TWI730944B - 使用烏地那非（ｕｄｅｎａｆｉｌ）組合物於改善房坦（ｆｏｎｔａｎ）病患心肌功能之方法 - Google Patents

Abstract

本發明大體上係關於在已接受房坦(Fontan)手術之病患中使用烏地那非(udenafil)或其醫藥上可接受之鹽之領域。

Description

使用烏地那非(UDENAFIL)組合物於改善房坦(FONTAN)病患心肌功能之方法 相關申請案之交叉參考

本發明主張2014年8月12日申請之美國臨時申請案第62,036,506號及2015年6月29日申請之美國臨時申請案第62/186,132號之優先權，其等揭示內容以引用之方式具體併入本文中。

本發明大體上係關於在已接受房坦手術之病患中使用磷酸二酯酶E5(PDE5)抑制劑之領域。特定言之，該PDE5抑制劑係烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

I. 關於房坦(Fontan)程序之先前技術

房坦程序或房坦/克羅采(Kreutzer)程序係用於出生時患有功能性單心室先天性心臟病之兒童之緩解手術程序。房坦手術經設計以將血液串聯提供至肺循環及全身性循環而無需右心室泵室(pumping chamber)。該手術容許全身性靜脈血基於單心室動力通過動脈、微血管及全身性靜脈系統直接流入肺循環中。此安排相較於先前之動脈分流術已改善患有單心室及肺流出道阻塞之病患之壽命預期。

建立全腔靜脈肺動脈連接之該手術分離全身性循環與肺循環並 消除低氧血症及心室容量過負荷。然而，房坦手術後，無心室泵推動血液進入肺動脈中。相反，血液經由被動流自全身性靜脈返回至肺中。此導致特徵為高中心靜脈壓、異常肺血管阻力及長期低心輸出量的循環。隨時間流逝，房坦生理學之此等固有特徵導致以青春期後開始之運動功能逐漸下降為標誌之心血管效率之可預期持續性惡化。運動能力之此下降與來自心血管功能障礙之症状增加有關且可導致需要住院、心臟衰竭管理之升級或移植。

彼等房坦循環者不具有「正常」心臟生理學或功能。兩種可能具有許多「下游」效應的主要併發症係下列取決於其位置(靜脈或動脈)而增加(「高血壓」)及減小(「低血壓」)血壓之效應。首先，對於房坦循環而言，存在「全身性靜脈高血壓」，其意謂體內靜脈(血液返回至心臟)中之血壓高於具有正常心臟功能(無房坦循環)之個體中之血壓。全身性靜脈高血壓可引起諸多基本上與體內體液分佈有關的不良後果(充血性心臟衰竭、水腫或腫脹、肝功能障礙、可能性蛋白質喪失性腸病)。第二併發症係「肺動脈低血壓」，在該情況下，流向或流入肺中(因此係肺)之動脈中之血壓係低於具有正常心臟功能之個體之血壓。亦有大量與肺動脈低血壓(諸如發紺(藍色嘴唇))或運動能力缺失相關之不利後果。認為房坦程序後(短期或長期)之許多後續醫學病症及死亡係起源於全身性血壓及肺血壓之此變化。

經由動脈分流之標誌性單心室前負荷及無效氧和作用之長期效應極少容許存活超過第二個或第三個十年之壽命。與四十年前之致死一致，2010年患有單心室型先天性心臟病之新生兒現不僅可能(而是希望)得以存活。然而，隨著此等兒童已成長進入青春期及成人期，該策略明顯受到顯著限制。雖然救生，但房坦/克羅采手術導致具有非常嚴重後果之極重度生理障礙。多器官系統之廣泛性異常隨時間流逝而受到影響。實際地，病患將不可能存活至其等壽命之第三個或第 四個十年而未受若干可能性危及壽命之併發症之影響。因此，明顯需要確定可改善房坦手術之功能障礙狀態之治療。房坦程序之盛行率增加時更係如此：顯然，房坦手術已成為在年齡2歲後對先天性心臟病所進行之最常見程序。W.M.Gersony,Circulation,117：13-15(2008)。

觀察房坦手術結果之多重研究證明手術後超過15年之存活下降。不管腔靜脈肺動脈連接之手術類型如何，仍存在出於連續損耗之死亡之不間斷顯著風險。在房坦手術後從形態學上觀察單左心室之另一研究中，結果顯示房坦手術後之兒童到他或她達到其20多歲時死亡的幾率係四分之一。J.Rychik,「Forty Years of the Fontan Operation：A Failed Strategy」，Pediatric Cardiac Surgery Annual,96-100(2010)。

鑒於房坦病患之壽命跨度增加的情況下，研究人員已找出解決房坦手術之副作用之醫學療法。特定言之，患有單心室生理學之兒童及青少年在房坦手術後具有異常運動能力。針對改善心輸出量並減小中心靜脈壓之策略將改善其整體安適感並減輕該有害生理學的影響。

在一個研究中，發現PDE5抑制劑習多芬(sildenafil)顯著改善峰值運動及亞極量運動期間之換氣效率。亦表明改善2個子群中之無氧臨限值下之耗氧量。此等發現表明習多芬可係用於改善房坦手術後之患有單心室生理學之兒童及青少年之運動功能的重要藥劑。Goldberg等人，Circulation,123：1185-1193(2011)。

隨後之研究驗證習多芬增強心室收縮彈性量並改善與經房坦循環緩解之病患之心室動脈耦合。短期習多芬在大多數病患中耐受性良好及僅較小之副作用。Shabanian等人，Pediatr.Cardiol.,34(1)：129-34(2013)。習多芬之結構如下所示：

此外，初步研究評估PDE5抑制劑他達拉非(tadalafil)對房坦循環病患之運動血液動力學反應及運動能力之短期效應。參見http：//clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01291069。每日一次投藥他達拉非之短期療法改善換氣效率及氧飽和，但年輕房坦個體之運動能力未改變，類似於已公開之習多芬結果。Menon等人，Circulation,128：A16024(2013)。他達拉非之化學結構如下所示：

為達最佳效應，需向房坦病患長期給予PDE5抑制劑習多芬或他達拉非以延遲或預防衰竭之房坦循環之發病。房坦手術產生慢性病症；短期治療不可能解決與接受房坦手術之兒童在其等係青少年或成年人時相關之死亡率。當房坦衰竭出現時尤為如此，病患之不可避免之血液動力性及功能性下降導致死亡或心臟移植。房坦循環病患之早期移植經歷係高手術死亡率及發病率。若房坦循環病患存活，則心臟移植後之移植物右心室之PVR係足夠低的假設在房坦移植之早期經歷中發現係不正確的。

雖然已知習多芬及他達拉非均具有非所需之副作用，但發現自 習多芬轉換至他達拉非之肺動脈高血壓(PAH)病患顯示顯著不同之氧飽和、6分鐘步行測試後之顯著不同之氧飽和及顯著不同之步行距離，從而顯示PDE5抑制劑在用以治療心臟或心血管病症時係不可互換的。Sabri等人，Pediatr Cardiol.,35(4)：699-704(2014)。

II. 關於PDE5抑制劑及烏地那非之背景

PDE5為一種環狀鳥苷-3',5'-單磷酸(cGMP)特異性磷酸二酯酶，其屬於一類藉由催化第二信使分子(cGMP)及環狀腺苷-3',5'-單磷酸(cAMP)之水解而調節各種細胞功能之磷酸二酯酶。Boolell等人，Int’l J.Impot.Res.,8：47(1996)。因為PDE5係存在於肺內動脈壁平滑肌中，因此已探究PDE5抑制劑用於治療通常由於心臟右心室衰竭所致之肺高血壓(肺內血管中之流體變得超負荷之疾病)。

烏地那非係泌尿科中用以治療勃起障礙之藥物。其屬於一類稱為PDE5抑制劑之藥物，PDE5抑制劑亦包含習多芬、他達拉非及伐地那非(vardenafil)。典型劑量係100及200mg。在韓國、俄羅斯及菲律賓可獲得烏地那非；在美國，美國食品藥品監督管理局未批准使用。

