つかの実施形態では、本開示の方法は、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）がフォンタン患者における治療有効投与量のウデナフィルに固有である特徴的な薬物動態プロファイルを含む。例えば、ＡＵＣτは７５０〜４５００ｎｇ・時／ｍｌ、８００〜４０００ｎｇ・時／ｍｌ、又は８５０〜３５００ｎｇ・時／ｍｌである。より具体的に、ＡＵＣτは、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００、約１０５０、約１１００、約１１５０、約１２００、約１２５０、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００、約２５００、約２６００、約２７００、約２８００、約２９００、約３０００、約３１００、約３２００、約３３００、約３４００、約３５００、約３６００、約３７００、約３８００、約３９００、約４０００、約４１００、約４２００、約４３００、約４４００、又は約４５００ｎｇ・時／ｍｌである。幾つかの実施形態では、ＡＵＣτは約３３５０である。

幾つかの実施形態では、ＡＵＣ_０−２４は、７５０〜８５００ｎｇ・時／ｍｌ、８００〜８０００ｎｇ・時／ｍｌ、又は８５０〜７５００ｎｇ・時／ｍｌである。より具体的に、ＡＵＣ_０−２４は、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００、約１０５０、約１１００、約１１５０、約１２００、約１２５０、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００、約２５００、約２６００、約２７００、約２８００、約２９００、約３０００、約３１００、約３２００、約３３００、約３４００、約３５００、約３６００、約３７００、約３８００、約３９００、約４０００、約４１００、約４２００、約４３００、約４４００、約４５００、約４６００、約４７００、約４８００、約４９００、約５０００、約５１００、約５２００、約５３００、約５４００、約５５００、約５６００、約５７００、約５８００、約５９００、約６０００、約６１００、約６２００、約６３００、約６４００、約６５００、約６６００、約６７００、約６８００、約６９００、約７０００、約７１００、約７２００、約７３００、約７４００、約７５００、約７６００、約７７００、約７８００、約７９００、約８０００、約８１００、約８２００、約８３００、約８４００、又は約８５００ｎｇ・時／ｍｌである。幾つかの実施形態では、ＡＵＣ_０−２４は約６７００である。

幾つかの実施形態では、ウデナフィルのフォンタン生理をもつ患者への投与の薬力学の結果は、薬物投与又は投薬計画の特徴的な薬物動態プロファイルに帰することができる。
ＶＩＩＩ．定義

本明細書で使用される場合、「約」という用語は当業者なら理解すると思われ、それが使用されている文脈に応じてある程度変わることになる。該用語が使用され、それが使用されている文脈を考慮して当業者に明確でない場合、「約」は特定の用語の最大でプラスマイナス１０％を意味することになる。

「治療」は、病態を標的とし、それと闘うこと、すなわち、病態を改善又は予防することを意図する。よって特定の治療は標的となる病態並びに医学療法及び治療方法の現在又は将来の状態に依存することになる。治療には関連する毒性が伴いうる。

活性薬剤「の投与」又は「を投与すること」という用語は、治療上有用な形態及び治療有効量で個人の体内に導入できる形で、治療が必要な被験者に本発明の活性薬剤を提供することを意味することが理解されるべきである。

「治療有効量」という用語は、フォンタン手術を受けた患者に見られる症状、進行、又は合併症の発症を治療又は予防するための好適な組成物及び好適な剤形での本発明の活性薬剤の十分量を指す。治療有効量は患者の病態の状態又はその重症度、及び治療される対象の年齢、体重などによって異なることになる。治療有効量は、例えば、投与経路、被験者の状態を含む多くの要因並びに当業者によって理解される他の要因のいずれかに依存して変更できる。

「治療」又は「治療すること」という用語は一般に、治療を受けている被験者の自然歴を変えるように介入することを指し、予防のために又は臨床病理の過程で行うことができる。望ましい効果としては、疾患の発症又は再発を予防すること、症状を軽減すること、疾患のいずれの直接的または間接的な病理的帰結を抑制、縮小、又は阻害すること、病態を改善又は緩和すること、及び寛解又は予後の改善を引き起こすことが挙げられるが、これらに限定されない。

「個人」、「宿主」「被験者」、及び「患者」という用語は、本明細書で互換可能に使用される。

本明細書で使用される場合、「心拍出量を改善すること」とは、心臓によって送り出される血液の体積の増加を意味する。心拍出量は酸素消費の関数として測定される。

本明細書で使用される場合、「運動耐容能」という用語は、患者が持続できる労作の最大値を指す。運動耐容能は、面接又は直接的な測定を含む多くのさまざまな臨床技法によって測定できる。本発明の方法は、限定されないが、自転車エルゴメーターに乗ること又はトレッドミルの上を歩行することを含む運動耐容能を測定するさまざまな方法を包含する。よって、「運動耐容能を改善すること」という用語は、いずれのレベルの労作又は運動を行う患者の能力が上がることを意味する。

本明細書で使用される場合、「肺血管抵抗を減らすこと」という用語は、肺血管系によって血流に提供される抵抗を減少又は低下させることを指す。

本明細書で使用される場合、「心筋性能を改善すること」は、場合に応じて、限定されないが、特有の心電図の読み取り、心エコー図の読み取り、心拍出量測定値、心拍数、収縮期血圧又は拡張期血圧、努力肺活量、酸素飽和度、及び呼吸数を含む特有の心機能測定結果の増加又は減少を指す。

