JP2021091721A - ウデナフィル組成物を用いてフォンタン患者における心筋性能を改善する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2014年8月12日に出願された米国仮特許出願第62,036,506号及び2015年6月29日に出願された米国仮特許出願第62/186,132号に基づく優先権を主張し、該仮出願の開示は参照により具体的に組み込まれる。
フォンタン手術又はフォンタン/クロイツェル手術は、機能的単心室先天性心疾患をもって生まれてきた子どもたちに対する緩和的外科的処置である。フォンタン術は、右心ポンプ室を必要とすることなく血流を肺循環及び体循環に連続して供給するようにデザインされた。該手術によって、体静脈血が、単心室のインピタスに基づいて、動脈、毛細血管、及び体循環静脈系を通して肺循環に直接流れることができる。この配列は、以前の動脈シャントと比較して、単心室及び肺流出路狭窄をもつ患者の平均余命を改善してきた。
II.PDE5阻害剤及びウデナフィルに関する背景
20/30%の症例では、患者は心臓移植がいずれは必要となることになる。
フォンタン生理は、機能的単心室という共通する特徴を共有する先天性心欠損症の類に対する限定的な緩和である。それらには形成不全の左心室又は右心室を生じる障害が含まれる。通常、一連の2回又は3回の手術を通して体循環及び肺循環が分離されて、酸素に富む血液と酸素を豊富に含まない血液が混ざるのが解消される。これは上下大静脈を肺動脈に直接連結することによって成し遂げられる。これにより、次のように作用する生理がもたらされる。(1)単一の体心室が酸素に富む血液を大動脈から体の全身血管床に送り出す。(2)次に、体静脈血が大静脈によって戻り、肺動脈下心室の補助なしに肺血管床を通って受動的に流れる。(3)そして最後に、酸素に富む血液が共通の体心房の戻り、この循環が繰り返される。この構造は図34に図示される。
II.フォンタン患者に関連する臨床測定
運動負荷試験
血管機能検査
心室機能の心エコー評価
III.本発明による方法
IV.小児患者
VI.有害事象
VII.薬物動態パラメーター
VIII.定義
フォンタン緩和を実施した後、単心室生理をもつ青年期の若者におけるウデナフィルの第I/II相投与量漸増治験
・ 年齢が14〜18歳のフォンタン生理をもつ男性及び女性
・ 治験実施計画書に記載されるように採血及び試験を遂行するのにセンターへの再訪を厭わない意思
・ 患者は本治験の期間中アルコール、カフェイン入り飲料、及びグレープフルーツジュースを控えることに同意しなければならない
・ 被験者によるインフォームドアセント、及び必要に応じて、親/法的な保護者によるインフォームドコンセント
・ 計画された試験が成功裡に完了するのを阻んだり、その結果を無効にしたりすると思われる心臓以外の医学的障害、精神障害、及び/又は社会障害
・ 身長<132cm(運動負荷試験の最低身長要件)
・ 閉塞に近位及び遠位の領域の間に>4mmHgの平均較差をもたらす、既知のフォンタン心内トンネル閉塞、肺動脈分枝狭窄、又は肺静脈狭窄
・ 片肺の生理
・ 試験登録直近に行われた心エコー図の再検討から判断される重症心室機能不全又は弁逆流症(体房室弁又は半月弁)
・ スクリーニング来院時の臨床検査に基づく、重大な腎臓障害(血清クレアチニン>2.0)、肝臓障害(血清AST及び/若しくはALT>正常上限の3倍)、経口投与された薬の吸収、代謝、又は排泄を損ないうる消化管又は胆管障害
・ 試験スクリーニング前12か月以内の急性非代償性心不全での入院
・ 活動性の蛋白漏出性腸症又は鋳型気管支炎の診断
・ 心臓移植に向けた能動的評価(Active evaluation)又はリストに載っている
・ 試験スクリーニングの3カ月以内のPDE5阻害剤の使用歴
・ 治験責任医師の意見で、併発疾患が参加を妨げる
・ アルプァ遮断薬又は硝酸薬での現在の治療
・ 登録時に妊娠している
・ ラテックスアレルギー
この例の目的は、実施例1に記載の試験で投与されたウデナフィル組成物の安全性を記載及び評価することであった。
この例の目的は、さまざまな運動負荷試験パラメーターを用いて実施例1に記載の治療プロトコールの有効性を評価することであった。
血管機能の主要アウトカムは、EndoPAT(登録商標)装置(イタマー・メディカル社、カイサリア、イスラエル)によって決定される内皮パルス振幅トノメトリー(PAT)指標に従って決定した。