房坦程序係緩解性而非治癒性的。但在許多情況下，其可導致正常或接近正常之生長、發展、運動耐受度及良好壽命品質。在20/30%之情況下，病患最終將需要心臟移植。

房坦手術模型之修飾係改善結果之一個早期步驟。如今開窗術之應用、分階段實現房坦完成及更佳手術期間管理已導致死亡率顯著下降。儘管如此，病患仍受到併發症(諸如心律不整、心室功能障礙及蛋白質喪失性腸病(PLE)與塑型性支氣管炎之異常臨床症候群)之後期損耗。衰竭房坦之管理包含詳細之血液動力學及影像學評估以治療任何可校正之病灶，諸如房坦循環內之阻塞、心律不整之早期控制及竇性節律之保持、PLE及塑型性支氣管炎之症狀性治療、全身性及肺 血管阻力之手推法、及利用心律不整手術將較不利之心房肺動脈連接(atriopulmonary connection)轉至心外全腔靜脈肺動脈連接的房坦轉換。心臟移植仍為衰竭房坦病患之唯一明確成功之緩解治療。然而，心臟移植非完美之解決方案，因為房坦循環已經肆虐於體內，諸如不利地影響肝或腎臟功能，因此房坦循環病患甚至在心臟移植後仍可形容枯槁。

此項技術領域中需以增加房坦病患之壽命跨度為目標的與房坦程序之併發症或副作用相關並避免或延遲心臟移植需要之經改善的療法。此項技術領域中亦需經改善之療法以延遲已接受房坦程序之病患之心臟衰竭之發病或改善其壽命品質。本發明滿足該需求。

在一個實施例中，本發明係關於治療、預防或最小化與先前已接受房坦程序之個體相關之病症、症状或副作用的方法。特定言之，本發明之方法係關於在已接受房坦程序之單心室青少年病患中使用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽於改善相關之急性症状及慢性症状發展。該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑，其中該PDE5抑制劑係烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

在一個實施例中，本發明係關於一種改善已接受房坦程序之病患之心輸出量的方法。該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑，其中該PDE5抑制劑係烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，本發明係關於一種減小已接受房坦程序之病患之肺血管阻力的方法。該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑，其中該PDE5抑制劑係烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

在又另一實施例中，本發明係關於一種改善已接受房坦程序之病患之運動能力的方法。該方法包括向該病患施用治療有效量之 PDE5抑制劑，其中該PDE5抑制劑係烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

在一個實施例中，本發明係關於改善已接受房坦程序之病患之心肌功能的方法。該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑，其中該PDE5抑制劑係烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

在一示例性實施例中，本發明之方法包括向病患每日一次施用治療有效劑量之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，本發明之方法包括向病患每日兩次施用治療有效劑量之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，該病患係年齡約2至約18歲之小兒病患。本發明之方法亦涵蓋成人病患之治療。

在又另一實施例中，本發明係關於用於治療已接受房坦程序之病患之經改善之方法，其中相較於分配非烏地那非藥物之病患，該等方法顯示遵從烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之投藥時間表之病患有所改善。

在一個實施例中，本發明係關於用於治療已接受房坦程序之病患之經改善之方法，其中相較於治療此類病患之習知方法，本發明之方法導致較少或較不嚴重之不良事件。在另一實施例中，本發明之方法導致(若有)少量嚴重不良事件、中度不良事件或輕度不良事件。

在另一實施例中，相較於缺乏本發明之方法(例如，缺乏烏地那非施用)下之最大努力下之VO2，本發明之方法導致病患之最大努力下之經改善之VO2。例如，相較於缺乏本發明之方法(例如，缺乏烏地那非施用)下之最大努力下之VO2，該改善可係約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29或約30%或更大。

在另一實施例中，相較於缺乏本發明之方法(例如，缺乏烏地那非施用)下之無氧臨限值下之VO2，本發明之方法導致病患之無氧臨限值下之經改善之VO2。例如，相較於缺乏本發明之方法(例如，缺乏烏地那非施用)下之最大努力下之VO2，該改善可係約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29或約30%或更大。

在另一實施例中，本發明之方法導致病患之血池MPI或心室功能之其他所揭示測量值相較於缺乏本發明之方法(例如，缺乏烏地那非之施用)下之血池MPI或心室功能之其他所揭示測量值有所改善。例如，相較於缺乏本發明之方法(例如，缺乏烏地那非施用)下之血池MPI或心室功能之其他所揭示量度，該改善可係約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29或約30%或更大。

在另一實施例中，本發明之方法導致病患之反應性充血指數之對數或血管功能之其他所揭示測量值相較於缺乏本發明之方法(例如，缺乏烏地那非施用)下之反應性充血指數之對數或血管功能之其他所揭示測量值有所改善。例如，相較於缺乏本發明之方法(例如，缺乏烏地那非施用)下之反應性充血指數之對數或血管功能之其他所揭示量度，該改善可係約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29或約30%或更大。

最後，在又另一實施例中，本發明之方法可導致特徵藥物動力學分佈。該藥物動力學分佈可包括在300與700ng/ml間，或更具體言之，約500ng/ml之C_max；在1與1.6hr間，或更具體言之，約1.3hr之 T_max；在2550與4150ng˙hr/ml間，或更具體言之，約3350ng˙hr/ml之AUCτ；及在5110與8290ng˙hr/ml間，或更具體言之，約6701ng˙hr/ml之AUC_0-24。

前文概述及下列詳細說明係示例性及說明性的且其等旨在提供所主張之本發明之進一步說明。彼等熟習此項技術者自本發明之以下圖式簡單說明及實施方式中將易於明瞭其他目的、優勢及新穎之特徵。

圖1顯示藉由治療組分組之報告至少一、三或五件不良事件之個體的百分率。

圖2顯示治療組之最大努力下之峰值VO2(ml/kg/min)自基線(第1天)至最後一次訪視(藥物治療後，第5天)之變化，其中正變化指示改善。

圖3顯示治療組之在基線(第1天)下及在最後一次訪視(藥物治療後，第5天)下之最大努力下之峰值VO2，其中正變化指示改善。

圖4顯示治療組之在無氧臨限值下之VO2(ml/kg/min)自基線(第1天)至最後一次訪視(藥物治療後，第5天)之變化，其中正變化指示改善。

圖5顯示治療組之在基線(第1天)下及在最後一次訪視(藥物治療後，第5天)下之無氧臨限值下之峰值VO2，其中正變化指示改善。

圖6顯示治療組之反應性充血指數之自然對數自基線(第1天)至最後一次訪視(藥物治療後，第5天)之變化。正變化指示改善。

圖7顯示治療組之在基線(第1天)下及在最後一次訪視(藥物治療後，第5天)下之反應性充血指數(RHI)之自然對數。正變化指示改善。

圖8顯示治療組之血池MPI自基線(第1天)至最後一次訪視(藥物治 療後，第5天)之變化。負變化指示改善。

圖9顯示治療組之在基線(第1天)下及在最後一次訪視(藥物治療後，第5天)下之血池MPI。負變化指示改善。

圖10顯示治療組之組織多普勒(Doppler)MPI自基線(第1天)至最後一次訪視(藥物治療後，第5天)之變化。負變化指示改善。

圖11顯示治療組之在基線(第1天)下及在最後一次訪視(藥物治療後，第5天)下之組織多普勒MPI。負變化指示改善。

圖12顯示治療組之平均等容收縮自基線(第1天)至最後一次訪視(藥物治療後，第5天)之變化。負變化指示改善。

圖13顯示治療組之在基線(第1天)下及在最後一次訪視(藥物治療後，第5天)下之平均等容收縮。負變化指示改善。

圖14顯示治療組之平均等容舒張自基線(第1天)至最後一次訪視(藥物治療後，第5天)之變化。負變化指示改善。

圖15顯示治療組之在基線(第1天)下及最後一次訪視(藥物治療後，第5天)下之平均等容舒張。負變化指示改善。

圖16顯示由(A)37.5mg q24h、(B)37.5mg q12h、(C)87.5mg q24h、(D)87.5mg q12h及(E)125mg q24h之投藥方案分層之個別濃度時間曲線。