本明細書で使用される場合、「有酸素運動能力」は患者の特定された有酸素運動を行う能力を指す。

本明細書で使用される場合、「小児」は新生児から年齢が約１８歳までの範囲の被験者の集団を指す。小児被験者は、たとえ被験者が約１８歳以降治療を続けたとしても、年齢が約１８歳になる前に本開示の組成物を用いた又は本開示の方法に従った一連の治療を始める被験者を包含できる。より具体的に、「小児」被験者の集団内で、新生児は週齢が１週から月齢が１か月まで、乳児は年齢が１歳から２歳未満、幼児は年齢が２歳から６歳未満として定義されうる。児童は被験者年齢が６〜１８歳を指しうる。

以下の例は本発明を説明するのに与えられる。しかし、本発明がこれらの例で記載される特定の条件又は詳細に限定されるべきではないことが理解すべきである。本明細書で参照される印刷刊行物はすべて、参照により具体的に組み込まれる。

実施例１−第Ｉ／ＩＩ相薬物動態及び薬力学試験
フォンタン緩和を実施した後、単心室生理をもつ青年期の若者におけるウデナフィルの第Ｉ／ＩＩ相投与量漸増治験

治験は５か月にわたって行われ、有害事象（ＡＥ）についてさらに３か月間の追跡調査期間を伴った。該治験に登録した３６名の被験者は表１に記載の６つのコホートから構成された。

本治験の目的は、５日間にわたる複数回投与レベルでのウデナフィルの安全性、フォンタン生理をもつ青年期の若者におけるウデナフィルの薬物動態プロファイル、並びに運動耐容能、心室機能、及び血管機能の薬力学的評価基準に対するウデナフィルの短期効果を評価することであった。

ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の複数回投与を、年齢が１４〜１８歳の男性及び女性フォンタン患者に投与した。

本治験への組み入れ基準は以下が挙げられる。
・ 年齢が１４〜１８歳のフォンタン生理をもつ男性及び女性
・ 治験実施計画書に記載されるように採血及び試験を遂行するのにセンターへの再訪を厭わない意思
・ 患者は本治験の期間中アルコール、カフェイン入り飲料、及びグレープフルーツジュースを控えることに同意しなければならない
・ 被験者によるインフォームドアセント、及び必要に応じて、親／法的な保護者によるインフォームドコンセント

本試験の除外基準としては以下が挙げられる。
・ 計画された試験が成功裡に完了するのを阻んだり、その結果を無効にしたりすると思われる心臓以外の医学的障害、精神障害、及び／又は社会障害
・ 身長＜１３２ｃｍ（運動負荷試験の最低身長要件）
・ 閉塞に近位及び遠位の領域の間に＞４ｍｍＨｇの平均較差をもたらす、既知のフォンタン心内トンネル閉塞、肺動脈分枝狭窄、又は肺静脈狭窄
・ 片肺の生理
・ 試験登録直近に行われた心エコー図の再検討から判断される重症心室機能不全又は弁逆流症（体房室弁又は半月弁）
・ スクリーニング来院時の臨床検査に基づく、重大な腎臓障害（血清クレアチニン＞２．０）、肝臓障害（血清ＡＳＴ及び／若しくはＡＬＴ＞正常上限の３倍）、経口投与された薬の吸収、代謝、又は排泄を損ないうる消化管又は胆管障害
・ 試験スクリーニング前１２か月以内の急性非代償性心不全での入院
・ 活動性の蛋白漏出性腸症又は鋳型気管支炎の診断
・ 心臓移植に向けた能動的評価（Active evaluation）又はリストに載っている
・ 試験スクリーニングの３カ月以内のＰＤＥ５阻害剤の使用歴
・ 治験責任医師の意見で、併発疾患が参加を妨げる
・ アルプァ遮断薬又は硝酸薬での現在の治療
・ 登録時に妊娠している
・ ラテックスアレルギー

表２は、３６名の登録被験者の全体（２列目）及び６つの個別コホートの各々に関するベースライン特性を示す。登録被験者の中央値年齢は１６歳（１４〜１８歳の範囲）である。５８％が男性、７８％が白人、６％がヒスパニック系であった。コホート間にベースライン特性の有意差はなかった（右列）。

実施例２−安全性及び有害事象
この例の目的は、実施例１に記載の試験で投与されたウデナフィル組成物の安全性を記載及び評価することであった。

表３〜６は少なくとも１つのＡＥを報告した被験者の数を示す。データは治療群ごとに示されている。カウント数はＡＥカテゴリーごと（表３）及び基本語ごとに（表６）示されている。表３〜６は、カテゴリーごとのすべてのＡＥ（表３）、重篤ＡＥ（表４）、非重篤ＡＥ（表５）、及び基本語ごとのすべてのＡＥ（表６）を報告する。重篤ＡＥは報告されなかった。

表７は、コホート、被験者、ＡＥ用語、及び基本語ごとに分類されたすべての有害事象（執筆時点で非重篤に限られる）の叙述形式記載を示す。

代理人明細書番号：１０７９８４−０１０７

表８は、治療群ごとのＡＥの数が≧ｎ、式中、ｎ＝１、２、．．．、６である被験者の数を示す。

表９〜１２は基本語ごとのＡＥ（表６と同様）示すが、さらにＡＥをもつ被験者の数及びＡＥの数（表９）、治療群ごと及び試験薬に関連（関連あるかもしれない又はおそらく関連ありを含む）対関連なし（表１０）、軽症対中等症／重篤（表１１）、並びに予期されるＡＥ対予期されないＡＥ（表１２）でグループ分けしたＡＥ事象の数／被験者を報告する。

表１３は、少なくとも１つのコホートにおいてＡＥが１回を超えて起こった（１名の被験者に関して≧２つのＡＥ又は少なくとも１つのＡＥについて≧２名の被験者）基本語に限定された表７のサブセットに着目する。

