UA120514C2 - Способи покращення продуктивності міокарда у пацієнтів після операції фонтена із застосуванням композицій уденафілу - Google Patents
Способи покращення продуктивності міокарда у пацієнтів після операції фонтена із застосуванням композицій уденафілу Download PDFInfo
- Publication number
- UA120514C2 UA120514C2 UAA201613574A UAA201613574A UA120514C2 UA 120514 C2 UA120514 C2 UA 120514C2 UA A201613574 A UAA201613574 A UA A201613574A UA A201613574 A UAA201613574 A UA A201613574A UA 120514 C2 UA120514 C2 UA 120514C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- day
- treatment
- udenafil
- shi
- fontaine
- Prior art date
Links
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 title claims abstract description 149
- IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N udenafil Chemical compound C1=C(C=2NC=3C(CCC)=NN(C)C=3C(=O)N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC1CCCN1C IYFNEFQTYQPVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 149
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 164
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 33
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 title description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 121
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 206010045545 Univentricular heart Diseases 0.000 claims description 15
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 claims description 11
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 2
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 claims 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 2
- QXNQBFTWZZTGHQ-UHFFFAOYSA-N 12beta-O-Acetyl-coleon Z Natural products CC1CC11C(=O)C(C(OC(C)=O)C(O)C2C3(CCC(=C)C2=C)C)=C3C(=O)C1OC(C)=O QXNQBFTWZZTGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010893 Bischofia javanica Nutrition 0.000 claims 1
- 240000005220 Bischofia javanica Species 0.000 claims 1
- 235000008495 Chrysanthemum leucanthemum Nutrition 0.000 claims 1
- 244000035851 Chrysanthemum leucanthemum Species 0.000 claims 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 claims 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 claims 1
- 235000009245 Elaeagnus multiflora Nutrition 0.000 claims 1
- 240000000298 Elaeagnus multiflora Species 0.000 claims 1
- 101100501444 Escherichia phage P1 17 gene Proteins 0.000 claims 1
- 244000187656 Eucalyptus cornuta Species 0.000 claims 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 claims 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 241000538132 Moya Species 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 235000015874 Sinocalamus latiflorus Nutrition 0.000 claims 1
- 244000092524 Sinocalamus latiflorus Species 0.000 claims 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 claims 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims 1
- 229940058679 baza Drugs 0.000 claims 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005554 pickling Methods 0.000 claims 1
- 244000062645 predators Species 0.000 claims 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 claims 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 100
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 100
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 49
- 230000008859 change Effects 0.000 description 45
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 44
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 43
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 40
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 34
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 32
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 32
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 32
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 32
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 30
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 30
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 27
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 25
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 24
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 23
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 20
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 20
- 241001318330 Nenia Species 0.000 description 19
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 18
- 208000022064 reactive hyperemia Diseases 0.000 description 18
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 17
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 17
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 17
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 16
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 16
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 16
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 12
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 12
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 11
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 10
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 9
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 8
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 101100460157 Drosophila melanogaster nenya gene Proteins 0.000 description 7
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 7
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 7
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 7
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 7
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 7
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 201000010434 protein-losing enteropathy Diseases 0.000 description 7
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 241000282979 Alces alces Species 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 6
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 5
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 5
- 206010051011 Fibrinous bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 5
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 5
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 208000018916 plastic bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 4
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 4
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 4
- 206010049118 Spontaneous penile erection Diseases 0.000 description 4
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- -1 embonate Chemical compound 0.000 description 3
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 3
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 2
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 2
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 2
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000011191 Pulmonary vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 2
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 2
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 2
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000024977 response to activity Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000009378 Low Cardiac Output Diseases 0.000 description 1
- 241001101808 Malia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010049171 Pulmonary vein stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047296 Ventricular hypoplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000013142 basic testing Methods 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000002802 cardiorespiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004706 cardiovascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 208000007176 earache Diseases 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002169 extracardiac Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037183 heart physiology Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124975 inotropic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 235000019860 lauric fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QPBFEIZCMVDZAA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-ethylpentanoyl)-4-hydroxy-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound CCC(CC)CC(=O)c1c(O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2c(-c2ccc(O)c(OC)c2)c1C(=O)OC QPBFEIZCMVDZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 230000006438 vascular health Effects 0.000 description 1
- 230000004865 vascular response Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Даний винахід належить загалом до галузі застосування уденафілу або його фармацевтично прийнятої солі у пацієнтів, які перенесли операцію Фонтена.
Description
(56) Перелік документів, взятих до уваги (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: експертизою:
А. СІАВОІМІ ЕТ АГ, "Енесі ої віідепай! оп дої:10.1016/.неаішп.2015.01.422, ІМ 1053-
ПНаєтодупатіс гезропзе Юю ехегсізе апа 2498, раде 5156, ХРО55429518 |МРІ| 12-147 ехегсізе сарасіїу іп Еопіап райепів", Ше улоїє доситенпі ",
ЕШАВОРЕАМ НЕАВТ УХОШАМАЇ,, СВ, КІМ НАСК- МОШМа ЕТ АЇ,, "Тнегарешіс (20080613), мої. 29, по. 13, еймесів ої пдепаїйї оп ргеззиге-омегпіоай дої:10.1093/ешпеап/енп215, ІЗ5М 0195- сагаіас пурепгорнуг", НУРЕАТЕМ5ІОМ 668Х, радез 1681 - 1687, ХРО55428735 | М) 1- ВЕБЗЕАВСН : ОРРІСІАЇ УХУОШАМАЇ. ОБ ТНЕ " арвігасі ", УАРАМЕБЕ ЗБОСІЕТУ ОЕЄ НУРЕАТЕМ5ІОМ
СШІВЕНВТІ Р ЕТ АГ, "Модшиайоп ої ри!топагу ЗЕР 2015, (201509), мої. 38, по. 9, ІБ5М мазсешаг гезізіапсе аз а агдеї ог (пегарешіс 1348-4214, радез 597 - 604, ХРО09501905 іпстегмепііопз іп Ропіап раїіепів: Госи5 оп ЇЖРІЇ 12-14 " раде 600, соїштп 2, Ппе97 7 рпозрподіезіегазе іппіріюгв", РШТОВЕ раде 603, соїштп 1, рагадгарйі 4 7,
САВОІОГ ОС, ЕОТОАЕ МЕОВІСІМЕ І. ТО, СОЇ ОВЕН БАМІЮ У ЕТ АГ, "Незиїв оба
ГОМООМ, ОВ, мої. 8, по. 2, рпазе ІІ тиї-сепіег іплезіїдайоп ої идепаїйі дої:10.2217/ЕСА.12.16, ІЗ5М 1479-6678, їп адоІезсепів апег опіап раїїїакйоп", (20120301), радез 271 - 284, (20120314), АМЕВІСАМ НЕАВТ ХОШАМАГ., ЕІ ЗЕМІЕВ,
ХРО09501864 |М| 1-20 " раде 280, соїштп 1, АМ5ТЕВАВОВАМ, МІ, (20170306), мої. 188, рагадгарнз 1,2 7, дої:10.1016/).АН.2017.02.030, ІМ 0002-
К. КІМ ЕТ АГ, "РОЕ 5 Іппірйоп У/Ій Одепайі 8703, радез 42 - 52, ХРОВ50О52807 || "Ше
Ітргомез І ей Мепігпсшаг Зузіоїїс/Оіавіюїїс м поїе доситепі "7.
Еипсійоп апа Ехегсізе Сарасіїу іп Райепів
Мі Спгопіс Зузіоїїс Неап Райиге: А 12-
Меек, Напдотігеа, ОошШбріе-Віїпа, Ріасеро-
Сопігоїєа Та! (Одепайі Тнегару ю Ітргоме
Зутріотаїйо|іоду, Ехегсізе ТоІегапсе апа
Нетоаупатісз і", ЧФОВАМАЇ. ОЕЄ НЕАВТ АМО
Ома ТААМ5РІАМТАТІОМ, 05, (20150401),
Мо!. 34, по. 4, (54) СПОСОБИ ПОКРАЩЕННЯ ПРОДУКТИВНОСТІ МІОКАРДА У ПАЦІЄНТІВ ПІСЛЯ ОПЕРАЦІЇ
ФОНТЕНА ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ КОМПОЗИЦІЙ УДЕНАФІЛУ
(57) Реферат:
Даний винахід належить загалом до галузі застосування уденафілу або його фармацевтично прийнятої солі у пацієнтів, які перенесли операцію Фонтена.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
ПІ Дана заявка претендує на пріоритет на підставі попередньої заявки на патент США Мо 62/036506, що подана 12 серпня 2014 р., і попередньої заявки на патент США Мо 62/186132, що подана 29 червня 2015 р., зміст яких повністю включений у дану заявку за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
(2) Даний винахід відноситься в цілому до галузі застосування інгібіторів фосфодіестерази
Є5 (ФДЕ5) у пацієнтів, що перенесли операцію Фонтена. Зокрема, інгібітор ФДЕ5 являє собою уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль.
РІВЕНЬ ТЕХНИКИ
І. Рівень техніки, що стосується процедури Фонтена
ІЗЇ Процедура Фонтена або процедура Фонтена/Крейцера являє собою паліативну хірургічну процедуру для дітей, що народжені з вродженим пороком серця з функціонально єдиним шлуночком. Операція Фонтена була розроблена, щоб забезпечити ток крові послідовно до малого та великого кола кровообігу без необхідності наповнення порожнини правого шлуночка.
Операція забезпечує течу венозної крові безпосередньо у малому колі кровообігу на основі імпульсу єдиного шлуночка крізь артерії, капіляри та системну венозну систему. Таке розташування покращило тривалість життя у пацієнтів з єдиним шлуночком й утрудненням легеневого відтоку в порівнянні з попередніми артеріальними шунтами.
І4| Операція, яка створює повне кавопульмонарне з'єднання, розділяє велике та мале кола й усуває і гіпоксемію, і об'ємне перевантаження шлуночка. Тим не менш, після операції Фонтена шлуночковий насос для приведення у рух крові в легеневій артерії відсутній. Замість цього, кров повертається у легені пасивним потоком із системних вен. Це призводить до циркуляції, яка характеризується підвищеним центральним венозним тиском, аномальним легеневим судинним опором, а також хронічно низьким серцевим викидом. З часом ці характеристики, що є властивими до фізіології за Фонтеном, призводять до передбачуваного, стійкого погіршення серцево-судинної ефективності, що відмічено прогресуючим зниженням // фізичної працездатності, яке починається після статевого дозрівання. Це зниження здатності до фізичного навантаження корелює зі збільшенням симптомів серцево-судинної дисфункції та
Зо може призвести до необхідності госпіталізації, посиленого контролю серцевої недостатності або трансплантації.
ЇЇ Люди з кровообігом за Фонтеном не мають "нормальної" серцевої фізіології або функціонування. Два серйозних ускладнення, які можуть мати багато "подальших" ефектів, являють собою наступні ефекти на підвищення ("гіпертонія") та зменшення ("іпотонія") кров'яного тиску в залежності від його розташування (вени або артерії). По-перше, при кровообігу за Фонтеном присутня "системна венозна гіпертензія", яка означає, що тиск крові у венах (кров повертається до серця) в організмі вище, ніж у індивідуума з нормальною функцією серця (кровообіг не за Фонтеном). Існує множина негативних наслідків, які можуть бути викликані системною венозною гіпертензією (застійна серцева недостатність, набряк або набрякання, порушення функції печінки, потенційна ентеропатія з втратою білка), які в основному пов'язані з розподілом рідини в організмі. Другим ускладненням є "легенева артеріальна гіпотензія", коли кров'яний тиск в артеріях, що виникає у напрямку або в легенях (тому легенева), нижчий, ніж у пацієнтів з нормальною функцією серця. Також існує цілий ряд негативних наслідків, пов'язаних із легеневою артеріальною гіпотензією, таких як ціаноз (посиніння губ) або відсутність здатності до фізичного навантаження. Багато з подальших захворювань та смертей, які слідують після процедури Фонтена (у короткостроковій або довгостроковій перспективі), як вважають, виникають з цієї зміни у системному та легеневому артеріальному тиску.
ІБЇ Довгострокові ефекти зазначеного переднавантаження єдиного шлуночка та неефективної оксигенації крізь артеріальний шунт рідко забезпечують виживаність після другого або третього десятиліття життя. У будь-якому випадку новонароджений з вродженим пороком серця з функціонально єдиним шлуночком, що вмирав чотири десятиліття тому, у 2010 році у даний час не тільки можливо, але очікувано, виживав. Однак, оскільки ці діти виросли до підліткового та дорослого віку, зрозуміло, що існують значні обмеження щодо цієї стратегії.
Будучи такою, що рятує життя, операція Фонтена/Крейцера призводить до глибоких фізіологічних порушень з дуже серйозними наслідками. Первазивні аномалії множини систем органів з часом погіршуються. Насправді, малоймовірно, що пацієнти виживають в їх третьому або четвертому десятилітті життя, не будучи підданими до деяких потенційно небезпечних для життя ускладнень. Таким чином, існує явна потреба у визначенні способів лікування, які можуть бо покращити дисфункціональний стан після операції Фонтена. Це особливо вірно, враховуючи збільшення поширеності процедури Фонтена: примітно, що операція Фонтена стала найпоширенішою процедурою, яка виконується для вроджених пороків серця після віку 2 років.
М.В. Сегзопу, Сігошайоп, 117: 13-15 (2008).
ІЇ/ Численні дослідження, дивлячись на результати операції Фонтена, демонструють зниження виживаності після 15 років після операції. При безперервному погіршенні стану присутній постійний значний ризик смерті незалежно від хірургічного типу кавопульмонарного з'єднання. В іншому дослідженні, в якому розглядали морфологічно єдиний лівий шлуночок після операції Фонтена, результати показали, що шанси смерті дитини після операції Фонтена до того часу, коли він або вона досягне віку пізніх 20 років, складають 1 з 4. 9. Куспік, "Рогіу
Меаг5 ог Ше Еопіап Орегаїййоп: А Райеа Зігагеду," Реаіаніс Сагаіас Зигдегу Аппиаї, 96-100(2010).
ІВЇ Враховуючи збільшення тривалості життя пацієнтів, які перенесли операцію Фонтена, дослідники шукали медичні способи лікування для усунення побічних ефектів операції Фонтена.
Зокрема, діти та молоді люди з фізіологічним єдиним шлуночком мають аномальну здатність до фізичного навантаження після операції Фонтена. Стратегії, які спрямовані на покращення серцевого викиду та зменшення центрального венозного тиску, покращать їх загальне самопочуття та пом'якшать негативні наслідки від впливу цієї пагубної фізіології.
ІЗЇ В одному дослідженні було встановлено, що інгібітор ФДЕ5 силденафіл значно підвищує вентиляторну ефективність під час піка та субмаксимального фізичного навантаження. Також припускали покращене споживання кисню при анаеробному порозі у 2 підгрупах. Ці дані дозволяють припустити, що силденафіл може стати важливим агентом для покращення фізичної працездатності у дітей та молодих людей з фізіологічним єдиним шлуночком після операції Фонтена. Соїдьего еї а!., Сіксшайоп, 123: 1185-1193 (2011). 191 Більш пізні дослідження підтвердили, що силденафіл збільшує систолічну шлуночкову еластичність та покращує вентрикуло-артеріальний зв'язок у пацієнтів із кровообігом, що тимчасово полегшений за допомогою операції Фонтена. Силденафіл короткострокової дії добре переноситься більшістю пацієнтів лише з незначними побічними ефектами. 5паврапіап еї аї.,
Реадіаїг. Сагаїйоі., ЗА4(1):129-34 (2013). Структура силденафілу представлена нижче:
Мед її КІ. сови а: ни: з Чех Ше
З ру т ;
ПІ Крім того, у попередньому дослідженні оцінювали короткострокові ефекти інгібітора
ФДЕ5 тадалафілу на гемодинамічну відповідь на фізичне навантаження та здатність до фізичного навантаження у пацієнтів із кровообігом за Фонтеном. Див. пер//сіїіпісайла!в дом/сі2/впом/гесога/МмСтТО01291069. Короткострокова терапія з дозуванням тадалафілу один раз на день покращувала вентиляторну ефективність та насичення киснем, але здатність до фізичного навантаження у суб'єктів молодого віку, що перенесли операцію
Фонтена, не змінилася, аналогічно опублікованим результатами для силденафілу. Мепоп еї аї.,
Сігошацйоп, 128: А16024 (2013). Хімічна структура тадалафілу представлена нижче:
Шк: м 9 о Ку и мя, ше я мае Го й як, о --й 21 Для забезпечення оптимальної ефективності, пацієнтам після операції Фонтена слід приймати інгібітори ФДЕ5 силденафіл або тадалафіл протягом довгого строку, щоб відстрочити або запобігти виникненню недостатнього кровообігу за Фонтеном. Операція Фонтена викликає хронічні захворювання; малоймовірно, що короткострокове лікування бореться зі смертністю дітей, що перенесли операцію Фонтена, коли вони стають підлітками або дорослими. Це особливо вірно у випадку виникнення недостатності Фонтена, коли існує неминуче гемодинамічне та функціональне погіршення у пацієнтів, що призводить до смерті або трансплантації серця. Більш ранній досвід трансплантації у пацієнтів із кровообігом за
Фонтеном являв високу післяопераційну летальність та захворюваність. Було виявлено, що припущення, що якщо пацієнт з кровообігом за Фонтеном виживає, то опір легеневих судин є досить низьким для правого шлуночка трансплантата після пересадки серця, було невірним у більш ранньому досвіді трансплантацій Фонтена.
ПЗ3Ї Тоді як силденафіл і тадалафіл, як відомо, мають небажані побічні ефекти, було виявлено, що пацієнти з легеневою артеріальною гіпертензією (ЛАГ), які перейшли від силденафілу на тадалафіл, показали насичення киснем, що значно відрізняється, насичення киснем після тесту ходьби 6 хвилин, що значно відрізняється, і пройдені дистанції, що значно відрізняються, таким чином показуючи, що інгібітори ФДЕ-5 не є взаємозамінними, коли застосовуються для лікування серцевих або серцево-судинних станів. Забгі еї аї., Редіаїг
Сагаїйої., 35(4):699-704 (2014).
І. Рівень техніки, що стосується інгібіторів ФДЕ5 й уденафілу 114) ФДЕ5 являє собою специфічну фосфодіестеразу циклічного гуанозин-3',5'-монофосфату (ЧГМФ), що належить до класу фосфодіестераз, які регулюють різні функції клітин за допомогою каталізу гідролізу молекул вторинного месенджера (цГМФ) та циклічного аденозин-3,5'- монофосфату (ЦАМФ). Вооїеї! еї аї., Ії! У. Ітрої. Ке5., 8:47 (1996). Так як ФДЕ5 присутня у гладкій мускулатурі артеріальної стінки в легенях, інгібітори ФДЕ5 вивчали для лікування легеневої гіпертензії, захворювання, при якому кровоносні судини в легенях перевантажуються рідиною, як правило, у результаті відмови правого шлуночка у серці. 151 Уденафіл являє собою лікарський засіб, який застосовують в урології для лікування еректильної дисфункції. Він належить до класу лікарських засобів, що звуться інгібіторами
ФДЕ»5, який також включає силденафіл, тадалафіл і варденафіл. Типові дозування становлять 100 та 200 мг. Уденафіл доступний у Кореї, Росії та Філіппінах; у Сполучених Штатах він не схвалений Управлінням США з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів. жк
П16Ї Процедура Фонтена є паліативною, а не лікувальною. Але у багатьох випадках це може призвести до нормального або майже нормального зростання, розвитку, толерантності до
Зо фізичного навантаження та гарній якості життя. У 20/30 90 випадків пацієнтам у кінцевому підсумку буде потрібна трансплантація серця.
І17| Модифікації в оперативній моделі Фонтена були одним з перших кроків у покращенні результатів. Застосування фенестрації, встановлення повного з'єднання за Фонтеном і кращий періопераційний контроль призвели до значного зниження показників смертності у даний час.
Незважаючи на це, існує пізніше погіршення стану хворих з ускладненнями, такими як аритмії, шлуночкова дисфункція та незвичайні клінічні синдроми ентеропатії з втратою білка (РІЕ) та пластичного бронхіту. Контроль недостатності Фонтена включає докладну гемодинаміку та візуальну оцінку для лікування будь-яких коригованих ушкоджень, таких як обструкція в колі
Фонтена, ранній контроль аритмії та підтримання синусового ритму, симптоматичне лікування
РГЕ та пластичного бронхіту, маніпуляції з системним і легеневим судинним опором і конверсія операції Фонтена менш сприятливого атріопульмонарного з'єднання у повне екстракардіальне кавопульмонарне з'єднання з операцією по усуненню аритмії. Трансплантація серця залишається єдиним певним успішним тимчасовим полегшенням для пацієнтів із недостатністю
Фонтена. Тим не менш, трансплантація серця не є ідеальним рішенням, так як кровообіг за
Фонтеном вже завдає серйозної шкоди організму, наприклад, надаючи негативний вплив на функцію печінки або нирок, таким чином, пацієнти з кровообігом за Фонтеном все ще можуть бути у поганому стані навіть після пересадки серця. 18) У даній галузі техніки існує потреба у покращених способах лікування, пов'язаних з ускладненнями або побічними ефектами процедури Фонтена, з метою, щоб збільшити тривалість життя пацієнтів після операції Фонтена й уникнути або відстрочити необхідність трансплантації серця. У даній галузі техніки також існує потреба у покращених способах лікування, щоб відстрочити виникнення серцевої недостатності або щоб покращити якість життя пацієнтів, що перенесли процедуру Фонтена. Даний винахід задовольняє цю потребу.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
М9| В одному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способів лікування, запобігання або мінімізації станів, симптомів і побічних ефектів, пов'язаних із суб'єктом, який раніше переніс процедуру Фонтена. Зокрема, способи згідно з даним винаходом відносяться до застосування уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі у пацієнтів-підлітків 3 ЄДИНИМ шлуночком, які перенесли процедуру Фонтена, для зменшення пов'язаних гострих симптомів і бо зменшення розвитку хронічних симптомів. Зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ»5, коли інгібітор ФДЕ5 являє собою уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль. (20 В одному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу покращення серцевого викиду у пацієнта, який переніс процедуру Фонтена. Зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ»5, коли інгібітор ФДЕ5 являє собою уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль. (211 В іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу зниження легеневого судинного опору у пацієнта, який переніс процедуру Фонтена. Зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ»Б, коли інгібітор ФДЕ5 являє собою уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль. (22| В іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу покращення здатності до фізичного навантаження у пацієнта, який переніс процедуру Фонтена. Зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ5, коли інгібітор ФДЕ5 являє собою уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль.
І23| В одному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу покращення продуктивності міокарда у пацієнта, який переніс процедуру Фонтена. Зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ5, коли інгібітор
ФДЕЗ5 являє собою уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль. (24) У прикладі реалізації способи згідно з даним винаходом включають введення пацієнту терапевтично ефективної дози уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі один раз на день. (25) В іншому варіанті реалізації способи згідно з даним винаходом включають введення пацієнту терапевтично ефективної дози уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі два рази на день. (26) В іншому варіанті реалізації пацієнт є пацієнтом дитячого віку від приблизно 2 до приблизно 18 років. Лікування дорослих пацієнтів також охоплено способами згідно з даним винаходом. (27| В іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до покращених способів лікування пацієнта, який переніс процедуру Фонтена, при цьому зазначені способи показують
Зо покращення дотримання пацієнтом режиму лікування з графіком дозування уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі у порівнянні з пацієнтами, яким прописаний лікарський засіб, що не відноситься до уденафілу. (28| В одному варіанті реалізації даний винахід відноситься до покращених способів лікування пацієнта, який переніс процедуру Фонтена, при цьому способи згідно з даним винаходом призводять до менших або менш серйозних побічних ефектів у порівнянні з традиційними способами лікування таких пацієнтів. В іншому варіанті реалізації способи згідно з даним винаходом призводять до незначної кількості, якщо вони присутні, серйозних небажаних явищ, помірних небажаних явищ або незначних небажаних явищ. (29) В іншому варіанті реалізації способи згідно з даним винаходом призводять до покращеного споживання кисню (МО2) при максимальному зусиллі пацієнта у порівнянні зі споживанням кисню (МО2) при максимальному зусиллі за відсутності способів згідно з даним винаходом (наприклад, за відсутності введення уденафілу). Наприклад, покращення може становити приблизно 5, приблизно 6, приблизно 7, приблизно 8, приблизно 9, приблизно 10, приблизно 11, приблизно 12, приблизно 13, приблизно 14, приблизно 15, приблизно 16, приблизно 17, приблизно 18, приблизно 19, приблизно 20, приблизно 21, приблизно 22, приблизно 23, приблизно 24, приблизно 25, приблизно 26, приблизно 27, приблизно 28, приблизно 29 або приблизно 30 95 або більше у порівнянні зі споживанням кисню (МО2) при максимальному зусиллі за відсутності способів згідно з даним винаходом (наприклад, за відсутності введення уденафілу).
ЇЗОЇ В іншому варіанті реалізації способи згідно з даним винаходом призводять до покращеного споживання кисню (МО2) при анаеробному порозі пацієнта у порівнянні зі споживанням кисню (МО2) при анаеробному порозі за відсутності способів згідно з даним винаходом (наприклад, за відсутності введення уденафілу). Наприклад, покращення може становити приблизно 5, приблизно 6, приблизно 7, приблизно 8, приблизно 9, приблизно 10, приблизно 11, приблизно 12, приблизно 13, приблизно 14, приблизно 15, приблизно 16, приблизно 17, приблизно 18, приблизно 19, приблизно 20, приблизно 21, приблизно 22, приблизно 23, приблизно 24, приблизно 25, приблизно 26, приблизно 27, приблизно 28, приблизно 29 або приблизно 30 95 або більше у порівнянні зі споживанням кисню (МО2) при максимальному зусиллі за відсутності способів згідно з даним винаходом (наприклад, за бо відсутності введення уденафілу).
ЇЗ1| В іншому варіанті реалізації способи згідно з даним винаходом призводять до покращення МРІ пулу крові пацієнта або інших критеріїв шлуночкової продуктивності, що описані, у порівнянні з МРІ пулу крові або іншими описаними критеріями шлуночкової продуктивності за відсутністю способів згідно з даним винаходом (наприклад, за відсутністю введення уденафілу). Наприклад, покращення може становити приблизно 5, приблизно 6, приблизно 7, приблизно 8, приблизно 9, приблизно 10, приблизно 11, приблизно 12, приблизно 13, приблизно 14, приблизно 15, приблизно 16, приблизно 17, приблизно 18, приблизно 19, приблизно 20, приблизно 21, приблизно 22, приблизно 23, приблизно 24, приблизно 25, приблизно 26, приблизно 27, приблизно 28, приблизно 29 або приблизно 30 95 або більше у порівнянні з МРІ пулу крові або іншими описаними критеріями шлуночкової продуктивності за відсутністю способів згідно з даним винаходом (наприклад, за відсутністю введення уденафілу).
ЇЗ2| В іншому варіанті реалізації способи згідно з даним винаходом призводять до покращення логарифма індексу реактивної гіперемії пацієнта або іншого описаного критерію судинної функції у порівнянні з логарифмом індексу реактивної гіперемії або іншим описаним критерієм судинної функції за відсутністю способів згідно з даним винаходом (наприклад, за відсутністю введення уденафілу). Наприклад, покращення може становити приблизно 5, приблизно 6, приблизно 7, приблизно 8, приблизно 9, приблизно 10, приблизно 11, приблизно 12, приблизно 13, приблизно 14, приблизно 15, приблизно 16, приблизно 17, приблизно 18, приблизно 19, приблизно 20, приблизно 21, приблизно 22, приблизно 23, приблизно 24, приблизно 25, приблизно 26, приблизно 27, приблизно 28, приблизно 29 або приблизно 30 95 або більше у порівнянні з логарифмом індексу реактивної гіперемії або іншим критерієм судинної функції, що описаний, за відсутністю способів згідно з даним винаходом (наприклад, за відсутністю введення уденафілу).
ЇЗ3Ї У кінцевому підсумку, в іншому варіанті реалізації способи згідно з даним винаходом можуть призвести до характерного фармакокінетичного профілю. Фармакокінетичний профіль може включати Стах від 300 до 700 нг/мл або більш визначено, приблизно 500 нг/мл; Т тах Від 1 до 1,6 год. або більш визначено, приблизно 1,3 год.; АОсСт від 2550 до 4150 нг"год/мл або більш визначено, приблизно 3350 нг"год/мл; і АОСо-га від 5110 до 8290 нг"год/мл або більш визначено, приблизно 6701 нг"год/мл.