圖17顯示烏地那非在研究個體中之濃度時間濃度分佈。實線表示觀察資料，虛線表示用於12小時方案之該日之第二劑量的預測資料。資料表示為平均值+/-標準差。

圖18顯示各種投藥方案間之Cmax比較。盒须圖顯示10-90百分位數及具有表示投藥方案之中位數值之中線之觀察範圍。顯著差異：37.5mg q24h對87.5mg q12h，p<0.001；37.5mg q24h對125mg q24h，p<0.001；37.5mg q12h對87.5mg q12h，p<0.001；37.5mg q12h對125mg q24h，p<0.01；87.5mg q24h對87.5mg q12h，p< 0.05。

圖19顯示各種投藥方案間之(A)AUCτ及(B)AUC0-24之比較。盒须圖顯示10-90百分位數及具有表示投藥方案之中位數值之中線之觀察範圍。顯著差異：A)37.5mg q24h對87.5mg q12h，p<0.001；37.5mg q24h對125mg q24h，p<0.001；37.5mg q12h對87.5mg q12h，p<0.01；37.5mg q12h對125mg q24h，p<0.01；B)37.5mg q24h對87.5mg q12h，p<0.001；37.5mg q24h對125mg q24h，p<0.01；37.5mg q12h對87.5mg q12h，p<0.001；87.5mg q24h對87.5mg q12h，p<0.001；87.5mg q12h對125mg q24h，p<0.001。

圖20顯示各種投藥方案間之A)CL/F及B)V/F之比較。盒须圖顯示10-90百分位數及具有表示投藥方案之中位數值之中線之觀察範圍。顯著差異：A)37.5mg q24h對87.5mg q12h，p<0.05；B)37.5mg q24h對87.5mg q12h，p<0.01。

圖21顯示DV(觀察濃度)對個體ID。

圖22顯示時間(小時)對個體ID。

圖23顯示DV(觀察濃度)對投藥後之時間(TAD)。

圖24顯示DV(觀察濃度)對時間(小時)。

圖25顯示在觀察濃度(DV)對預測濃度(PRED)與個別預測(IPRED)誤差對時間(h)間具有變化之個別可視化圖(SID 1-12)。

圖26顯示在觀察濃度(DV)對預測濃度(PRED)與個別預測(IPRED)誤差對時間(h)間具有變化之個別可視化圖(SID 13-24)。

圖27顯示在觀察濃度(DV)對預測濃度(PRED)與個別預測(IPRED)誤差對時間(h)間具有變化之個別可視化圖(SID 25-30)。

圖28顯示自烏地那非在房坦病患中之藥物動力學研究獲得之每個時間點之平均血漿濃度的匯總。資料顯示為平均值+/-標準差。

圖29顯示藉由投藥方案分層之房坦病患之烏地那非的非隔室分 析。資料顯示為平均值+/-標準差。

圖30顯示觀察資料對預測資料(DV對PRED)之擬合優度圖。

圖31顯示觀察資料對個別預測資料(DV對IPRED)之擬合優度圖。

圖32顯示最終模型之觀察資料對預測資料(DV對PRED)之擬合優度圖。

圖33顯示最終模型之觀察資料對個別預測資料(DV對IPRED)之擬合優度圖。

圖34顯示特徵房坦生理學。

I. 房坦生理學

房坦生理學係用於彼等具有功能性單心室共同特徵之先天性心臟缺陷類者之明確的緩解治療。其等包含導致發育不全之左或右心室之缺陷。通常通過一系列2或3次手術，分離全身性及肺循環以消除含氧及不含氧血液之混合。藉由將上腔靜脈及下腔靜脈直接連接至肺動脈實現該分離。此導致如下工作之生理學：(1)單一全身性心室將含氧血液泵送出主動脈至身體之全身性血管床。(2)接著，然後該全身性靜脈血藉由腔靜脈返回並被動流動通過肺血管床而無需肺動脈下心室(sub-pulmonary ventricle)之幫助。(3)最後，含氧血返回至共同全身性心房及重複該循環。該解剖學繪示於圖34中。

建立全腔靜脈肺動脈連接之房坦手術分離全身性循環與肺循環並消除低氧血症及心室容量過負荷兩者。然而，房坦手術後，無心室泵推動血液進入肺動脈中。相反，血液經由被動流自全身性靜脈返回至肺中。因此，此類型之緩解治療之主要生理性結果係肺血流完全取決於自全身性靜脈床至心房之壓力梯度。藉由右心室產生之高壓力增加通過肺床之正常循環流。在健康之青少年中，此導致休息時存在於肺動脈中之壓力增加約20至25mm Hg，運動後該數值可加倍。在房 坦生理學情況下，無肺動脈下心室及因此當血液進入肺動脈時壓力不增加。休息時，橫跨肺血管床之壓力梯度係顯著較小。以運動增加此壓力梯度的能力極為受到忍受逐漸升高之中心靜脈壓之身體能力限制。

作為完全取決於驅動肺血流之靜脈壓之被動下降的獨特結果，房坦生理學對肺血管阻力之變化極為敏感。甚至充分在正常生理學中之肺阻力之正常範圍內之增加亦將對房坦生理學具有不利影響。同樣，阻力(即使該值已正常)之任何減少具有增加肺血流之可能性。因此，烏地那非之應用提供該類緩解性先天性心臟缺陷獨特之可能性療法。不同於PDE5抑制劑之其他應用，此療法將減弱無高肺阻力或壓力之人群中之阻力。相較於具有結構上正常之心臟及肺血管疾病之病患或極為罕見之以兩心室修復緩解治療之先天性心臟病(及因此具有肺動脈下心室)及相關肺血管疾病之病患，此係該類藥劑明顯不同之應用。

II. 與房坦病患相關之臨床測量

對生而患有功能性單心室先天性心臟病之兒童而言，房坦程序係目前之護理標準。房坦程序係緩解性而非治癒性的，及雖然其極大增加患有功能性單心室先天性心臟病之小兒個體之存活，但該程序亦導致一系列副作用及併發症，其等可導致病患之後期損耗，及併發症諸如心律不整、心室功能障礙及蛋白質喪失性腸病(PLE)與塑型性支氣管炎之異常臨床症候群，以及肝臟與腎臟併發症。

在某些實施例中，本發明係關於改善或預防指示房坦程序後之病患健康的特定臨床相關測量值之下降。此類測量包含(但不限於)運動測試、血管功能測試及心室功能之超聲心動評估。

運動測試

運動測試可包含在最大努力期間或在無氧臨限值下之VO2值評 估。最大VO2或最大耗氧量係指個體在劇烈運動期間可利用之氧的最大量。通常認為該測量值係心血管健適及有氧耐力之可靠指標。理論上，人在高水平運動期間可使用之氧越多，則其可產生之能量越多。此測試係心肺健適之黃金標準，因為肌肉需要氧氣以延長(有氧)運動；血液攜載氧至肌肉及心臟必須泵送足量血液以滿足有氧運動之需要。

通常藉由在個體上放置面罩，並測量吸入之空氣及呼出之空氣之體積及氣體濃度來測量VO2。此測量通常用於臨床設置及研究中且被認為最精確的。測試通常涉及以強度漸增的方式在跑步機上運動或騎自行車直至精疲力竭，及經設計以提供在個體之最大努力下及/或在個體之無氧臨限值下之讀數。

先前已接受房坦程序之病患通常將看到VO2測量值隨時間流逝而下降。以本發明之方法治療病患使得該病患之VO2測量值保持於類似水平處(證明VO2功能已無進一步下降)或以療法改善指示該治療係臨床上有利且可改善或預防心血管功能之下降。