図１は、治療群ごとの、少なくとも１つの、３つ、又は５つ（数は表６から取った）の有害事象を報告している被験者の％割合を示す。横軸のコホートは左の最低１日投与量（運動のみ群；投与量がゼロ、プラシーボではない）から右の最高１回投与量（１２５ｍｇ）に分類される。％割合は１００％〜０％で変動する（運動のみ群）。予想された通り、運動のみ群は最も低い％割合を特徴とする。プロットは、投与量とＡＥを報告している被験者の％割合の間に明らかな関連性を示唆しない。

実施例３−運動負荷試験
この例の目的は、さまざまな運動負荷試験パラメーターを用いて実施例１に記載の治療プロトコールの有効性を評価することであった。

本試験の本治療群の主要アウトカムは、運動負荷試験によって決定される最大ＶＯ２であった。表１４は、治療群ごとの、運動負荷試験の重要なアウトカム−ピークＶＯ２（最大努力を達成した被験者に限定された）の結果をまとめる。治験に登録した３６名の被験者のうち、３３名が各時点において運動負荷試験で最大努力に達し、３１名の被験者が両時点において達した。初めの２本の線はベースライン及び追跡調査測定のデータを示し、一方で３番目の線は２つの測定結果の差を示す（変化スコア、この治療群のアウトカム）。分散分析は変化スコア間に差がないことを示唆する（ｐ＝０．８５）。

図２及び３は変化スコアの結果を視覚的に示す（正の変化が改善を示す）。図２はペア測定（丸）をもつ各被験者の個別変化スコアを示し、２本の線は平均値及び中央値である。プロットは変化スコアが投与量に伴って増加することを示唆しない。図３は各被験者及び各コホートの治療前後の最大ＶＯ２値を示す。

予想された通り、ベースラインと追跡調査測定は強く相関し、相関係数＞０．８である。

さらなるアウトカム、無酸素性代謝閾値におけるＶＯ２も測定した。このアウトカムについて同様の解析を行った。結果を表１５並びに図４及び５に示す。全体的な結果は最大ＶＯ２ものと同様である。

注目すべきことに、両運動アウトカム（ピークＶＯ２及び無酸素性代謝閾値におけるＶＯ２）は強く相関し（各来院時の相関係数が０．７を超える）、図２及び４の傾向線の類似性を説明しうる。

実施例４−血管機能検査
血管機能の主要アウトカムは、ＥｎｄｏＰＡＴ（登録商標）装置（イタマー・メディカル社、カイサリア、イスラエル）によって決定される内皮パルス振幅トノメトリー（ＰＡＴ）指標に従って決定した。

表１６は、血管機能検査の極めて重要なアウトカム−反応性充血指数の自然対数（ｌｎＲＨＩ）に関する結果を治療群ごとにまとめる。治験の治療群に登録した３０名の被験者にうち２７名の被験者が（ＱＣスコアが３（最良）又は２に等しい）許容可能な質のペア測定を有した。表の構造は運動変数のものと同じである。

図６及び７は変化スコアの結果を視覚的に示す（正の変化が改善を示す）。図６はペア測定（丸）をもつ各被験者の個別変化スコアを示し、２本の線は平均値及び中央値である。プロットは変化スコアが投与量に伴って増加することを示唆しない。図７は各被験者及び各コホートの治療前後のｌｎＲＨＩ値を示す。

ベースライン及び追跡調査測定は中程度に相関し、全体的な相関係数は０．４である。

注目すべきことに、平均ベースライン及び追跡調査測定結果はともに、正常（ｌｎＲＨＩ＞０．５１として定義される）と異常（ｌｎＲＨＩ≦ ０．５１）値の間の閾値としてＥｎｄｏＰＡＴ文献によって提案されたカットオフ値である０．５１に近い。データの解析は、この評価基準で９．７５％もの改善を示した患者もいたことを示す。

表１７は副次ＥｎｄｏＰＡＴアウトカム（ＲＨＩ、フラミンガムＲＨＩなど；上のパネル）及び他のＥｎｄｏＰＡＴ指標に関してのみ変化スコアを報告する。すべての場合において、正の変化は改善の可能性を示唆する。

実施例５−心室機能の心エコー評価
心室機能の主要アウトカムを、心エコーによる方法を用いて評価し、心筋性能指数（ＭＰＩ）にしたがって測定した。ＭＰＩは、収縮期及び拡張期を合わせた心室機能の、心室形状に依存しない評価基準である（Charles S. Kleinman et al, 2008 - Health and Fitness）。ＭＰＩは、駆出時間に対する等容性収縮期及び弛緩期の和を指標とすることによって得られる。

表１８は、心室機能の心エコー評価の極めて重要なアウトカム−血液プールＭＰＩに関する結果をまとめる。治験の治療群に登録した３０名の被験者にうち２７名の被験者がペア測定を行った。表の構造は運動変数のものと同じである。データの解析は、この評価基準では２１．５％もの改善を示した患者もいたことを示す。

図８及び９は変化スコアの結果を視覚的に示す（負の変化が改善を示す）。図８はペア測定（丸）をもつ各被験者の個別変化スコアを示し、２本の線は平均値及び中央値である。プロットは変化スコアが投与量に伴って増加することを示唆しない。図９は各被験者及び各コホートの治療前後の血液プールＭＰＩ指標値を示す。

ベースラインと追跡調査測定は強く相関し、全体的な相関係数は０．７である（最後の２本の線）。注目すべきことに、平均ベースライン及び追跡調査測定はともに上昇領域（elevated area ）にある（＞０．４）。