ЇЗ4| Попередній загальний опис і подальший докладний опис є зразковими та пояснювальними, і призначені для забезпечення подальшого пояснення заявленого винаходу.
Інші мети, переваги та нові ознаки будуть очевидними фахівцям у даній галузі техніки з короткого опису креслень, наведеного нижче, і докладного опису винаходу.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
ІЗ5І На фігурі 1 представлений відсоток суб'єктів, які повідомили щонайменше про одне, три або п'ять небажаних явищ, у групі лікування.
ІЗ6Ї На фігурі 2 представлене змінення піка МО2 (мл/кг/хв.) при максимальній спробі від вихідного стану (день 1) до останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування, де позитивна зміна показує покращення.
ІЗ7 На фігурі З представлений пік МО2 при максимальній спробі у вихідному стані (1 день) та під час останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування, де позитивна зміна показує покращення.
ІЗ8І На фігурі 4 представлена зміна МО2 (мл/кг/хв.) при анаеробному порозі від вихідного стану (день 1) до останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування, де позитивна зміна показує покращення.
ІЗ9Ї На фігурі 5 представлений пік МО2 при анаеробному порозі у вихідному стані (1 день) та під час останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування, де позитивна зміна показує покращення.
ІОЇ На фігурі 6 представлена зміна натурального логарифма індексу реактивної гіперемії від вихідного стану (день 1) до останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування.
Позитивна зміна показує покращення. 41 На фігурі 7 представлений натуральний логарифм індексу реактивної гіперемії (КНІ) у вихідному стані (1 день) та під час останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування.
Позитивна зміна показує покращення.
ІЇ42| На фігурі 8 представлена зміна МРІ пулу крові від вихідного стану (день 1) до останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування. Негативна зміна показує покращення.
ІЇ3Ї На фігурі 9 представлене МРІ пулу крові у вихідному стані (1 день) та під час останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування. Негативна зміна показує покращення. бо І44| На фігурі 10 представлена зміна МРІ доплеру тканини від вихідного стану (день 1) до останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування. Негативна зміна показує покращення.
І451) На фігурі 11 представлене МРІ доплеру тканини у вихідному стані (1 день) та під час останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування. Негативна зміна показує покращення.
І46Ї На фігурі 12 представлена зміна середнього ізоволюмічного скорочення від вихідного стану (день 1) до останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування. Негативна зміна показує покращення.
ІЇ7 На фігурі 13 представлене середнє ізоволюмічне скорочення у вихідному стані (1 день) та під час останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування. Негативна зміна показує покращення.
І481) На фігурі 14 представлена зміна середнього ізоволюмічного розслаблення від вихідного стану (день 1) до останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування. Негативна зміна показує покращення.
І49| На фігурі 15 представлене середнє ізоволюмічне розслаблення у вихідному стані (1 день) та під час останнього візиту (після лікування, день 5) у групі лікування. Негативна зміна показує покращення.
ІБОЇ На фігурі 16 представлені індивідуальні криві концентрації у часі, стратифіковані за режимом дозування (А) 37,5 мг 4241, (В) 37,5 мг 412, (С) 87,5 мг д24пП, (0) 87,5 мг 412п та (ЕЕ) 125 мг д24п.
ІІ На фігурі 17 представлені концентраційні профілі концентрації уденафілу в часі при дослідженні суб'єктів. Суцільна лінія являє спостережувані дані, переривчаста лінія означає прогнозовані дані для другої дози в день для 12 часових режимів. Дані представлені як середнє значення --/- стандартне відхилення.
І52| На фігурі 18 представлене порівняння Стах між різними режимами дозування.
Прямокутник і рамки показують 10-90 процентилів і діапазон спостережень зі серединною лінією, що являє значення медіани режиму дозування. Значуща відмінність: 37,5 мг 424Пп проти 87,5 мга12п, р « 0,001; 37,5 мг д24п проти 125 мг д24Пп, р « 0,001; 37,5 мг д12П проти 87,5 мг а12п, р « 0,001; 37,5 мг 412 проти 125 мг д24п, р « 0,01; 87,5 мг д24п проти 87,5 мг 412п, р «
Зо 0,05.
І5ЗІЇ На фігурі 19 представлене порівняння (А) АШст і (В) АСо-га між різними режимами дозування. Прямокутник і рамки показують 10-90 процентилів і діапазон спостережень зі серединною лінією, що являє значення медіани режиму дозування. Значуща відмінність: А) 37,5 мг д24п проти 87,5 мг а12п, р «0,001; 37,5 мг д24п проти 125 мг д24п, р « 0,001; 37,5 мг да12п проти 87,5 мга12п, р « 0,01; 37,5 мг а12п проти 125 мг д24пП, р « 0,01; В) 37,5 мг д24п проти 87,5 мг а12п, р « 0,001; 37,5 мг д24п проти 125 мг д24П, р « 0,01; 37,5 мг а12п проти 87,5 мга12п, р « 0,001; 87,5 мг д24п проти 87,5 мг 412П, р «0,001; 87,5 мг 412 проти 125 мг д24П, р « 0,001.
І54Ї На фігурі 20 представлене порівняння А) СГ/Е і В) М/Е між різними режимами дозування.
Прямокутник і рамки показують 10-90 процентилів і діапазон спостережень зі серединною лінією, що являє значення медіани режиму дозування. Значуща відмінність: А) 37,5 мг д24п проти 87,5 мг а12П, р «0,05; В) 37,5 мг д24Пп проти 87,5 мга12п, р «0,01.
І55ІЇ На фігурі 21 представлене ОМ (концентрації, що спостерігаються) проти ІО суб'єкта.
І56І На фігурі 22 представлений час (години) проти ІО суб'єкта.
І57 На фігурі 23 представлене ОМ (спостережувані концентрації) проти часу після дозування (ТА).
ІЗ8І На фігурі 24 представлене ОМ (спостережувані концентрації) проти часу (години).
І59Ї На фігурі 25 представлені індивідуальні візуальні графіки (5ІО 1-12) з різницею між спостережуваною концентрацією (ОМ) проти прогнозованої концентрації (РКЕО) й індивідуальної прогнозованої (ІРКЕБО) помилки проти часу (год).
ІБОЇ На фігурі 26 представлені індивідуальні візуальні графіки (БІО 13-24) з різницею між спостережуваною концентрацією (ОМ) проти прогнозованої концентрації (РКЕО) й індивідуальної прогнозованої (ІРКЕВ) помилки проти часу (год).
ІЄ1Ї На фігурі 27 представлені індивідуальні візуальні графіки (510 25-30) з різницею між спостережуваною концентрацією (ОМ) проти спрогнозованої концентрації (РКЕО) й індивідуальної спрогнозованої (ІРКЕО) помилки проти часу (год).
ІБ621І На фігурі 28 представлена середня сумарна концентрація у плазмі на момент часу у фармакокінетичних дослідженнях уденафілу у пацієнтів, що перенесли операцію Фонтена. Дані представлені як середнє значення ч-/- стандартне відхилення.
ІЄЗЇ На фігурі 29 представлений некомпартментний аналіз уденафілу у пацієнтів, які бо перенесли операцію Фонтена, що стратифікований за режимом дозування. Дані представлені як середнє значення -7- стандартне відхилення.
ІЄ4Ї На фігурі 30 представлений графік згоди спостережуваних даних проти прогнозованих даних (ОМ проти РКЕВБ).
ІБ5Ї На фігурі 31 представлений графік згоди спостережуваних даних проти індивідуальних прогнозованих даних (ОМ проти ІРКЕВ).
І66Ї На фігурі 32 представлений графік згоди спостережуваних даних проти прогнозованих даних (ОМ проти РКЕО) кінцевої моделі.
ІЄ7| На фігурі 33 представлений графік згоди спостережуваних даних проти індивідуальних прогнозованих даних (ОМ проти ІРКЕО) кінцевої моделі.
І68Ї На фігурі 34 представлена характеристика фізіології Фонтена.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ПЕРЕВАЖНИХ ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ
І. Фізіологія за Фонтеном
ІБ9| Фізіологія за Фонтеном являє собою остаточне паліативне лікування для таких класів вроджених пороків серця, які поділяють загальну особливість функціонального єдиного шлуночка. Вони включають дефекти, які призводять до гіпоплазії лівого або правого шлуночків.
Зазвичай за допомогою серії 2 або З операцій, мале та велике коло кровообігу поділяють, щоб усунути змішування крові, яка насичена та не насичена киснем. Цього досягають за рахунок прямого поєднання верхньої та нижньої порожнистих вен з легеневою артерією. Це призводить до фізіології, яка діє наступним чином: (1) єдиний системний шлуночок перекачує кров, що насичена киснем, з аорти до системного судинного русла організму. (2) Далі, системна венозна кров повертається до порожнистої вени та пасивно протікає крізь легеневе судинне русло без допомоги сублегеневого шлуночка. (3) У кінцевому підсумку, кров, яка насичена киснем, повертається до загального системного передсердя та цикл повторюється. Ця анатомія показана на фігурі 34.
ІЇ7/9| Операція Фонтена, яка створює повне кавопульмонарне з'єднання, поділяє системне та легеневе кола кровообігу й усуває і гіпоксемію, і об'ємне перевантаження шлуночка. Тим не менш, після операції Фонтена шлуночковий насос для приведення до руху крові в легеневій артерії відсутній. Замість цього, кров повертається до легень пасивним потоком із системних вен. Таким чином, основним фізіологічним наслідком цього типу паліативного лікування є те, що
Зо легеневий кровотік повністю залежить від градієнта тиску від системного венозного русла до передсердя. Нормальний кровотік крізь легеневе русло збільшується за рахунок підвищеного тиску, що створюється правим шлуночком. У здорового підлітка це призводить до збільшення тиску приблизно від 20 до 25 мм рт. ст. в легеневій артерії у стані спокою, який може подвоюватися при фізичному навантаженні. При фізіології Фонтена сублегеневий шлуночок відсутній, і, таким чином, збільшення тиску, коли кров надходить до легеневій артерії, не відбувається. У стані спокою градієнт тиску в легеневому судинному руслі значно менший.
Можливість збільшити цей градієнт тиску за допомогою вправ вкрай обмежена можливістю організму переносити більш високі значення центрального венозного тиску.
ГЇ/1| Як єдиний наслідок повної залежності від пасивного падіння венозного тиску для здійснення легеневого кровотоку, фізіологія Фонтена виключно чутлива до змін легеневого судинного опору. Навіть збільшення, яке є нормальним у межах нормального діапазону легеневого опору за нормальної фізіології, буде мати згубні наслідки при фізіології Фонтена.
Аналогічним чином, будь-яке зниження опору, навіть якщо ця величина вже є нормальною, має можливість збільшувати легеневий кровотік За цієї причини застосування уденафілу запропоноване як потенційна терапія, яка є унікальною для цього класу вроджених пороків серця із застосуванням паліативного лікування. На відміну від застосування інших інгібіторів
ФДЕ-5 ця терапія знижує опір у популяції без підвищення легеневого опору або тиску. Таке застосування даного класу агентів безсумнівно відрізняється у порівнянні пацієнтів із структурно нормальним серцем і легеневим судинним захворюванням або дуже рідко пацієнтів із вродженим захворюванням серця після паліативного лікування з відновленням двох шлуночків (, таким чином, одержуючи сублегеневий шлуночок) й асоційованим легеневим судинним захворюванням.
ІЇ. Клінічні критерії, що мають відношення до пацієнтів після операції Фонтена
І72)| Для дітей, які народжені з вродженими пороками серця з функціонально єдиним шлуночком, процедура Фонтена є стандартом лікування у даний час. Процедура Фонтена є скоріше паліативною, ніж лікувальною, і в той час як вона значно підвищує виживаність суб'єктів дитячого віку з вродженими пороками серця з функціонально єдиним шлуночком, ця процедура також призводить до ряду побічних ефектів й ускладнень, які можуть призвести згодом до погіршення стану пацієнтів із ускладненнями, такими як аритмії, шлуночкова дисфункція та бо незвичайні клінічні синдроми ентеропатії з втратою білка (РЕ) та пластичний бронхіт, а також ускладнення печінки та нирок.
ІЇ7/3) У деяких варіантах реалізації запропонований винахід відноситься до покращення або запобігання зниженню певних клінічно значущих критеріїв, які свідчать про здоров'я пацієнта після процедури Фонтена. Такі критерії включають, але не обмежуються ними, тестування фізичним навантаженням, тестування судинної функції й ехокардіографічну оцінку шлуночкової продуктивності.
Тестування фізичним навантаженням
І74Ї Тестування фізичним навантаженням може включати оцінку значень споживання кисню (МО2) під час максимального зусилля або анаеробного порога. МО2 тах або максимальне споживання кисню відноситься до масимальної кількості кисню, яку індивідуум може використовувати під час інтенсивних фізичних вправ. Цей критерій у цілому вважають надійним індикатором стану серцево-судинної системи й аеробної витривалості. Теоретично, чим більше кисню людина може використовувати під час фізичного навантаження високої інтенсивності, тим більше енергії ця людина може виробляти. Цей тест є золотим стандартом для оцінки кардіореспіраторної витривалості, так як для тривалого (аеробного) фізичного навантаження м'язи потребують кисень; кров переносить кисень до м'язів, і серце повинно перекачувати достатню кількість крові для задоволення потреб аеробного фізичного навантаження.
Ї75| МО2 часто вимірюють шляхом надягання на суб'єкт маски та вимірювання об'єму та концентрації газу повітря, що вдихається та видихається. Цей критерій часто застосовують і в клінічних умовах, і в дослідженнях, і вважають найбільш точним. Тестування зазвичай включає або вправи на біговій доріжці, або їзду на велосипеді при збільшенні інтенсивності до втоми, і призначене для одержання показників при максимальних зусиллях суб'єкта та/або при анаеробному порозі суб'єкта.
І7/6) У пацієнтів, які раніше перенесли процедуру Фонтена, в цілому спостерігають зниження критеріїв МО2 з плином часу. Лікування пацієнта за допомогою способу згідно з даним винаходом, щоб критерій МО2 пацієнта або підтримувався на тому ж рівні, демонструючи, що подальшого зниження функції МО2 не відбувалося, або покращувався із застосуванням терапії, вказуючи на те, що лікування є клінічно благотворним і може покращити серцево-судинну функцію або запобігти її зниженню.
Зо І/7| В одному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу покращення або підтримання критерію МО2 у суб'єкта, який раніше переніс процедуру Фонтена. Зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ5, коли інгібітор ФДЕ5 являє собою уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації МО2 визначають при максимальному зусиллі, у той час як в інших варіантах реалізації МО2 визначають при анаеробному порозі суб'єкта.
ІЇ/8)| У деяких варіантах реалізації описані способи та композиції вводять пацієнту, який переніс операцію Фонтена, і вони призводять до відсутності зниження або до мінімального зниження здатності до фізичного навантаження з плином часу. Більш визначено, способи та композиції, що описані, можуть призводити до зниження здатності до фізичного навантаження на менше ніж приблизно 40, менше ніж приблизно 35, менше ніж приблизно 30, менше ніж приблизно 25, менше ніж приблизно 20, менше ніж приблизно 15, менше ніж приблизно 10 або менше ніж приблизно 5 95 протягом часу. Період часу між першим і другим вимірюваннями, які використовували для розрахунку зниження здатності до фізичного навантаження, може становити, наприклад, приблизно 1, приблизно 2, приблизно 3, приблизно 4, приблизно 5, приблизно б, приблизно 7, приблизно 8, приблизно 9, приблизно 10, приблизно 11 або приблизно 12 місяців; приблизно 1, приблизно 2, приблизно 3, приблизно 4, приблизно 5, приблизно 6, приблизно 7, приблизно 8, приблизно 9, приблизно 10, приблизно 11, приблизно 12, приблизно 13, приблизно 14 або приблизно 15 років або будь-яку їх комбінацію, наприклад, 1 рік, З місяці; 4 роки, 7 місяців і т. п.
І79) У деяких варіантах реалізації описані способи та композиції можна вводити пацієнту, який переніс операцію Фонтена, і вони призводять до покращення здатності до фізичного навантаження. Більш визначено, способи та композиції, що описані, можуть призводити до покращення на 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50 95 або більше МО2 при максимальному зусиллі. Як альтернатива, описані способи та композиції можуть призводити до покращення на 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50 95 або більше МО2 при анаеробному порозі пацієнта.
Тестування судинної функції
ІЗОЇ Порушення функції ендотелію судин є важливим наслідком для оцінки судинного здоров'я в інтервенційних дослідженнях. У даний час встановлено, що порушення функції бо ендотелію судин позитивно пов'язане з традиційними факторами ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) та незалежно передбачає серцево-судинні явища з інтервалом від 1 до 6 років.
ІВ1| Тонометрія амплітуди пульсації (РАТ), спосіб оцінки судинної функції, що затверджений
ЕБА, все частіше застосовують як альтернативну міру до ендотелій-залежної дилатації у відповідь на реактивну гіперемію та потік-опосередкованої дилатації (ЕМО). Пристрій РАТ реєструє цифрову амплітуду пульсової хвилі (РУМА) за допомогою плетизмографії кінчика пальця. РУУА можна вимірювати безперервно протягом трьох фаз: базовий період тиші, 5 хв. при стисненні передпліччя та реактивну гіперемію після звільнення манжети. На відміну від
ЕМО, тестування РАТ не залежить від висококваліфікованого технічного фахівця, і аналіз після тестування у значній мірі автоматизований. Важливіше за все те, що щонайменше одне динамічне дослідження показало, що вимірювання РАТ ендотеліальної функції передбачають події СМО протягом б-річного періоду спостереження. Ці суттєві переваги можуть зробити тестування РАТ підходящим для клінічної практики, якщо прогностичне значення та надійність можуть бути перевірені. 82) У пацієнтів, які раніше перенесли процедуру Фонтена, в цілому спостерігають зниження судинної функції з плином часу. Лікування пацієнта з покращенням судинної функції пацієнта або запобігання подальшому погіршенню судинної функції вказує на те, що лікування є клінічно благотворним і може покращити якість життя пацієнта або запобігти зниженню серцево- судинної функції.
Ї83) В одному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу покращення або підтримання судинної функції у суб'єкта, якого раніше піддавали процедурі Фонтена.
Зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора
ФДЕ»5, коли інгібітор ФДЕ5 являє собою уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації судинну функцію вимірюють із застосуванням РАТ індексу.
ЇВ4) У деяких варіантах реалізації описані способи та композиції вводять пацієнту, який переніс операцію Фонтена, і вони призводять до відсутності зниження або мінімального зниження судинної функції з плином часу. Судинну функцію можна вимірювати із застосуванням будь-якої відомої традиційної методики, включаючи, але не обмежуючись, тонометричні вимірювання амплітуди пульсації, натуральний логарифм індексу реактивної гіперемії, індекс
Зо реактивної гіперемії, індекс реактивної гіперемії Фремінгема, площу під кривою максимальної окклюзії/контроль, середньої до максимальної окклюзії/контроль та інші відомі індекси ЕпаоРАТ.
У деяких варіантах реалізації судинну функцію вимірюють із застосуванням РАТ індексу. Більш визначено, описані способи та композиції можуть призводити до зниження судинної функції на менше ніж приблизно 40, менше ніж приблизно 35, менше ніж приблизно 30, менше ніж приблизно 25, менше ніж приблизно 20, менше ніж приблизно 15, менше ніж приблизно 10 або менше ніж приблизно 5 95 протягом часу. Період часу між першим і другим вимірюваннями, які використовували для розрахунку зниження судинної функції, може становити, наприклад, приблизно 1, приблизно 2, приблизно 3, приблизно 4, приблизно 5, приблизно 6, приблизно 7, приблизно 8, приблизно 9, приблизно 10, приблизно 11 або приблизно 12 місяців; приблизно 1, приблизно 2, приблизно 3, приблизно 4, приблизно 5, приблизно 6, приблизно 7, приблизно 8, приблизно 9, приблизно 10, приблизно 11, приблизно 12, приблизно 13, приблизно 14 або приблизно 15 років або будь-яку їх комбінацію, наприклад, 1 рік, З місяці; 4 роки, 7 місяців і т. п. 85) У деяких варіантах реалізації описані способи та композиції можна вводити пацієнту, який переніс операцію Фонтена, і вони призводять до покращення судинної функції. Судинну функцію можна вимірювати із застосуванням будь-якої відомої традиційної методики, включаючи, але не обмежуючись, тонометричні вимірювання амплітуди пульсації, натуральний логарифм індексу реактивної гіперемії, індекс реактивної гіперемії, індекс реактивної гіперемії
Фремінгема, площу під кривою максимальної окклюзії/контроль, середньої до максимальної окклюзії/контроль та інші відомі індекси ЕпадоРАТ. У деяких варіантах реалізації судинну функцію вимірюють із застосуванням РАТ індексу. Більш визначено, способи та композиції, що описані, можуть призводити до покращення приблизно 1, приблизно 2, приблизно 5, приблизно 10, приблизно 15, приблизно 20, приблизно 25, приблизно 30, приблизно 35, приблизно 40, приблизно 45 або приблизно 50 95 або більше в одному або більше критеріях судинної функції, включаючи, але не обмежуючись, тонометричні вимірювання амплітуди пульсації, натуральний логарифм індексу реактивної гіперемії, індекс реактивної гіперемії, індекс реактивної гіперемії
Фремінгема, площа під кривою максимальної окклюзії/контроль, середньої до максимальної окклюзіїконтроль та інші відомі індекси ЕпаОоРАТ.
Ехокардіографічна оцінка шлуночкової продуктивності
ІЗЄЇ Шлуночкова продуктивність та серцева скорочуваність є важливими критеріями, які 60 виявляють погіршення серцево-судинних захворювань, перш ніж виникає явна серцева недостатність. Шлуночкову продуктивність можна оцінити із застосуванням ехокардіографічних способів і кількісно визначити за допомогою індексу продуктивності міокарда або МРІ. МРІ являє собою індекс, який поєднує систолічну та діастолічну функції. Зокрема, МРІ визначають як суму часу ізоволюмічного скорочення й ізоволюмічного розслаблення, що розділена на час викиду.
ІЗ87| У даній галузі техніки відомі різні версії МРІ, і кожну версію МРІ можна застосовувати для оцінки шлуночкової продуктивності. Наприклад, індекси МРІ можуть включати, але не обмежуються ними, МРІ пулу крові, МРІ доплеру тканини, середнє ізоволюметричне скорочення та середнє ізоволюметричне розслаблення. 88) У пацієнтів, які раніше перенесли процедуру Фонтена, в цілому спостерігають зниження шлуночкової продуктивності з плином часу. Лікування пацієнта з підтриманням шлуночкової продуктивності пацієнта, проявлення мінімального зниження протягом часу або збільшенням, вказує на те, що лікування є клінічно благотворним і може покращити якість життя пацієнта або запобігти зниженню серцево-судинної функції.
ІВ9У|Ї В одному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу підтримання, забезпечення мінімального зниження або збільшення шлуночкової продуктивності у суб'єкта, який раніше переніс процедуру Фонтена. Зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ»5, коли інгібітор ФДЕ5 являє собою уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації шлуночкову продуктивність вимірюють із застосуванням індексу продуктивності міокарда (МРІ). У деяких варіантах реалізації МРІ може являти собою МРІ пулу крові, у той час як в інших варіантах реалізації МРІ може являти собою МРІ доплеру тканини. 20) У деяких варіантах реалізації описані способи та композиції можна вводити пацієнту, який переніс операцію Фонтена, і вони можуть призводити до мінімального або відсутності зниження шлуночкової продуктивності з плином часу. Шлуночкову продуктивність можна вимірювати із застосуванням будь-якої відомої традиційної методики, включаючи, але не обмежуючись, індекс продуктивності міокарда (МРІ), МРІ пулу крові, МРІ доплеру тканини, середнє ізоволюмічне скорочення та розслаблення та інші відомі індекси шлуночкової продуктивності. Більш визначено, описані способи та композиції можуть призводити до
Зо зниження шлуночкової продуктивності на менше ніж приблизно 40, менше ніж приблизно 35, менше ніж приблизно 30, менше ніж приблизно 25, менше ніж приблизно 20, менше ніж приблизно 15, менше ніж приблизно 10 або менше ніж приблизно 5 95 з плином часу. Період часу між першим і другим вимірюваннями, які використовували для розрахунку зниження шлуночкової продуктивності, може становити, наприклад, приблизно 1, приблизно 2, приблизно
З, приблизно 4, приблизно 5, приблизно 6, приблизно 7, приблизно 8, приблизно 9, приблизно 10, приблизно 11 або приблизно 12 місяців; приблизно 1, приблизно 2, приблизно 3, приблизно 4, приблизно 5, приблизно 6, приблизно 7, приблизно 8, приблизно 9, приблизно 10, приблизно 11, приблизно 12, приблизно 13, приблизно 14 або приблизно 15 років або будь-яку їх комбінацію, наприклад, 1 рік, З місяці; 4 роки, 7 місяців і т. п.
І91) У деяких варіантах реалізації описані способи та композиції можна вводити пацієнту, який переніс операцію Фонтена, і вони призводять до покращення шлуночкової продуктивності з плином часу. Шлуночкову продуктивність можна вимірювати із застосуванням будь-якої відомої традиційної методики, включаючи, але не обмежуючись, індекс продуктивності міокарда (МРІ),
МРІ пулу крові, МРІ доплеру тканини, середнє ізоволюмічне скорочення та розслаблення та інші відомі індекси шлуночкової продуктивності. Наприклад, описані способи та композиції можуть призводити до покращення шлуночкової продуктивності на приблизно 1, приблизно 2, приблизно 5, приблизно 10, приблизно 15, приблизно 20, приблизно 25, приблизно 30, приблизно 35, приблизно 40, приблизно 45 або приблизно 50 95 або більше, як виміряно за допомогою будь-якої відомої методики, включаючи, але не обмежуючись, індекс продуктивності міокарда (МРІ), МРІ пулу крові, МРІ доплеру тканини, середнє ізоволюмічне скорочення та розслаблення та інші відомі індекси шлуночкової продуктивності.
І. Способи згідно з даним винаходом
І92| В одному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способів лікування, запобігання або мінімізації станів, симптомів і побічних ефектів, що пов'язані з суб'єктом, який раніше переніс процедуру Фонтена. Зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ»5, коли інгібітор ФДЕ5 являє собою уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль.
І93Ї При кровообігу за Фонтеном легеневий кровотік є пасивним, рухомим різницею тисків між системним венозним кровообігом і кінцевим діастолічним тиском у шлуночку. Лікарський бо засіб, який здатний забезпечити більш ефективне переміщення крові крізь легеневе судинне русло, може дозволити покращити серцеве преднавантаження, і, отже, покращити серцевий викид.
І94| Інгібітори ФДЕ5 являють собою клас лікарських засобів, які знижують легеневий судинний опір і покращують шлуночкову продуктивність у пацієнтів із легеневою гіпертензією та дисфункцією міокарда.
Ї25| У деяких дослідженнях оцінювали одноразове або більш тривале застосування силденафілу в дітей та молодих людей, які перенесли процедуру Фонтена. Тим не менш, силденафіл має короткий період напіввиведення, і, як правило, його вводять від трьох до чотирьох разів на день. Такий графік введення не зручний і, ймовірно, знижує дотримання пацієнтом режиму лікування. Крім того, введення лікарського засобу з коротким періодом напіввиведення призводить до великих коливань терапевтичних рівнів лікарського засобу, що підвищує ризик того, що рівень інгібітора ФДЕ5 в крові буде опускатися нижче терапевтично ефективного рівня у різні періоди доби. Автори даного винаходу припускають, що введення інгібітора ФДЕ5, що має тривалий період напіввиведення, пацієнтам, які перенесли процедуру
Фонтена, дозволить запобігти або зменшити зниження аеробної фізичної працездатності у пацієнтів після процедури Фонтена.
І96| Дотримання пацієнтом режиму лікування має вирішальне значення для забезпечення оптимальної терапевтичної ефективності, зокрема, для лікарського засобу, який слід приймати щодня протягом тривалого періоду часу, наприклад протягом декількох років або більше. Це особливо актуально для пацієнтів, які перенесли операцію Фонтена. Зокрема, індивідууми, які перенесли процедуру Фонтена, найчастіше помирають від серцевої недостатності, інсульту (тромбоз) або будь-якої незрозумілої раптової смерті. Слід відзначити той факт, що ризик смерті від серцевої недостатності є досить низьким протягом 10 років після процедури Фонтена, але З часом збільшується після 10 років після процедури Фонтена. ппр/оепаапігег.могаргев55.сот/2013/03/13Лопіап-сігсцавноп-5иссевв5-о01-Тайшге/.