在一個實施例中，本發明係關於一種改善或保持先前已接受房坦程序之個體之VO2測量值的方法。該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑，其中該PDE5抑制劑係烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，測量在最大努力下之VO2，而在其他實施例中，測量在個體之無氧臨限值下之VO2。

在一些實施例中，向房坦病患施用本發明之方法及組合物並導致運動能力隨時間流逝而無下降或最小下降。更具體言之，本發明之方法及組合物可導致運動能力隨時間流逝而下降小於約40、小於約35、小於約30、小於約25、小於約20、小於約15、小於約10或小於約5%。用以計算運動能力之下降之第一與第二測量間之時間週期可係例如約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11 或約12個月；約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14或約15年，或其任何組合，例如，1年、3個月；4年、7個月等。

在一些實施例中，可向房坦病患施用本發明之方法及組合物並導致運動能力之改善。更具體言之，本發明之方法及組合物可導致最大努力下之VO2改善1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50%或更大。或者，本發明之方法及組合物可導致病患之無氧臨限值下之VO2改善1、2、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50%或更大。

血管功能測試

血管內皮功能障礙係在介入性研究中用於評估血管健康之重要結果。現已公認血管內皮功能障礙與傳統心血管疾病(CVD)風險因數明確相關，及獨立地預測1至6年間隔內之心血管事件。

脈衝振幅音高量測術(pluse amplitude tonometry)(PAT)(一種經FDA批准用於評估血管功能之方法)日益用作回應於反應性充血之內皮相關性舒張及血流介導之舒張(FMD)之替代性測量。該PAT裝置使用指尖體積描記法記錄數位脈動波幅(PWA)。可在三個階段期間連續測量PWA：安靜基線期間、5-min前臂閉塞及袖帶鬆開後之反應性充血。不同於FMD，PAT測試不取決於高度熟練之技術者且測試後分析基本自動化。最重要地，至少一個縱向研究已顯示內皮功能之PAT測量預測6年隨訪期間內之CVD事件。若可驗證預後之重要性及可靠性，則此等顯著優勢可使PAT測試適用於臨床實踐。

先前已接受房坦程序之病患將看到血管功能隨時間流逝而下降。治療病患使得該病患之血管功能增強或防止血管功能進一步下降將指示該治療係臨床上有利且可改善病患壽命之品質或預防心血管功能下降。

在一個實施例中，本發明係關於一種改善或保持先前已接受房坦程序之個體之血管功能的方法。該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑，其中該PDE5抑制劑係烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，使用PAT指數測量血管功能。

在一些實施例中，向房坦病患施用本發明之方法及組合物並導致血管功能隨時間流逝而不下降或最小下降。可使用任何習知的已知技術測量血管功能，包含但不限於脈衝振幅音高量測術測量、反應性充血指數之自然對數、反應性充血指數、夫拉明罕(Framingham)RHI、對應最大閉塞/對照之曲線下面積、高達最大閉塞/對照之平均值及其他已知EndoPAT指數。在一些實施例中，使用PAT指數衡量血管功能。更具體言之，本發明之方法及組合物可導致血管功能隨時間流逝下降小於約40、小於約35、小於約30、小於約25、小於約20、小於約15、小於約10或小於約5%。用以計算血管功能之下降之第一與第二測量間之時間週期可係例如約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11或約12個月；約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14或約15年，或其任何組合，例如，1年、3個月；4年、7個月等。

在一些實施例中，可向房坦患者施用本發明之方法及組合物並導致血管功能之改善。可使用任何習知的已知技術測量血管功能，包含但不限於脈衝振幅音高量測術測量、反應性充血指數之自然對數、反應性充血指數、夫拉明罕RHI、對應最大閉塞/對照之曲線下面積、高達最大閉塞/對照之平均值及其他已知EndoPAT指數。在一些實施例中，使用PAT指數衡量血管功能。更具體言之，本發明之方法及組合物可導致血管功能之一或多種測量值改善約1、約2、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45或約50%或更大，該等測量值包含但不限於脈衝振幅音高量測術測量、反應性充血指數之自然 對數、反應性充血指數、夫拉明罕RHI、對應最大閉塞/對照之曲線下面積、高達最大閉塞/對照之平均值及其他已知EndoPAT指數。

心室功能之超聲心動評估

心室功能及心臟收縮性係可在存在明顯心臟衰退前揭示心血管健康之損傷的重要衡量。心室功能可使用超聲心動方法評估並經由心肌功能指數或MPI量化。MPI係組合收縮及舒張功能之指數。具體言之，MPI定義為等容收縮時間及等容舒張時間之總和除以射血時間。

此項技術中已知各種版本之MPI，且每個版本之MPI可用以評估心室功能。例如，MPI指數可包含(但不限於)血池MPI、組織多普勒MPI、等容收縮及平均等容舒張。

先前已接受房坦程序之病患通常將看到心室功能隨時間流逝而下降。治療病患使得該病患之心室功能得以保持、展示隨時間流逝之最小下降、或增加指示該治療係臨床上有利且可改善病患壽命品質或預防心血管功能下降。

在一實施例中，本發明係關於一種使先前已接受房坦程序之個體之心室功能中保持、產生最小下降或增加之方法。該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑，其中該PDE5抑制劑係烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，使用心肌功能指數(MPI)衡量心室功能。在一些實施例中，該MPI可係血池MPI，而在其他實施例中，該MPI可係組織多普勒MPI。

在一些實施例中，向房坦病患施用本發明之方法及組合物並導致心室功能隨時間流逝而下降最小或無下降。可使用任何習知的已知技術測量心室功能，包含但不限於心肌功能指數(MPI)、血池MPI、組織多普勒MPI、平均等容收縮及舒張及其他已知的心室功能指數。更具體言之，本發明之方法及組合物可導致心室功能隨時間流逝而下降小於約40、小於約35、小於約30、小於約25、小於約20、小於約 15、小於約10或小於約5%。用以計算心室功能之下降之第一與第二測量間之時間週期可係例如約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11或約12個月；約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14或約15年，或其任何組合，例如，1年、3個月；4年、7個月等。

在一些實施例中，可向房坦病患施用本發明之方法及組合物並導致心室功能隨時間流逝而改善。可使用任何習知的已知技術測量心室功能，包含但不限於心肌功能指數(MPI)、血池MPI、組織多普勒MPI、平均等容收縮及舒張及其他已知心室功能指數。例如，本發明之方法及組合物可導致心室功能改善約1、約2、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45或約50%或更大，如藉由任何已知技術測得，包含但不限於心肌功能指數(MPI)、血池MPI、組織多普勒MPI、平均等容收縮及舒張及其他已知心室功能指數。

III. 本發明之方法

在一實施例中，本發明係關於治療、預防或最小化與先前已接受房坦程序之個體相關之病症、症狀或副作用之方法。該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑，其中該PDE5抑制劑係烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

在房坦循環中，肺血流係被動的，其由全身性靜脈循環與心室末端舒張壓力間之壓力差驅動。一種可使血液更有效傳輸通過肺血管床之藥物治療可容許改善心臟前負荷，及因此改善心輸出量。

PDE5抑制劑係一類減小罹患肺高血壓及心肌功能障礙之病患之肺血管阻力並改善其心室功能的藥物。

一些研究已評估在已接受房坦程序之兒童及青少年中單一使用或長期使用習多芬。然而，習多芬具有短半衰期，且通常每日施用三至四次。此類施用時間表不方便且很可能減小病患遵從性。此外，短 半衰期藥物之施用導致藥物之治療濃度波動較大，從而增加PDE5抑制劑之血液濃度在一天之部分時間中將下降至治療有效濃度以下之風險。本發明者假設向已接受房坦程序之病患施用具有較長半衰期之PDE5抑制劑將預防或改善房坦程序後之病患之有氧運動功能的下降。