表１９〜２１及び図９〜１５は、ＭＰＩの他の３つのバージョン：組織ドップラーＭＰＩ、並びに平均等容性収縮及び弛緩に関する同様の結果を報告する。

これらの３つのさらなるＭＰＩのバージョンについては、やはり負の変化が改善の可能性を示唆し、全体的な結論は血液プールＭＰＩのものと同じである。

くわえて、実施例１〜５に記載の短期間の試験の間に前向きなアウトカムが見られたので、フォンタン患者にウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩をより長い期間投与することはさらに有益な薬力学的アウトカムを生み出しうる。

実施例６−薬物動態試験
ＮＯＮＭＥＭ バージョン７．２、Ｒ、ＰＤｘＰＯＰ（登録商標）５、Ｘｐｏｓｅ、及びＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを薬物動態解析に使用した。

ウデナフィルを投与したフォンタン患者について薬物動態解析を行った。図１６は投薬コホートごとの個別の被験者に関するデータ評価の結果を示し、図１７は、被験者のウデナフィル濃度プロファイルを示す。血漿中濃度をさまざまな時点で測定し、患者においてノンコンパートメント解析を行い投与方式で層別化した。

図１８〜２０は投薬コホート間のさまざまな比較を示す。ノンコンパートメント解析に基づくと、３７．５ｍｇ １２時間毎又は２４時間毎コホートと比べて、８７．５ｍｇ １２時間毎コホート及び１２５ｍｇ ２４時間毎コホートではＣ_ｍａｘは著しく増加した（図１８）。

８７．５ｍｇ １２時間毎コホートは、２４時間毎対応するコホートと比べてＣ_ｍａｘの増加を示した（図１８）。３７．５ｍｇ １２時間毎又は２４時間毎コホートと比べて８７．５ｍｇ １２時間毎コホート及び１２５ｍｇ ２４時間毎コホートでは、ＡＵＣτが著しく増加した（図１９）。３７．５ｍｇ ２４時間毎コホートと比べて１２５ｍｇ ２４時間毎コホートでは、ＡＵＣ_０−２４が著しく増加した。８７．５ｍｇ １２時間毎コホートは試験したすべての投薬方式中で最も高いＡＵＣ_０−２４の増加を示した（図１９）。３７．５ｍｇ ２４時間毎と８７．５ｍｇ １２時間毎との有意差を除いて、投与方式の間でＣＬ／Ｆ又はＶ／Ｆにおいて有意差は認められなかった（図２０）。５つの試験投与方式の間で、ｋ_ｅ、Ｔ_１／_２、又にＴ_ｍａｘに統計的に有意な差はなかった。

母集団薬物動態モデル開発

非線形混合効果モデル解析法を用いて母集団薬物動態解析を行った。この方法はパラメーターの代表値及びそれらの分散を推定する。被験者は定常状態（ＳＳ）にあると仮定された：投与量（Ｄ）が間隔τで与えられた投与量Ｄの反復投与後時間ｔＤで与えられた後の時間（ｔ）（ｔ≧ｔ_Ｄ）。ＰＫ試料／ウデナフィル濃度は試験６日目に採取された。

６日目の薬物投与のみ提供されるので、被験者が薬を自宅で規則的な間隔で薬を摂取することが期待され、これに起因して、定常状態フラグが試験されて入手可能でない投与量を説明することになる。上述のように、ウデナフィルは複数回の投与の間、定常状態は５日で到達され、７日間の投与後にさらなる蓄積は見かけ上ほとんど起こることないと以前の研究で記述されているので、定常状態は６日目までに到達されると仮定する。ＰＫ試料採取の前の試験期間に飲み忘れがあった場合、これは定常状態が薬物動態プロファイルに対して想定されうるか否かを判断する能力に影響を及ぼす可能性がある。ＰＫ試料が採取された来院前に２つ以上のさらなる薬物投与日及び時間が入手可能であったなら、さらに良好な投薬プロファイルが解析に使用されたであろう。

構造モデル

１−及び２−コンパートメントモデルを（文献及び入手可能データに基づいて）調べた。薬のインプットモデル（Input model）のための方程式は経口吸収を記述した。１−コンパートメントモデルについては、次の方程式が適用されうる。

ＣＬ＝ｋ１０＊Ｖであることを考慮して、次の方程式も適用されうる。

２−コンパートメントモデルは次の微分方程式で記述できる。

経口投与後の体内の薬物量は次の微分方程式で記述されうる。

最終モデルの頑健性は、ブートストラップリサンプリング（ｎ＝１０００）によってＰＤｘＰＯＰ（登録商標）５で評価した。ブートストラップ（最小化が成功したすべての実行に基づく塩基）を用いて得られた値を最終モデルからのパラメーター推定値と比較した。モデル予測の精度を評価するために、正規化予測分布誤差（ＮＰＤＥ）を行った。

ある種の先験的情報をモデルの開発を誘導するのに使用した。

経口吸収インプットを含む１−及び２−コンパートメントモデルを上記の文献から得た初期推定値を用いて評価し、モデル考えられる構造を決定するのに詳しく調べた。客観的機能値、統計的有意水準、適合度プロット、及び標準誤差を用いて、モデル構築過程の間にモデルを評価した。

分析に入手可能な唯一の共変数は現体重であった。体重はクリアランス及び分布容積の代表値に対する固定効果として試験された（例えば、重量はクリアランスに対する「固定効果」がある）。データセットの重量の中央値は６５．３ｋｇであった。

クリアランスの「代表値」はデータセット中の重量（ＷＴ）を用いて７０ｋｇの患者で予想した。既知のＷＴの被験者に関する推定ＴＨＥＴＡ（１）及びＴＨＥＴＡ（２）は、「標準」重量、例えば、ＷＴｓ＝７０ｋｇの被験者のＣＬ及びＶ値と直接比較できる。