І97| Не дивно, що з плином часу з моменту проведення процедури Фонтена збільшується ризик смерті або необхідність пересадки серця. Це може бути будь-яка раптова смерть або від серцевої недостатності, але вона також може статися через поступове зниження функції серця.
Протягом років після процедури Фонтена функція серця погіршується, що відображається у
Зо зниженні здатності виконувати аеробні вправи. Наприклад, пацієнти, які перенесли операцію
Фонтена на початку життя, можуть мати здатність до фізичного навантаження, яка сильно знижена (44 95) у порівнянні з нормальними пацієнтами, і ця здатність до фізичного навантаження вправи має тенденцію до лінійного зниження кожний рік (знижується на 2,6 95 кожний рік). До тридцяти років у пацієнтів із кровообігом за Фонтеном значно знижується здатність до фізичного навантаження (на 55 95 менше нормальної), а кількість проблем зі здоров'ям і показники госпіталізації різко зростають. Ймовірно, це не дивно, так як, знову ж, один шлуночок виконує роботу двох. Таким чином, способи згідно з даним винаходом, які можуть знизити або суттєво зменшити зниження серцевої функції протягом часу, дуже бажані для пацієнтів, які перенесли операцію Фонтена. Ключем до успіху таких способів є дотримання пацієнтом переважної схеми дозування.
І98| Дотримання пацієнтом режиму лікування або його відсутність за заданою схемою дозування, як відомо, є критичним фактором в успіху будь-якої терапії. Зокрема, якість результатів медичної допомоги залежить від дотримання пацієнтами рекомендованих режимів лікування. Недотримання пацієнтом режиму лікування може бути розповсюдженою загрозою для здоров'я та благополуччя, а також, до всього іншого, несе значне економічне навантаження.
При деяких хворобливих станах більше ніж 40 95 пацієнтів несуть значні ризики через невірне розуміння, забуваючи або ігноруючи поради щодо медичної допомоги. Більше того, коли схеми запобігання або лікування є дуже складними та/або вимагають змінення способу життя та змінення існуючих звичок, недотримання може досягати 70 95. Мапіп еї аїІ., Тег. СіІйп. Ківбк
Мапад., 1(3): 189-199 (2005) ("Суттєвою перешкодою для ефективного лікування, однак, є нездатність пацієнта дотримуватися рекомендацій свого лікаря або іншого постачальника медичних послуг."). Таким чином, терапія, яка може призвести до бажаних результатів (наприклад, покращення серцевого викиду, зниження легеневого судинного опору, покращеної здатності до фізичного навантаження, покращення продуктивності міокарда, запобігання або зменшення зниження аеробної фізичної працездатності), з переважним дозуванням один або два рази на день у порівнянні з декількома добовими дозами - наприклад, від З до бх щодня - необхідно приймати з інтервалом щонайменше від 4 до б годин, наприклад, силденафіл, є досить бажаною. Такий більш спрощений режим дозування, ймовірно, призведе до значного покращення дотримання пацієнтом режиму лікування, а також супутніх покращених 60 терапевтичних результатів.
І99| В одному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу покращення серцевого викиду у пацієнта, який переніс процедуру Фонтена, при цьому зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ5 уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, зазначений спосіб згідно з даним винаходом може призводити до покращення серцевого викиду у порівнянні з суб'єктом, якиму не вводили уденафіл, на приблизно 5 95, приблизно 8 95, приблизно 10 95, приблизно 15 95, приблизно 20 95, приблизно 25 95, приблизно 30 95, приблизно 35 95, приблизно 40 95, приблизно 45 95 або приблизно 50 905.
МО0| В іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу зниження легеневого судинного опору у пацієнта, який переніс процедуру Фонтена, при цьому зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ5 уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, зазначений спосіб згідно з даним винаходом може призводити до зниження легеневого судинного опору у порівнянні з суб'єктом, якому не вводили уденафіл, на приблизно 5 95, приблизно 8 95, приблизно 10 95, приблизно 15
Фо, приблизно 20 95, приблизно 25 95, приблизно 30 95, приблизно 35 95, приблизно 40 95, приблизно 45 95 або приблизно 50 95.
МО1| В іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу покращення здатності до фізичного навантаження у пацієнта, який переніс процедуру Фонтена, при цьому зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора
ФДЕ5 уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, зазначений спосіб згідно з даним винаходом може призводити до збільшення здатності до фізичного навантаження, яку вимірюють за допомогою максимального МО2 у порівнянні з суб'єктом, якому не вводили уденафіл, приблизно на 5 95, приблизно 8 95, приблизно 10 95, приблизно 15 95, приблизно 20 905, приблизно 25 95, приблизно 30 95, приблизно 35 95, приблизно 40 95, приблизно 45 95 або приблизно 50 965.
М0О02| В одному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу покращення продуктивності міокарда у пацієнта, який переніс процедуру Фонтена, при цьому спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ5. Наприклад, зазначений спосіб згідно з даним винаходом може призводити до покращення продуктивності міокарда у
Зо порівнянні з суб'єктом, якому не вводили уденафіл, на приблизно 5 95, приблизно 8 9б5, приблизно 10 95, приблизно 15 95, приблизно 20 95, приблизно 25 95, приблизно 30 95, приблизно 95, приблизно 40 95, приблизно 45 95 або приблизно 50 965. 103) В одному варіанті реалізації даний винахід відноситься до способу запобігання або зниження погіршення аеробної фізичної працездатності у пацієнта, який переніс процедуру 35 Фонтена, при цьому зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ5 уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, зазначений спосіб згідно з даним винаходом може призводити до зниження погіршення аеробної фізичної працездатності, що вимірюється за допомогою максимального МО2, у порівнянні з суб'єктом, якому не вводили уденафіл, на приблизно 5 95, приблизно 8 95, приблизно 10 95, приблизно 15 95, приблизно 20 95, приблизно 25 95, приблизно 30 95, приблизно 35 95, приблизно 40 95, приблизно 45 95 або приблизно 50 905. 104)| В іншому варіанті реалізації даний винахід відноситься до покращених способів лікування пацієнта, який переніс процедуру Фонтена, при цьому зазначені способи показують покращення дотримання пацієнтом режиму лікування з графіком дозування уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі у порівнянні з пацієнтами, яким прописаний лікарський засіб, що не відноситься до уденафілу.
М1О5)| Уденафіл має період напіввиведення 7,3-12,1 годин, і вважають, можливо, має набагато кращий профіль безпеки у порівнянні з силденафілом або тадалафілом. Уденафіл має унікальні властивості, з Ттах, ЩО становить 1,0-1,5 год. і Т1/», що становить 11-13 годин (відносно швидким початком і великою тривалістю дії). Тому описане застосування уденафілу ії за необхідності, і один раз на день. Ефективність та переносимість уденафілу оцінювали у декількох дослідженнях, і недавні, і дослідження, що тривають, показали потенціал уденафілу в обох схемах дозування. У даний час тадалафіл є єдиним лікарським засобом, що схвалений
ЕБА для щоденного прийому, але уденафіл можна застосовувати як одноразову добову дозу для пацієнтів із еректильною дисфункцією, які не переносять тадалафіл через селективність підтипу фосфодіестерази. Си Капу еї аї., Тег. Адм. ОгоїЇ., 5(2): 101-110 (2013). Дозування уденафілу один раз на день оцінювали для лікування еректильної дисфункції (ЕД), і результати показали, що уденафіл значно покращував еректильну функцію у пацієнтів із ЕД при введенні у дозах 50 мг або 75 мг один раз на день протягом 12 тижнів. 2пао еї аї., Еиг. У. ої ОгоІоду, 60: бо 380-387 (2011). Хоча ці дані свідчать про те, що уденафіл може бути корисним як терапія один раз на день для різних станів, інші дані показують, що інгібітори ФДЕ5 показують різну ефективність при лікуванні симптомів, що пов'язані з операцією Фонтена. зарбгі еї аї., Редіаїг.
Сагаїйої., 35(4):699-704 (2014). 106) Таким чином, несподівано, що даний винахід, який відноситься до способів лікування, мінімізації та/або запобігання симптомів, пов'язаних з операцією Фонтена, що включають введення уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі, показує необхідні результати, переважно при дозуванні один або два рази на день. "Необхідні результати" включають, але не обмежуються ними, покращений серцевий викид, знижений легеневий судинний опір, покращену здатність до фізичного навантаження, покращену продуктивність міокарда, запобігання або зменшення зниження аеробної фізичної працездатності та/"або покращення дотримання пацієнтом режиму лікування. 107) В одному варіанті реалізації даного винаходу введення терапевтично ефективної дози уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі один раз на день призводить до терапевтичних рівнів уденафілу, що присутній у кровотоці пацієнта, не більше приблизно 8 годин. В інших варіантах реалізації даного винаходу введення терапевтично ефективної дози уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі один раз на день призводить до терапевтичних рівнів уденафілу, що присутній у кровотоці пацієнта, не більше приблизно 10, приблизно 11, приблизно 12, приблизно 13, приблизно 14, приблизно 15, приблизно 16, приблизно 17, приблизно 18, приблизно 19, приблизно 20, приблизно 21, приблизно 22, приблизно 23 або приблизно 24 годин. 108) В одному варіанті реалізації даного винаходу введення терапевтично ефективної дози уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі два рази на день призводить до терапевтичних рівнів уденафілу протягом щонайменше приблизно 16 годин у 24 годинному періоді дозування. В інших варіантах реалізації введення терапевтично ефективної дози уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі два рази на день призводить до терапевтичних рівнів уденафілу протягом щонайменше приблизно 9 годин, приблизно 10 годин, приблизно 11 годин, приблизно 12 годин, приблизно 13 годин, приблизно 14 годин, приблизно 15 годин, приблизно 16 годин, приблизно 17 годин, приблизно 18 годин, приблизно 19 годин, приблизно 20 годин, приблизно 21 години, приблизно 22 години, приблизно 23 години або приблизно 24 години, у 24 годинному періоді дозування.
М109| В іншому варіанті реалізації несподівано, що способи згідно з даним винаходом показують покращені результати у порівнянні з попередніми способами лікування із застосуванням інгібітора ФДЕ5, що не відноситься до уденафілу, такого як силденафіл або тадалафіл. В іншому варіанті реалізації несподівано, що способи згідно з даним винаходом показують менше побічних ефектів і/або менш тяжкі побічні ефекти у порівнянні з попередніми способами лікування із застосуванням інгібітора ФДЕ5, що не відноситься до уденафілу, такого як силденафіл або тадалафіл.
МОЇ В одному варіанті реалізації несподівано, що введення уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі двічі на день призводить до меншої кількості побічних ефектів, ніж при введенні уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі один раз на день. В іншому варіанті реалізації несподівано, що при введенні уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі двічі на день можна досягти терапевтично ефективних рівнів уденафілу при більш низькому загальному добовому дозуванні, ніж при введенні один раз на день. 111) В одному варіанті реалізації пацієнт, який переніс процедуру Фонтена, є людиною. В одному варіанті реалізації пацієнт є дорослою людиною у віці більше приблизно 18 років. В іншому варіанті реалізації пацієнт є пацієнтом дитячого віку від приблизно 2 до приблизно 18 років. В іншому варіанті реалізації пацієнт є пацієнтом дитячого віку від приблизно 12 до приблизно 18 років або від приблизно 12 до приблизно 16 років.
ЇМ. Пацієнти дитячого віку
І1121| Лікування пацієнтів дитячого віку представляє особливі проблеми, так як дитяча фізіологія не є просто мініатюрною версією дорослого. Фізичний розмір є лише однією з багатьох відмінностей. Площа поверхні дитячого тіла, зрілість органів і систем, і функцій, а також когнітивний та емоційний розвиток може призвести до відмінностей реакції на захворювання, діагностику, лікування та лікарські засоби. Навіть захворювання, які спостерігали у дорослих, можуть по-різному діяти в дітей через їх унікальну анатомію та фізіологію. Більше того, пацієнти дитячого віку переробляють лікарські засоби інакше, ніж дорослі, і тому ефекти, а також дозування лікарських засобів можуть варіюватися у широких межах від тих, що спостерігаються в дорослих. Оскільки діти багато у чому відрізняються від дорослих не тільки розміром, просте регулювання дозування лікарського засобу для людини меншого розміру не 60 обов'язково буде забезпечувати ту саму відповідь та може призвести до побічних реакцій.
Таким чином, ефективність лікарського засобу, що застосовується при лікуванні стану в дорослих, точно не передбачає успішність лікування пацієнтів дитячого віку з тим же самим лікарським засобом. 113) Таким чином, даний винахід також відноситься до несподіваного відкриття, що пацієнтів дитячого віку, які перенесли операцію Фонтена, можна успішно лікувати за допомогою способів згідно з даним винаходом. Способи включають введення терапевтично ефективної кількості інгібітора ФДЕ5 пацієнтам дитячого віку, коли інгібітори ФДЕ5 являють собою уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль. (114) Структура уденафілу представлена нижче: йе о и ще ка за нм сю - су я т ц й ен я Я т шт х зл ЩО; нем х
У. Дозування та лікарські форми
М15)| В одному варіанті реалізації уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль вводять із загальним добовим дозуванням від приблизно 0,01 до приблизно 150 мг/кг. В іншому варіанті реалізації уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль вводять із загальним добовим дозуванням від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 30 мг/кг. В іншому варіанті реалізації уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль вводять із загальним добовим дозуванням приблизно 5 мг, приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 20 мг, приблизно 25 мг, приблизно 27,5 мг, приблизно 30 мг, приблизно 32,5, приблизно 35 мг, приблизно 37,5 мг, приблизно 40 мг, приблизно 42,5 мг, приблизно 45 мг, приблизно 47,5 мг, приблизно 50 мг, приблизно 55 мг, приблизно 60 мг, приблизно 65 мг, приблизно 70 мг, приблизно 75 мг, приблизно 80 мг, приблизно 85 мг, приблизно 87,5 мг, приблизно 90 мг, приблизно 95 мг, приблизно 100 мг, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг або приблизно 275 мг. В одному варіанті реалізації уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль вводять із загальним добовим дозуванням приблизно 25 мг, приблизно 37,5 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 87,5 мг, приблизно 125 мг, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг, приблизно 300 мг, приблизно 325 мг, приблизно 350 мг, приблизно 375 мг, приблизно 400 мг, приблизно 425 мг, приблизно 450 мг, приблизно 475 мг, приблизно 500 мг, приблизно 525 мг, приблизно 550 мг, приблизно 575 мг, приблизно 600 мг, приблизно 625 мг,
Зо приблизно 650 мг, приблизно 675 мг або приблизно 700 мг. В іншому визначеному варіанті реалізації уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль вводять із загальним добовим дозуванням від приблизно 37,5 мг, приблизно 75 мг, приблизно 87,5 мг, приблизно 125 мг або приблизно 175 мг. 16 В одному варіанті реалізації уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль вводять один раз на день. 117) В іншому варіанті реалізації уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль вводять два рази на день. В одному варіанті реалізації уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль вводять два рази на день таким чином, що терапевтично ефективні рівні в крові підтримуються протягом щонайменше приблизно 18, приблизно 19, приблизно 20, приблизно 21, приблизно 22, приблизно 23 або приблизно 24 години у 24 годинному періоді дозування. У деяких варіантах реалізації загальна добова кількість дозування уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі, що вводиться два рази на день, становить менше загальної добової кількості дозування уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі, що вводиться один раз на день. У деяких варіантах реалізації загальна добова кількість дозування уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі, що вводиться два рази на день, підтримує терапевтично ефективні рівні в крові протягом такої самої кількості годин у 24 годинному періоді вище, ніж те саме дозування уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі при введенні один раз на день. В інших варіантах реалізації загальна добова кількість дозування уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі, що вводиться два рази на день, підтримує терапевтично ефективні рівні в крові протягом більшої кількості годин у 24 годинному періоді, ніж те саме дозування уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі при введенні один раз на день. 118) У деяких варіантах реалізації уденафіл або його фармацевтично прийнятна сіль, що вводиться двічі на день, забезпечує краще ослаблення стану, симптомів або побічних ефектів, пов'язаних із суб'єктом, який раніше переніс процедуру Фонтена, при порівнянні з уденафілом або його фармацевтично прийнятною сіллю при введенні один раз на день. 119) У деяких варіантах реалізації рФбармацевтично прийнятна сіль уденафілу являє собою кислотно-адитивну сіль. В одному варіанті реалізації кислотно-адитивна сіль уденафілу являє собою неорганічну кислотно-адитивну сіль, таку як сіль хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної або фосфорної кислоти. В іншому варіанті реалізації кислотно-адитивна сіль уденафілу являє собою органічну кислотно-адитивну сіль, таку як цитрат, тартрат, ацетат, лактат, малеат, фумарат, глюконат, метансульфонат (мезилат), гліколат, сукцинат, п-толуолсульфонат (тозилат), галактуронат, ембонат, глутамат, аспартат, оксалат, бензолсульфонат, камфорсульфонат, цинамат, адипат або цикламат. У певному варіанті реалізації фармацевтично прийнятна сіль уденафілу являє собою оксалат, бензолсульфонат, камфорсульфонат, цинамат, адипат або цикламат.
П20| В одному варіанті реалізації уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль вводять у формі фармацевтичної композиції. В одному варіанті реалізації фармацевтичну композицію, що містить уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль, можна приготувати у формі різних пероральних або парентеральних лікарських форм для клінічного застосування.
Кожна з лікарських форм може містити різні дезінтегруючі агенти, поверхнево-активні речовини, речовини, наповнювачі, загусники, сполучні речовини, розчинники, такі як змочувальні агенти або інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. 121) Композицію уденафілу можна вводити із застосуванням будь-якого фармацевтично прийнятного способу, такого як інтраназальний, букальний, сублінгвальний, пероральний, ректальний, очний, парентеральний (внутрішньовенно, інтрадермально, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньоцистернально, внутрішньочеревинно), легеневий, інтравагінальний, з локальним введенням, з місцевим введенням, з місцевим введенням після скарифікації, з введенням крізь слизові оболонки, за допомогою аерозолю або за допомогою букального або назального розпилення складу. 1221 Крім того, композиція уденафілу може бути приготовлена у будь-якій фбармацевтично прийнятній лікарській формі, такій як тверда лікарська форма, таблетка, пігулка, пастилка, капсула, рідина, дисперсія, гель, аерозоль, легеневий аерозоль, назальний аерозоль, мазь, крем, напівтверда лікарська форма та суспензія. Крім того, композиція може являти собою склад з контрольованим вивільненням, склад із уповільненим вивільненням, склад із негайним вивільненням або будь-яку їх комбінацію. Крім того, композиція може являти собою систему трансдермальної доставки. 1231 В іншому варіанті реалізації фармацевтична композиція, що містить уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль, може бути приготовлена у вигляді твердої лікарської форми для перорального введення, і тверда лікарська форма може являти собою порошки, гранули, капсули, таблетки або пігулки. В іншому варіанті реалізації тверда лікарська форма може включати одну або декілька допоміжних речовин, таких як карбонат кальцію, крохмаль, сахароза, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або желатин. Крім того, тверда лікарська форма може включати, на додаток до допоміжних речовин, речовину, що змащує, таку як тальк або стеарат магнію. У деяких варіантах реалізації пероральна лікарська форма може являти собою форму з негайним вивільненням або з модифікованим вивільненням. Лікарські форми з модифікованим вивільненням включають форми з контрольованим або пролонгованим вивільненням, з вивільненням у кишечнику тощо. Допоміжні речовини, що застосовуються у лікарських формах з модифікованим вивільненням, зазвичай відомі фахівцям зі звичайною кваліфікацією у даній галузі техніки. 124) В іншому варіанті реалізації фармацевтична композиція, що містить уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль, може бути виготовлена у вигляді сублінгвальної або букальної лікарської форми. Такі лікарські форми включають композиції сублінгвальних таблеток або розчину, які вводять під язик, і букальні таблетки, які поміщають між щокою та яснами. 125) В іншому варіанті реалізації фармацевтична композиція, що містить уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль, може бути виготовлена у вигляді назальної лікарської форми.
Такі лікарські форми згідно з даним винаходом включають розчин, суспензію та гелеві 60 композиції для назальної доставки.
(126) В одному варіанті реалізації фбфармацевтичну композицію можна приготувати у вигляді рідкої лікарської форми для перорального введення, такої як суспензії, емульсії або сиропи. В інших варіантах реалізації рідка лікарська форма може включати, на додаток до простих розріджувачів, що широко використовуються, таких як вода та рідкий парафін, різні допоміжні речовини, такі як зволожувачі, підсолоджувачі, ароматизатори та консерванти. У певних варіантах реалізації композиція, що містить уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль, може бути приготовлена, щоб підходити для введення пацієнтам дитячого віку.
П127)| В одному варіанті реалізації фармацевтична композиція може бути приготовлена у вигляді лікарської форми для парентерального введення, такої як стерильні водні розчини, суспензії, емульсії, неводні розчини або супозиторії. В інших варіантах реалізації неводні розчини або суспензії можуть включати пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні масла, такі як оливкове масло, або складні ефіри для ін'єкцій, такі як етилолеат. Як основу для супозиторіїв можна застосовувати вітепсол, макрогол, твін 61, масло какао, лауриновий жир або гліцинозований желатин. 1128) Дозування фармацевтичної композиції може варіюватися в залежності від маси, віку, статі, часу та режиму введення, швидкості екскреції та тяжкості захворювання.
МІ. Небажані явища
І129| Небажані явища є важливим фактором, особливо при лікуванні сприйнятливої популяції, такої як пацієнти дитячого віку з фізіологією Фонтена. Інгібітори ФДЕ-5 можуть викликати небажані явища, включаючи проблеми з очима та/або слухом. Таким чином, розробка способів, у яких інгібітори ФДЕ-5, такі як уденафіл або його фармацевтично прийнятна сіль, можна безпечно вводити пацієнтам дитячого віку, є одним із аспектів даного винаходу. 130) У деяких варіантах реалізації пацієнту дитячого віку з фізіологією Фонтена можна вводити інгібітор ФДЕ-5 для лікування, мінімізації та/або запобігання пагубних ефектів фізіології
Фонтена. У деяких варіантах реалізації введення інгібітора ФДЕ-5, зокрема, уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі, призводить до мінімальних небажаних явищ, якщо виникають будь-які серйозні явища. В інших варіантах реалізації введення інгібітора ФДЕ-5, зокрема, уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі, призводить до мінімальних небажаних явищ, якщо виникають будь-які несподівані явища.
Зо (131) У деяких варіантах реалізації пацієнт дитячого віку з фізіологією Фонтена, якому вводили уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль, може відчувати лише незначні небажані явища, які пов'язані з лікуванням, і в інших варіантах реалізації пацієнт може відчувати тільки помірні небажані явища, які пов'язані з лікуванням. У деяких варіантах реалізації пацієнт дитячого віку з фізіологією Фонтена, якому вводили уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль, може відчувати менші, більш рідкісні або менш серйозні небажані явища у порівнянні з пацієнтом, який переніс операцію Фонтена, що приймає інший інгібітор ФДЕ-5.
МІ. Фармакокінетичні параметри
І132| Фармакокінетика відноситься до абсорбції, розподілу, метаболізму та виведенню лікарського засобу після його введення суб'єкту. Кінетика лікарського засобу впливає на ефективність та токсичність лікарського засобу. Кінетичний профіль даного лікарського засобу може залежати не тільки від самої сполуки, але й від розміру дози та режиму дозування, а також, як лікарський засіб виготовлений та введений. Фармакокінетичні параметри, які можуть підходити для визначення клінічної користі, включають, але не обмежуються ними, концентрацію у плазмі, концентрацію у плазмі протягом часу, максимальну концентрацію у плазмі (Стах), час досягнення максимальної концентрації (Ттах), площу під кривою концентрації у часі в межах інтервалу дозування (АОСт), площу під добовою кривою концентрація-час у стабільному стані (АОСо-г4); СГУ/Е, спостережуваний кліренс; М/Е, удаваний об'єм розподілу; Ке, константу швидкості елімінації; Т:/»», кінцевий період напіввиведення. 133) У деяких варіантах реалізації описаний винахід відноситься до способів введення уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту з фізіологією Фонтена, при цьому введення забезпечує унікальний фармакокінетичний профіль. Наприклад, у деяких варіантах реалізації описані способи можуть забезпечувати концентрації уденафілу у плазмі в діапазоні від приблизно 10 до приблизно 700 нг/мл, від приблизно 50 до приблизно 650 нг/мл, від приблизно 100 до приблизно 600 нг/мл, від приблизно 150 до приблизно 550 нг/мл або від приблизно 200 до приблизно 500 нг/мл. Іншими словами, режими дозування згідно з описаними способами можуть забезпечувати стійкі концентрації уденафілу у плазмі вище 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675 або 700 нг/мл. У деяких варіантах реалізації концентрація у плазмі підтримується вище приблизно 140 нг/мл.
І134| У деяких варіантах реалізації описані способи включають характеристичний фармакокінетичний профіль, в якому Стах становить приблизно 25, приблизно 50, приблизно 75, приблизно 100, приблизно 125, приблизно 150, приблизно 175, приблизно 200, приблизно 225, приблизно 250, приблизно 275, приблизно 300, приблизно 325, приблизно 350, приблизно 375, приблизно 400, приблизно 425, приблизно 450, приблизно 475, приблизно 500, приблизно 525, приблизно 550, приблизно 575, приблизно 600, приблизно 625, приблизно 650, приблизно 675 або приблизно 700 нг/мл. У деяких варіантах реалізації Стах становить приблизно 506.
І135| У деяких варіантах реалізації описані способи включають характеристичний фармакокінетичний профіль, в якому Ттах становить приблизно 0,1,0,2,0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9,1,0,1,1,1,2,1,3,1,4,1,5,1,6,1,7,1,8,1,952,0,21,2,2,2,3,2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 або 3,0 години (год). У деяких варіантах реалізації Ттах становить приблизно 1,3 год.
І136| У деяких варіантах реалізації описані способи включають характеристичний фармакокінетичний профіль, в якому площа під кривою (АОС) є унікальною для терапевтично ефективної дози уденафілу у пацієнта, який переніс операцію Фонтена. Наприклад АШсСт становить від 750 до 4500 нггод/мл, 800-4000 нггод/мл або 850-3500 нггод/мл. Більш визначено, АОСт становить приблизно 750, приблизно 800, приблизно 850, приблизно 900, приблизно 950, приблизно 1000, приблизно 1050, приблизно 1100, приблизно 1150, приблизно 1200, приблизно 1250, приблизно 1300, приблизно 1400, приблизно 1500, приблизно 1600, приблизно 1700, приблизно 1800, приблизно 1900, приблизно 2000, приблизно 2100, приблизно 2200, приблизно 2300, приблизно 2400, приблизно 2500, приблизно 2600, приблизно 2700, приблизно 2800, приблизно 2900, приблизно 3000, приблизно 3100, приблизно 3200, приблизно 3300, приблизно 3400, приблизно 3500, приблизно 3600, приблизно 3700, приблизно 3800, приблизно 3900, приблизно 4000, приблизно 4100, приблизно 4200, приблизно 4300, приблизно 4400 або приблизно 4500 нг"год/мл. У деяких варіантах реалізації АОСт становить приблизно 3350.
І137| У деяких варіантах реалізації АОСо-г4 становить від приблизно 750 до 8500 нг'год/мл, 800-8000 нг"год/мл або 850-7500 нг"год/мл. Більш визначено, АОСо-га становить приблизно 750, приблизно 800, приблизно 850, приблизно 900, приблизно 950, приблизно 1000, приблизно 1050, приблизно 1100, приблизно 1150, приблизно 1200, приблизно 1250, приблизно 1300,
Зо приблизно 1400, приблизно 1500, приблизно 1600, приблизно 1700, приблизно 1800, приблизно 1900, приблизно 2000, приблизно 2100, приблизно 2200, приблизно 2300, приблизно 2400, приблизно 2500, приблизно 2600, приблизно 2700, приблизно 2800, приблизно 2900, приблизно 3000, приблизно 3100, приблизно 3200, приблизно 3300, приблизно 3400, приблизно 3500, приблизно 3600, приблизно 3700, приблизно 3800, приблизно 3900, приблизно 4000, приблизно 4100, приблизно 4200, приблизно 4300, приблизно 4400, приблизно 4500, приблизно 4600, приблизно 4700, приблизно 4800, приблизно 4900, приблизно 5000, приблизно 5100, приблизно 5200, приблизно 5300, приблизно 5400, приблизно 5500, приблизно 5600, приблизно 5700, приблизно 5800, приблизно 5900, приблизно 6000, приблизно 6100, приблизно 6200, приблизно 6300, приблизно 6400, приблизно 6500, приблизно 6600, приблизно 6700, приблизно 6800, приблизно 6900, приблизно 7000, приблизно 7100, приблизно 7200, приблизно 7300, приблизно 7400, приблизно 7500, приблизно 7600, приблизно 7700, приблизно 7800, приблизно 7900, приблизно 8000, приблизно 8100, приблизно 8200, приблизно 8300, приблизно 8400 або приблизно 8500 нг"год/мл. У деяких варіантах реалізації, АОСо-г4« становить приблизно 6700.