病患遵從性對最佳治療效力係至關重要的，特別係對需每日服用持續較長時間(諸如若干年或更久)之藥物而言。對房坦病患而言尤為如此。特定言之，已接受房坦程序之個體最常死於心臟衰竭、中風(血栓形成)或一些不明原因的猝死。值得注意之事實係來自心臟衰竭之死亡風險在房坦程序之10年內相當低，但在房坦後10年後隨時間之流逝而增加。http：//bendantzer.wordpress.com/2013/03/13/fontan-circulation-success-or-failure/。

不足為奇地，自房坦程序之日起隨時間流逝，死亡風險或心臟移植之需求日益增加。此可來自一些猝死或心臟衰竭，但其亦可來自心臟功能之逐漸下降。房坦程序後隨著歲月之流逝，心臟功能越來越差，其反映於有氧運動能力之下降。例如，對早年已接受房坦之病患而言，其等相較於正常病患可具有高度減少(44%)之運動能力且該運動能力趨於每年以線性方式下降(每年下降2.6%)。在三十歲時，房坦循環病患具有大幅減少之運動能力(少於正常能力之55%)及健康問題數量及住院率顯著增加。此可能不足為奇，因為一個心室再次完成兩個心室之工作。因此，可減少或顯著減小心臟功能隨時間流逝之下降之本發明之方法係房坦病患極度所需的。此類方法成功之關鍵係較佳對投藥時間表之病患遵從性。

已知對分配投藥時間表之患者遵從性或患者遵從性之缺乏係任何療法成功之關鍵因素。特定言之，品質健康護理效果取決於病患對建議之治療方案之依從性。病患非依從性可係對健康及幸福之普遍威 脅及亦帶來極大之經濟負擔。在一些疾病病症中，超過40%之病患經受由誤解、遺忘或忽視健康護理建議所導致之顯著風險。此外，當預防或治療方案係非常複雜及/或需要變化生活方式及改變現存習慣時，非依從性可高達70%。Martin等人，Ther.Clin.Risk Manag.,1(3)：189-199(2005)(「A significant barrier to effective medical treatment,however,is the patient's failure to follow the recommendations of his or her physician or other healthcare provider(然而，有效之醫學治療之顯著障礙係病患未能遵從他或她之醫師或其他健康護理提供者之建議)」)。因此，相較於需相隔至少4至6小時服用(諸如習多芬)之每日多次劑量(例如，每日3至6x)，可產生所需結果(例如，經改善之心輸出量、經減小之肺血管阻力、經改善之運動能力、經改善之心肌功能、預防或改善有氧運動功能之下降)之具有每日一次或兩次之劑量的療法係高度理想。此類更簡單之投藥方案可能導致患者遵從性顯著增加及伴隨經改善之治療結果。

在一實施例中，本發明係關於一種改善已接受房坦程序之病患之心輸出量之方法，該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。例如，相較於未施用烏地那非之個體，本發明之方法可導致心輸出量改善約5%、約8%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%。

在另一實施例中，本發明係關於一種減小已接受房坦程序之病患之肺血管阻力之方法，該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。例如，相較於未施用烏地那非之個體，本發明之方法可導致肺血管阻力減小約5%、約8%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%。

在又另一實施例中，本發明係關於一種改善已接受房坦程序之病患之運動能力之方法，該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。例如，相較於未施用烏地那非之個體，本發明之方法可導致藉由最大VO2衡量之運動能力增加約5%、約8%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%。

在一實施例中，本發明係關於一種改善已接受房坦程序之病患之心肌功能之方法，該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑。例如，相較於未施用烏地那非之個體，本發明之方法可導致心肌功能改善約5%、約8%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%。

在一實施例中，本發明係關於一種預防或改善已接受房坦程序之病患之有氧運動功能下降之方法，該方法包括向該病患施用治療有效量之PDE5抑制劑烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。例如，相較於未施用烏地那非之個體，本發明之方法可導致藉由最大VO2衡量之有氧運動功能之下降改善約5%、約8%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%。

在又另一實施例中，本發明係關於用於治療已接受房坦程序之病患之經改善之方法，其中該等方法顯示相較於分配非烏地那非藥物之病患，烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之投藥時間表之患者遵從性改善。

烏地那非具有7.3-12.1小時之半衰期，及據信相較於習多芬或他達拉非可能具有更好之安全分佈。烏地那非具有獨特性質，及其具有1.0-1.5h之T_max及11-13h之T_1/2(起效相對快速及作用長效)。因此，已報告烏地那非之按需及每日一次之應用兩者。若干研究中已評估烏地那非之效力及耐受性，及近期及連續研究已證明烏地那非在兩種投 藥方案中之前景。目前，他達拉非係唯一FDA批准用於每日投藥之藥物，但烏地那非可以每日一次劑量的方式用於因磷酸二酯酶亞型選擇性而無法耐受他達拉非之勃起功能障礙病患。Gu Kang等人，Ther.Adv.Urol.,5(2)：101-110(2013)。評估烏地那非之每日一次投藥對勃起功能障礙(ED)之治療，及該等結果顯示當以每日一次50mg或75mg劑量施用12 wk時，烏地那非顯著改善ED病患之勃起功能。Zhao等人，Eur.J.of Urology,60：380-387(2011)。雖然此等報告表明烏地那非可用作各種病症之每日一次療法，但其他報告顯示PDE5抑制劑顯示在與房坦手術相關之治療症状中之變化效力。Sabri等人，Pediatr.Cardiol.,35(4)：699-704(2014)。

因此，令人驚訝地，關於治療、最小化及/或預防與房坦手術相關之病症之包括施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之方法之本發明顯示所需結果，較佳以每日一次或兩次之劑量。「所需結果」包含但不限於經改善之心輸出量、經減小之肺血管阻力、經改善之運動能力、經改善之心肌功能、預防或改善有氧運動功能之下降及/或患者遵從性之改善。

在本發明之一實施例中，每日一次施用治療有效量之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽導致烏地那非之治療濃度於該病患之血流中存在長達約8小時。在本發明之另一實施例中，每日一次施用治療有效量之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽導致治療濃度之烏地那非於該病患之血流中存在長達約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24小時。

在本發明之一實施例中，每日兩次施用治療有效量之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽導致治療濃度之烏地那非在24小時投藥週期內存在至少約16小時。在其他實施例中，每日兩次施用治療有效量之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽導致治療濃度之烏地那非在24小時投藥 週期內存在至少約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時或約24小時。

在另一實施例中，令人驚訝地，相較於使用非烏地那非PDE5抑制劑(諸如習多芬或他達拉非)之先前技術治療，本發明之方法顯示經改善之結果。在又另一實施例中，令人驚訝地，相較於使用非烏地那非PDE5抑制劑(諸如習多芬或他達拉非)之先前技術治療，本發明之方法顯示較少之副作用及/或更少之嚴重副作用。

在一實施例中，令人驚訝地，相較於每日一次施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽，每日兩次施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽導致更少副作用。在另一實施例中，令人驚訝地，每日兩次施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽相較於每日一次施用可達成較低總每日劑量下之治療有效濃度的烏地那非。

在一實施例中，該已接受房坦程序之病患係人類病患。在一實施例中，該病患係年齡超過約18歲之成年人類病患。在另一實施例中，該病患係年齡約2至約18歲之小兒病患。在另一實施例中，該病患係年齡約12至約18歲或自約12至約16歲之小兒病患。

IV. 小兒病患

小兒病患之治療呈現特殊挑戰，因為小兒生理學不僅係成年人之小型版本。身體尺寸僅係許多差異中之一者。兒童之身體表面區域、器官及系統成熟度與功能以及認知與情感發展可導致回應於疾病、診斷、治療及藥物治療之差異。即使成年人中可見之疾病在兒童中可因其等獨特之解剖學及生理學而表現不同。此外，小兒病患處理藥物不同於成年人，及因此藥物之效應及劑量可極大不同於自彼等成年人中觀察到之效應及劑量。由於除尺寸外，兒童在許多方面不同於成年人，因此為較小尺寸之人簡單調整藥物之劑量將未必產生相同反 應且可導致不良之藥物反應。因此，用於治療成年人病症之藥物之效應不一定預測以相同藥物治療小兒病患之成功。