時として表明される懸念として、７０ｋｇの成人サイズ標準の観点で小児において推定された尺度パラメーター値が推定値にバイアスをかけたり、推定の精度に影響を及ぼしたりしうることがある。この懸念には根拠がない。これは、再編成されることがあり、且つ単に、標準化に選ばれたどんな体重によっても決定される定数である相対成長スケーリングされた共変量モデルの検査で見られることができる。パラメーター推定値の精度は、パラメーター値を限定目的の（ad hoc）定数で乗じることによって変わらないであろう。モデルの重量の共変量方程式選択のための基準は統計的有意性であった。

図２１〜２９は薬物動態データ解析の結果を示す。

モデル構築過程の間、多くの残差誤差モデルを評価した。比例誤差モデル及び指数誤差モデルは実行できず、これらは毎回終了した。付加誤差モデルは実行できたが、ＧＯＦプロットは、１−コンパートメントモデルに対して良くフィットせず、２−コンパートメントモデルではより良好なフィットを示した。残差ばらつきの高ＣＶ％にもかかわらず、混合誤差モデルが９５％ＣＩで他のパラメーターの良好な推定値を与え、且つＧＯＦプロット視覚的分析（visual inspection）で良好なフィットを示したので、ベースモデルにこのモデルを使用する選択がなされた（図３０〜３１）。１〜５日目の投与量のすべてが各被験者から、試料採取を行った６日目投与前、試料採取を行った前後のデータセットに含まれていたなら高ＣＶ％を制御すること可能でありうる。ここに記載のようにモデルフィットが良いのでこれを行う必要はないが、これはさらに％ＣＶを減少させうる。

実測データと予想データを比較した後、最終モデルが作り出された。最終モデルのＧＯＦプロットは図３２及び３３に見出される。

ブートストラップリサンプリングに取り組み、最終モデルのパラメーター推定値を１０００のブートストラップを実行した後に決定されたものと比較した。くわえて、視覚的事後予測性能評価（visual predictive check）（９５％予測区間を実測データと比較するプロット）及び正規化予測分布誤差（ＮＰＤＥ）法を最終モデル評価に適用した。さらに、視覚的事後予測性能評価を行った。

ウデナフィル薬物動態は、混合付加及び比例誤差を含む２−コンパートメントモデルによって良く説明された。見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）は成人体重、７０ｋｇに標準化した現体重を用いて尺度評価した。呼吸速度定数は０．２８時−１（９５％ＣＩ ０．１６〜０．３９）、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ／７０ｋｇ）は３６Ｌ／ｈ（９５％ＣＩ ２８．５〜４３．１）、中央分布容積（Ｖ２／Ｆ）は７４ Ｌ（９５％ＣＩ ３６．２〜１１２）、コンパートメント間クリアランス（Ｑ／Ｆ）は２１．１Ｌ（９５％ＣＩ １０．４〜３１．８）、及び末梢分布容積（Ｖ３／Ｆ）は１８１Ｌ（９５％ＣＩ １４１〜２２１）と推定された。最終モデルは、ブートストラップリサンプリング、正規化予測分布誤差、及び視覚的事後予測性能評価法を使って評価した。これらの方法は、最終共変量モデルがデータに良くフィットすることを示した。

吸収速度定数を含む２−コンパートメントモデルは、フォンタン緩和後の単心室生理をもつ青年期の若者におけるウデナフィルの薬物動態学を成功裡に説明する。被験者の体重が最終モデル、ＣＬ／Ｆ Ｌ／時／７０ｋｇに含まれた成人体重、７０ｋｇに標準化されたとき、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）に対する統計的に有意な影響があった。

実施例７−フォンタン患者におけるウデナフィルの第ＩＩＩ相試験
フォンタン患者におけるウデナフィルの第ＩＩＩ相試験は、フォンタン手術で緩和された単心室先天性心疾患をもつ青年期の若者集団におけるウデナフィル（８７．５ｍｇ、１日２回）の安全性を決定するであろう。また、本試験は少なくとも６か月から最長で１年の範囲の期間にわたってウデナフィルの薬力学プロファイルを評価することになる。薬力学的アウトカムは、運動耐容能、心室機能の心エコー測定結果、内皮機能、及び血清バイオマーカー、並びに機能健康状態／クオリティ・オブ・ライフの測定結果を含むことになる。ウデナフィル（８７．５ｍｇ、１日２回）は安全で、運動耐容能及び心血管の健康状態の他の評価項目の改善、並びにクオリティ・オブ・ライフの向上に有効であろうことが予想される。

治験方法 − ５歳以前にフォンタン手術を受けた、年齢が１２〜１９歳の３００名の被験者における８７．５ｍｇ／１日２回投与での６か月から１年の治療の無作為、二重盲検、プラシーボ対照治験