І138)| У деяких варіантах реалізації фармакодинамічні результати введення уденафілу пацієнту з фізіологією Фонтена можна віднести до характерного фармакокінетического профілю введення лікарського засобу або режиму.
МІ. Визначення 139) У даному описі термін "приблизно" буде зрозумілий фахівцям у даній галузі техніки та буде залежати у деякій мірі від контексту, в якому він використовується. Якщо присутнє використання терміна, який не зрозумілий звичайним фахівцям у даній галузі техніки з урахуванням контексту, в якому він використовується, "приблизно" буде означати не більше плюс або мінус 10 95 від визначеного терміна. 1140) Термін "лікування" означає хворобливий стан і боротьбу з ним, тобто пом'якшення або запобігання хворобливого стану. Певне лікування, таким чином, буде залежати від стану захворювання, щоб бути направленим, і поточного або майбутнього стану лікарської терапії та терапевтичних підходів. Лікування може мати асоційовану токсичність. 141) Терміни "введення" або активний агент, що "вводиться", слід розуміти як забезпечення активного агента згідно з даним винаходом суб'єкту, що потребує лікування, у формі, яку можна ввести до тіла цього індивідуума у терапевтично придатній формі та терапевтично ефективній бо кількості.
І142| Термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до достатньої кількості активних агентів згідно з даним винаходом, у підходящій композиції й у підходящій лікарській формі для лікування або попередження симптомів, прогресування або виникнення ускладнень у пацієнтів, які перенесли процедуру Фонтена. Терапевтично ефективна кількість буде варіюватися в залежності від стану захворювання пацієнта або його тяжкості, а також від віку, маси тощо суб'єкта що підлягає лікуванню. Терапевтично ефективна кількість може варіюватися в залежності від будь-якого з цілого ряду факторів, у тому числі, наприклад, від шляху введення, стану суб'єкта, а також інших факторів, що зрозумілі у даній галузі. 143) Термін "лікування" в цілому відноситься до втручання у спробі змінити природний стан пацієнта, що піддається лікуванню, і може бути виконане або для профілактики, або у процесі курсу клінічної патології. Бажані ефекти включають, але не обмежуються ними, запобігання виникненню або рецидиву захворювання, полегшення симптомів, подавлення, зменшення або уповільнення будь-яких прямих або непрямих патологічних наслідків захворювання, покращуючи або пом'якшуючи хворобливий стан і викликаючи ремісію або покращений прогноз.
І144| Терміни "індивідуум", "хазяїн", "суб'єкт" і "пацієнт" використовуються у даному документі взаємозамінно. 145) У даному документі термін "покращення серцевого викиду" означає збільшення об'єму крові, що перекачується серцем. Серцевий викид зазвичай вимірюється як функція споживання кисню. 146) У даному документі термін "здатність до фізичного навантаження" відноситься до максимальної кількості фізичних навантажень, яку пацієнт може витримати. Здатність до фізичного навантаження можна виміряти за допомогою ряду різних клінічних способів, у тому числі шляхом інтерв'ю або шляхом прямого вимірювання. Дані способи включають різні способи вимірювання здатності до фізичного навантаження, включаючи, але не обмежуючись, їзду на велоергометрі або ходьбу на біговій доріжці. Таким чином, термін "покращення здатності до фізичного навантаження" означає підвищення здатності пацієнта виконувати будь-який рівень фізичного навантаження або фізичних вправ.
М47| У даному описі термін "зниження легеневого судинного опору" відноситься до зниження або зменшення опору, що надається кровотоку судинною мережею легенів.
Зо І148| У даному документі термін "покращення продуктивності міокарда" відноситься до збільшення або зменшення, в залежності від обставин, певних критеріїв функції серця, включаючи, але не обмежуючись, специфічні електрокардіографічні показання, ехокардіографічні показання, вимірювання серцевого викиду, частоту серцевих скорочень, систолічний або діастолічний тиск, форсовану життєву ємність легень, насичення киснем і частоту дихання. 149| У даному документі "аеробна фізична працездатність" відноситься до здатності пацієнта здійснювати певне аеробне фізичне навантаження. 150| У даному документі "дитячий вік" відноситься до популяції суб'єктів віком від новонародженого та до приблизно 18 років. Суб'єкт дитячого віку може включати суб'єкт, який починає курс лікування описаними композиціями або згідно з описаними способами до настання віку приблизно 18 років, навіть якщо суб'єкт продовжує лікування після 18-річного віку. Більш визначено, у популяції суб'єктів "дитячого віку" новонароджені можуть бути визначені як у віці від 1 тижня до 1 місяця, немовлята можуть бути від 1 до менше 2 років, діти молодшого віку можуть бути від 2 до менше 6 років, і до дітей шкільного віку можуть відноситися суб'єкти віком 6-18 років. (151) Наступні приклади наведені для ілюстрації даного винаходу. Слід розуміти, однак, що даний винахід не повинний бути обмежений конкретними умовами або деталями, описаними у цих прикладах. Усі друковані публікації, що згадуються у даному документі, навмисно включені за допомогою посилання.
Приклади
Приклад 1 - Фаза ІЛІ Фармакокінетичне та фармакодинамічне дослідження (152)! Проводили Фазу ІЛІ дослідження з підвищенням дози уденафілу у підлітків із фізіологією єдиного шлуночка після паліативного лікування за Фонтеном.
І153)| Дослідження проводили протягом періоду 5 місяців, з додатковим періодом спостереження небажаних явищ (НЯ) протягом З місяців. 36 суб'єктів, які брали участь в дослідженні, перебували в 6 когортах, як описано в таблиці 1.
Таблиця 1
Схема підвищення дози
Когортаї | Когорта2 | КогортаЗ | Когорта4 | Когорта5 | Когортаб день день день день день без ліків м Її 6 1 6 | 6 | 6 | 6 | 6
І154|Ї Мети для цього дослідження полягали в тому, щоб оцінити безпеку уденафілу при декількох рівнях доз протягом п'яти днів, фармакокінетичний профіль уденафілу у підлітків із фізіологією Фонтена, а також короткостроковий ефект уденафілу на фармакодинамічні критерії здатності до фізичного навантаження, шлуночкової продуктивності та судинної функції. (155) Декілька доз уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі вводили пацієнтам, які перенесли операцію Фонтена, чоловічої та жіночої статі, віком 14-18 років.
І156) Критерії включення до дослідження являли собою: " Чоловіки та жінки з фізіологією Фонтена віком 14-18 років. " Готовність повертатися у центр, щоб закінчити здачу крові та тести фізичного навантаження, як описано у протоколі дослідження. " Пацієнти повинні погодитися утримуватися від вживання алкоголю, напоїв із кофеїном і грейпфрутового соку на час дослідження. " Інформована згода від суб'єкта й інформована згода від батька/законного опікуна в залежності від обставин. (157) Критерії не включення до дослідження включали: " Несерцевий медичний, психіатричний і/або соціальний розлад, який завадив би успішному завершенню планових випробувань дослідження або міг би зробити недійсними його результати. " Зріст «132 см (мінімальна вимога зросту для навантажувальних випробувань). " Відома обструкція перегородки Фонтена, стеноз гілки легеневої артерії або стеноз легеневої вени, що призводить до середнього градієнту » 4 мм рт. ст. між проксимальною та дистальною ділянками відносно обструкції. " Фізіологія єдиної легені. . Важка шлуночкова дисфункція або клапанна регургітація (системного атріовентрикулярного або напівлунного клапанів), які визначаються з розгляду ехокардіограми, що проводиться якомога ближче до включення у дослідження. "- Значні розлади нирок (креатинін сироватки » 2,0), печінки (сироваткова АСТ й/або АЛТ » 3-
Зо кратної верхньої межі норми), шлунково-кишкові або жовчні розлади, які можуть порушити всмоктування, метаболізм або виведення лікарських засобів, що перорально вводяться, на підставі лабораторних аналізів під час скринінгового візиту. " Госпіталізація при гострій декомпенсаційній серцевій недостатності протягом 12 місяців, що передують скринінгу для дослідження. " Діагноз активної ентеропатії з втратою білка або пластичного бронхіту. " Активна оцінка або включення до списку для трансплантації серця. "« Історія застосування інгібітора ФДЕ5 у межах трьох місяців від скринінгу для дослідження. " Конкуруюче захворювання, яке, на думку дослідника, виключає можливість участі. " Лікування альфа-блокаторами або нітратами у даний час. " Вагітність на момент включення у дослідження. " Алергія на латекс. (158) У таблиці 2 представлені вихідні характеристики 36 зарахованих суб'єктів - у сукупності (2-й стовпчик) і для кожної з 6 окремих когорт. Середній вік випробовуваних суб'єктів становив 16 років (з діапазоном від 14 до 18 років), 58 95 становили чоловіки, 78 9о становили білі та 6 905 становили латиноамериканці. Ніяких суттєвих відмінностей у вихідних характеристиках між когортами не було (права колонка).
Таблиця 2
Вихідні характеристики зарахованих суб'єктів
Тільки 37,5 мг 187,5 мг на 87,5 МГ 425мгна|, Тест Р.
Характе- Сумарна |37,5 мг на 27, двічі на фізичного| вели- ристика (М-36) |день (М-6) двічі на день день день наван- |чина день (М-6)) (М-6) (М-6) (МАЄ) | таження) "
М-6
Вікорік 001 15,8327,3 | 15,541,0 | 16,220,8 ) 15,0250,9 | 15,5:21,8 | 16,53471,5 | 16,2541,2 0,319
Медіана (Інтерквар- 15 17 16 тильний 16 (15, 17)116 (15, 16)|116 (16, 17) (14,16) 15 (14, 17) (16,18) | (15,17) 0,309 діапазон) 14 -18 14-17 15-17 14-16 14-18 14-18 | 15-18 ЩО мін-макс (Чоловіки (21 (58,3 95)| 4 (66,7 95) | З (50,0 95) 13 (50,0 95) | З (50,0 95) |4 (66,7 95)(4 (66,7 95)| 1,000
Іспанець або латиноаме- риканець/ 2 (5,7 Ус) |1 (16,7 У6)|1 (16,7 945)| 0(0,095)3 | 0(0,095) 10 (0,0 96) | О (0,0 о) | 1,000
Латиноаме- риканка
Раса ЇЇ 10453
Ва деоїди 28 (77,8 У)! З (50,0 У) | 4 (66,7 Фо) 100,0 95 6 (100,0 95)14. (66,7 У) 5(83,3 лЩ
Чорна/
Афроамери- | З (8,3 Ус) |2 (33,3 Ув)|1 (16,7 У5)| 0(0,095) | 0(0,095) 10 (0,0 95) | 0 (0,0 9) канці
Інша/ 4 (11 96) |1 (16,7 95) | 1 (16,7 95) | 0(0,095) | 0(0,096). М (16,7 9531 (16,7 95)
Невідома й м м мо мо м м
Зріст,см о 1165,7210,11161,0212,91164,94-10,9) 168,6:27,8 1164,7214,21171,3ж27,81163,6:5,6| 0,585 62,4ж15,9 |72,5х27,1| 56,3жх7,7 |66,8511,0 | 62,0515,5 | 61,9:29,0 154,9416,81 0,425 22,655,0 | 27,258,1 | 20,8:3,2 | 23,4ж3,2 | 22,6ж4,8 | 21,05-2,0 | 20,3:24,8 10,157 тіла, кг/м хр- величини для безперервних змінних були обчислені за допомогою АМОМА для параметричного аналізу або критерія Крускала-Уоліса для непараметричного аналізу.
Р-величини для категоріальних змінних були обчислені за допомогою точного критерія
Фішера.
Приклад 2 - Безпека та небажані явища 159) Метою даного прикладу є опис й оцінка безпеки композицій уденафілу, що вводиться в дослідженні, описаному в прикладі 1. 160) У таблицях 3-6 представлені кількості суб'єктів, які повідомили про щонайменше одне
НЯ; дані представлені по групам, які отримували лікування. Відліки представлені за категоріями
НЯ (таблиця 3) і за переважними термінами (таблиця 6). У таблицях 3-6 представлений звіт про всі НЯ за категоріями (таблиця 3), серйозні НЯ (таблиця 4), несерйозні НЯ (таблиця 5) та всі НЯ за переважними термінами (таблиця 6). Серйозних НЯ зареєстровано не було.
Таблиця З
Небажані явища за категоріями
Тільки тест 37,5 мгна| 37,5 мг 87,5 мгна| 87,5 мг /)125 мгна | фізичного
Категорія НЯ день двічі на день двічі на день наванта- (М-6) |день(М-6)! (М-6) |день(М-6)) /(М-6) ження
М-6
Суб'єкти, що сповістили про щонайменше одне 5(8396) | 6б(100 95) І6(100 95)| 5(8395) | 6(100965)| 1 (17 95) небажане явище
Алергія/мунологія 1 (17 96 1 (17 96
Серцево-судинне 1 (17 бе
Ендокринне/метаболічне 1 (17 96 2(3395) | 1(1795) | 1(1795)1 1(17 96) | З (50 95 1 (17 96 1(17 96
Гепатобіліарне/ о о о о о о
О (0 9) О (0 9) О (0 9) О (0 9) О (0 9) О (0 9) 1(17 96
З боку опорно-рухового о о о о о о апарату/шкіри 1(1795) | 1(1795) |1(1795)| 2(3395) | 2 (33 95) О (0 9)
Неврологічне/ о о о о о о 3(5095) | З3(5096) | 5(8395)| 2(33 96) | 5 (83 95) О (0 9)
Легеневе/верхніх о о о о о о 2(3395) | З3(5096) | 1(1795)| 1(17 96) | 1 (17 95) О (0 9) 2(3395) | 1(17 95
Статеве/з боку о о о о о о репродуктивної функції О (0 9) О (0 9) О(095) | 2 (39 95) | 2 (33 9) О (0 9) 1(17 96) | 2(3395) /4(6795)| 1(1795) | 1(17 96 2(33 95) | 4(6795)| З(50 95) | 2 (33 96
На кожному рівні підсумовування суб'єкти, що сповістили про більше ніж одне несприятливе явище, враховуються тільки один раз.
М «2 кількість суб'єктів у кожній когорті. п (95) - Число та відсоток суб'єктів у категорії та когорті (п/М х 100).
Таблиця 4
Серйозні небажані явища
Тестування 37,5 мгна| 37,5 мг І87, мгна| 87,5 мг /|125 мгна тільки
Категорія НЯ день двічі на день двічі на день фізичним (М-6) ||день(М-6) (М-6) |день(М-б) (М-6) (|навантаженням
М-6
Суб'єкти, що сповістили про щонайменше одне О (0 У) О (0 9) О (0 9) О (0 9) О (0 9) О (0 9) небажане явище
На кожному рівні підсумовування суб'єкти, що сповістили про більше ніж одне несприятливе явище, враховуються тільки один раз.
М «2 кількість суб'єктів у кожній когорті. п (95) - Число та відсоток суб'єктів у категорії та когорті (п/М х 100).
Таблиця 5
Несерйозні небажані явища
Тестування 37,5 мгна!| 37,5 мг І87,5 мгна!| 87,5 мг /|125 мгна тільки
Категорія НЯ день двічі на день двічі на день фізичним о- ПЕД ЕД т, женням (ІМ-6
Суб'єкти, що сповістили про щонайменше одне 5 (83 96) |6 (100 965)1 6100 95) | 5 (83 Ус) | 6 (100 Ов) 1 (17 95) небажане явище
На кожному рівні підсумовування суб'єкти, що сповістили про більше ніж одне несприятливе явище, враховуються тільки один раз.
М «2 кількість суб'єктів у кожній когорті. п (95) - Число та відсоток суб'єктів у категорії та когорті (п/М х 100).
Таблиця 6
Небажані явища за переважними термінами 37,5 мгна 37,5 МГ 87,5 мгна 87,5 МГО125мгна |. Тестування
Переважний термін день двічі на день двічі на день тільки фізичним (М-6) день (М-6) день (М-6) навантаженням
М-6 М-6 М-6
Суб'єкти, що сповістили про щонайменше одне 5 (83 96) 6 (100 95) | 6(100 Ос) | 5 (83 95) |6 (100 Ов) 1 (17 96) небажане явище
Біль у верхній частині о о о о о о
На кожному рівні підсумовування суб'єкти, що сповістили про більше ніж одне несприятливе явище, враховуються тільки один раз.
М - кількість суб'єктів у кожній когорті. п (95) - Число та відсоток суб'єктів у категорії та когорті (п/М х 100)
161) У таблиці 7 представлені описи всіх небажаних явищ (обмежені несерйозними на момент перелічення), класифікованих за когортами, суб'єктом, терміном НЯ та переважним терміном.
Таблиця 7
Відно-
Термін шення до
ІО небажаного Дата Дата досліджу- Резупь-
Когорта | суб'- явища// виник- | закін- | Важкість) ваного і Меа. |Оівс.2 єкту" | Переважний нення чення лікарсь- термін кого засобу
Припи- 37,5 МГ нення ' Т12 |Нудота //Нудота!| 08/05/14| 08/05/14 | Помірні | Можливо | без Ні Ні на день усклад- нень
Припи- нення
Нудота //Нудота Незначні | Ні без Ні МА усклад- нень
Припи- г й бі нення олоВНниМй олЬ ов/02/14| 08/02/14 | Незначні | Можливо | без ні ні //Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль о. нення . . вир 08/05/14| 08/05/14 | Помірні | Можливо | без Ні Ні //Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль о. нення . вир 08/06/14| 08/07/14 | Помірні | Можливо | без Ні МА //Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль о. нення . . вир 08/04/14| 08/04/14 | Помірні | Можливо | без Ні Ні //Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль о. нення . вир 08/07/14| 08/07/14 | Помірні | Можливо | без Ні МА //Головний біль усклад- нень
Припи-
Закладений ніс нення // Закладеність |08/22/14| 08/29/1114 | Незначні | Ні без Ні МА носа усклад- нень
Дискомфорт у Припи- тіз |шлунку // 08/01/14| 08/01/14 | Помірні. | Ні без. НІНІ
Дискомфорт у омірні і ез і і животі усклад" нень
Продовження Таблиці 7
Припи-
Головний біль // о. нення й й ще 08/02/14| 08/05/14 | Помірні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // о. нення й й ще 08/07/14 Помірні | Можливо) | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Головні болі // Незначні | Можливо) Тривалі | Так МА
Головний біль
Припи-
Утруднення нення дихання // 08/01/14| 08/01/14. | Серйозні | Ні без Ні Ні
Диспное усклад- нень
Закладеність Гри (носа) // с, . . . 08/05/14 Помірні | Можливо) | без Ні Ні
Закладеність усклад- носа нень
Почервоніння Гри обличчя // я . й й 14 Почервоніння 08/01/141| 08/01/14 | Незначні | Имовірно! без Ні Ні усклад- обличчя нень
Почервоніння Гри срлиння / 08/02/14| 08/03/14. | Незначні | Ймовірно безй |Ні (|НІі очервоніння ускладн обличчя ень
Припи-
Головний біль // 2, нення й ще 08/01/14| 08/01/14 | Помірні | Можливо | без Так Ні
Головний біль усклад- нень
Припи- ш й нення тів |Біль/нша // Біль| дв/дв/і4| 08/08/14 | Помірні | Ні без Так |Ні у місці ін'єкції усклад- нень . Припи- закладеність нення т16 поса О8/04/14| 08/05/14 | Незначні | Ні без ні (ні акладеність усклад- носа нень
Припи- 37,5 мг Кровотеча з нення два рази | Т21 носа // Носова Помірні |Ні без Так МА на день кровотеча усклад- нень
Припи- 37,5 мг Утруднення нення два рази | 122 дихання // 11/05/141| 11/05/14. | Помірні |Ні без Так МА на день Диспное усклад- нень
Продовження Таблиці 7
Інфекція Припи- верхніх нення дихальних без шляхів // 1102114 Незначні | Ні усклад-|ді |МА
Інфекція нень верхніх дихальних шляхів
Почервоніння припи: обличчя // . й й й 08/09/14| 08/09/14. | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Почервоніння склад- обличчя У нень
Припи-
Головний біль // . нення й й т23 ді 08/08/14| 08/09/14. | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень закладеність Гри (закладений ніс) д8/38/14| 08/08/14. | Незначні Можливо без ні ні // Закладеність усклад- носа нень
Припи- застуда / нення закладеність // | 09/14/14І 09/19/14 | Незначні | Ні без Ні МА
Назофарингіт усклад- нень
Припи-
Менструальні нення спазми // 08/11/14 08/16/14 | Незначні | Ні без Так Ні
Дисменорея усклад- нень
Почервоніння Гри обличчя // 08/10/14| 08/10/14. | Незначні Можливо без. |Ні (|Ні
Почервоніння склад- обличчя У нень
Припи-
Нудота // . нення й й
Т24 08/10/14 08/10/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Нудота усклад- нень
Припи-
Нудота // . нення й й 08/11/14 08/11/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Нудота усклад- нень
Припи-
Біль у грудях і . нення . . 7. 108/10/14| 08/11/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні руках // Міалгія усклад- нень
Продовження Таблиці 7
Припи-
Головний біль // нення що 08/08/14| 08/08/14. | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // нення що Незначні | Можливо | без Так МА
Головний біль усклад- нень
Закладеність Припи- (закладений й нення й й й 08/10/14 08/10/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні ніс) // Закла- й усклад- деність носа нень
Спонтанна Припи- пенільна нення ерекція // . без . .
Спонтанна 08/11/14 08/11/14 | Незначні | Можливо усклад- Ні Ні пенільна нень ерекція
Спонтанна Припи- пенільна нення ерекція // . без .
Спонтанна 08/14/14І 08/14/14 | Незначні | Можливо усклад- Ні МА пенільна нень ерекція
Припи-
Головний біль // нення т25 до 08/08/14| 08/08/14. | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // нення т26 до 08/09/14| 08/09/14. | Незначні | Можливо | без Так Ні
Головний біль усклад- нень
Біль у Припи- придаткових Й нення пазухах носа //. | О8/09/14| 11/18/14 | Незначні | Имовірної! без Ні Ні
Синусовий усклад- головний біль нень
Припи-
Головний біль // й нення ще 08/10/14і 09/22/14 | Помірні | Имовірно! без Так Ні
Головний біль усклад- нень
Припи- нення
Втома // Втома /|08/09/14| 08/10/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні усклад- нень
Припи- од нення 87,5 м т3у | Головний біль //| 8/1 5/14| 08/15/14 | Незначні Ймовірно без. Ні НІ на день Головний біль усклад- нень
Продовження Таблиці 7
Припи-
Головний біль // й нення уд: 08/17/14 08/17/14 | Незначні | Имовірно! без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // й нення уд: 08/18/14 08/18/14 | Помірні | Имовірно! без Ні Ні
Головний біль усклад- нень . Припи- закладеність (закладений ніс) нки . нення . . . 08/15/14 08/21/14 | Незначні | Имовірно! без Ні Ні // закладеність усклад- носа нень
Почервоніння Припи- обличчя // я . нення й й . 08/18/14 08/18/14 | Незначні | Имовірно! без Ні Ні
Почервоніння усклад- обличчя нень
Припи-
Нечіткий зір // нення зір 08/15/14 08/15/14. | Незначні | Ні без Ні Ні розмитий зір ускладн ень
Морська Припи- хвороба // : нення . . тз2 08/15/14 08/15/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Морська усклад- хвороба нень
Припи-
Головний біль // й нення уд: 08/15/14 08/15/14 | Незначні | Имовірно! без Так Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // й нення уд: 08/16/14 08/16/14 | Незначні | Имовірно! без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // й нення уд: 08/17/14 08/17/14 | Незначні | Имовірно! без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Сухість у роті // нення ухість у роті Годутв/14| 08/16/14. | Незначні | Можливо без ні ні
Сухість у роті усклад- нень
Ушкодження Припи- голови // н щ нення тЗЗ 08/21/14| 08/22/14. | Незначні | Ні без Так МА
Ушкодження усклад- голови нень
Продовження Таблиці 7
Почервоніння Гри срличня /ї 08/16/14 08/22/14 | Незначні Ймовірно без. Ні /|НІі очервоніння склад- обличчя У д нень
Припи-
Слізотеча // нення
Збільшена 08/16/14| 08/22/14 | Незначні | Ні без Ні Ні слізотеча усклад- нень
Припи-
Сонний стан // й нення й й 34 . 08/16/14 08/25/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Сонливість усклад- нень
Спонтання Припи- пенільна нення ерекція // . без . .
Спонтанна 08/20/14І 08/20/14 | Незначні | Можливо усклад- Ні Ні пенільна нень ерекція
Почервоніння Припи- обличчя // . нення зі,,. й
Почервоніння 08/16/14І 08/21/14 | Незначні | Можливо наслід- Ні Ні обличчя ками
Припи-
Головний біль // щи й нення й й од: 08/15/14 08/15/14 | Незначні | Имовірно! без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи- од нення 87,5 м Головний біль // щи . й й на день Головний біль 08/16/14| 08/16/14. | Незначні | Имовірно) без Ні Ні усклад- нень
Припи- закладений ніс нення // Закладеність /|09/20/14І 09/23/14 | Помірні |Ні без Ні МА носа усклад- нень
Закладеність Гри тз6 поса и. 08/19/14| 08/21/14 | Незначні | Можливо без Тако |Ні акладеність склад- носа У д нень
Почервоніння Гри срличня /ї ов/15/14| 08/15/14 | Незначні | Ймовірно без. |Ні (Ні очервоніння склад- обличчя У нень
Припи- од нення
Головний біль /// ов/15/14| 08/15/14 | Незначні| Можливо без. Ні Ні оловний біль усклад- нень
Продовження Таблиці 7
Припи- 87,5 мг Нудота/блювота нення два рази Т42 ля ота 08/26/14| 08/26/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні на день уд усклад- нень
Дискомфорт у Припи- шлунку// . нення зі,,. .