心室機能の主要アウトカムを、心エコーによる方法を用いて評価し、心筋性能指数(MPI)にしたがって測定した。MPIは、収縮期及び拡張期を合わせた心室機能の、心室形状に依存しない評価基準である(Charles S. Kleinman et al, 2008 - Health and Fitness)。MPIは、駆出時間に対する等容性収縮期及び弛緩期の和を指標とすることによって得られる。
NONMEM バージョン7.2、R、PDxPOP(登録商標)5、Xpose、及びPhoenix WinNonlinを薬物動態解析に使用した。
フォンタン患者におけるウデナフィルの第III相試験は、フォンタン手術で緩和された単心室先天性心疾患をもつ青年期の若者集団におけるウデナフィル(87.5mg、1日2回)の安全性を決定するであろう。また、本試験は少なくとも6か月から最長で1年の範囲の期間にわたってウデナフィルの薬力学プロファイルを評価することになる。薬力学的アウトカムは、運動耐容能、心室機能の心エコー測定結果、内皮機能、及び血清バイオマーカー、並びに機能健康状態/クオリティ・オブ・ライフの測定結果を含むことになる。ウデナフィル(87.5mg、1日2回)は安全で、運動耐容能及び心血管の健康状態の他の評価項目の改善、並びにクオリティ・オブ・ライフの向上に有効であろうことが予想される。
・ 年齢が12〜19歳の男性又は女性
・ 5歳以前にフォンタン手術
・ 身長<132cm
・ 最近12か月以内の急性非代償性心不全のための入院
・ 現在の静脈内変力薬
・ 心臓移植のための評価を受けている又は移植のためのリストに載っている
・ 蛋白漏出性腸症、鋳型気管支炎、肝硬変の診断
・ カテーテル挿入又は心エコー検査によって測定される、閉塞に近位及び遠位の領域の間に>4mmHgの平均較差をもたらす、既知のフォンタン心内トンネル閉塞、肺動脈分枝狭窄、又は肺静脈狭窄
・ 片肺の生理
・ 登録前6か月以内に臨床心エコー検査によって定性的に評価された重大な心室機能不全
・ 登録前6か月以内に臨床心エコー検査によって評価された重大な弁逆流症、心室流出路狭窄、又は大動脈弓閉塞
・ 経口投与薬剤の吸収、代謝、又は排出を損ないうる著しい腎臓障害、肝臓障害、消化管障害、又は胆管障害
・ ベースラインスクリーニング時に運動負荷試験を完了することができない
・ 試験開始前3か月以内のPDE5阻害剤使用歴
・ 試験開始前3か月以内の肺高血圧症を治療するための他の薬の使用
・ 経口ウデナフィルに対する既知の不耐性
・ CYP3A4を阻害又は誘発する薬剤又は他の物質の頻繁な使用
・ アルプァ遮断薬又は硝酸薬の現在の使用
・ 計画された試験が成功裡に完了するのを阻んだり、その結果を無効にしたりすると思われる別の研究プロトコールに参加中または計画中
・ 計画された試験が成功裡に完了するのを阻んだり、その結果を無効にしたりすると思われる心臓以外の医学的障害、精神障害、及び/又は社会障害
・ 試験完成を妨げると思われる治験実施センター以外での進行中又は計画中の心疾患治療
・ 女性に関して:スクリーニング時点で妊娠している、試験完了前に妊娠を計画している、又は試験期間の間、許容される避妊法を使用することを拒否すること
・ 本治験の期間中、グレープフルーツジュースの摂取を控えたり、制限したりできない
・ 書面によるインフォームドコンセント/アセントを提供することを拒否すること
・ かかりつけ医(primary care physician)の意見によれば、被験者が治験実施計画書に対するコンプライアンスが低い可能性が高い
・ 運動:標準運動負荷試験を用いて測定される、ベースラインから治験終了時試験までの最大酸素摂取量の変化;
・ エコー:パルスドップラー心エコー検査で測定される、ベースラインから治験終了時試験までの心筋性能指数の変化;
・ 内皮機能:EndoPAT(登録商標)装置から得られる対数変換された反応性充血指数の変化;及び
・ バイオマーカー:ベースラインから試験終了時までの血清BNPレベルの変化
・ 運動:運動耐容能の最大下の測定結果が収集及び評価されることになる。
・ エコー:収縮機能及び拡張機能の測定結果が標的心エコー図から収集されることになる。
・ 運動負荷試験 − ブレーキ式サイクルエルゴメーター運動力測定運動負荷試験からのデータは、PHNフォンタン横断研究3によって確立されたプロトコールに従って収集されることになる。
・ 心室機能の評価 − 各試験心エコー図は非特定化されて保存され、データ解析を行い、測定値をPHNデータ調整センター(DCC)に提出するコア研究室に送られることになる。