本試験への組み入れ基準として以下が挙げられる。
・ 年齢が１２〜１９歳の男性又は女性
・ ５歳以前にフォンタン手術

本試験の除外基準として以下が挙げられる。
・ 身長＜１３２ｃｍ
・ 最近１２か月以内の急性非代償性心不全のための入院
・ 現在の静脈内変力薬
・ 心臓移植のための評価を受けている又は移植のためのリストに載っている
・ 蛋白漏出性腸症、鋳型気管支炎、肝硬変の診断
・ カテーテル挿入又は心エコー検査によって測定される、閉塞に近位及び遠位の領域の間に＞４ｍｍＨｇの平均較差をもたらす、既知のフォンタン心内トンネル閉塞、肺動脈分枝狭窄、又は肺静脈狭窄
・ 片肺の生理
・ 登録前６か月以内に臨床心エコー検査によって定性的に評価された重大な心室機能不全
・ 登録前６か月以内に臨床心エコー検査によって評価された重大な弁逆流症、心室流出路狭窄、又は大動脈弓閉塞
・ 経口投与薬剤の吸収、代謝、又は排出を損ないうる著しい腎臓障害、肝臓障害、消化管障害、又は胆管障害
・ ベースラインスクリーニング時に運動負荷試験を完了することができない
・ 試験開始前３か月以内のＰＤＥ５阻害剤使用歴
・ 試験開始前３か月以内の肺高血圧症を治療するための他の薬の使用
・ 経口ウデナフィルに対する既知の不耐性
・ ＣＹＰ３Ａ４を阻害又は誘発する薬剤又は他の物質の頻繁な使用
・ アルプァ遮断薬又は硝酸薬の現在の使用
・ 計画された試験が成功裡に完了するのを阻んだり、その結果を無効にしたりすると思われる別の研究プロトコールに参加中または計画中
・ 計画された試験が成功裡に完了するのを阻んだり、その結果を無効にしたりすると思われる心臓以外の医学的障害、精神障害、及び／又は社会障害
・ 試験完成を妨げると思われる治験実施センター以外での進行中又は計画中の心疾患治療
・ 女性に関して：スクリーニング時点で妊娠している、試験完了前に妊娠を計画している、又は試験期間の間、許容される避妊法を使用することを拒否すること
・ 本治験の期間中、グレープフルーツジュースの摂取を控えたり、制限したりできない
・ 書面によるインフォームドコンセント／アセントを提供することを拒否すること
・ かかりつけ医（primary care physician）の意見によれば、被験者が治験実施計画書に対するコンプライアンスが低い可能性が高い

試験は、提案された薬力学（ＰＤ）評価項目のベースライン測定及びクオリティ・オブ・ライフ調査を含むことになる。例えば、ＥｎｄｏＰＡＴ血管評価は、コンセントを得た後、最初のＰＤテストとして遂行されることになる。これは絶食（夜中から試験後まで）状態、カフェインがない状態で行われなければならない。血管評価後、被験者は標的心エコー図を受けて心室機能を評価することになる。血管評価後又は心エコー図後に短い休憩が与えられることになる。軽食を提供されることになる。血管評価、心エコー図、及び休憩の後、安全性検査（Safety labs）が行われることになる。これには、全参加者について血清クレアチニン及び肝臓酵素（アスパラギン酸アミノ基転移酵素及びアラニンアミノ基転移酵素）レベルを評価するための血液採取及び女性参加者に対する尿妊娠検査が含まれることになる。妊娠検査が陽性の場合、以降の試験はすべて中止されることになる。患者は治験に登録されないことになる。結果は、その地域のＩＲＢの手順に準じて、施設治験責任医師によって被験者及び／又は法的な保護者に伝えられることになる。安全性検査の後、運動負荷試験が、ＰＨＮフォンタン横断研究で以前に刊行されている直線的漸増負荷プロトコールに従ってブレーキ式自転車エルゴメーターを使用して成功されることになる。運動負荷試験後に、被験者はベースライン試験を完了することになる。くわえて、Ｔｈｅ Ｐｅｄｓ ＱＬ、心臓特異的Ｐｅｄｓ ＱＬ、及びＰＣＱＬＩが、ベースライン試験来院の間に施行されることになる。

治験コーディネーターは各被験者に４週間毎週、その後は毎月電話をして、有害事象を収集し、試験に関連する質問に回答する。

試験の終了時に、被験者は絶食し、カフェインがない状態で来院し、最初に、ベースライン試験及びクオリティ・オブ・ライフ調査を再度受けることを含む血管機能評価を受ける。被験者との追跡調査が、試験終了時試験の３０及び９０日後に行われて、治験実施計画書の完了後９０日内に起こる可能性のある、試験薬に関連するかもしれない又は試験薬物におそらく関連するいずれのさらなる有害事象が記録されうる。

フォンタン生理をもつ青年期の若者における６〜１２か月にわたる期間のウデナフィル（８７．５ｍｇ、１日２回）は安全で、且つ耐容性良好でり、ウデナフィルに関連する重篤有害事象はたとえあったとしてもごくわずかであることが予想される。有害事象の重症度は、有害事象共通用語規準（Common Terminology Criteria for Adverse Events）（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０ ＭｅｄＤＲＡ １２．１（http://ctep.cancer.gov）に従って決定された。同様に、運動耐容能、心室機能の心エコー測定結果、内皮機能、及び心不全に関連するバイオマーカーを含む薬力学的アウトカムに対するウデナフィルの効果は一連の治療の間に向上することが予想される。この患者集団におけるウデナフィルの有効性を判断するために測定されるアウトカムとしては以下が挙げられることになる。
・ 運動：標準運動負荷試験を用いて測定される、ベースラインから治験終了時試験までの最大酸素摂取量の変化；
・ エコー：パルスドップラー心エコー検査で測定される、ベースラインから治験終了時試験までの心筋性能指数の変化；
・ 内皮機能：ＥｎｄｏＰＡＴ（登録商標）装置から得られる対数変換された反応性充血指数の変化；及び
・ バイオマーカー：ベースラインから試験終了時までの血清ＢＮＰレベルの変化

くわえて、
・ 運動：運動耐容能の最大下の測定結果が収集及び評価されることになる。
・ エコー：収縮機能及び拡張機能の測定結果が標的心エコー図から収集されることになる。