Дискомфорт у 08/22/14| 08/22/14 | Незначні | Можливо наслід- Ні Ні животі ками
Почервоніння Припи- нення обличчя // 1 . й й . 08/26/14| 08/26/14. | Незначні | Имовірно) без Ні Ні
Почервоніння усклад- обличчя нень
Припи-
Головний біль // й нення уд: 08/23/14| 08/23/14. | Незначні | Имовірно) без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // й нення уд: 08/25/14| 08/25/14. | Незначні | Имовірно) без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // й нення що 08/24/14| 08/24/14 | Незначні | Имовірно!| без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // й нення уд: 08/26/14| 08/26/14. | Незначні | Имовірно) без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // нення 43 шодо 08/22/14| 08/22/14 |Помірні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // нення де 08/23/141 08/23/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // нення що 08/24/141| 08/24/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Закладений ніс нення
Т44 // Закладеність |08/22/14| 08/22/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні носа усклад- нень
Продовження Таблиці 7
Припи-
Закладений ніс нення // Закладеність |08/25/14| 08/25/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні носа усклад- нень
Припи-
Закладений ніс нення // Закладеність |08/25/14| 08/25/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні носа усклад- нень
Спонтанна Припи- пенільна нення
Слона не а 08/21/14| 08/21/14. | Незначні | Можливо усклад- ні ні пенільна нень ерекція
Спонтанна Припи- пенільна нення 87,5 мг ерекція // . без . . два рази 08/21/14| 08/21/14. | Незначні | Можливо Ні Ні на день Спонтанна усклад- пенільна нень ерекція
Спонтанна Припи- пенільна нення
Слона не а 08/22/14| 08/22/14. | Незначні | Можливо усклад- ні ні пенільна нень ерекція
Спонтанна Припи- пенільна нення срекця а 00 08/25/14 08/25/14. | Незначні | Можливо усклад- ні ні пенільна нень ерекція
Спонтанна Припи- пенільна нення срекція0008/26/14 08/26/14 | Незначні | Можливо ускпад- ні ні пенільна нень ерекція
Припи- г й біль // нення оловний сІЛЬ 7 оду24/14 08/21/14 | Незначні | Можливо | без ні ні
Головний біль усклад- нень
Припи- г й біль // нення оловний сІЛЬ 7 оддуо2/14 08/22/14. | Незначні | Можливо | без ні ні
Головний біль усклад- нень
Припи- головний біль // . нення й й пд 08/23/141 08/23/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Продовження Таблиці 7
Припи- головний біль // нення ще 08/24/141| 08/24/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Спонтанна Припи- пенільна нення тав | ерекція // 08/31/14 08/31/14 | Незначні | Можливо | 923 ні ні
Спонтанна усклад- пенільна нень ерекція инусит
Припи-
Біль у спині // нення іль У й 08/31/141 09/05/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Біль у спині усклад- нень
Почервоніння Припи- обличчя // й нення й й й 08/30/141 08/31/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Почервоніння усклад- обличчя нень
Почервоніння Припи- обличчя // й нення й й й 09/01/141 09/01/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Почервоніння усклад- обличчя нень
Почервоніння Припи- обличчя // й нення й й й 09/02/141 09/02/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Почервоніння усклад- обличчя нень
Почервоніння Припи- обличчя // й нення й й й 09/02/141 09/03/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Почервоніння усклад- обличчя нень
Припи-
Головний біль // нення де 08/29/141 09/05/14 | Незначні | Можливо | без Так Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Запаморочення нення з // Запамо- 08/30/141 08/30/14. | Незначні | Можливо наслід- Ні Ні рочення д ками
Почервоніння Припи- обличчя // 1 . нення й й п . 08/31/14| 08/31/14. | Незначні | Имовірно) без Ні Ні очервоніння усклад- обличчя нень
Припи- 87,5 мг нення два рази Втома // Втома |08/30/14| 09/01/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні на день усклад- нень
Продовження Таблиці 7
Набряклість // : я .
Припи- удо нення 125 МП т51 | Головний біль // 02/09/15 | Незначні | Ні без Тако МА на день Головний біль усклад- нень
Підвищена Припи- частота нення спонтанної без
Тв? | ПеНІЛЬНОЇ 11/07/14| 11/08/14. | Незначні | Можливо | ЄКЛЯД- | ці ні ерекції // нень
Спонтанна пенільна ерекція
Припи- нення 53 Діарея // Діарея | 12/06/14| 12/06/14. | Незначні | Можливо | без Ні Ні усклад- нень
Носова припи кровотеча// /42/07/14|12/07/14 | Незначні | Ні без. ні (|Ні
Носова склад- кровотеча У д нень
Припи-
Головний біль // . нення й й де 12/03/14| 12/03/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Спонтанна Припи- пенільна нення ерекція // 12/04/14 12/04/14 | Незначні | Можливо! 923 ні-ні
Спонтанна усклад- пенільна нень ерекція
Почервоніння припи обличчя // 12/04/14| 12/08/14 | Незначні Можливо без. Ні /(|Ні
Почервоніння склад- обличчя У нень
Припи-
Головний біль // о. нення й й т54 уд: 10/10/14І110/10/14 | Помірні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // . нення й й рок 10/12/14| 10/13/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Головні болі// 1.0/413/14 Помірні | Можливо Тривалі Так Ні
Головний біль р р
Продовження Таблиці 7
Припи-
Запаморочення нення // Запамо- 10/13/14| 10/13/14 | Помірні | Можливо | без Так Ні рочення усклад- нень
Закладений ніс (закладеність) М оміна Незначні | Можливо Тривалі Ні | Ні акладеність носа
Припи-
Кровотеча з нення носа / Носова |10/13/14| 10/13/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні кровотеча усклад- нень
Першіння у Припи- горлі // ши Щи нення й 10/30/141| 10/30/14 | Помірні |Ні без Так МА
Першіння у
Я усклад- горлі нень
Припи-
Нудота // нення т55 ня 01/13/15 01/14/15 | Помірні | Ні без Так МА удота усклад- нень
Припи-
Набряклі / нення опухлі щоки // | 11/29/14| 11/29/14 | Незначні | Ні без Ні Ні
Набряк обличчя усклад- нень
Припи-
Головний біль // нення що 11/25/14| 11/25/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи- од нення 125 м Головний біль //1.4/27/14| 141/27/14 | Незначні Можливо без. Ні НІ на день Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // нення що 11/28/14| 11/28/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні
Головний біль усклад- нень
Припи-
Головний біль // нення де 11/30/141 11/30/14 | Незначні | Можливо | без Нет МА
Головний біль усклад- нень
Припи-
Мігрень нення
Головний біль //| 01/12/15| 01/14/15 | Помірні |Ні без Так МА
Мігрень усклад- нень
Продовження Таблиці 7
Дискомфорт у припи твб | шлунку // 09/08/14 09/08/14 Незначні Можливо без. |Ні(|Ні
Дискомфорт у усклад- животі нень
Дискомфорт у Припи- шлунку // Біль У | де/дв/14|09/10/14 | Незначні Можливо МеННЯ ЗІ СС |Ні верхній частині наслід- живота ками
Дискомфорт у рити шлунку // 09/07/14| 09/07/14 | Незначні Можливо без. Ні |НІі
Дискомфорт у усклад- животі нень
Дискомфорт у припи шлунку // 09/09/14 09/09/14 Незначні Можливо без. |Ні(|Ні
Дискомфорт у усклад- животі нень
Припи-
Біль У грудях 0в/06/14 09/07/14. | Незначні |Можливо| нення ЗІні Ні іль у грудях наслід- ками
Припи- нення
Висип // Висип /|09/07/14| 09/10/14 | Незначні | Можливо | без Ні Ні усклад- нень
Припи-
Біль у грудях // нення іль У ГРУД 09/06/14| 09/06/14. | Незначні | Ні без ні ні
Біль у грудях усклад- нень
Припи- нення
Висип // Висип /|09/08/14| 09/08/14 | Незначні | Ні без Ні Ні усклад- нень
Припи- нення
Висип // Висип /|09/09/14| 09/09/14 | Незначні | Ні без Ні Ні усклад- нень
Припи- нення
Висип // Висип /|09/11/14| 09/11/14 | Незначні | Ні без Ні Ні усклад- нень
Припи- нення
Висип // Висип /|09/12/14| 09/12/14 | Незначні | Ні без Ні Ні усклад- нень
Припи-
Головний біль // 1 . нення з й
Головний біль 09/06/141 09/06/14. | Незначні | Имовірно наслід- Так Ні ками
Продовження Таблиці 7
Припи-
Головний біль // «І . нення .
Головний біль 09/07/14| 09/07/14. | Незначні | Имовірно) без Так Ні усклад- нень
Припи-
Головний біль // «І . нення . .
Головний біль 09/08/14| 09/08/14. | Незначні | Имовірно) без Ні Ні усклад- нень
Припи-
Головний біль // «І . нення .
Головний біль 09/09/14| 09/09/14. | Незначні | Имовірно) без Так Ні усклад- нень
Припи-
Головний біль // «І . нення .
Головний біль 09/10/14| 09/10/14. | Незначні | Имовірно) без Так Ні усклад- нень
Тільки Припи- тесту: Вентрикулярна нення вання аритмія // «ЇЇ без . фізич- б2 Вентрикулярна 12/11/14| 12/11/14 | Незначні | Ні усклад- | Ні МА ним : нень аритмія наванта- женням
Припи-
Вентрикулярна нення кахкаря дна |12/15/14|12/15/14 | Незначні Ні без. |Ні (МА ентрикулярна тахікардія менша
І1621| У таблиці 8 представлені кількості суб'єктів із числом НЯ 2 п, де п-1, 2,...,6, у групі лікування.
Таблиця 8
Небажані явища у групі лікування 37,5 мгна| 37,5Ммг /87,5мгна| 87,5мг | 125Ммгна| Гестування 27, 27 тільки фізичним день двічі на день двічі на день навантаженням (М-6) |день(М-6)| (М-6) |день(М-6)| (М-6) М-6
М (95) суб'єктів, що заявили щонайменше про: 163) У таблицях 9-12 представлені НЯ за переважними термінами (по аналогії з таблицею б), але додатково представлена кількість суб'єктів із НЯ та кількість НЯ (таблиця 9), кількість
НЯ/суб'єктів, згрупованих за групами лікування та за пов'язаними (включаючи можливо або ймовірно) відносно не пов'язаних з досліджуваним лікарським засобом (таблиця 10), незначні відносно помірних/важких (таблиця 11), і очікувані відносно несподіваних НЯ (таблиця 12).
Таблиця 9
Небажані явища за переважними термінами
Тестування тільки
Переважний термін, 37,5 мгна 37,5 мг 87,5 мгна 87,5 мг 125 мгна фізичним
ЖЯвища (яСуб'єкти) день двічі на день двічі на день наванта- щ У (М-6) Ідень(М-6)| (М-б6) |день (М-б))| (М-б) женням
М-6
Дискомфортуживот! 10) | 00) | оФб0 | 10) / з) | Фо)
Біль у верхній мо | ою | ою ою | оо
Більуспині | 090) | 00) | 00 | 10) | об | оо)
Біль у грудях оо | 90) | 00 | 90) | 20) | оо)
Дарея | 090) | 00) | о0 | 00 | п) | оо)
Запаморочення.ї | 00) | 00) | 00 | 10) / 3 | оо)
Сухість у роті оо | 90 | 103 1 о0) | 00) | оо)
Дисменореяї | 00) | 10) | 00 | 00) | 0 | оо)
Диспное | 10) | 103 1 о) | 00) | об | оо) (Носовакровотеча | 00) | 10) | 00) | 00) | 22) | Фо)
Набрякобличчяї | 00) | 00) | 00) | 00) | 7 | о0)
Втома | 90) | 10) | од | 1 1 оо | обо) ко | а | яю вою
Ушкодженняголови | 000) | 00) | 10) | 00) / об0 | Фо)
Головнийбіль | 93) | 64) | 94 | 12043 | 145) | оо)
Більумісціін'єкції | 10) | о) | 00) | 0) | 090) | 00)
Збільшена слізотеча|ї 000) | 00) | 10) | 00) | 00 | Фо)
Мігрень | 90) | 00) | об | 00 | 10) | оо)
Морськахвороба | 00) | 00) | 1) | о) | 090) | 00)
Міалія | 90) | 10) | о | 00 | о | оо) (Закладеністьноса | 33) | 22) | 22) | 30) | 0) | оо)
Назофаринітї | 00) | 10) | о0 | 00) | 0 | оо)
Нудота | 20) | 20) | од | 103 1 ло) | о)
Набряклсть | 00) | 00) | 00 | 10) | о | оо)
Висип | 90) | 00) | об | 00 | 5) | оо) (Закладеністьноса | 00) | 00) | 710) | 090) / 00 | Фо)
Синусит | 090) | 00) | об | 10) | оо | оо)
Сонливість | 00) | 00) | 10) | 090 | 0 | Фо)
Першіннявгорлі | 00) | 00) | 00) | 090) / п) | Фо)
Інфекція верхніх м | рою ою ою | оо) аритмія о(0) о(0) о(0) Ф(0) Ф(О) 11)
Вентрикулярна мо | ою | ою ою ою (Нечіткийзір.і | 090) | 00) | 70) | 00 | 00 | Фо)
Таблиця 10
Пов'язані та не пов'язані НЯ 37 5 37,5 мг двічі! 87,5 мг на 87,5 мг двічі 125 мгна Тільки день уч на день день на день день «фізичне (М-6) (М-6) (М-6) (М-6) ження (М-6
Переваж- | Пов'я- | Не | Пов'я- | Не | Пов'я- | Не | Пов'я- | Не | Пов'я- | Не | Пов'я- | Не ний термін, | зане з | по- | зане з | по- | зане з | по- | зане з | по- | зане з | по- | зане з | по-
Явища | лікар- | в'я- | ліка- | в'я- | лікарсь- | в'я- | лікарсь- | в'я- |Ілікарсь-| в'я- | лікарсь- | в'я- (ЖСуб'єкти) | ським |зане рськимізане ким |зане| ким о|зане| ким |зане| ким |зане засо- засо- засо- засо- засо- засо- бом" бом" бом" бом" бом" бом"
Диском- животі
Біль у живота
Більу спині| 000) |0(0)| 000) ГО(0). (0) 00) 0) 00) о(0) 00) (0) ТГо()
Діарея | 000) 00) 000) 00)! 000) 00) 00) 100) 10) 00) оо) То
Диспноє / 0(0) |10)/ 000) |1()) 000) 00) 00) 100) 00) 00) оо) оо
Втома | 00) 100) 0100) о) оо 0 100) о) 100 о оо очерво- обличчя
Ушкод- голови
Мігрень / 0(0) |0(00)| 000) 000) 000) 00) 00) 00) 00) 1) оо) То
Малія | 00) 100) 0 100) о) о о) 100) об) 100 о) оо акладе- (Нудота | 1) (103) 20) 000) 000) |0(00| 710) 00) 00) |) оо) оо
Продовження Таблиці 10 "Набряклість! 0(0) |0(0)1 000) Го(0)| (00) 000! 710) 00) 00) 00) оо) То
Висип 000) 00) 000) 000) 000) 00) 00) 00) 10) 40) оо) То
Закладе- о(0) |0(0)| 0(0) 1000) 141) |0(0)| 000) 10900) 0(0) |0(0)| (0) Фо)
Синусовий головний 000) 000) 1011) 000) 000) 1000) 000) 10(0)| 0(0) 0900) 0(0) |9(0) біль
Синусит 000) |0(00)| 000) 001 000) 00) 00) 10) 00) 00) оо) оо "Сонливість 0(0) |0(0)1 000) 0001! 10) 000) 00) 100) 00) 00) оо) оо
Спонтана пенільна 000) 1900) 2(11) 1000) 111) 19001 602) 1000) 2(2) |9(0)| 0(0) 19(0) ерекція
О(0) 1000), (0) |0(0)| 000) )000)| О(0) 90) ФО) 12) 000) ФО)
Інфекція верхніх дихальних 90) |0(00)) 000) )12)| 000) |00)) 00) |00)) 00) 00) 00) 90) шляхів
Вентри- кулярна 000) 1000) 000) І0(0)1 000) 1000) 000) 10(0)| 0(0) 90) 0(0) |101) аритмія
Вентри- кулярна 000) 1000) 000) І0(0)1 000) 1000) 000) 10(0)| 0(0) 90) 0(0) |101) тахікардія "Нечіткий зір, 0(0) |0(0)1 000) 0001 000) |10) 00) 100) 00) 00) оо) То (Загалом | 19(3) |6(4)| 17(5) |5(3)| т9(6) |4(3)| 3905) |102)| 2605) (1105) (0) 20 "Пов'язане з лікарським засобом - можливо пов'язане, ймовірно пов'язане або пов'язане з досліджуваним лікарським засобом
З усіх 36 суб'єктів жоден не мав небажаних явищ, пов'язаних із досліджуваним лікарським засобом, і 11, 21 і 17 суб'єктів мали небажані явища, які були ймовірно пов'язані, можливо пов'язані та не пов'язані з досліджуваним лікарським засобом, відповідно.
Таблиця 11
НЯ за ступенем важкості 37,5 мгна | 37,5 мгдвічі| 87,5 мгна | 87,5 мгдвічі| 125 мг на Фізичне день на день день на день день наванта- (М-6) (М-6) (М-6) (М-6) (М-6) ження (М-6
Гереважний Не- |Помір-| Не- |Помір-| Не- |Помір-| Не- |Помір-| Не- |Помір-| Не- |Помір- яви знач-| ні/ І|знач-| ні/ |знач-| ні/ |знач-| ні/ |знач-| ні/ |/|знач-| ні/ т ні | важкі | ні | важкі | ні )| важкі | ні | важкі | ні | важкі | ні | важкі
Суб'єкти
Дискомфорт
Дискомфорт | (о) 11) 190) ФО) (000) 90) 1011) 90) | 3(1))| 900) 90) Фо)
Біль у верхній частині О(0)| 000) | 0(0)| 000) | 000) 000) ) 0(0)| 000) 121) 000) |0(0)) ФО) живота
Більу спині | 0(0)| 000) |0(0)| о) | 000) 00) |710) 00) 0001 00) / оо) о()
Біль угрудях| 000) | 0(0) | 0(0)| 000) (00) о(0) 100) о) |20)| о) |) о)
Діарея 100) 00) (0001 оо) | 001 00) 090) о) | 102) оо) |) оо)
Запамо-
Зала О(0) |0(0)| 000) | 0(0)| 000) 121) 000) 00) 12) |0(0)) ФО)
Продовження Таблиці 11 "Дисменорея | 000) | 000) | 121)| 000) | (0) 000) / 0(00)1| 00) | 000) о(0) |о(0)1 Фо)
Диспное |0(0)| 10) |0(0)1| 10) |0(0)| 00) / о(0)| 00) | 000) о(0) |о(0)1 оо)
Втома 1|0(0)| 00) |1023| 00) || 00) 103 о(0) | 000) оо) |о(0)1 Фо) п - обличчя
Ушкодження) (0)| 0(0) | (0) | о(0). 10) | 00) | 00) о) | о) |. о(0) голови -
Мігрень |0(0)| 00) |0(0)1| 00) | (0) 00) / о(0)| (0) | 0(0) 10х) |о(0)1 Фо)
Міалія 100)| 00) 103 о) |о(0) о) | 00) 00) |о(00)| 00) / оо) о(0)
Нудота |1023| 1023 20) 00) || 00) (3 00) | 00) 10) |о(0)1 Фо) "Набряклість | 00) | 000) | 0(0)| 000) | (01 00) (31 о(0) | 000) о(0) |о(0)1 оо)
Висип 1|0(0)| 00) |0(0)| 00) |о(0)| 00) о(0)| 00) | 5) о) |о(0)1 оо) ність нос мо) ою |) ою оо | ос) | оо ою) чо о) ою ос» |) ою 00), оо) (0: овий біль
Синусит |0(0)| 00) |0(0)1| 00) || 00) о(0)| 14) | 000) о) |о(0)1 Фо) "Сонливість | 0(0)| 000) |0(0)| о(0) |103| 00) / о(0)| о(0) | 000) о(0) |о(0)1 оо) (0: ана ерекція
Першінняв | 0(0)| о(0) | (0) о(0) | 0001 0(0). (0) | 0(0). (0) |. (1) оо) | 00). горлі
Інфекція дихальних шляхів
Вентри- аритмія
Продовження Таблиці 11
Вентри- кулярна. 0(0)| 0(0) 1 0(0)) 000) | 0(0)| 000) | 0(0)| 0(0) 1 0(031 0(0) 1141) О(0) тахікардія "Нечіткий зір 000) | 000) | 00001 о(0) |10)| 00) 090) о) | (00) о) |) оо) (Загалом | 74) | 1204) (19053) з(3) |21(6)| 2(2) |32(5)| 2(2) |31(6)| 6(2) |201)) 00)
З 36 досліджуваних суб'єктів 27 мали незначні небажані явища, 13 мали помірні та 1 суб'єкт мав важкі небажані явища.
Таблиця 12
НЯ за очікуваністю
Тільки 37,5 мгна 137,5 мг двічіна| 87,5 мгна /87,5 мг двічі! 125 мг на фізичне день день день на день день наван- (М-6) (М-6) (М-6) (М-6) (М-6) таження
М-6
Переважний | Очі- |Не очі-| Очіку- |Не очі-| Очі- |Не очі-| Очі- | Не |Очіку-| Не / очі- | Не термін, кува- | кува- ва- | кува- | кува- | кува- | кува-|очіку-| ва- |/|очіку-| кува- | очіку-
Явища лося| лося | лося | лося | лося | лося |ллося| ва- | лося | ва- | лося | ва- (Суб'єкти лося лося лося ужив 00) 10) 00) | о) | 00) 00) 10) | 00) 30) 000) | (о) | оо)
Біль у верхній
О(0)| 0(0) | ОО) | 000) 000) 000) | 00010001 141) (0) | 000) ФО) живота
Більуспині | 0(0)| 000) | 000) | 000) о) о) | о(0)|10)| 00) 90) | оо) | (0)
Біль угрудях| 000) 000) | 000) | 000) | (0) о(0) | 00100001 00) / 20) 0) | О(0)
Діарея |0(0)| 00) | 00) | 00) Фо) 00) | о(0)| 001 10) оо) (0) | (0)
Зала 00) (0) | 000) ) 000) | 0(0)) 90) | 9(0)| 14) | Ф(0) | 1411) | (00) | Ф(0)
Сухість у роті) 000) | 0(0) | 000) | 00) | 00) 12) | о(0010(0)| о) | 00) Фо) | 90) "Дисменорея | 000) | 0(0) | 000) | 12) (0) 00) 00) 001 00) | о) | (0) | (0)
Диспное |0(0)| 12) | 00) | 1) оо) 00) | о(0)| 001 00) Фо) оо) | (0)
Носова
О(0)| 000) | Ф(0) | 121) 000) 000) | 000) 000) 000) 2(2) | 000) ) ФО)
Меоряк ою) ою) | 00) 00) | 00) 00) 00) 00) ос) | 10) | о() | о)
Втома 100) 00) | 00) | 1) оо) 00) | о(0)|10)| 00) Фо) 0) | (0)
Почервонін- почервонін 2) О(0) | 2(2) 0(0) | 4(4) | 0(0) | 5(23 1111) | 111) | 0(0) | 000) | (0)
Ушкодження
О(0)| 000) | ОО) | 000) 000) 12) | 0(0)1000)| 000) Ф(0) | 000) ФО)
Солоний вів) 11) 5(4) 111) 1 9(4)3| 0(0) |11(3)) 141) 1 19(5)3 1 111) | 000) | 000)
Біль у місці 0(0) | 12) О(0) 0(0) | 0(0)| 0(0) 000) 09(0)| О0(0) | 0(0) | (0) | (0)
Збільшена 9(0) | (0) Ф(0) 0(0) | 0(0)| 1/1) 00031 0900) | О0(0) | 0(0) | (0) | (0)
Мігрень 100) 00) | 00) | 00) Фо) о) | о(0)| 001 00) 103 (0) | 00)
Морська 0(0)| 00) | 00) | 00) | 10) 00) | 00) 00) 00) | (0) | 00) | оо) (Міалія |0(0)| 00) | 00) | 1) оо) о) | о(0)| (01 (0) | (о) | оо) | о()
Продовження Таблиці 12 ракладеність 2) 113 1 2(2) о(0) | 2(23| 0(0) | 3011) | 0(0) | 141) | 0(0) | 0(0) | (0)
Ф(0)| 000) | 141) | 000) 000) 000) | 0001000) 000) Ф(0) | 000) ФО)
Нудота /|201)) 00) | 20) | 00) Фо) о) | о(0)|10)| 00) 1023 | 0) 1 00) "Набряклість | 0(0)| 0(0) | 000) | 000) о) 00) | о(0)|10)| 00) | о(0) | оо) | (0)
Висип 10(00)| 00) | 00) 90) || 00) 00100) 00) | 502) 00) | (0) о(0)| 000) | 000) | 000) 141) | о(0) | 0(0)10(0)| 0(0) ) Ф(0) | 0(0) ) Ф(0)
Синусовий
Ф(0)| 000) | 141) | 000) 000) 000) | 0001000) 000) Ф(0) | 000) ФО) біль
Синусит 100) 00) | 00) | 00) Фо) о) | о(0)|10)| 00) 90) | оо) | (0) "Сонливість | 0(0)| 0(0) | 000) | 00) о) 10) | о(0)| 001 00) Фо) оо) | (0)
Спонтана (0) 00) | 211) 0(0) 1141) 0(0) | 62) 900) | 2(2) | 9(0) | 0(0) | (0) ерекція
О(0)| 000) | ОО) | 000) 000) 000) | 0(0)10(0)| 000) 121) | 000) ) ФО)
Інфекція верхніх дихальних 90) 00) | 00) ) 10) 00) 00) 003100) 00) (0) (0) | о(0) шляхів
Вентри- кулярна 0(0) | 000) О(0) 0(0) 1 0(0)| 0(0) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | О0(0) | 141) | О(0) аритмія
Вентри- 9(0) | (0) Ф(0) 0(0) 1 0(0)| 0(0) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | О0(0) | 141) | О(0) тахікардія "Нечіткий зір | 0(0)| 000) | 000) | 000) / Фо) 10) | о(0)| 001 00) 90) | 0) | (0) (Загалом 14(4)) 5(3) | 1505) | 705) |18(6)| 5(4) |26(5)| В(2) | 22 (6) |15(4)| 20) | 0(0)
З 36 досліджуваних суб'єктів, 27 суб'єктів мали очікувані та 18 мали неочікувані небажані явища. 1164) Таблиця 13 фокусується на вибірці з таблиці 7, обмежуючись переважними умовами, при яких НЯ відбулося більше одного разу (або » 2 НЯ для одного суб'єкта, або » 2 суб'єктів щонайменше для одного НЯ) щонайменше в одній когорті.
Таблиця 13
Явища, які виникли більше ніж один раз в одного суб'єкта або більше ніж у одного суб'єкта
Тестування - й 37, мгна| 37, мг |87,5мгна!| 87,5 мг 125 мг на тільки
Переважний термін, день двічі на день двічі на день фізичним
ЯЯвище (Суб'єкти) 0 (М-6) Ідень(М-6)) (М-6) Ідень(М-6)) (М-6) навантаженням
М-6
Дискомфортуживоті! 101) | 00) | 00) | 0) / 30 | од)
Біль у грудях оо | 90 | Фо) | 00 | 20) | 90 |/ (Носовакровотеча | 00) | 11) | 00) | оФ0) / 22) | 90)
Почервоніння
Головнийбіль | 93) | 64) | 904) | 1204) | 145) | 90) (Закладеністьноса | 33) | 202) | 22) | з) | 10) | 90
Нудота | 20) | 20) | 00) | 9 | 03 | о
Висип | Фб0) | 00) | 00) | од0 50) | 90
Спонтана пенільна 1165) На фігурі 1 представлений відсоток суб'єктів, які повідомили щонайменше про одну, три або п'ять небажаних реакцій по групам лікування (цифри взяті з таблиці 6). Когорти на горизонтальній осі сортували від найнижчої добової дози ліворуч (групу тільки фізичного навантаження; нульова доза, хоча і не плацебо) до найбільшої разової дози (125 мг) праворуч.
Відсотки варіюються від 100 до 0 95 (група тільки фізичного навантаження). Як і слід було очікувати, група тільки фізичного навантаження показала найнижчий відсоток. Графік не передбачає чіткий зв'язок між дозою та відсотком суб'єктів, які повідомили про НЯ.
Приклад З - Тестування фізичним навантаженням
І166| Мета даного прикладу полягала в тому, щоб оцінити ефективність протоколу лікування, описаного у прикладі 1, із застосуванням різних параметрів тестування фізичного навантаження.
І167|Ї Основний результат цієї частини дослідження становив максимальний МО2, що визначали тестуванням фізичним навантаженням. У таблиці 14 наведені результати для ключового результату тестування фізичним навантаженням - пік МО2 (обмежений суб'єктами, які досягли максимальних зусиль) по групам лікування. З 36 суб'єктів, зареєстрованих у дослідженні, 33 досягли максимальних зусиль у тестуванні фізичним навантаженням у кожній з часових точок і 31 суб'єкт в обох часових точках. У перших двох рядках представлені дані базового рівня та наступних вимірів, у той час як в третьому рядку представлені відмінності між цими двома вимірами (оцінки змін, результат для цієї мети). Аналіз різниці передбачає відсутність відмінностей між оцінками зміни (р - 0,85).
Таблиця 14
Пік МО2 при максимальному зусиллі, мл/кг/хв 37,5 87,5 .
Всі З5 МГ пт МГ 125 мг Фізичне р-
М |суб'єк-| М М | двічі | М М | двічі | М на М вели- на на наванта- ти ень на день на день ження На д день день
Виміри - 28,55 24, вх 30,4 28,45 28,05 28,6вж 30 б стану
Наступний 28,25 24,7 ж 28,85 215 28,25 28,6вж 31,вж виро 9 ве|5 ву |в вив 50 5| 60 385 50 570
Відмінність, -0 в -0, в -1,6бхж -145 0,2 0,9 -0,Зж вив за || ли |6 вт || 5515| 5015) 0615 тв вв
Р-величини розраховані за допомогою АМОМА.