因此，本發明亦係關於本發明之方法可成功治療小兒房坦病患之令人驚訝發現。該等方法包括向該小兒病患施用治療有效量之PDE5抑制劑，其中該PDE5抑制劑係烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

烏地那非之結構如下所示：

V. 劑量及劑型

在一個實施例中，以約0.01至約150mg/kg之總每日劑量施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，以約0.01mg/kg至高達約30mg/kg之每日總劑量施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，以約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約27.5mg、約30mg、約32.5、約35mg、約37.5mg、約40mg、約42.5mg、約45mg、約47.5mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約87.5mg、約90mg、約95mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg或約275mg之每日總劑量施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，以約25mg、約37.5mg、約50mg、約75mg、約87.5mg,125mg、約175mg、約200 mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg或約700mg之每日總劑量施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。在另一特定實施例中，以約37.5mg、約75mg、約87.5mg、125mg或約175mg之每日總劑量施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

在一實施例中，每日一次施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，每日兩次施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，每日兩次施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽使得治療有效的血液濃度在24小時之投藥週期內保持至少約18、約19、約20、約21、約22、約23或約24小時。在一些實施例中，每日兩次施用之烏地那非或醫藥上可接受之鹽之總每日劑量量係少於每日一次施用之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之總每日劑量。在一些實施例中，相較於當每日一次施用更高劑量之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽時，每日兩次施用之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之總每日劑量在24小時週期內保持治療有效的血液濃度達相同小時數。在其他實施例中，相較於當每日一次施用相同劑量之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽時，每日兩次施用之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之總每日劑量在24小時週期內保持治療有效的血液濃度達更高小時數。

在一些實施例中，相較於當每日一次施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽時，每日兩次施用之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽極大減少與先前已接受房坦程序之個體相關之病症、症状或副作用。

在一些實施例中，烏地那非之醫藥上可接受之鹽係一種酸加成鹽。在一實施例中，烏地那非之該酸加成鹽係一種無機酸加成鹽，諸 如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸加成鹽。在另一實施例中，該酸加成鹽係一種有機酸加成鹽，諸如檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate、mesylate)、乙醇酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate、tosylate)、半乳糖醛酸鹽、恩貝酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、桂皮酸鹽、己二酸鹽或環己胺磺酸鹽。在一特定實施例中，烏地那非之醫藥上可接受之鹽係草酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、桂皮酸鹽、己二酸鹽或環己胺磺酸鹽。

在一實施例中，作為醫藥組合物施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，可將包括烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物調配成臨床應用的各種經口或非經腸劑型。該等劑型中之每一者可含有各種崩解劑、表面活性劑、填充劑、增稠劑、黏合劑、稀釋劑(諸如潤濕劑)或其他醫藥上可接受之賦形劑。

可使用任何醫藥上可接受之方法諸如鼻內、經頰、舌下、經口、經直腸、經目、非經腸(靜脈內、皮內、肌肉內、皮下、腦內、腹腔內)、經肺、經陰道內、經局部施用(locally administered)、經局部施用(topically administered)、剉傷後經局部施用、經黏膜施用(經由氣溶膠或經由經頰或經鼻之噴霧調配物)施用該烏地那非組合物。

此外，可將該烏地那非組合物調配成任何醫藥上可接受之劑型，諸如固體劑型、錠劑、丸劑、菱形糖、膠囊、液體分散劑、凝膠、氣溶膠、肺氣溶膠、鼻氣溶膠、軟膏、霜劑、半固體劑型及懸浮液。此外，該組合物可係控釋調配物、緩釋調配物、速釋調配物或其任何組合。此外，該組合物可係經皮遞送系統。

在另一實施例中，可將包括烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物調配成口服固體劑型，且該固體劑型可係粉劑、顆粒、膠囊、錠劑或丸劑。在又另一實施例中，該固體劑型可包含一或多種賦 形劑，諸如碳酸鈣、澱粉、蔗糖、乳糖、微晶纖維素或明膠。此外，該固體劑型除賦形劑外可包含潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂。在一些實施例中，該經口劑型可係速釋或調釋形式。調釋劑型包含控釋或緩釋、腸溶釋放及類似物。一般技術者通常已知用於調釋劑型中之該等賦形劑。

在另一實施例中，可將包括烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物調配成經舌下或經頰劑型。此類劑型包括於舌下施用之舌下錠劑或溶液組合物及放置於臉頰與牙齦間之經頰錠劑。

在又另一實施例中，可將包括烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物調配成經鼻劑型。本發明之此類劑型包括用於經鼻遞送之溶液、懸浮液及凝膠組合物。

在一實施例中，可將該醫藥組合物調配成用於口服之液體劑型，諸如懸浮液、乳劑或糖漿。在其他實施例中，該液體劑型除常用簡單稀釋劑(諸如水及液體石蠟)外亦可包含各種賦形劑，諸如保濕劑、甜味劑、芳香劑或防腐劑。在特定實施例中，包括烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之組合物可經調配以適合向小兒病患施用。

在一實施例中，可將該醫藥組合物調配成非經腸施用之劑型，諸如無菌水性溶液、懸浮液、乳劑、非水性溶液或栓劑。在其他實施例中，該等非水性溶液或懸浮液可包含丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)或諸如油酸乙酯之注射用酯。作為栓劑之基質，可使用witepsol、聚乙烯二醇、吐溫(tween)61、可可油、甘油三月桂酸酯油或甘油明膠。

該醫藥組合物之劑量可視病患之體重、年齡、性別、施用時間及模式、排泄率及疾病嚴重性而變化。

VI. 不良事件

不良事件係重要考慮，特別係在治療易感人群(諸如具有房坦生 理學之小兒病患)時。PDE5抑制劑可產生包含視力及/或聽力問題之不良事件。因此，開發可將PDE5抑制劑(諸如烏地那非或其醫藥上可接受之鹽)安全施用至小兒病患之方法係本發明之一個態樣。

在一些實施例中，可向具有房坦生理學之小兒病患施用PDE5抑制劑以治療、最小化及/或預防房坦生理學之有害影響。在一些實施例中，施用PDE5抑制劑(具體言之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽)導致若有任何嚴重之不良事件則可將該不良事件最小化。在其他實施例中，施用PDE5抑制劑(具體言之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽)導致若有任何非所需之不良事件則可將該不良事件最小化。

在一些實施例中，施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之具有房坦生理學之小兒病患可僅經歷與藥物治療相關之輕度不良事件，及在其他實施例中，該病患可僅經歷與藥物治療相關之中度不良事件。在一些實施例中，施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽之具有房坦生理學之小兒病患相較於接受其他PDE5抑制劑之房坦病患可經歷較少、較不頻繁或較不嚴重之不良事件。

VII. 藥物動力學參數

藥物動力學係指藥物一經向個體施用後之吸收、分佈、代謝及排泄。藥物之動力學對藥物之效力及毒性有影響。給定之藥物之動力學分佈可不僅取決於該化合物本身，亦可取決於劑量大小與投藥方案以及該藥物之調配及施用方式。可用於判定臨床效用之藥物動力學參數包含(但不限於)血漿濃度、經時血漿濃度、最大血漿濃度(C_max)、達到最大濃度之時間(T_max)、投藥間隔內之濃度時間曲線下面積(AUCτ)、穩定狀態下之濃度時間曲線下之日常面積(AUC_0-24)；CL/F，視清除率；V/F，視分佈體積；ke，消除速率常數；T1/2，終末半衰期。