また、本試験は、心室腔サイズ、扁平性、及び質量に関連するアウトカム；組織ドップラーの等容性収縮期（ｄＰ／ｄｔｉｃ）の間の平均ｄＰ／ｄｔ及びピーク収縮弁輪速度（Ｓ’）を用いて推定される収縮機能；拡張機能及びＭＰＩの組織ドップラーに基づく推定値；並びにＡＶ弁閉鎖不全の定性的及び定量的推定値を検討しうる。

また、ウデナフィルの投与後に機能的健康状態が改善することが予想される。ベースラインから試験終了までの機能的健康状態の変化は、完全（full scale）Ｐｅｄｓ ＱＬ、Ｐｅｄｓ ＱＬ身体機能スコア、Ｐｅｄｓ ＱＬ心理社会的機能スコア、Ｐｅｄｓ ＱＬ心臓特異的モジュールクオリティ・オブ・ライフスコア、及び／又は小児心臓クオリティ・オブ・ライフインベントリー（ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ）（ＰＣＱＬＩ）スコアを使って測定されうる。

さらに、単心室病変をもつ人におけるフォンタン手術後のウデナフィルに対する反応の遺伝的決定因子を特定するために遺伝子材料が本試験中に収集される。これにより、患者の特定のサブグループが他と比べて、ウデナフィルに対するより強い正の反応をもつか否かの指標が得られることになる。例えば、ウデナフィルに対する反応はウデナフィルに対する血管反応に関わるバリアントによって影響されうる。内皮の一酸化窒素合成酵素遺伝子のバリアントが、勃起不全をもつ患者のシルデナフィルに対する反応に影響することが報告されている。これはウデナフィルについては研究されていない。運動に対する血管の変力反応及び変時反応を調節する遺伝子の多様性は、フォンタン手術後の患者の運動耐容能にもウデナフィルに対する反応にも影響しうる。ＤＮＡが保存され、ウデナフィルに対する反応への遺伝的関与を分析する遺伝子型判定研究を将来行うことになる。

さらなる共変量尺度としては、年齢、性別、人種／民族性、身長／重量、心室形態、安静時酸素飽和度、ベースライン薬力学試験結果、及び現在の薬剤使用が挙げられることになるが、これらに限定されない。これらの変数を観察することにより、さまざまな臨床要因と、安全性及びＰＤアウトカムとの間の関連性が特定できることになる。

データ収集には、年齢、性別、人種、民族性を含む人口統計情報、心臓の構造、フォンタン手術の日、フェネストレーションの有無、房室弁逆流症の程度、心室機能のグレード、併用薬、及び重大な併存症を記録することが含まれることになる。安全性データは、各治験来院時及び電話での受診の間に各被験者と確認することになる。これらの事象は記録され、確立された基準に基づいて重症度及び試験薬との関係によって等級分けされることになる。２回のさらなる電話での受診が治験終了時試験の３０日後及び９０日後に行われ、試験手順の完了後の期間の試験薬に関連するかもしれない又は試験薬物におそらく関連する有害事象を評価する。

他のデータ収集としては以下が挙げられることになる。
・ 運動負荷試験 − ブレーキ式サイクルエルゴメーター運動力測定運動負荷試験からのデータは、ＰＨＮフォンタン横断研究３によって確立されたプロトコールに従って収集されることになる。
・ 心室機能の評価 − 各試験心エコー図は非特定化されて保存され、データ解析を行い、測定値をＰＨＮデータ調整センター（ＤＣＣ）に提出するコア研究室に送られることになる。
・ 血管機能検査 − ＥｎｄｏＰＡＴ（登録商標）試験の非特定化されたデータは標準化されたプロトコールに従って収集されることになる。これらのデータは、解析を行い、測定値をＰＨＮ ＤＣＣに提出する血管コア研究室（vascular core lab）に送られることになる。
・ バイオマーカー − ＢＮＰレベルの測定用の血清はコア臨床研究室（core clinical lab）に送られることになる。結果は直接ＰＨＮ ＤＣＣ送られることになる。
・ クオリティ・オブ・ライフ調査 − クオリティ・オブ・ライフ調査の結果はＰＨＮ ＤＣＣに提出されることになる。
・ バイオレポジトリー用試料 − バイオレポジトリーのために収集された試料は将来の分析のためにバイオレポジトリーに直接送られることになる。

被験者は、医師の裁量で他の薬剤で治療されるであろう。試験来院時に現在の薬剤を試験フォームに記録することになる。試験中どの時点においても他のＰＤＥ５阻害剤のいずれかの非盲検の使用を始めた場合、試験薬の使用中止が要求される。

個々の被験者が試験を完了した際、被験者のかかりつけの心臓専門医に通知され、試験薬は中断されるであろう。被験者に試験薬をやめさせる必要はない。個々の被験者が保険適用外ＰＤＥ５阻害剤の使用を続けるか否かの決定は、被験者及びそのかかりつけの心臓専門医によって決められることになる。

幾つかの本発明の好ましい実施形態が、上記に記載され、具体的に例示されてきたが、本発明がそのような実施形態に限定されることは意図されない。本発明の範囲及び要旨を逸脱することなく、実施形態に対してさまざまな変形が行われうる。

Claims (23)