Максимальне зусилля було досягнуто при піку дихального коефіцієнта 21,1. 168) На фігурах 2 і З представлені результати для оцінки змін візуальним способом (з позитивною зміною, що вказує на покращення). На фігурі 2 показані окремі оцінки змін для кожного суб'єкта з парними вимірами (кола) та два рядки з середніми і медіанними значеннями.
Графіки не передбачають, що зміна оцінки збільшується зі збільшенням дози. На фігурі З показані максимальні значення МО2 до і після лікування для кожного суб'єкта та в кожній когорті. 1169) Як і слід було очікувати, базові та наступні виміри сильно корелюють з коефіцієнтом кореляції » 0,8. 170) Також визначали додатковий результат, МО2 при анаеробному порозі. Для одержання даних результатів виконували аналогічні аналізи. Результати представлені в таблиці 15 та на фігурах 4 і 5. У цілому результати аналогічні одержаним для максимального МО2.
Таблиця 15
Пік МО2 при анаеробному порозі, мл/кг/хв 37,5 375 87,5 87,5 Тільки
Всі МГ МГ МГ МГ 125 мг фізичне Р.
М й М М | двічі | М М | двічі | М на М вели- суб'єкти на на наванта- на на день чина день день ження день день
Виміри о зв 18б 172ж| 18,0ж5| |17,6бж 18,35 18,85 гія |) 50
А 45 5,0 3,0 5,3 4,6 1,8 вб27 стану
Наступний 18,25 16,3: 18,1 16,5:- 16,5:- 20,05 22,45 виро з |5 оо зов яв | 52 325 55 38
Відмінність, -0,Зж -0,5ж ОТ -115 -1,75 1,25 ОТ вив зв |5 зт |6|То|6| т в|519| ї9 15 Зв оче
Р-величини розраховані за допомогою АМОМА.
І171| Слід зазначити, що обидва результати фізичного навантаження (пік МО2 і МО2 при анаеробному порозі) сильно корелюють (з коефіцієнтом кореляції при кожному візиті вище 0,7), що може пояснювати схожість ліній тренда на фігурах 2 і 4.
Приклад 4 - Тестування судинної функції
І172)| Первинний результат судинної функції визначали відповідно до індексу ендотеліальної тонометрії амплітуди пульсації (РАТ), що визначали за допомогою пристрою ЕпдоРАТФ (Патаг
Меаісаї, Кейсарія, Ізраїль). 173) У таблиці 16 наведені результати для ключового результату тестування судинної функції - натуральний логарифм індексу реактивної гіперемії (ІпКнНІ) у групах лікування. З 30 суб'єктів, включених до групи лікування в дослідженні, у 27 суб'єктів проводили парні виміри з прийнятною якістю (з балом ОС, що дорівнює З (кращий) або 2). Структура таблиці аналогічна таблиці для змінних фізичних навантажень.
Таблиця 16
Натуральний логарифм реактивного індексу гіперемії ще З5 37,5 мг Зп вт,5мг! | 125мг
М , М М |двічі на! М М | двічі на| М на М суб'єкти на на день день день день день
Виміри - 0,52 0,48 Обох 0,415 0,49 0,63 стану
Наступний 0,49 0,515 0,53 0,455 0,40 0,525 виро (26 бо 6 0266 0250815 029 зу вна
Відмінність, -0,025 0,03 -0,07 5 0,07ж -0,03:ж -0,105 вві | ово вот || ||| 201 ов (ово 174) На фігурах 6 і 7 представлені результати для оцінки змін візуальним способом (з позитивною зміною, що вказує на покращення). На фігурі б показані окремі оцінки змін для кожного суб'єкта з парними вимірами (кола) та два рядки з середніми і медіанними значеннями.
Графіки не передбачають, що зміна оцінки збільшується зі збільшенням дози. На фігурі 7 показані значення ІпЕНнІ до і після лікування для кожного суб'єкта та в кожній когорті. (175) Базові та наступні виміри помірно корелюються із загальним коефіцієнтом кореляції 0,4. 176) Слід зазначити, що і базові, і наступні вимірювання близькі до порогового значення 0,51, запропонованого в документації ЕпаОРАТ як поріг між нормальним (визначається як ІпенНІ » 0,51) й аномальним (ІпенІ х 0,51) значеннями. Аналіз одержаних даних відображає, що деякі пацієнти показали покращення цього критерію на 9,75 95.
І177| У таблиці 17 представлені зміни оцінки тільки для вторинних ЕпдоРАТ результатів (КНІ, РЕНІ Фремінгема і т. п.: верхнє зображення) та інших індексів ЕпаоРАТ. У всіх випадках позитивна зміна свідчить про можливе покращення.
Таблиця 17
Вторинні та інші результати ЕпаоРАТ, БО-ВІ. всі 25 | |зтвмі | 875 87,5 мг 125 мг
М й М М (двічі на) М МГ М |двічі на| М на М суб'єкти на ень на день день день день д
Вторинні результати ЕпдоРАТ
Індекс . -0,045 0,03 -0,125 012 0,1 -0,215 гіперемії . -0,06:х -0,005- -0,175 0,4 0, Об -0,135 пнорінтн т зв ра р в ек вка
АШС2гтах ос:
Площа під 0,51 -0,93:- -1119:- 3,03 016 1,60 кривою макс. |27| 294 437 18419 249 || 108 тв |0058 окклюзії/
Контроль
Продовження Таблиці 1 7
Амд2гМах ос: від середньої до -0,16:ж -0,35: -0,33: 0,17 0,24 -0,325 макс. окклюзії/ | 27 0,79 1,01 026 || 0437 | 023 128 |0,626 контроль
Інші індекси ЕпдоРАТ
АШСгтах о:
Площа під кривою макс. -0,26х -0,235 0,09 -1,26:ж -0,515 0,37ж окклюзії/ 211 275 2,74 1451|9| 489 || 164 274. | 910 (відносно вихідного рівня) дисаї! о: Площа під кривою . 0 1вж -0,015 -0,69:5 1,66: Обох -0,28:- повної окклюзії 27 3,54 273 217 5 5,96 4 295 3,98 0,864 (відносно вихідного рівня) дисаї ос:
Площа під . -0,60х -1,34- -1119:- 1,88:- 0,17 -1,84 кривою повної |27| д93 6,42 200 || 3257 | 430 721 |6772 окклюзії/
Контроль
Амд2гМах о: від середньої до 0,4 -0,125 015 ОО 0, ОЗ 0,07ж максимальної | 271. 051 0,28 бле || 0697 | 036 0,86. | 2930 окклюзії""
Аудаї! о: від т 0,02х 0,025 -0,08:- 0,14 0,09 -0,03: повної окклюзії
Аудаї! ос: від середньої до -0,06:х -010- -0,135 016 0, ОБ -0,205 повної окклюзії/ | 27. 0,54 0,66 022191 0867 | б о,84 | 018
Контроль
Р-величини розраховані за допомогою АМОМА. "» відносно вихідного рівня.
Приклад 5 - Ехокардіографічна оцінка шлуночкової продуктивності
І178| Основний результат шлуночкової продуктивності оцінювали за допомогою ехокардіографічних методів і вимірювали відповідно до індексу продуктивності міокарда (МРІ).
МРІ являє собою критерій комбінованої систолічної та діастолічної шлуночкової продуктивності, що не залежить від геометрії шлуночка (Спапез 5. Ківіптап еї а/!., Рік випуску 2008-Неани апа
Ейїпе55). Його одержують шляхом ділення суми ізоволюмічного стиснення та часу релаксації на час викиду.
І179| У таблиці 18 наведені результати для ключового результату ехокардіографічної оцінки шлуночкової продуктивності - МРІ пулу крові. З 30 суб'єктів, включених до групи лікування в дослідженні, у 27 суб'єктів проводили парні виміри. Структура таблиці аналогічна таблиці для змінних фізичних навантажень. Аналіз одержаних даних відображає, що деякі пацієнти показали покращення цього критерію на 21,5 95.
Таблиця 18
МРІ пулу крові й 37,5 мг 37,5 мг 87,5 мг р- рф ем явне м ам м явне др вели суб'єкти на день на день день день день чина
Виміри вихідного 29 0,581 0,537 0,496 0,588: 5 0,548: 0,728: 0 305 стану 0,197 0,304 0,150 0,158 0,136 0,155 ' 0,5175 -ЕЗО 0,494х в 0,5125 в. 0,410х 0,696 | ОБ вимір 0,165 0,187 0,087 0,163 0,078 0,202 '
Відмінність, -0,059- -0,0525 -0,003 -0,076:- -011вж -0,054 ж гО-ВІ. 0134 0166 в 0102 в 0144 0,090 блво | 7 180) На фігурах 8 і 9 представлені результати для оцінки змін візуальним способом (з негативною зміною, що вказує на покращення). На фігурі 8 показані окремі оцінки змін для кожного суб'єкта з парними вимірами (кола) та два рядки з середніми і медіанними значеннями.
Графіки не передбачають, що зміна оцінки збільшується зі збільшенням дози. На фігурі 9 показані значення індексу МРІ пулу крові до і після лікування для кожного суб'єкта та в кожній когорті.
І181| Базові та наступні вимірювання сильно корелюють, із загальним коефіцієнтом кореляції 0,7 (останні 2 рядки). Слід зазначити, що і базові, і наступні вимірювання знаходяться в зоні підвищених значень (» 0,4).
І182| У таблицях 19-21 і фігурах 9-15 представлені аналогічні результати для трьох інших версій МРІ: МРІ доплеру тканини і середнього ізоволюмічного скорочення та розслаблення.
Таблиця 19
МРІ доплеру тканини
Всі 37,5 мг 37,5 мг 87,5 мг р- озчреєеум ем нрдвнте нік нрав, мінор пет на день на день ти день день день чина
Виміри 28 0,760 0,701 0,818: 0,804 А 0,540 0,861 0517 вихідного стану 0,299 0,417 0,361 0,118 0,019 0,323 |"
Наступний 28 0,707 5 0,637 0,729хж 0,716х 0,638 5 0,822 0 579 вимір 0,201 0,206 0,230 0,142 0,168 0,271 '
Відмінність, -0,056:- -0,052 -0,089:- -0,089:- 0,060 -0,074ж
ЕО-ВІ. 0198 2 | 0,398 в 0142 в 0131 0,068 бл41 | 0813
Таблиця 20
Середнє ізоволюмічне скорочення
Всі 37,5 мг 37,5 мг 87,5 мг р- о мребекрю ве нрав мрвтвк нрав мно ел на день на день ти день день день чина
Виміри 28 115 в 99,2ж 109,4 122 45 А 841 152,45 0 236 вихідного стану 50,5 50,7 511 36,7 20,3 64,4 '
Наступний 107,1 86,4х 103, б 115,0 83,вж 150,5. виро вата 5 срт|6 ра | ге | сви |5 "во (0067
Відмінність, -4 вх -3З,5Бж -5,8ж -7 ах 415 -8,0хж вив 26) ва 5| во) зву 19) об5 12 То 15) зд (0977
Таблиця 21
Середнє ізоволюмічне розслаблення
Всі 37,5 мг 37,5 мг 87,5 мг р- озчреєеум ем нрдвнте ніртрк нрав, мінор пет на день на день ти день день день чина
Беха зе Я ТЬСЯ ас а І АСК вихідного стан 22.2 16,1 32,3 11,0 10,5 25,0 "
Наступний 92,0хж 94,05 101 б 86,4 82,4 96,вж виро все зоб я0о 6 Бо 6 я 5 я о6та
Відмінність, 0,1 9,05 Ов -6,9хж 5,2 -54х вив в) ма 5| 516) ото 16) и 14) тов 15) пл овве
І183)| Для цих трьох додаткових версій МРІ негативна зміна також вказує на можливе покращення, і загальні висновки аналогічні висновкам для МРІ пулу крові.
І184| Крім того, так як позитивні результати були видні під час короткої тривалості досліджень, описаних у прикладах 1-5, введення уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який переніс операцію Фонтена, протягом більш тривалого періоду часу може призвести до ще більш благотворних фармакодинамічних результатів.
Приклад 6 - Фармакокінетичне тестування 1185) Для фармакокінетичного аналізу застосовували МОММЕМ версія 7,2, К, РОХРОРО 5,
Хрозе і пПоепіх УміпМопіїп.
І186)| Фармакокінетичний аналіз проводили на пацієнтах, які перенесли операцію Фонтена, що отримують уденафіл. На фігурі 16 показані результати оцінки даних для окремих суб'єктів по когортам із різними дозуваннями, і на фігурі 17 показані концентраційні профілі уденафілу у випробовуваних суб'єктів. Концентрації у плазмі визначали в різні моменти часу, і у пацієнтів проводили некомпартментний аналіз і стратифікували за режимами дозування.
І187| На фігурах 18-20 демонструють різні порівняння між когортами дозувань. На основі некомпартментного аналізу Стах була значно збільшена у 87,5 мг д12П когорті та 125 мг д24п когорті у порівнянні з 37,5 мг 412п або д24п когортами (фігура 18). (188) 87,5 мг д12п когорта показала підвищену Стах у порівнянні з її д24п еквівалентом (фігура 18). АОСт була значно збільшена у 87,5 мг д12п когорті та 125 мг д24Пп когорті у порівнянні з 37,5 мг д12п або д24п когортами (фігура 19). АОСо-га була значно збільшена у 125 мг д24п когорті у порівнянні з 37,5 мг д24П когортою. 87,5 мг 412Пп когорта показала збільшення найвищої АОСо-г4 серед всіх протестованих схем (фігура 19). Ніяких суттєвих відмінностей у
СІ/ЕБ або М/Б між режимами дозування не спостерігалося, за виключенням суттєвих відмінностей між 37,5 мг д24П1 ї мг 412п (фігура 20). Статистично значущих відмінностей у Ке,
Ті» або Ттах серед всіх 5 випробуваних схем дозування не було виявлено. 189) Розробка ФК моделі популяції 190) Аналіз ФК популяції проводили із застосуванням підходу нелінійного моделювання
Зо змішаних ефектів. Цей підхід дозволяє оцінити типове значення параметрів та їх відхилень. При цьому передбачалося, що суб'єкти перебували у стабільному стані (СС): під час () після дози (Юр), що приймається в момент часу І після повторного введення дози Ю, що приймається в інтервалі т (ї 2 10), як ФК зразки/концентрації уденафілу були взяті на 6 день дослідження. 191) Так як проводили тільки введення лікарського засобу на 6-й день, очікувалося, що суб'єкти приймали лікарський засіб через регулярні проміжки часу в домашніх умовах; у зв'язку з чим ознаку стабільного стану відчували з урахуванням доз, які не доступні. Як зазначалося вище, передбачається, що стабільний стан досягався на 6-й день, в той час як у попередніх дослідженнях уденафілу встановили, що при множинному дозуванні стабільного стану досягали протягом 5 днів, мабуть, невелике додаткове накопичення відбувається після введення дози протягом 7 днів. Якщо протягом періоду дослідження були пропущені дози до взяття зразків ФК, це може вплинути на можливість визначити, чи може стан бути стабільним або не підходить для профілю ФК. Якщо дві або більше додаткових дати введення лікарського засобу та часу були доступні до візиту, коли проводили взяття зразків ФК, то для аналізу можна застосовувати набагато кращий профіль дозування. 1192) Структурна модель 1193) Вивчали одно- і двокомпартментні моделі (на основі літератури та доступних даних).
Рівняння для моделі введення для лікарського засобу описує абсорбцію при пероральному введенні. Для однокомпартментної моделі наступне рівняння можна застосувати до моделі:
ЯА - При -(К10 А) аг ! (194) І враховуючи, що СІ -К10 " М, можна також застосовувати наступне рівняння: аб о іприф- (СЕ. й ій
М195| Двокомпартментна модель може бути описана наступним диференціальним рівнянням: ча ка-Ха кі Ха (кіз в кеї) Ха це я 196) Кількість лікарського засобу в організмі після перорального введення може бути описана наступним диференціальним рівнянням:
Ср-аест,В.е т ус.е кат 1971) Надійність остаточної моделі оцінювали у РОХРОРФ 5 за допомогою формування вибірок методом бутстрепа (п-1000). Значення, одержані за допомогою методу бутстрепа (на основі всіх серій з успішною мінімізацією), зіставляли з оцінками параметрів із кінцевої моделі.
Для оцінки точності прогнозування моделі здійснювали нормований розподіл прогнозування помилки (МРОЕ).
М198| При проведенні розробки моделей застосовували деяку заздалегідь відому інформацію. 11991 Одно- і двокомпартментні моделі з абсорбцією при пероральному введенні оцінювали із застосуванням початкових оцінок, одержаних з літератури, як описано вище, і вивчали, щоб визначити потенційну структуру моделі. Моделі оцінювали у процесі побудови моделі із застосуванням значення цільової функції, рівня статистичної значущості, ступеня відповідності графіків і стандартної помилки. (200) Єдиною коваріатою, доступною для аналізу, була поточна маса тіла. Масу тестували як фіксовану дію на типові значення кліренсу й об'єму розподілу (наприклад, маса має "фіксовану дію" на кліренс). Медіана маси в ряду даних становила 65,3 кг.
І201| "Типове значення" для кліренсу прогнозували для пацієнта з масою 70 кг, використовуючи масу (М/Т) в ряду даних. Розрахункові ТНЕТА (І) і ТНЕТА (2) для суб'єктів з відомою масою можна безпосередньо порівнювати зі значеннями Сі і М у суб'єктів зі "стандартною" масою, МУТ-70 кг.
Зо І202| Занепокоєння іноді виражалося в тому, що значення параметрів масштабування, за оцінками для дітей з точки зору стандартного розміру дорослого 70 кг, можуть спотворити оцінки або вплинути на точність оцінки. Підстав для подібного занепокоєння немає. Це можна побачити шляхом вивчення коваріаційної моделі алометричного масштабування, яка може бути реорганізована та просто є константою, яка визначається незалежно від того, яку масу вибирають для стандартизації. Точність оцінки параметра не зміниться шляхом множення значення параметра на спеціальну константу. Критерії для вибору коваріативного рівняння для маси в моделі були статистично значущими. 203) На фігурах 21-29 показані результати аналізу фармакокінетичних даних.
І204| У процесі побудови моделі оцінювали декілька моделей залишкових помилок.
Пропорційні й експоненціальні моделі помилок було неможливо продемонструвати, кожний раз вони завершувалися. Адитивні моделі помилок було можливо продемонструвати, але СО графіки показали погану відповідність для однокомпартментних моделей з найкращою відповідністю двокомпартментній моделі. Вибір був зроблений на користь застосування комбінованої моделі помилок для базової моделі, незважаючи на високий СМ 95 у залишковій мінливості, так як ця модель дала гарні оцінки для інших параметрів, 95 95 СІ і показала гарну відповідність при візуальному огляді графіків ЗО (фігури 30-31). Можливо контролювати високий СМ 95, якщо всі дози днів 1-5 були включені від кожного суб'єкта в ряди даних до дози на 6б-ий день, коли відбувався відбір проб. У цьому немає необхідності, так як модель добре підходить, як це описано у даному документі, але це також може знизити 95 СУ. (205) Після порівняння спостережуваних даних і прогнозованих даних, одержали остаточну модель. Графіки СОЕ для остаточної моделі представлені на фігурах 32 і 33. (206) Формування вибірок методом бутстрепа проводили для порівняння оцінок параметрів остаточної моделі з параметрами, які визначали після 1000 вибірок бутстрепа. Крім того: для остаточної оцінки моделі застосовували візуальні предиктивні перевірки (графік, що порівнює 95
Фо інтервал прогнозування зі спостережиними даними) та методики нормованого розподілу помилок прогнозу (МРОЕ). Крім того, проводили візуальну предиктивну перевірку.
І207| Фармакокінетика уденафілу гарно описана двокомпартментною моделлю з комбінованою адитивною та пропорційною помилкою. Спостережуваний кліренс (С/Р) масштабували із застосуванням поточної маси тіла, стандартизованої за масою дорослого, 70 кг. Константу швидкості поглинання оцінювали як 0,28 год.-1 (95 95 (СІ 0,16-0,39), спостережуваний кліренс (СІ /Р/7Окг) 36 л/год. (95 95 СІ 28,5-43,1), центральний об'єм розподілу (М2/РЕ) 74 л (95 95 СІ 36,2-112), інтеркомпартментний кліренс (С/Р) 21,1 л (95 95 СІ 10,4-31,8) і периферичний об'єм розподілу (МЗ/Р) 181 л (95 95 СІ 141-221). Кінцеву модель оцінювали за допомогою формування вибірок методом бутстрепа, нормованого розподілу помилок прогнозу та візуальних методик предиктивної перевірки. Ці методи показали гарну відповідність кінцевій коваріативній моделі з даними.
І208| Двокомпартментна модель з константою швидкості абсорбції успішно описує фармакокінетику уденафілу у підлітків із фізіологією єдиного шлуночка після паліативного лікування за Фонтеном. Існує статистично значущий вплив на спостережуваний кліренс (СІ /БЕ), коли масу тіла суб'єкта стандартизували за масою дорослого, 7Окг, включеної у кінцеву модель,
СІУ/Е л/год./7Окг.
Приклад 7 - Фаза ІІ дослідження уденафілу у пацієнтів, які перенесли операцію Фонтена
І209| Фаза ІІ дослідження уденафілу у пацієнтів, які перенесли операцію Фонтена, визначає безпеку уденафілу (87,5 мг, два рази на день) у популяції підлітків із вродженим захворюванням серця з єдиним шлуночком після паліативного лікування процедурою Фонтена. Дослідження також оцінює профіль фармакодинаміки уденафілу протягом певного періоду часу в інтервалі від щонайменше шести місяців і до одного року. Фармакологічні результати включають здатність до фізичного навантаження, ехокардіографічні критерії функції шлуночка, ендотеліальну функцію та біомаркери сироватки крові, а також критерії функціонального стану здоров'я/якості життя. Очікувалося, що уденафіл (87,5 мг, два рази на день) буде безпечним й ефективним для покращення здатності до фізичного навантаження та інших кінцевих точок серцево-судинних захворювань, а також покращення якості життя.
І210| Методологія - рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване клінічне дослідження лікування від шести місяців до одного року дозуванням 87,5 мг/двічі на день у 300 суб'єктів від 12 до 19 років, які перенесли операцію Фонтена до 5 річного віку.
Зо (2111) Критерії включення в дослідження включали: " Чоловіки та жінки віком 12-19 років. " Операція Фонтена, проведена до настання віку 5 років. (2121 Критерії не включення в дослідження включали: " Зріст « 132 см. " Госпіталізація при гострій декомпенсаційній серцевій недостатності протягом 12 місяців. " Застосування інотропних лікарських засобів внутрішньовенно у даний час. " Здійснення оцінки для трансплантації серця або включення в список для трансплантації серця. " Діагноз ентеропатії з втратою білка, пластичного бронхіту, цирозу печінки. " Відома обструкція перегородки Фонтена, стеноз гілки легеневої артерії або стеноз легеневої вени, що призводить до середнього градієнту » 4 мм рт. ст. між проксимальною та дистальною ділянками відносно обструкції що визначено за допомогою катетеризації або ехокардіографії. н фізіологія єдиної легені. " Важка шлуночкова дисфункція, що якісно визначається за допомогою клінічної ехокардіографії в межах 6 місяців до включення в дослідження. " Важка клапанна регургітація, обструкція шляхів відтоку шлуночка або обструкція дуги аорти, які визначаються за допомогою клінічної ехокардіографії в межах 6 місяців до включення в дослідження. - Значні розлади нирок, печінки, шлунково-кишкові або жовчні розлади, які можуть порушити всмоктування, метаболізм або виведення лікарських засобів, що вводяться перорально. " Нездатність виконати тестування фізичним навантаженням при базовому відборі. "« Історія застосування інгібітора ФДЕ-5 в межах З місяців до початку дослідження. " Застосування будь-якого іншого лікарського засобу для лікування легеневої гіпертензії в межах З місяців до початку дослідження. " Відома непереносимість уденафілу при пероральному застосуванні. " Часте застосування лікарських засобів або інших речовин, які пригнічують або індукують
СУРЗААХ. " Застосування альфа-блокаторів або нітратів у даний час. 60 " Поточна або запланована участь в іншому дослідницькому протоколі, який або запобігає успішне завершення планових випробувань дослідження, або призводить до недійсності його результатів. " Несерцевий медичний, психіатричний і/або соціальний розлад, який завадив би успішному завершенню планових випробувань дослідження або міг би зробити недійсними його результати. " Кардіологічна допомога, поточна або така, що запланована, у недослідницькому центрі, яка буде перешкоджати завершенню дослідження. " Для жінок: Вагітність під час скринінгу, вагітність, що планується до завершення дослідження, або відмова використовувати прийнятний метод контрацепції протягом дослідження. " Неможливість відмовитися або обмежити споживання грейпфрутового соку під час проведення випробування. " Відмова у наданні письмової інформованої згоди/дозволу. " На думку лікаря, суб'єкт може бути несумісним з протоколом дослідження. (213) Дослідження буде включати базові критерії запропонованих фармакодинамічних (ФД) кінцевих точок, а також вивчення якості життя. Наприклад, оцінку судин ЕпаоРАТ виконують як перше випробування ФД після згоди. Її слід виконувати натщесерце (від півночі до закінчення випробування), в стані без кофеїну. Після оцінки судин, суб'єкти піддавали цільовій ехокардіографії для оцінки функції шлуночків. Або після оцінки судин, або після ехокардіографії робили коротку перерву, і забезпечували легким харчуванням. Дослідження безпеки проводили після оцінки судин, ехокардіографії та перерви. Вони будуть включати збір крові для оцінки рівнів креатиніну в сироватці та ферментів печінки (аспартаттрансамінази й аланінтрансамінази) для всіх учасників, а також тест на вагітність в сечі для учасників жіночої статі. Якщо тест на вагітність позитивний, все подальше тестування буде зупинено, пацієнт не буде зарахований в дослідження, і результат буде переданий суб'єкту та/або головному досліднику відповідно до місцевих процедур Університетської наглядової ради. Після дослідження безпеки проводили випробування фізичним навантаженням із застосуванням уповільненого велоергометра відповідно до гатр-протоколу, раніше опублікованим у РНМ перехресному дослідженні Фонтена. Після тестування фізичним навантаженням, суб'єкти
Зо завершували базове тестування. Крім того, Ред5 ОЇ, серцевий специфічний Редз ОЇ і РСОЇ І вводили під час візиту базового тестування. (214) Координатор дослідження викликав кожен суб'єкт щотижня протягом чотирьох тижнів, а потім щомісяця, щоб отримувати дані про небажані явища та відповісти на питання, пов'язані з дослідженням. (2151 В кінці дослідження, суб'єкти прибували натщесерце, в стані без кофеїну, і у першу чергу піддавалися оцінці судинної функції, включаючи повторювані базові тести, а також обстеження якості життя. Наступні заходи з суб'єктами можна проводити в 30 і 90 день після тестування по закінченню дослідження, щоб записати будь-які додаткові небажані явища, можливо або ймовірно пов'язані з досліджуваним лікарським засобом, які могли статися протягом 90 днів після завершення протоколу дослідження. (216) Очікується, що уденафіл (87,5 мг два рази на день) у підлітків з фізіологією Фонтена протягом періоду 6-12 місяців буде безпечним і добре переносимим, за наявності небагатьох, якщо такі є, серйозних небажаних явищ, пов'язаних з уденафілом. Тяжкість небажаних явищ визначали відповідно до критеріїв загальної термінології для небажаних явищ (СТСАЕ) версії 40 мМеаркА 12,1 (пер:/сіер.сапсег.дом). Крім того, дія уденафілу на фармакодинамічні результати, включаючи здатність до фізичного навантаження, ехокардіографічні критерії функції шлуночка, ендотеліальну функцію та біомаркери, пов'язані з серцевою недостатністю, як очікується, покращилися протягом курсу лікування. Результати для вимірювання, щоб визначити ефективність уденафілу в даній популяції пацієнтів, включають: " Фізичне навантаження: Зміна максимального споживання кисню від базового рівня до тестування по закінченню дослідження, що вимірюється із застосуванням стандартизованого тесту фізичного навантаження; "- ЕхоКГ: Зміна індексу продуктивності міокарда, виміреного за допомогою ехокардіографії імпульсно-хвильового доплеру, від базового рівня до тестування по закінченню дослідження; " Ендотеліальна функція: Зміна логарифмічно перетвореного індексу реактивної гіперемії, одержуваного за допомогою пристрою ЕпдоРАТФ); і " Біомаркери: Зміна рівня ВМР у сироватці від базового рівня до тестування по закінченню дослідження. (217 А також: 60 " Фізичне навантаження: Субмаксимальні зміни здатності до фізичного навантаження 5О0 одержували й оцінювали. "- ЕХхОКГ: Зміни систолічної та діастолічної функції одержували з цільової ехокардіограми. (218) Дослідження також може звертати увагу на результати, пов'язані з розміром порожнини шлуночка, ексцентричністю та масою; систолічною функцією, яка оцінюється із застосуванням середньої аР/Яї у процесі ізоволюмічного стиснення (аР/айс) та пікової систолічної швидкості потоку (57) за Доплером тканини; Доплером тканини на основі оцінки діастолічної функції та МРІ; та якісною і кількісною оцінкою недостатності атріовентрикулярного клапана. (2191 Крім того, очікується, що функціональний стан здоров'я покращиться після введення уденафілу. Зміна функціонального стану здоров'я від вихідного рівня до кінця дослідження може бути виміряна за допомогою повної шкали Реаз ОЇ, Рей5з ОЇ фізичної оцінки функціонування, Реаз ОЇ психосоціальної оцінки функціонування, Ред5 ОЇ. балів модульного серцево-специфічної якості життя та/або балів педіатричної серцевої шкали якості життя (РСОМІ). (2291 Крім того, генетичний матеріал може бути зібраний в ході дослідження для виявлення генетичних факторів, що визначають відповідь на уденафіл після процедури Фонтена в осіб з єдиним шлуночком. Це забезпечує вказівку про те, що специфічні субпопуляції пацієнтів будуть мати більш позитивну відповідь на уденафіл, ніж інші. Наприклад, відповідь на уденафіл може перебувати під впливом змінних, пов'язаних із судинною відповіддю на уденафіл.