在一些實施例中，本發明係關於向具有房坦生理學之病患施用 烏地那非或其醫藥上可接受之鹽的方法，其中該施用導致獨特之藥物動力學分佈。例如，在一些實施例中，本發明之方法可產生烏地那非之約10至約700ng/ml、約50至約650ng/ml、約100至約600ng/ml、約150至約550ng/ml或約200至約500ng/ml範圍之血漿濃度。換言之，本發明方法之投藥方案可導致烏地那非之超過25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675或700ng/ml之持續血漿濃度。在一些實施例中，該血漿濃度係保持超過約140ng/ml。

在一些實施例中，本發明之方法包含其中該C_max係約25、約50、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約525、約550、約575、約600、約625、約650、約675或約700ng/ml之特徵藥物動力學分佈。在一些實施例中，該C_max係約506。

在一些實施例中，本發明之方法包含其中該T_max係約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或3.0小時(hr)之特徵藥物動力學分佈。在一些實施例中，該T_max係約1.3hr。

在一些實施例中，本發明之方法包含其中曲線下面積(AUC)為房坦病患中之治療有效量之烏地那非所特有之特徵藥物動力學分佈。例如，AUCτ係在750與4500ng˙hr/ml、800-4000ng˙hr/ml或850-3500ng˙hr/ml間。更具體言之，AUCτ係約750、約800、約850、約900、約950、約1000、約1050、約1100、約1150、約1200、約1250、約1300、約1400、約1500、約1600、約1700、約1800、約1900、約 2000、約2100、約2200、約2300、約2400、約2500、約2600、約2700、約2800、約2900、約3000、約3100、約3200、約3300、約3400、約3500、約3600、約3700、約3800、約3900、約4000、約4100、約4200、約4300、約4400或約4500ng˙hr/ml。在一些實施例中，該AUCτ係約3350。

在一些實施例中，AUC_0-24係在750與8500ng˙hr/ml、800-8000ng˙hr/ml或850-7500ng˙hr/ml間。更具體言之，AUC_0-24係約750、約800、約850、約900、約950、約1000、約1050、約1100、約1150、約1200、約1250、約1300、約1400、約1500、約1600、約1700、約1800、約1900、約2000、約2100、約2200、約2300、約2400、約2500、約2600、約2700、約2800、約2900、約3000、約3100、約3200、約3300、約3400、約3500、約3600、約3700、約3800、約3900、約4000、約4100、約4200、約4300、約4400、約4500、約4600、約4700、約4800、約4900、約5000、約5100、約5200、約5300、約5400、約5500、約5600、約5700、約5800、約5900、約6000、約6100、約6200、約6300、約6400、約6500、約6600、約6700、約6800、約6900、約7000、約7100、約7200、約7300、約7400、約7500、約7600、約7700、約7800、約7900、約8000、約8100、約8200、約8300、約8400或約8500ng˙hr/ml。在一些實施例中，該AUC_0-24係約6700。

在一些實施例中，向具有房坦生理學之病患施用烏地那非之藥效動力學結果可歸因於藥物施用或方案之特徵藥物動力學分佈。

VIII. 定義

如本文使用，術語「約」將為一般技術者所瞭解且將在某種程度上取決於其所用之內文而變化。若一般技術者對該術語在給定語境上之用法不清楚時，「約」將意謂至多加上或減去該特定術語之 10%。

「治療」旨在以疾病狀態為目標並與之鬥爭，亦即，改善或預防該疾病狀態。因此特定治療將取決於目標疾病狀態及藥用療法及治療途徑之當前或未來狀態。治療可具有相關毒性。

術語「施用」活性劑應理解為向需治療之個體以可將治療有效形式及治療有效量引入該個體體內之方式提供本發明活性劑。

術語「治療有效量」係指以治療或預防在已接受房坦程序之病患中見到之併發症之症状、進展或發病之足量的呈合適組合物及呈合適劑型之本發明活性劑。該治療有效量將視該病患之病症狀態或其嚴重性及待治療之個體之年齡、體重等而變化。治療有效量可視大量因素中之任何因素而變化，包含(例如)施用途徑、該個體之病症以及熟習此項技術者瞭解之其他因素。

術語「治療」通常係指嘗試更改正接受治療之個體之自然過程且可用於預防或在臨床病理學過程期間而進行的干預。所需效應包含(但不限於)預防疾病之出現或復發；減輕症状；壓制、減少或抑制疾病之任何直接或間接病理學結果；改善或緩減疾病狀態及引起緩和或改善之預後。

本文可交換使用術語「個人」、「主體」、「個體」及「病患」。

如本文使用，「改善心輸出量」意謂心臟泵送之血液體積之增加。通常以耗氧量之函數形式測量心輸出量。

如本文使用，術語「運動能力」係指病患可維持之身體勞力之最大量。可藉由大量不同臨床方法(包含藉由面談或藉由直接測量)測量運動能力。本發明之方法包含測量運動能力之不同方法，包含但不限於騎腳踏車或在跑步機上步行。因此，術語「改善運動能力」意謂增強病患進行任何水平之身體勞力或運動之能力。

如本文使用，術語「減小肺血管阻力」係指減小或降低由肺血 管對血流提供之阻力。

如本文使用，「改善心肌功能」係指視情況可係特定心臟功能測量值之增加或減小，包含但不限於特定心電圖讀數、超聲心動讀數、心輸出量測量、心率、收縮壓或舒張壓、用力肺活量、氧飽和及呼吸率。

如本文使用，「有氧運動功能」係指病患進行指定有氧運動之能力。

如本文使用，「小兒」係指範圍在新生兒與年齡約18歲間之個體群體。小兒個體可包含開始使用本發明之組合物或本發明之方法進行治療過程之在約18歲之前之個體，即使該個體在年齡已超過18歲後繼續治療。更具體言之，在「小兒」個體之群體內，新生兒可定義為年齡為1周至1個月，嬰兒可係年齡為1至小於2歲，幼兒可係年齡為2至小於6歲及學齡可係指年齡為6至18歲之個體。

給出下列實例以闡述本發明。然而，應瞭解本發明不限於此等實例中描述之特定病症或細節。以引用之方式將所有已出版之公開案明確併入本文中。

實例

實例1-I/II期藥物動力學及藥效動力學研究

在房坦緩解治療後之患有單心室生理學之青少年中進行烏地那非之I/II期劑量遞增試驗。

在5個月內進行該試驗，在額外3個月隨訪時間記錄不良事件(AE)。如表1中描述，該試驗中登記之36個個體包括6個同齡群。

此試驗之目的係評估烏地那非在五天時間內在多劑量水平下之安全性、烏地那非在具有房坦生理學之青少年中之藥物動力學分佈及烏地那非對運動能力、心室功能及血管功能之藥效動力學量度之短期效應。

向年齡係14至18歲之男性及女性房坦病患施用多劑量之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽。

該試驗之納入標準係：

˙年齡係14至18歲之具有房坦生理學之男性及女性。

˙願意返回中心完成如研究協議中描述之抽血及運動測試。

˙病患必須同意在試驗期間戒除酒精、含咖啡因之飲料及葡萄柚果汁。

˙個體知情同意及酌情由父母/法定監護人知情同意。

該研究之排除標準包含：

˙將阻止計劃性研究測試的成功完成或將使其結果無效之非心臟醫學性、精神性及/或社會性異常。

˙身高<132cm(運動應力測試之最小身高要求)。

˙已知房坦擋板阻塞、分支肺動脈狹窄或肺靜脈狹窄，在該阻塞近端與該阻塞遠端間導致>4mmHg之平均梯度。

˙單肺生理學。

˙自查看在最接近於研究登記人數中進行之超聲心動圖所判定之嚴重心室功能障礙或瓣膜返流(全身性房室或半月瓣)。

˙基於篩選訪問時之實驗室評估，可損害口服藥物之吸收、代謝或排泄之顯著腎臟(血清肌酸酐>2.0)、肝臟(血清AST及/或ALT>正常值上限3倍)、胃腸道或膽道異常。