1. フォンタン手術を受けた患者に関連する状態、症状、及び／又は副作用を治療、予防、及び／又は最小限にする方法であって、前記患者に治療有効量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
2. 前記状態、症状、及び／又は副作用が、
   （ａ）心拍出量、前記方法が心拍出量の改善をもたらす；
   （ｂ）肺血管抵抗、前記方法が肺血管抵抗の減少をもたらす；
   （Ｃ）運動耐容能、前記方法が運動耐容能の増加をもたらす；
   （Ｄ）心筋性能、前記方法が心筋性能の改善をもたらす；
   （ｅ）有酸素運動能力、前記方法が有酸素運動能力の改善をもたらす；又は
   （ｆ）それらのいずれの組み合わせ
   である請求項１に記載の方法。
3. （ａ）心拍出量が、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、及び約５０％からなる群より選択される量だけ改善され；
   （ｂ）肺血管抵抗が、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、及び約５０％からなる群より選択される量だけ減少され；
   （ｃ）運動耐容能が、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、及び約５０％からなる群より選択される量だけ増加され；
   （ｄ）心筋性能が、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、及び約５０％からなる群より選択される量だけ改善され；
   （ｅ）有酸素運動能力が、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、及び約５０％からなる群より選択される量だけ改善され；又は
   （ｆ）それらのいずれの組み合わせ
   である請求項２に記載の方法。
4. 前記フォンタン手術を受けた患者がヒト患者である請求項１〜３のいずれか一項に記載に方法。
5. 前記患者が
   （ａ）年齢が１８歳を超える成人ヒト患者であり；
   （ｂ）年齢が約２〜約１８歳の小児患者であり；
   （ｃ）年齢が約１２〜約１８歳の小児患者であり；又は
   （ｄ）年齢が約１２〜約１６歳の小児患者である
   請求項４に記載の方法。
6. 前記ウデナフィル又は前記その薬剤的に許容可能な塩が固形体経口剤形である請求項１に記載の方法。
7. 前記固形体経口剤形が錠剤又はカプセル剤である請求項６に記載の方法。
8. 前記ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が約２５ｍｇ〜約６００ｍｇの１日総投与量で投与される請求項１に記載の方法。
9. 前記ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が、約３７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約１２５、又は約１７５ｍｇの１日総投与量で投与される請求項８に記載の方法。
10. 前記ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が１日１回投与される請求項１に記載の方法。
11. １日１回投与の治療有効投与量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が、前記患者の血流中に最大で約８時間存在するウデナフィルの治療レベルをもたらす請求項１０に記載の方法。
12. 治療レベルのウデナフィルが、前記患者の血流中に、最大で約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、及び約２４時間からなる群より選択される時間存在する請求項１１に記載の方法。
13. 前記ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が１日２回で投与される請求項１に記載の方法。
14. 治療有効投与量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の１日２回投与が、前記患者の血流中に、２４時間投与期間のうち少なくとも約１６時間存在する治療レベルのウデナフィルをもたらす請求項１３に記載の方法。
15. ウデナフィルの治療レベルが、前記患者の血流中に、２４時間投与期間のうち少なくとも約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、又は約２４時間の時間存在する請求項１４に記載の方法。
16. （ａ）前記患者がいかなる重篤有害事象を経験しない；又は
    （ｂ）前記患者がいかなる中等度有害事象を経験しない
    請求項１に記載の方法。
17. （ａ）最大努力時ＶＯ２が長期にわたって維持され；
    （ｂ）経時最大努力時ＶＯ２が、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、又は約４０％未満減少し；
    （ｃ）最大努力時ＶＯ２が、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％改善し；
    （ｄ）無酸素性代謝閾値におけるＶＯ２が長期にわたって維持され；
    （ｅ）経時的無酸素性代謝閾値におけるＶＯ２が、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、又は約４０％未満減少し；又は
    （ｆ）無酸素性代謝閾値におけるＶＯ２が、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％改善する
    請求項１に記載の方法
18. （ａ）運動耐容能が長期にわたって維持され；
    （ｂ）経時運動耐容能が、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、又は約４０％未満減少し；又は
    （ｃ）運動耐容能が、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％改善する
    請求項１に記載の方法。
19. （ａ）血管機能が長期にわたって維持され；
    （ｂ）経時血管機能が、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、若しくは約４０％未満減少し；
    （ｃ）血管機能が、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、若しくは約５０％改善し；且つ／又は
    （ｄ）血管機能が、ＰＡＴ指数、パルス振幅トノメトリー、反応性充血指数の自然対数、反応性充血指数、フラミンガムＲＨＩ、最大閉塞／対照に対する濃度曲線下面積、及び最大閉塞／対照までの平均のいずれか１つによって測定される
    請求項１に記載の方法。
20. （ａ）心室機能が長期にわたって維持され；
    （ｂ）経時心室機能が、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約２５％未満、約３０％未満、約３５％未満、若しくは約４０％未満減少し；
    （ｃ）心室機能が、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、若しくは約５０％改善し；且つ／又は
    （ｄ）心室機能が、心筋性能指数（ＭＰＩ）、血液プールＭＰＩ、組織ドップラーＭＰＩ、並びに平均等容性収縮及び弛緩のいずれか１つによって測定される
    請求項１に記載の方法。
21. 血液プールＭＰＩが少なくとも２０％改善する請求項１に記載の方法。
22. 治療有効量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することが、特徴的な薬物動態プロファイルをもたらす請求項１に記載の方法。
23. 前記特徴的な薬物動態プロファイルが、
    （ａ）３００〜７００ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ；
    （ｂ）約５００ｎｇ／ｍｌのＣ_ｍａｘ；
    （ｃ）１〜１．６時間のＴ_ｍａｘ；
    （ｄ）約１．３時間のＴ_ｍａｘ；
    （ｅ）２５５０〜４１５０ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣτ；
    （ｆ）約３３５０ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣτ；
    （ｇ）５１１０〜８２９０ｎｇ・時／ｍｌのＡＵＣ_０−２４；
    （ｈ）約６７０１ｎｇ・時／ｍｌであるＡＵＣ_０−２４
    を含む請求項２２に記載の方法。