Повідомлялося, що зміни у гені ендотеліальної синтази оксиду азоту впливають на реакцію на силденафіл у пацієнтів із еректильною дисфункцією, хоча це не було вивчено для уденафілу.
Зміни в генах, які регулюють судинну, інотропну та хронотропну відповідь на фізичні вправи, можуть впливати на здатність до фізичного навантаження пацієнтів після процедури Фонтена, а також на відповідь на уденафіл. ДНК зберігають для проведення майбутніх досліджень генотипування для аналізу генетичного внеску в реакцію на уденафіл. (221| Додаткові коваріантні критерії включають, але не обмежуються ними, вік, стать, расу/етнічну приналежність, зрістл масу, шлуночкову морфологію, насичення киснем у стані спокою, результати випробувань вихідного рівня фармакодинаміки та поточне застосування лікарських засобів. Відстеження цих величин дозволяє ідентифікувати зв'язки між різними
Зо клінічними факторами та безпекою, і результатами ФД. (222) Збирання даних буде включати реєстрацію демографічної інформації, включаючи вік, стать, раси, етнічну приналежність, серцеву анатомію, дату процедури Фонтена, наявність фенестрації, ступінь атріовентрикулярної регургітації клапана, ступінь шлуночкової функції, супутні лікарські засоби та значні супутні патології. Дані з безпеки розглядають з кожним суб'єктом при кожному відвідуванні та під час телефонних зустрічей. Ці події записували та класифікували за ступенем тяжкості та зв'язком з досліджуваним лікарським засобом на підставі встановлених критеріїв. Дві додаткових телефонних зустрічі проводили в 30 день та 90 день після дослідження по закінченню тестування для оцінки для будь-якого небажаного явища, можливо або ймовірно пов'язаного з досліджуваним лікарським засобом у період після завершення процедур дослідження. (223) Інший набір даних включає: " Тестування стресовим фізичним навантаженням - Дані від випробувань стресовим фізичним навантаженням із застосуванням уповільненого велоергометра записували відповідно до протоколу, що встановлений у РНМ перехресному дослідженні Фонтена. "- Обстеження шлуночкової продуктивності - Кожне дослідження ехокардіографії зберігали у знеособленій формі та направляли в основну лабораторію, яка виконувала аналіз даних і представляла результати вимірів у Координаційний центр даних РНМ (ОСС). " Тестування судинної функції - Знеособлені дані тестування ЕпаоРАТФО збирали відповідно до стандартного протоколу. Ці дані відправляли в основну судинну лабораторію, яка проводила аналіз і представляла результати вимірів у РНМ ОСС. " Біомаркери - Сироватку для вимірювання рівня ВМР відправляли в основну клінічну лабораторію. Результати направляли безпосередньо у РНМ ОСС. " Дослідження якості життя - Результати дослідження якості життя обстежень представляли у РНМ ОСС. "- Зразки для сховища біоматеріалів - Зразки, зібрані для сховища біоматеріалів, направляли безпосередньо у сховище біоматеріалів для аналізів у майбутньому. (224) Суб'єктів лікували іншими лікарськими засобами на розсуд їх лікарів. Під час візитів при дослідженні, поточні лікарські засоби реєстрували у формах дослідження. Якщо суб'єкт починає відкрите застосування будь-якого іншого інгібітора ФДЕ-5 у будь-який час в ході 60 дослідження, необхідно виводити його з дослідження препарату.
(225) Коли індивідуальний суб'єкт завершував дослідження, про це сповіщали основного кардіолога суб'єкта а прийом досліджуваного лікарського засобу припиняли; необхідності відвикання суб'єкта від досліджуваних лікарських засобів немає.
Рішення про продовження застосування інгібітора ФДЕ-5 поза зареєстрованих показань для індивідуальних суб'єктів приймалося суб'єктами та їх основним кардіологом.
жк
(226) У той час як деякі з переважних варіантів реалізації даного винаходу були описані та наведені як приклад вище, вони не призначені обмежувати даний винахід такими варіантами реалізації.
Різні модифікації можуть бути виконані в ньому без відступу від обсягу та сутності даного винаходу.
Claims (3)
1. Фармацевтична композиція, яка містить уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль, для застосування для поліпшення здатності до фізичного навантаження, як визначено за допомогою поліпшення МО2 при максимальному зусиллі, у пацієнта, який переніс процедуру Фонтена, при цьому доза уденафілу або його фармацевтично прийнятної солі становить 87,5 мг, і зазначену композицію вводять двічі на день.
2. Фармацевтична композиція для застосування за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначений пацієнт, який переніс процедуру Фонтена, являє собою пацієнта підліткового віку від приблизно 12 до приблизно 18 років.
3. Фармацевтична композиція для застосування за п. 1, яка відрізняється тим, що уденафіл або його фармацевтично прийнята сіль знаходиться у твердій лікарській формі для перорального застосування.
4. Фармацевтична композиція для застосування за п. 3, яка відрізняється тим, що тверда лікарська форма для перорального застосування являє собою таблетку або капсулу.
5. Фармацевтична композиція для застосування за п. 1, яка відрізняється тим, що уденафіл або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою тверду або напівтверду лікарську форму для перорального введення, вибрану з групи твердих або напівтвердих дозованих лікарських форм, що складається з таблетки, капсули, гелю, рідини, рідкої дисперсії, пігулки, порошку та суспензії.
6. Фармацевтична композиція, яка містить уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль в діапазоні від 87,5 до 175 мг, для застосування для поліпшення здатності до фізичного навантаження, як визначено за допомогою поліпшення МО2 при максимальному зусиллі, у пацієнта, який переніс процедуру Фонтена, шляхом введення зазначеної фармацевтичної композиції пацієнту.
7. Фармацевтична композиція для застосування за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначена фармацевтична композиція знаходиться в твердій лікарській формі для перорального застосування.
8. Фармацевтична композиція для застосування за п. 7, яка відрізняється тим, що зазначена тверда лікарська форма для перорального введення являє собою капсулу, гель, рідку дисперсію, пігулку, порошок або суспензію.
9. Фармацевтична композиція для застосування за п. 7, яка відрізняється тим, що зазначена тверда лікарська форма для перорального введення являє собою таблетку.
10. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 1-9, яка відрізняється тим, що зазначена фармацевтично прийнятна сіль уденафілу являє собою кислотно-адитивну сіль.
11. Фармацевтична композиція, яка містить уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль, для застосування для лікування пацієнта з вродженою вадою серця з функціонально єдиним шлуночком (З5МНО)) й який переніс процедуру Фонтена при корекції вродженої вади серця з функціонально єдиним шлуночком, при цьому уденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль вводять в дозі від 87,5 до 175 мг.
12. Фармацевтична композиція для застосування за п. 11, яка відрізняється тим, що зазначена фармацевтична композиція представлена у вигляді твердої лікарської форми для перорального введення.
13. Фармацевтична композиція для застосування за п. 11, яка відрізняється тим, що зазначена тверда лікарська форма для перорального введення являє собою капсулу, гель, рідку дисперсію, пігулку, порошок або суспензію.
14. Фармацевтична композиція для застосування за п. 11, яка відрізняється тим, що зазначена тверда лікарська форма для перорального введення являє собою таблетку.
15. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 11-14, яка відрізняється тим, що зазначений пацієнт, який переніс процедуру Фонтена, являє собою пацієнта підліткового віку від приблизно 12 до приблизно 18 років.
16. Фармацевтична композиція для застосування за будь-яким із пп. 11-15, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятна сіль уденафілу являє собою кислотно-адитивну сіль. я , щ я НЕ ї о Мн З я Ж ЦІ ! ра М и У Е Я й Се о ї в щі » ч й Ж КЗ я » х : ко М М й вай зу ї ще , є з Ка а ща Е /й В. я Ж ї Ка У го : і я й ? З / КУ фрукти в г, ща» ї р я і Е ща М че Ж ІЗ / я й Я | Е и щі ні | рі й З | КЕ Ве поонннуюуж ен нуню кун коди сно ям і і м І; В Кі я 5 тур Н й й ; 5 шо Я --еек о т | явища НЕ КА го й З7,5мгна 37,5 мідва 87 мгна 87,5 мидва 125 мг на день рази на девь рази на ень день дань їв г ще Ї в 8 : м : х ГУ Ї гу ї «Ж ке їх 5 І ке Е ї ІК в 4 Й У сх і Бе о й 5 В Я в. щ в г - 2 ел й у їк а 2 це кун Ф Фокс а меду т м о кс ж вк А юною м кт тя синь и КК ВЕ жом о і п о ИН шко єйю ЗАЖю ме вхо зоб бе че й рн -- ж се сх и ск Токож о Г и З Су У Б и їй з к ге. є Ве в пхсік СреДНе еВ он сх й ща ж» Медіана ЯМИ . . й й І Тільки фізичне 375 мг на З75мгдва 8?Ямгна б'/бмгдва 35 Мена навантаження день рази на дань рази на день дань день Фігура 2
З, ме на день 37,5 мг дна рази ма день Ай г Я г : Ко долучити 8 с тВ й Ед 5 І Ше, 55 Жоіянотмттио Не Н них МЕ ї й | ПММ ху едикт шов т шої і-й що ше яО г си ж а а е | фо я ж юю т жк тю же ке ї КД хе з - г : СУ ую р о ! о і сеї Б ууонннюннннтюннососюссноой у и но: До лікування, Після лікування.
До лікування, Пвеля лікування, день і день В дань! день 5 7 б мг наи день 57,5 мг два рази на день заг 45 Ї - 0 а ОК гу ! ГУ і 35 хх г ЯЖООЖУ 0 фею сюткояо ОЗ у, в дак пан о йод дит го я ! и и ва ех У.
Гея ЗО Ї щк ит Б оч 5 ох дент х 2 ВОВК форт Е ї ЗМ М ож кю ще р суду ши що о га Ей Шен ятати Ка 2 До лікування, Пеля тнкування, До пікудання, Після лікування, двиь дань день! день 125 мг на день Тільки фізичне. 45 45 навантаження о і Ж М ре : Ї ї ще и м сю пІЖАРМОМ ОМ Ю Хо «В й : сш о дно є тя "НН НИ ан пив ни КЗ х з а во з я ОВ руно тт тот ну і са й вот о лок й ом а 155 чаша До пікування, Гнстя лікування, Дань! День 5 день дань 5 ма : -ї в я ей і. і: г й і г ; Га як де Сай р: КЗ ї рак: : Ю м ІЗ КОЯ я : а , іх ї Ба ке К се що і й 5 а ек я Ре и ХК яку ж а Хі я о ї зн но НН ЛАНИ «Ве ел РОЗ -й М ї а нн дійки Ж кій тож ЩІ ай с ї ща Я Ше око шк її ей я к мк м Ср КІ Ме д й ; 2 й Пк, У и Ге - - се т : о «з З Й ге ! 2 во; 7 тен Середнє і о ше чн Медіана В їх Її ї 3 ї і 3 сн п кн п КК а п З АЩДИ та пл «утри че рф ває мг ЗЕ виг: з Тільки фізичне 37,5 мг на 37,5 мг два 87, міна 87,5 мг два 125 м на навантаження день разя на дань рази на динь день день ї. З7,5 мг на день В З, мг два раза на деме г) ; і Го . ї ЗЕ Ж в МИ щі ї м ї ОВ око З коки КУ сх ик е ше Фо -Е яка Кк і. в ї Ше ке У 5 ї Якою ОТ У дути тюрми змен ку Ж в т х в ЩО зх фея що ОМ ж їй Б ШІ кед тя мМ ОТ Вухо Я роя Н фот он ікюіе во КК ї- шк ї фисхлих тих КМТ ТТ її ї5 ех й В ша ох - З іа і друк е ХК жи АХКУКИ ККУ МИ МИ КиКЮ ма Уукм Ух. Кая е М! роєм мту думкою ЖОТММ Х ух нневуя хх си ой 3 и ії дих щ- . : во в. 5 за» : і зе 5 Я До лікування, Після пікування, До лікування, Післе пікування, даніх і дань 5 день і дель г ТЕМ еще г: 87,5 мгдва рази на день ра 47,5 мг на день щч зі,» мгдяв ряди не де Я дк В яд ко Же шо ЧЕ ге Н В З хо т а ЗО х: ї ща їй ї гі я -ї вк ОБО ОО жену, ОО рах кош 3 5 Мн унія уки, ї Ф т і УЖ Зак МК ОЦ му джених пек пли, КЕ о ек і. фесхюсях хуктже дух ложу. ий КА Мо СИХ хкенею і рю мет ЕЯ - кох Ей їх і Шан їх и ШЕ З : ї жити м ст лтловчиту» пеню. Бей 45 к фрукт ню я а ЗК ие ще Ї ща 4 в з сх чаю лм ою нс момя вт ре СЕУ х ких ІЗ 1 В : ї З До лікування, Гноля лікування, До лікування, ГПнела лікування, день день З девь ї день 5 у 155 мг на день в Тільки фізичне г ко сі я дж Ку щи навзнуазження є ЕЕ є Зб г кА х хе і х : х ши зве т в. НН щу ї а в Н . диодтаии ит Кох Ва ІЗ Еш в ощьЕ ким оо ою ЗВ уки р ЗНА СН Ох ї додисчю пяти УНК сх т В Я шк З 3. ЕЕ о вн А щі в Кк г зжлянмух ст КУ 3 фаенния ФММ юс В ж і и В ов їх Щи Пижмо, ія У дж хто в 1 шо Ще Я жест Фо Ф й с 1 Ей во 438 : че па Ба реа очач ті по я кіл кет яічек До лікування, Гиспя лікування, День! Двнь 5 день і день 5 Фігура 5 де кх Со) В дв ЕЕ В к щ Ро що Га ню - З 0 та з т. й жо ІЗ т - ху Її в г а «У в : з Кк З і а Б шия ро : од щк і суктучук 5 | Б щі з Ше ння Ж Е й це ние я 5 те й ще і І Б 5 В ї ГІ 5 а Ж а КЗ і 05 г сонне Середня : г ! сю хе Медіана 8 - ! | Й Й и м на п а о а че я -к ке щоках 37,8 ме на 37,5 мг два 87,5 мг на 87,5 мг дви 189 мі на день рази на день день рази на день день
37,5 Му ма день 37,5 мгдва рази ма день Ж чу се З» шо їй х 12 ! Ж ; : ве 1, х 17 Е у с г і ов ЧИ з з я щен х : т ДІ юєнк в Ще: й хх я . їх і я, ре Ар Жити тт тт чи НН и с нн Аг ож я п « Сг пу в дак рн нн я Я. пав аку | а й кими сен хв гЗ кока ! 0 т Уест тенета тіні КТ тест кіт в І: У й жкжжжіажкжеюо є кжлжі дентів кіт ен ючи ііжютєчннкї До лікування, Після пікувавня, До лікування, Після лікування, дань! дань й день! день 5 07,8 мг на даніх 87,5 мі два Бази ма дам. ую ше щ 1 - Н ся Ко ЦІ з ї і КЗ 15 Х 15 8 : опо кожен 5 ла | пт З - Н дет В щи і ет - 06 г я ши 5 баг 5 4 ин | 5 А а я о Оу Ф г Я днк « | и ЩО тт ж 02 і До лікуканнмя, Гисля лікування, До лікування. ГЕсля лікування, денв 7 даенм 5 день і день 5 ї25 мг ни день це Аня А ї г « у, дня Зоя: Я пут в Н вч пит ша
З ї. тд се Гм бе г рн Ж У 1 7 ж г х ше хх аЯк хх КЕ і а ИН т Ущ й й ши ННЯ їх 0 Кон сн Іі 5 Ж З ин ан До лікування, Після піхування, день З дань 5
03 02 : о о п й в : о З сл Н о В і З і ш Фе ск коди КО, о Из ее І Ден М лож ки чкр ж ра і т " у поля де ї ме сис . джен ш тя щ Мама щ ше Е ее г а о кни с чека й пу о 2 І ш г о --53 а зкени ГИредНе це. --е о Медіана нн а п а а а п а а а
37.5 мг на 37,5 мг два 87,5 мг на В?7.Я мг дам 125 мг на дань рази на день данчь рази нз день дань бо
57,5 мг надень У/,Б мг два рази на день
1. и, і я, і Ши Е 4 х ту на 1 к ; : де Н фолнсжек, а аа Кк Є і й кІжжую ютхтитттяи прю з Гей РО еконо почти нстяр Го Бо воло тв я ща - і ПИТ Кт Ж вра МИ Ковані пОВЯ ес: в п ки ' фихк тити о. й - Доееаюююкевтх теє есе кед тееєч клею б. 8 к 4 плита юю Кк ТАТ КЮ Є ЖК ює тюююютй з . я . ле їв: До пікувавня, Після лікування, да вікування, Після лікування, день | день 5 день і день З м 87,5 мг два вази на ден
87.5 мг ма дене 87,5 мгдва рази на день їй Яд я. то. ши шия ж ї ку І - 8 ший е Сак Е і в Ж ов Ж 0 жен ет Ей» у ди ї ото В ш : ХК 4 зе Е -х пе ДЕ ее у, дин - у Я ж нео що па пе ЩО 04 5 флулолхлежняяктутттй ті хх і : ня ї се ! До пікувавня, Гноля лікування, До пікувамня, Гола лікування, день З день 5 день і денне З мг на день їй і Н доня М дод жк х Що 1 | фати Ка й що Об ут З | Е-3 Ше п Іде о Е Об оллляненн тка - ! г У М ддланнянялллля дала Ач Ач нет ккАтАнАНН Да пікування, Пісня лікування, дань і день 5
0 В Щі Щ - 5 Н с Кн Й ге НІ шини ши ен ин о Е | нин А ання и ле ще вррі а і ве В о ЕХ А юю Й й 2 5 5 5 А Є ча «о ! смс СеВредне ! т тк «н Медіана 375 мгна 37,5 мг два 87,5 ме на 87,5 мг два 125 мг на день рази на день день рази на день день
37,5 мг на день 37,5 мг два рази ма деве ча 18 18 Ї Ф.. Й Ї а х і: Я З Пе, з, З ї і. Ше тку Ж ї | й нку 5 1.5 | ма 1 Шо 17 Гея лу їху рони, Е о З , Б дит дет 2 5 0 В г фл повм акт скат хіт, ень Я Б па й ше ге ро хв ї. фр ло умтяя пл лях толяетля тя ядетятяах мен дент тля оф « 56 ; осн ав нини М би Я В Є ї Жуки ТЕ жи ан що -- У пн А и и - ба Н М я ца і й 0 й Чорні АНТНК АННА КАЧКА АНТ КРні чний Гени жилка ККД АХА КК Кк наяданн До пікування, Після лікування, До пікуванив, Пюпя лікування, дань і день 5 день З день 5 57,5 ме на день 87,5 мг два вази на день 1бг 14 З 1 «х ТЯ ж Ж : Ж ря - по З 12 ; 12 зх ТК ж м їх - їх Н и пн На гм і ША У Шк в п я о р фресєгевюткся НН смс жв «Ф що і джин 96 - пає ЩОБ фев вовну ЕЕ ви Ж ма З 04 г є р.а г До лікування, Піспя лікування, До лікування, Піля лікування, день ї день й день! день 5 125 мг на день ів З 14 ї и КА що 1 та КЕ 0 женням о. ше п й х Ї ж дода М п КЕ до КТ ме ке жи зе
В. х 04 В нн, До лікування, Після пікування, дань З день 5
ВО г щі ва - з ви ЯК Е (ж
Щ. і ре: 4 с Ж Н В 5 20» Не З о 3 Н й - і о В Б а й п пхояоженоя ен ВМ, Ба дк ях се лук зе -е х досто лю люте чн -в- ие ки Ск шою, г «є го у з НИ ше -к ги е КЗ за Ше й В що д КЕ В Ге) в ; їй -
М. я 2 й яю З Середнє й их ди су злочин Ко; Во й ше зн МОДНА ве п ; яте з7 . й «7,5 МЕ Два 1255 мг на
37.5 м: на 37,5 мг два 87,5 мг на га М де їж день рази на день день рази на день день ди Ж дю в мух з ваах є 37,5 ме наз дечь в 47,5 мг два рази ма денех Ка й З: - жо ЗО г КЕ ЗО0г Ге і д Е су Її й ср 250 8 250 о І ж Н іЗ ки 1 о ки й 8 0 ш Й ми . із х ша : ж: я ще ІН і ше, я еЕ І те -- й з й о схо де що . - вок Ак нина нення 100» шт 5 ма фея Ка І онко вних З щ нина и п оч ву що фун я ТУТ АЮ ТТ ян ГУ ще дю тм кю тя а НЕТ г ре З їх фо і з щі з З ї І ВО ЄЮ юююеєтсттюттсостеютовтококонно Ф ВК одюннннннннннонанноононннкннкнй о До лікування, Після лікування, «5 До пікування. Після пікування, день 1 день 5 день і дань 5 - 87,5 мг на день 87,5 мг два вази на даніх Ку й ре о ЗВО г 5 ЗО ЧИ: - 280 ! 5 250 о і «а Е Я «Ух ш 200 й од 5 150 Ковллтддот сою : ШІ КЕ й ! | жі жжежя Сетрюх пон Б ще фаннння жк нснннжаяч ях «Ти кдкях о ОО ; ов МНН в МО щщк сек я ж пн І дику тт кхаж вн о 0 Я во; . й е ще До лікування, Гнеля лікування, гЗ До лікування, Пеля лікування, дене З день 5 - дань З день З 125 мг на день 5 З00г ЕВ Е - фФеакжуцииатлиці Й Е і 5 2 ГКя Я зх, б, і до жехекутн тк З НК НИ вх ко во !
2 в. у ; оснтучлртннкуюня тн тхтетх хкхтттчаджттттх чех кланякятннняЯ р До пікування, Пнопя лікування, о день ї день 5
КН їз х г. са і їх с і Е зе 5 з | й т З я я - З з т є « 2 з ? Гоодуе ех Я ! що "Ємк о Кот же Е 5 Е Фото Ше КІ що Ше мк о І на А А о а ов о АНЯ ж ою чт евае ни зе одне ух ит, Є й с жк й мн де
У . і йо бек юве кож сек зм Жид тн Ми й ЗІ В дв і гу у ті Е- «ще 5 о З й І ЗИ БУ ГО Е й сич | З З ; В пен Середні мк нк Медіана пк 7,8 мг на 37,5 мі два 87,5 мг на 87,5 мг два 125 мг на день рази на денце рази на день день день ще Ж КУ щ ; мгдвирнази ма день 2 37,5 мг на день х ЗГ,5 мг два рази на д що КО Бо ш ЇМО г 180 І ш | В | ЩА Ф же. Е ге і пт В 80 ї 15 жу т т 140, соднея 5 140» дет сов «ШО пи м й і я . їю То ш кро» З т вит в ОО ЖАЛО туллухннсв ри що ЕЕ ХМ дк 7 З що Н рови плення ЗЕВКИТІТИ В ви жит во ЧИЙ ч ва» 5 80 Я ЦЗ 4 ув НН Го) 4 нн нн г Й Ши яки В й До лікування, Піспя лікування, З До лікуванна, Після лікування, день 1 день 5 дені день 5 гЗ ат зн; : ї 87,5 мг на День є 87,5 мг два рази на день в К го 158 г ї 183 Ї т я 3 май 5 ВО МО 180) ги с г Ей БЮ 5 190
: Я. п зо» 5 ОК З І подолян я Ж Ше ОО Фобсунюшооооя - 00 й . поси Е во ! км ЛИ ТТ ях т НО й в Е один нов - Зак з 80 | доня Ко Е У ат щ з ле Н ї ту віх фЗіизитиз тих Є с. До лікування, Піспя лікування, в Що пікування, Пісвя лікування, день З день 5 15 день З демь З гЗ Т1Ха мг на день 5 ВОК Ко Н є зай» 5 с ї Ех ІЗ Ка ї т п Я М М пн міхи х ет Ж З зва - Мвт я 5 В ОП У во І 7 Ка 4 З дуття няття пли тк нний гей До лікування. Після лікування, м й у Нв день З день 5 а В шк те НУО се Ж і ї зем ЗЕ С з В х жо Б т т м Я - ІВ с ге кеш НИ НН Я -- в Шен і їх ож КЖ ах -- ї В т г Ме шк Ж ох УК МОЯ до ВК нн ее ВВ ПОН Ва се ВУХ ЕЙ ЕДЕШИ М гу б те мон А НН их я НЄ
З. БК У - в В МОЯ и КЗ пк У ЗЕ роя ноя ; Ж, Км уч Мо пос У Ж я в, Ка рах пок, Ко ; С у СЕ МИ Ша я «ї типове доведе вто овес Шк я Пк ен нн нн нин нн 4 1 М В і 4 Бе т Часіоді Час (годі С ЕМ хюя зоні. т о -Ще г -х БУВ Ж воя у К ех в 7 | Е 80» як яке юю 1 ГУ Є, ни - ю М - Ж ри ІЗ х Я вЯ щ що ЗВ. АХ зе Прах и 9 Якої па гі ї Кк Х ех НКУ В гй КОХ сля ВУ 2 : М я КУ х, іс: ЙКОЯЙО. Й Оояеу ке ту ж ЕЕ і й в - їх ї я й лу ке м НУ Ж ЖЕ, ув ни Жов Ди В Я з и КК що ще ет : зе Дофутююювнякнююккя мам арнкн клю ня иАккт рек к ню анна З - пркекнн КЕ з НУ зва з я з т чав час тоді Часітоді Є що щ ш- У г У ше ЩА БОКИ х у дове їх к» ВЗ З дні хо ше ЦЯ В ; ХНН - КІЗ ше ме й и Ма ке - ІВ
В. и ше ее ня ЩІ. Є Ж Бі Н й х не Ж міння о щи з. ново манна: ший няних хо в З І чо Час (годі а я ж ше 37,3 МГ ДАЙ - ЖЕ ч сне ЗУ В і І: Ес ; жк, ся ВТ, мг дев х ох ве Що ш-- зе 87,5 мг яв ха ШУ ці ; а ее тт, ж 1 й 5 я 4 В З ря ше - о Ме
5 . у Кн і Я вш сук 37,5 мг 128 9-гд доза ; Шкні шо с» 87,5 мг а412А 2-га доза го. БЕ Ку: Зо Час (годі Фігура 17 7 вав - щ ї вина М ї | щ с 2004 ше ве ч с - Я Б ка ях с че СОЯ КУ Ей о Сея ж щ- оо ше йо Мк г 5 5 Кі ш ча. яв м щЗ де ї- їх. вх с 2-3 сх с що Фігура 15
А вВОв- В нобе но с -Е ш дк ВИ г: ! 2 хай х с БОЮ ВЕК х Ж ож т й т «ою шк ше їй шІшши: шо ЕІ Е реооононні її Ме г) ЗК з Ши хо? ооо» ШИ! ще мк. дез інн вен нн нн винне ен нин ми нн Зник нвнн Закнннн ке як 5 « - я я є Я: я ря І - «У ЕЕ КУ с ЕЕ с ря с - рас - с се -- Я че су їх у їж я Ф с Щ Ге Ге - їж во й ї- їе ї- гяе їж шк їе Бе ж т - ку -й КЗ ж - з - чі м ща Я ю МУ ща щЗ М, М в в- їх м с т м в т с -3 83 Фо у су з їв и ! А оч В ов. 804 ' хи й І щЮ- Б чу -ОЕ ка чн ; в, НЮ ш ши - | ші з Кк ші вк що не й -й.