・ 血管機能検査 − EndoPAT(登録商標)試験の非特定化されたデータは標準化されたプロトコールに従って収集されることになる。これらのデータは、解析を行い、測定値をPHN DCCに提出する血管コア研究室(vascular core lab)に送られることになる。
・ バイオマーカー − BNPレベルの測定用の血清はコア臨床研究室(core clinical lab)に送られることになる。結果は直接PHN DCC送られることになる。
・ クオリティ・オブ・ライフ調査 − クオリティ・オブ・ライフ調査の結果はPHN DCCに提出されることになる。
・ バイオレポジトリー用試料 − バイオレポジトリーのために収集された試料は将来の分析のためにバイオレポジトリーに直接送られることになる。
Claims (23)
- フォンタン手術を受けた患者に関連する状態、症状、及び/又は副作用を治療、予防、及び/又は最小限にする方法であって、前記患者に治療有効量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
- 前記状態、症状、及び/又は副作用が、
(a)心拍出量、前記方法が心拍出量の改善をもたらす;
(b)肺血管抵抗、前記方法が肺血管抵抗の減少をもたらす;
(C)運動耐容能、前記方法が運動耐容能の増加をもたらす;
(D)心筋性能、前記方法が心筋性能の改善をもたらす;
(e)有酸素運動能力、前記方法が有酸素運動能力の改善をもたらす;又は
(f)それらのいずれの組み合わせ
である請求項1に記載の方法。 - (a)心拍出量が、約5%、約8%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、及び約50%からなる群より選択される量だけ改善され;
(b)肺血管抵抗が、約5%、約8%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、及び約50%からなる群より選択される量だけ減少され;
(c)運動耐容能が、約5%、約8%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、及び約50%からなる群より選択される量だけ増加され;
(d)心筋性能が、約5%、約8%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、及び約50%からなる群より選択される量だけ改善され;
(e)有酸素運動能力が、約5%、約8%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、及び約50%からなる群より選択される量だけ改善され;又は
(f)それらのいずれの組み合わせ
である請求項2に記載の方法。 - 前記フォンタン手術を受けた患者がヒト患者である請求項1〜3のいずれか一項に記載に方法。
- 前記患者が
(a)年齢が18歳を超える成人ヒト患者であり;
(b)年齢が約2〜約18歳の小児患者であり;
(c)年齢が約12〜約18歳の小児患者であり;又は
(d)年齢が約12〜約16歳の小児患者である
請求項4に記載の方法。 - 前記ウデナフィル又は前記その薬剤的に許容可能な塩が固形体経口剤形である請求項1に記載の方法。
- 前記固形体経口剤形が錠剤又はカプセル剤である請求項6に記載の方法。
- 前記ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が約25mg〜約600mgの1日総投与量で投与される請求項1に記載の方法。
- 前記ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が、約37.5mg、約75mg、約87.5mg、約125、又は約175mgの1日総投与量で投与される請求項8に記載の方法。
- 前記ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が1日1回投与される請求項1に記載の方法。
- 1日1回投与の治療有効投与量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が、前記患者の血流中に最大で約8時間存在するウデナフィルの治療レベルをもたらす請求項10に記載の方法。
- 治療レベルのウデナフィルが、前記患者の血流中に、最大で約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、及び約24時間からなる群より選択される時間存在する請求項11に記載の方法。
- 前記ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩が1日2回で投与される請求項1に記載の方法。