З ї- її ; Я кед анмон нн зсннанннн звмшни Не пінних зни: панни мен знання е ж д - т де ж ке я: її я «З є С -Е й хе я -- - с же Га ех іх Бу то - У с сг се їх їх їх ї" шу ГБ БУ їу їш м ї- ї- ї. щ- ш- щ- в їх КУ х Ж Ж їх Ж Ж КЗ х х М м ма чу К 53 ях ча м юю М м ї їх - їх м їх в ра са сх Фо о у г ї що ва т Фігура 20
Мн 1 ВОЛЮ Ма що ов МО ! ще ! і : й її Е І й ї. І | - й 40340 ко ; я : ЗО се ! ба ! Е мода Ка ще | шо пн НЕ ; я ще пою Б х я сю Ки фе жіві свт хв во
ВК. ре ие Хнефеня ее пожеж и НН Я ПЕН ЗХ зал 5 М 405.00 ММ 5 ЕВ: Фігура 21 м. М Й с. шк : заоо З : Фо ню с аа мая | | | ши ДЖ «еко уже як вне шк ні Б А КОНЯ кА «ек ВМ пдв нм пов БЖ зов Б з МеВ за зв їн; ШІ ї Х РОК чн СУ ВОНХ Я о. Як Есе ЩЕ Ж о. ми 0 ІЗ -х Сер жк ДИ щі Юеож й 1. гам М яОмн я ВК МЮ свеою у ОД о. т ООН НЯ щи сі Пяні и нн мак ен нн ння не ше пак Кл нтючк юки ло їв мВ зВаюь ЕТ аа мода ТА ЯН ЗО яю щаовпоя Ос, ші і. ню С МОЮ ло ДОВІН Б шо : ЗХ жо Щ пфржНа СМ сем ОКО щх Ло ке ВхюЮ пошко х я вдо зада з0ю задо зо аа аю Час Фігура 24 ру» Дтнтаж НЕ Я пелюстки ож Ма ло ди у х ик - : ОО дв ЖЕ йо де о хе ти ни Не КН НН ОДНЕ М ЧИ НН пиши ни и о о в Жолдак ПД: НК ЩІ го в Б ї ще А ! - они НК З - мЖрснннкх в АК Ж. клан я ММ ек Ж пк ння МОЯ х Н і Й ; : В : ша ' , ЩО | і ІЗ і Е і ! ; 5, Н З Е ! Зк і їх ! ?
й г. і а З і І" Й ве і ех Хе Е ї чок хх Я ох ї МО аг вх іже» | : і й М і УНН Зм х ря і г зножо кі ПЛОВ дя Х Ева АН МКУ : В ! Б КЗ Х Ку ве - М ж не ши ик ооо оту ДИС М пен нон нн нн ин ше: ей ен в шишка НМ ве ; Ши оо в ВН МНН НКУ нн В В Но й ! і і Ж М ІЗ й а й: | Ї п 4 ще і ї їх каз ОО ц | | пе я і ку ї і ї Шо» ва | ще їх | ее і і гощо жо ; КЗ ї ї ЖК по г ЕІ | : : . сх ї ; З 85 кі КЗ і жк і і я ЗК хх й : ; що й о Тв, їх кою й ЯКО В, - І й З і бе Е ї шо їх З комет 5 ; ЗНА як І й «Ух Чи : їж жо ІВ нн: НК М о НЯ ЗА ИН Зи НН ИН ние й їх ши, о вия Я ШК ВИКИД ее З нс ее ке «КИ, ВН ке Я У а ва Мк ИН ї ше ши луки -- В е Її А ЩО я ; і М ! ! 3» і Н ї і дк Й : : | м Н ї ї Ї : і Н і - | ; і і зо я | і. КК Н т Ж її КЕ ха х Ї і ів. їв в ь рак . ем : Бек ч ї : ; Еш й у ши НН и Ши НО В НН Зернятка юю я кт кА ук я вл тю лю ж жують кв клю мують ки се 3 і й ї і ПИВНИЙ ї- нн и п в р по и В п кермі по зд ла За ав да - н ор що ОЛЯ ла в О М ОР ОЮ Я о Час Фігура 25 пи ж лиса сзЕНи пен ВЕ 2 сок єї «8 о, с ДЕ Ой хо ж а ОО а 5 і 4 : У ;. НУ ї ; З : ї : г ї : ї й х нн п п п п о о ЕК НК ОВК КЕ Я ознсдені в Енея ЗО о УК КОЖ - Ек х ІЗ Хе є Х І Ех ех ї «ХЕ окис не ЗБ НН У Х ах у ЗО ДНК НК ї За Зх ї шк ви не я ка нн А НН лк я й їх Е і 1 се ». ї ІЗ ї- ТО і і і Н і 1 ї ї Н : і : со ої ; : Й : тя і і і-й що | | | : З к ї з Й ! і Е СК й к ї - ЩО й ї Е ія ї ; і ї ія ї є Ї у ; Х Н З Н ой Ек Н ; ! нд ій ши Кз Е БО і Боже У, ЩЕ в. Й ї ве | Ще жу !
Є Ж. гуми Щі вух І кох. ж Мене, : по У Що -й пок ЩЕ Я Я «5 ке чиме я І КВ КЗ АК хек ВК. їж Жтевучих р щи т ками сонрни ен мен ин ння Ми и в у чненнни о тв о З НН: фужер ик Аж я ОСошхжех СК у З В ; МІ ЕЕ і: щит В ; а КОХ А Ех ї ш- ніш ши нн ви ЕК -к Н їж 1 їх заз ІЗ ї ї 1 КОСИ Же к Її ї ї їх : ще | й гіз : є і і дк я ї Б, і ОВУ - і Ек | Й 7 хі хх 1: ї ще З ШИ; В Й ЕН ДЕЗЯ хх їі: Н їз: що З як г кю х З ї Я ня З Її Її А ік їх і х ії дах о т. ! 4, є: Е й й я - ЩЕ - ОВ 15 Ех Яд. ЖОВ Н в. о НК Я Ко жвно Жов Її с ЗО ен КЕ 14 ЖУК люю В. пев З нік кткялжя куки п: ее: ЗНЗ о о зи ока ом М м осв й ЗІ ПМ в ем и о: З Е ХНУ Ка ни и Се я АНТ ЯУ Я : ; ЕЕ ; ; ях з ГУ шк ше ше ее ши: саке наше: НН.
х У. х У а 1. ЕЙ : Ме СИМ Н Е і х Я Н і ї : : і і Н В 4 їв | і ! к : | і ! з х к. ІЗ ї Іва я К і їв : М тк | В в. В са ЗК і і МУ -і ЗЕ ї З х: Я я зе ТУ 5. в и во ше як ши пк й і Кф ! є ї ях Кехожеюі ОЖссовк пжнн Ша и пуер рр твер тр рт і прут укв тр трттвитртву гу У жи а їх їх ту Ух хм - зам о ке о сю б В ЯВ ЩОСЬ о аю о Час Фігура 26 з : У Ж МЕ зухекійкллкежитх ЕМЕТК е шия за КХ шкі кю тм МЕ 5 ОО ЖО З а по ОВК о ї : У ї т у Її і : : ї З : с жк х - ї : пис сни сне з ик ун «Хо ктдедну надалі мм плккуд і пяялннийк, Я СЕ КОРУ КЗ г Км Я У гя БУ Кк и Бо я ї ек г Ж У Б що ! | | . АХ Ї ї ї : ї З . ! і Е зл Н і Є й ЯМ В 4 і - Я Й и ї І ЗЕ Я АК ї ї Я Її. «У | Й У Н ї ї і я їж З Я і зва Я КО І ї оз Ї 180 з о СО. в. о ї СКЗ 7 кова Ї й Де Її фаз хх, ї і і хм ЕК сист і МБ іще Кей г м ще ШІ : фр дк НЕ У є й сени поминки І ие пох в й ак ше ння ие; ок ин нн пон її ї ІЗ : й хх і Вож і ш ; ів Ж : ї В. їн лаВ Бе : : У ТОК Ь Я 1 2 і а ї Ко 1 Н Я ОО, г х не х т 5 ОТ, У хх Си ї х З ЗУ з | п
Б и. ! х я т НК зх 1 У шк їй У Зк ї й 5. и, Н Ї хм Ї т ї у 7 Тему І жов М В ЕК Я - ОН и НИ Має Фігура 27 н ; сх Как сижк мк В чи су жі ні везе нтиеній МЕгК.
Примітка: дані предетавлені як середні значення (діва). дини концентрації метал чего д) З, мг алаВ ЗгБамг ай гм ци У 5 В 155 мг аа НУК ККУ М КК У УК У УК у и У у Ки ТЕ Он В Кс не чи я о а нн Б МО и МАК В в и г м пло іа е вБаБіЩУ я Вяв Ні те ня БНО я и а чех А ЕК ПЕ В и М ТО КК р М КИ Ме ЗО и Не Ух КПК п ШК ванн т єн її: в ОБО ОБО МЕТКИ ОМОКО ННКАНЯ а Я з шу я о те щі ж й й 3 КК ся БІБ АК КК А я ВАНЯ Й що й гнучих ще тет и и а о и в і Я о пе НН чи В В НК В НЯ о в ММ Пд ЖК ТИ п пон о о о в о ОН В о 3: ПО А оо Ти Ка а НЕ М С а БК ОВ ад ЗКУ оо г їГ ЕН ВК ще В МО В В ЕТИКИ; ОК и п ОВ ше КЕКВ Нв о ОН НН ВН АВ о КК УК В ЕК Ж ПОВ ЗК ня ща ; ху ЖК ее пе те Пе в НН в в ше: ШЕ хх о В і В В В о ст ній дн й сом я зт: сіожо а и Я тр текли тк ша й иа і КЕ Бета Я ЗАД ЕЛХ - ХАКІ ВЕ 5 о ше у а М А в ас зн Он о о нн НН а НО 5 5 ОЦ ка и Он я ПИЖМА КАХ КК КК ПИ КК ПИКА и НИКИ СТИКИ 21. ПМЖ ПЕ ПММ ЕОПЙКЕИИИО КИШИКХО МЛЕМХ МКК УОТЯКИ яоТНХ і чаш пох у ке щи Фу ТАЖ Фут до зум ж кору А У Не 5 яОаіи3 ВАЗА - М Мюеае и щу - гук що я я Бе п о Он и кН и и 5 56 ОО м М МЕ ОКО ВК КИ В КК ОХ В ВВІВ ШИНИ ПОПИТИ НК св нн нн ВН ДЕК НЕ ПОМВКЕНВМ КЕЕ ОО т ОО ше А. ро БАНЯ КУ кН и нн НН КЗ НН АН ОН ші о М о М и и В нн, о и В В ОО В М НВ ПЕК Ен ОК ше ан а У Фігура 28
Насеметом ЗЕ в Я ЗК Багаїеи Б? мг чан яті ТОВ ще: ЕВ В ВН ОВ ОО В В В Я КО и и и и М В Я ке це еколо я док. ух У з су воля ко, жд й ія А аа зада 0000005 ше іже ШОЛИНКИКІН пКу К ЕниИпЕ КК с ИНИ К НИИИ пи НИК пове ДИН ПИШИ ее ПИ НИХ, ВЕЖ В ве ВО и Кф В у В В 0 и и в НСД З В ПИШИ НИК МКК во В В В В В В Ве МЕШКО о о р В п в в в п р в в ВВ аа там ба а ЕТ У ха жк г ТОодлЯДІ ХИЖІ АННИ НИК Кн КК Кв пи миши УНН ПК Ки т и В ВН ПК ДУ Ея КАК КК, ВО СО у и ПОЗ и Ве о Вони МО ВИ пн пп НН рі жив ою шк ем. ух кое Я ж жо: кі М ре
Б ілі й ке я ши во ше і шо ях І ще ХК М щі М КО р ЕК КИ КК о о и ек ЕК КА М КН Кк о ВЕК п ОО В КК У Ки М В р В В В НН я і : ан А С
Том) 0000 ра 00 йзахіх ік іп по кад х спека Кі ев ДС др КИ злу ; зів І Розрахунки для СТР або МК проводили зпдно з вівнаннями нижча СБК АНОСТ
Уж леж р У ее
Фігура 29 ому тих ЯКЕ т
3 і ї :
ї 2 7 се ху 3 Би - яд я 27 МО К- Що ї Ки ік І т Ко ЗА З ж щ шт й 7 шт
« ї 7 о ща я не : ши Х ї ЦЕЕМЕХ ши : од - ОВ ,
Н МОВУ ої
Н Кк ще у У де бою дих МЖК З й Бики ши ї яд н "Х З Ве
Ї : Восях «ОСИ ше
Її ях т ж м й.
і Не Кк В я А й ї ще т МЕ ох ще 2 юю мм ШО ой Б Кк Як МК ЯК оди ОК кох ї Вл ОК о
: КЕ З а НУ х Жан в хе дик Ям ле я щу зд я ват тей Я МІХ щк БУ вк ще.
Бе -к 4х ЩО КА реа СЕ ОО в хо ІК а «Лу МО МКК М н ОХ Б нон НН и НН р и в п в В В В ОКО о ВЖИ ню МК м БЕКЕК МАЮ ЖК ми РБЕКО Фігура 30
ЖЖ з лк. У ої и ЩО Я і ня Е КО х ях Н ЕТ Н Бе ше лу х дик ВК м я ух 7 ННЯ ї - - Кн ї Ме Я ши щя зед ї щоеже мен ВЗ кон ше т ОБОВ З во ди Я 77 х хх що Ек ке х З ко ав ї и СКК, че ч ноші А СВ МУЗ ї жо ха ще х шо ЖК ВХ Й рі НЕ и с : ше ш ОА м звужтцу я ІЗ як ОКХ КЗЗ що в ро? 1 ї хе що : т У З й ВОЗИ се М Я КОКО у кт Й и ООН й ММА з - МЕМ у т ШОВ Я 7 к їх М Шк БО о ЗНИЙ ; ше ЛЕ ВЕК. Ви БУ АК Хв жав ОНЕУ ДКМю ЗК Фігура 31 ув БО я сммуж й т 7 ЯКО я сх : Не и . х г . ШЕ - он І У я ся ХВ замеуяо й о В - по їЗ важ ННЯ ення Ж Вей Н Я ОВЖ а : Ж ше охо Н Кея БИ п : ви ЧО МЖК Я Мод ето В ЇХ КО зей жому УЖ ух сія «хе КА ЕК Е : ій п МИМО рт, що : се ЗМ ВИЯ К МОЖ 0 Ж. виш . Й Ще | ще Же ще Я вх МАМОЮ ще дм в а ТК чек -Е я що т шк Мун ос «М Й ВУ Да ДВ оо З і ї Же дж М Ми ех Я ЕК М ЗУСХО Ка се о З ННЯ Б з щ КАМ М дю М ТЕ ОВУ 5. у й вжоЯ шо зеожю 5 о Кл я ее о СО В М МК В А НК их У три му. и ку. ди и ших, су хх ми и сечу Ек. пло ТОВ ОО МОЮ кю Ж 0 ОЄОЮ ЖОВ яю Фігура 32 вою ; «ему Я 7 ; Ве для. я 5двю. я. І шо Я й я КД Е й вони 4 ЧАК Мк мом З або я п що і й ож я : емо МИМО ; - с З Н Коса Ше : що косі й : оо и ї АЙ Н Си і с шо ее В з Зав ЯН З пава т ОБО» ве: Оз Ж Ве ШИ Б а АЖ. Ки КУ й ще соейке 8 лін ЦИМ те Та КОМИ ад ор пік АК луку ки АК ЛУ У КТ ПИ КК о я КК я ЖУК УК МИ ОК УК Тл КК УМ СКК у уркунимя вт ії м фс ки с го з ї й хх « з зем г зиму т ще х я ку ук з»йдя я Во МАМО ДЮКА За ОО ЗДО КО ЯК ВОЮ Фі 33 Но а Б х в КОН НН : ще Н що ЧЕ ; Я 0,
0. ВЕ Й пом. АХ 8 І ОУН Н Я У ОК р: ОК ВА і З г: ще СІ ОО УЖ З си М що І дит с ма КХЕ : Е ств ве нт ощей і; « Ох М Ето руки В Е В о ОБ ох ! ож ско о ВЕ ПО Ох З і Ї во ННЯ ско ЗВ |. о ХВО НЯ ях Ше: с : і де КЕ СО КО КО В : жі Й В З ЕЕ: / З і 1 КО ІК ШЕ і 1 Б ОН НН щи Е І УМ І ЕІ ОО ВНУ |:
Оу. Не Я ШЕ й я х КУ НЕ ве НН бо, Ло КУН БЕ ЗК ХОМ ТИТА: У г. пе пише о У Ї І ШУ . Ок зи ПЕ х Е Ся ОК: ще ЕЗКУ Во оБя оч З НЕ с КККОВЙ пох. ї З хм БУ Б. хи. Її 8 ОО НІ ! ЗИ пін. ! шо: не ЗОШ ї 1 я ВО Я ПОМ г Ї КАКАО и Хо 000000. поз ! У З ОА с с М ! І В СУ Ї КОМ ес КО щ З НАНЯ ї
! . я КІ ЩЕ М ІН Ка нн КК З: де и ОК У Ох СОКИ ія 5 ьо кі МОЯ ї Б о ех М : у Н чі шо Б НО ; і КІ ; в КО і Фігура 34
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462036506P | 2014-08-12 | 2014-08-12 | |
| US201562186132P | 2015-06-29 | 2015-06-29 | |
| PCT/US2015/038638 WO2016025100A2 (en) | 2014-08-12 | 2015-06-30 | Methods of improving myocardial performance in fontan patients using udenafil compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120514C2 true UA120514C2 (uk) | 2019-12-26 |
Family
ID=55301323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201613574A UA120514C2 (uk) | 2014-08-12 | 2015-06-30 | Способи покращення продуктивності міокарда у пацієнтів після операції фонтена із застосуванням композицій уденафілу |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US10137128B2 (uk) |
| EP (2) | EP3180008B1 (uk) |
| JP (4) | JP2017524705A (uk) |
| KR (3) | KR20170066334A (uk) |
| CN (1) | CN107073001A (uk) |
| AU (3) | AU2015302271B2 (uk) |
| BR (1) | BR112017002675A2 (uk) |
| CA (5) | CA3128705A1 (uk) |
| CL (1) | CL2017000329A1 (uk) |
| CO (1) | CO2017000271A2 (uk) |
| DO (1) | DOP2017000014A (uk) |
| EA (1) | EA201692518A3 (uk) |
| EC (1) | ECSP17015154A (uk) |
| IL (2) | IL285193B2 (uk) |
| MX (1) | MX2017001396A (uk) |
| MY (1) | MY200278A (uk) |
| NZ (2) | NZ765796A (uk) |
| PE (1) | PE20170469A1 (uk) |
| PH (1) | PH12017500120A1 (uk) |
| SG (2) | SG11201700060WA (uk) |
| TN (1) | TN2017000029A1 (uk) |
| TW (5) | TWI730944B (uk) |
| UA (1) | UA120514C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016025100A2 (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA201692518A3 (ru) | 2014-08-12 | 2017-11-30 | Меццион Фарма Ко., Лтд. | Способы улучшения производительности миокарда у пациентов после операции фонтена с применением композиций уденафила |
| US20170112858A1 (en) * | 2015-10-27 | 2017-04-27 | New Haven Pharmaceuticals, Inc. | Extended Release Aspirin |
| KR102249155B1 (ko) | 2019-07-26 | 2021-05-07 | 주식회사 코아팜바이오 | 유데나필을 함유하는 약제학적 조성물 |
| JP2022550734A (ja) * | 2019-09-24 | 2022-12-05 | メジオン ファーマ カンパニー リミテッド | ウデナフィル組成物を用いた単心室心疾患における運動能力、単心室性能、および心筋性能指数（ｍｐｉ）を改善する方法 |
| CA3229274A1 (en) | 2021-08-13 | 2023-02-16 | Mezzion Pharma Co., Ltd. | Methods and compositions for treating fibrotic liver conditions, using udenafil compositions |
| WO2023121689A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Mezzion Pharma Co., Ltd. | Methods and compositions for improving exercise performance |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100353014B1 (ko) | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
| US20050272741A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-12-08 | Jack Rychik | Novel methods of treatment for Fontan patients with protein losing enteropathy |
| EP1931797A2 (en) | 2005-09-29 | 2008-06-18 | Bayer HealthCare AG | Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders |
| NL2000291C2 (nl) | 2005-11-10 | 2009-02-17 | Pfizer Prod Inc | 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan. |
| KR100792126B1 (ko) | 2006-04-04 | 2008-01-04 | 동아제약주식회사 | 피라졸로피리미디논 화합물을 유효성분으로 함유하는전립선 비대증 예방 및 치료제 |
| KR101002490B1 (ko) | 2007-06-09 | 2010-12-17 | 동아제약주식회사 | 유데나필을 유효성분으로 함유하는 만성 심부전증 치료용약학적 조성물 |
| KR20100029762A (ko) | 2007-06-13 | 2010-03-17 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 청력 장애 치료용 ｐｄｅ 억제제 |
| KR101004205B1 (ko) | 2008-12-17 | 2010-12-24 | 동아제약주식회사 | 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 |
| KR101071877B1 (ko) * | 2009-02-18 | 2011-10-10 | 동아제약주식회사 | 유데나필 산부가염, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| DK2512479T3 (en) | 2009-12-18 | 2016-06-06 | Exodos Life Sciences Ltd Partnership | Compositions for the treatment of peripheral vascular disease |
| CN102970965A (zh) | 2010-04-05 | 2013-03-13 | Sk化学公司 | 含有pde5抑制剂的减少皮肤皱纹的合成物 |
| JP5883687B2 (ja) | 2011-03-09 | 2016-03-15 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | Ｐｄｅ５阻害剤含有医薬組成物 |
| KR101383430B1 (ko) | 2012-01-26 | 2014-04-08 | 광동제약 주식회사 | 새로운 조합의 구강내 속붕해 필름형성 조성물 및 ｐｄｅ５ 저해제가 함유된 구강내 속붕해 필름제제 |
| MX2015006023A (es) | 2012-11-13 | 2016-03-31 | Nusirt Sciences Inc | Composiciones y metodos para incrementar el metabolismo energetico. |
| EA201692518A3 (ru) | 2014-08-12 | 2017-11-30 | Меццион Фарма Ко., Лтд. | Способы улучшения производительности миокарда у пациентов после операции фонтена с применением композиций уденафила |
-
2015
- 2015-06-30 EA EA201692518A patent/EA201692518A3/ru unknown
- 2015-06-30 CA CA3128705A patent/CA3128705A1/en active Pending
- 2015-06-30 US US14/788,211 patent/US10137128B2/en active Active
- 2015-06-30 MX MX2017001396A patent/MX2017001396A/es unknown
- 2015-06-30 CA CA3128680A patent/CA3128680A1/en active Pending
- 2015-06-30 BR BR112017002675A patent/BR112017002675A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-06-30 SG SG11201700060WA patent/SG11201700060WA/en unknown
- 2015-06-30 EP EP15831606.7A patent/EP3180008B1/en active Active
- 2015-06-30 CA CA3128697A patent/CA3128697A1/en active Pending
- 2015-06-30 WO PCT/US2015/038638 patent/WO2016025100A2/en active Application Filing
- 2015-06-30 UA UAA201613574A patent/UA120514C2/uk unknown
- 2015-06-30 TN TN2017000029A patent/TN2017000029A1/en unknown
- 2015-06-30 KR KR1020177006695A patent/KR20170066334A/ko not_active IP Right Cessation
- 2015-06-30 JP JP2017504434A patent/JP2017524705A/ja active Pending
- 2015-06-30 IL IL285193A patent/IL285193B2/en unknown
- 2015-06-30 CA CA2954183A patent/CA2954183C/en active Active
- 2015-06-30 SG SG10202100300RA patent/SG10202100300RA/en unknown
- 2015-06-30 KR KR1020217009363A patent/KR20210038708A/ko active Application Filing
- 2015-06-30 NZ NZ765796A patent/NZ765796A/en unknown
- 2015-06-30 KR KR1020237025707A patent/KR20230116098A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-06-30 CA CA3128691A patent/CA3128691A1/en active Pending
- 2015-06-30 NZ NZ765800A patent/NZ765800A/en unknown
- 2015-06-30 EP EP23212824.9A patent/EP4342531A3/en active Pending
- 2015-06-30 MY MYPI2017000090A patent/MY200278A/en unknown
- 2015-06-30 CN CN201580040518.0A patent/CN107073001A/zh active Pending
- 2015-06-30 AU AU2015302271A patent/AU2015302271B2/en active Active
- 2015-06-30 PE PE2017000052A patent/PE20170469A1/es unknown
- 2015-07-03 TW TW104121758A patent/TWI730944B/zh active
- 2015-07-03 TW TW109123427A patent/TW202118491A/zh unknown
- 2015-07-03 TW TW108138688A patent/TWI767153B/zh active
- 2015-07-03 TW TW110143342A patent/TW202224685A/zh unknown
- 2015-07-03 TW TW112108559A patent/TW202400176A/zh unknown
-
2017
- 2017-01-12 CO CONC2017/0000271A patent/CO2017000271A2/es unknown
- 2017-01-16 DO DO2017000014A patent/DOP2017000014A/es unknown
- 2017-01-20 PH PH12017500120A patent/PH12017500120A1/en unknown
- 2017-02-09 CL CL2017000329A patent/CL2017000329A1/es unknown
- 2017-02-12 IL IL250547A patent/IL250547B/en unknown
- 2017-03-10 EC ECIEPI201715154A patent/ECSP17015154A/es unknown
-
2018
- 2018-02-02 US US15/887,523 patent/US10653698B2/en active Active
- 2018-09-28 US US16/146,762 patent/US20190030037A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-28 US US16/147,153 patent/US20190030038A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-04 JP JP2019017645A patent/JP2019077726A/ja active Pending
- 2019-05-28 AU AU2019203706A patent/AU2019203706A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-09-14 US US17/020,674 patent/US20230095034A1/en active Pending
- 2020-11-24 US US17/102,837 patent/US20220047601A1/en active Pending
-
2021
- 2021-03-04 JP JP2021034295A patent/JP2021091721A/ja active Pending
- 2021-04-13 AU AU2021202212A patent/AU2021202212A1/en active Pending
-
2023
- 2023-08-21 JP JP2023144851A patent/JP2024020187A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA120514C2 (uk) | Способи покращення продуктивності міокарда у пацієнтів після операції фонтена із застосуванням композицій уденафілу | |
| Provotorov et al. | Endothelio-and cardioprotective effects of vitamin В6 and folic acid in modelling methionine-induced hyperhomocysteinemia | |
| US20240197736A1 (en) | Methods and compositions for improving exercise performance, single ventricular performance, cardiac output and myocardial performance index (mpi) in single ventricular heart disease, using udenafil compositions | |
| Bolognesi | Case Report on Hypertrophic Cardiomyopathy-How to Detect it in Middle-Aged Amateur Athletes | |
| Coates et al. | Exercise-induced cardiac fatigue is similar across increasing trail-running race distances | |
| Rabia | Pregnancy-Related Hypertension: Incidence, Outcomes | |
| NZ740157B2 (en) | Methods of improving myocardial performance in fontan patients using udenafil compositions | |
| Sigala et al. | ACUTE EFFECTS OF SURGICAL AORTIC VALVE REPLACEMENT ON AORTIC HEMODYNAMICS AND WAVE REFLECTIONS | |
| Mokwena | Prehypertension and target organ changes in an African population | |
| Sargowo et al. | Role of Scurrula atropurpurea (BL.) Dans. as Antioxidative and Blood Pressure-Lowering Effects on DOCA-salt Hypertensive Rats | |
| Moholdt | Aerobic exercise in coronary heart disease |