- 治療有効投与量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の1日2回投与が、前記患者の血流中に、24時間投与期間のうち少なくとも約16時間存在する治療レベルのウデナフィルをもたらす請求項13に記載の方法。
- ウデナフィルの治療レベルが、前記患者の血流中に、24時間投与期間のうち少なくとも約9時間、約10時間、約11時間、約12時間、約13時間、約14時間、約15時間、約16時間、約17時間、約18時間、約19時間、約20時間、約21時間、約22時間、約23時間、又は約24時間の時間存在する請求項14に記載の方法。
- (a)前記患者がいかなる重篤有害事象を経験しない;又は
(b)前記患者がいかなる中等度有害事象を経験しない
請求項1に記載の方法。 - (a)最大努力時VO2が長期にわたって維持され;
(b)経時最大努力時VO2が、約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約35%未満、又は約40%未満減少し;
(c)最大努力時VO2が、少なくとも約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、又は約50%改善し;
(d)無酸素性代謝閾値におけるVO2が長期にわたって維持され;
(e)経時的無酸素性代謝閾値におけるVO2が、約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約35%未満、又は約40%未満減少し;又は
(f)無酸素性代謝閾値におけるVO2が、少なくとも約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、又は約50%改善する
請求項1に記載の方法 - (a)運動耐容能が長期にわたって維持され;
(b)経時運動耐容能が、約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約35%未満、又は約40%未満減少し;又は
(c)運動耐容能が、少なくとも約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、又は約50%改善する
請求項1に記載の方法。 - (a)血管機能が長期にわたって維持され;
(b)経時血管機能が、約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約35%未満、若しくは約40%未満減少し;
(c)血管機能が、少なくとも約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、若しくは約50%改善し;且つ/又は
(d)血管機能が、PAT指数、パルス振幅トノメトリー、反応性充血指数の自然対数、反応性充血指数、フラミンガムRHI、最大閉塞/対照に対する濃度曲線下面積、及び最大閉塞/対照までの平均のいずれか1つによって測定される
請求項1に記載の方法。 - (a)心室機能が長期にわたって維持され;
(b)経時心室機能が、約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約35%未満、若しくは約40%未満減少し;
(c)心室機能が、少なくとも約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、若しくは約50%改善し;且つ/又は
(d)心室機能が、心筋性能指数(MPI)、血液プールMPI、組織ドップラーMPI、並びに平均等容性収縮及び弛緩のいずれか1つによって測定される
請求項1に記載の方法。 - 血液プールMPIが少なくとも20%改善する請求項1に記載の方法。
- 治療有効量のウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することが、特徴的な薬物動態プロファイルをもたらす請求項1に記載の方法。
- 前記特徴的な薬物動態プロファイルが、
(a)300〜700ng/mlのCmax;
(b)約500ng/mlのCmax;
(c)1〜1.6時間のTmax;
(d)約1.3時間のTmax;
(e)2550〜4150ng・時/mlのAUCτ;
(f)約3350ng・時/mlのAUCτ;
(g)5110〜8290ng・時/mlのAUC0−24;
(h)約6701ng・時/mlであるAUC0−24
を含む請求項22に記載の方法。
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