˙在研究篩選前之12個月內因急性失代償性心臟衰竭而住院。

˙診斷為活性蛋白質喪失性腸病或塑型性支氣管炎。

˙心臟移植之有效評估或等著進行心臟移植。

˙研究篩選前之三個月內有使用PDE5抑制劑之歷史。

˙在研究者看來妨礙參與之併發疾病。

˙使用α-阻斷劑或硝酸鹽之當前療法。

˙登記時懷孕。

˙乳膠過敏。

表2呈現總計36個登記之個體之基線特徵(第2列)及各6個個別同齡群之基線特徵。登記之個體之中位數年齡係16歲(範圍自14至18歲)，58%係男性，78%係白種人及6%係西班牙裔。同齡群間之基線特徵無顯著差異(右列)。

實例2-安全性及不良事件

此實例之目的係描述並評估實例1描述之研究中施用之烏地那非 組合物的安全性。

表3至6呈現報告至少一個AE之個體數目；藉由治療組呈現資料。藉由AE類別(表3)及藉由較佳項(表6)呈現計數。表3至6藉由類別(表3)、嚴重AE(表4)、非嚴重AEs(表5)報告所有AEs，及藉由較佳項(表6)報告所有AEs。無嚴重AEs之報告。

表7呈現所有藉由同齡群、個體、AE項及較佳項分類之不良事件(限於書寫時非嚴重之不良事件)之敘述。

表8呈現治療組之具有AEs數目

n之個體數目，其中n=1、2、...、6。

表9至12呈現AEs較佳項(類似於表6)，但此外報告具有AE之個體 之數目及AEs之數目(表9)、藉由治療組及藉由與本研究藥物相關(包含可能或很可能)對不相關(表10)、輕度對中度/嚴重(表11)及預期對非預期之AEs(表12)分組之AE事件/個體之數目。

表13關注於表7之限於其中AEs在至少一同齡群中發生超過一次(或一個體

2個AEs，或

2個具有至少一個AE之個體)之較佳項之子集。

圖1展示治療組中報告至少一、三或五個不良事件之個體百分率(數目取自表6)。橫軸之同齡群係自左側最低每日劑量(僅運動組；零劑量，雖非安慰劑)排序至右側最高一次性劑量(125mg)。該等百分率自100%至0%變化(僅運動組)。如預期，該僅運動組具有最低百分率之特徵。該圖不表明在劑量與報告AEs之個體百分率間之明顯相關性。

實例3-運動測試

此實例之目的係使用各種運動測試參數評估實例1中描述之治療方案之效力。

本研究之該部分之主要結果係藉由運動測試測定之最大VO2。表14匯總來自治療組之運動測試之主要結果(峰值VO2(限於達成最大努力之個體))的結果。在該試驗登記之36個個體中，33個在運動測試中於每個時間點下達到最大努力，及31個個體於兩個時間點下達到最大努力。前兩行呈現基線及隨訪測量之資料，而第三行呈現兩次測量間之差異(變化分數，該目的之結果)。方差分析表明變化分數間缺乏差異(p=0.85)。

圖2及3以可視化方式呈現變化分數之研究結果(及指示改善之正 變化)。圖2顯示每個個體之成對測量之個別變化分數(圓圈)及具有平均值及中位數值之兩條線。該等圖不表明變化分數隨劑量而增大。圖3顯示治療每個個體之前及之後及在每個同齡群中的最大VO2值。

如預期，基線及隨訪測量密切相關，相關係數>0.8。

亦測量額外之結果，無氧臨限值下之VO2。對此結果進行類似分析。結果呈現於表15中及圖4及5中。整體結果類似於最大VO2之彼等結果。

注意，兩種運動結果(峰值VO2及無氧臨限值下之VO2)係高度相關(每次隨訪之相關係數超過0.7)，其可說明圖2及4之趨勢線中的相似性。

實例4-血管功能測試

根據藉由EndoPAT®裝置(Itamar Medical，Caesarea，Israel)測定之內皮脈衝振幅音高量測術(PAT)指數判定血管功能之主要結果。

表16匯總來自治療組之血管功能測試之主要結果(反應性充血指數(lnRHI)之自然對數)的結果。在該試驗之治療組中登記之30個個體中，27個個體進行可接受之品質的成對測量(QC分數等於3(最佳)或2)。該表之結構類似用於運動變量之表格。

圖6及7以可視化方式呈現變化分數之研究結果(及指示改善之正變化)。圖6顯示每個個體之成對測量之個別變化分數(圓圈)及具有平均值及中位數值之兩條線。該等圖不表明變化分數隨劑量而增大。圖7顯示治療每個個體之前及之後及在每個同齡群中的lnRHI值。

基線及隨訪測量係中度相關，整體相關係數係0.4。

注意，平均基線及隨訪測量兩者均接近於藉由EndoPAT說明書建議之0.51截止值作為正常值(定義為lnRHI>0.51)與異常值(lnRHI

0.51)間之臨限值。資料分析指示一些病患在該測量中顯示多達9.75%之改善。

表17僅報告次要EndoPAT結果(RHI、夫拉明罕RHI等；頂部面板)及其他EndoPAT指數之變化分數。在所有情況下，正變化表明可能之改善。

實例5-心室功能之超聲心動評估

使用超聲心動方法評估及根據心肌功能指數(MPI)測量心室功能之主要結果。該MPI係經組合之收縮及舒張之心室功能的心室幾何形狀非依賴性量度(Charles S.Kleinman等人，2008-Health and Fitness)。藉由將等容收縮及舒張時間之總和指標化射血時間獲得。

表18匯總來自心室功能之超聲心動評估之主要結果(血池MPI)的結果。在該試驗治療組登記之30個個體中，27個個體進行成對測量。該表之結構類似用於運動變量之表格。資料分析指示一些病患在該測量中顯示多達21.5%之改善。

圖8及9以可視化方式呈現變化分數之研究結果(及指示改善之負 變化)。圖8顯示每個個體之成對測量之個別變化分數(圓圈)及具有平均值及中位數值之兩條線。該等圖不表明變化分數隨劑量而增大。圖9顯示治療每個個體之前及之後及在每個同齡群中的血池MPI指數。

基線及隨訪測量密切相關，整體相關係數係0.7(最後2行)。注意，基線及隨訪測量均在經提高之區域中(>0.4)。

表19至21及圖9至15報告MPI之三個其他版本之類似結果：組織多普勒MPI及平均等容收縮及舒張。

就MPI之此等三個額外版本而言，負變化亦表明可能之改善及整體結論係類似於血池MPI之彼等結論者。

此外，因為在實例1至5中描述之短持續時間之研究期間可見正結果，所以向房坦病患長時間施用烏地那非或其醫藥上可接受之鹽可產生甚至更有利之藥效動力學結果。

實例6-藥物動力學測試

NONMEM版本7.2、R、PDxPOP® 5、Xpose、及Phoenix WinNonlin用於藥物動力學分析。

對接受烏地那非之房坦病患進行藥物動力學分析。圖16顯示投藥同齡群之個別個體之資料評估的結果，及圖17顯示研究個體中之烏地那非的濃度分佈。在各種時間點下測定血漿濃度及於病患中進行非隔室分析並藉由投藥方案分層。

圖18至20顯示投藥之同齡群間之各種比較。基於非隔室分析，相較於37.5mg q12h或q24h同齡群，87.5mg q12h同齡群及125mg q24h同齡群中之C_max顯著增大(圖18)。

該87.5mg q12h同齡群展示相較於其q24h對應部分增大之C_max(圖18)。相較於37.5mg q12h或q24h同齡群，87.5mg q12h同齡群及125mg q24h同齡群中之AUC_τ顯著增大(圖19)。相較於37.5mg q24h同 齡群，125mg q24h同齡群中之AUC_0-24顯著增大。該87.5mg q12h同齡群顯示在所有經測試之方案間增大之最高AUC_0-24(圖19)。未觀察CL/F或V/F中在投藥方案間具有顯著差異，預期在37.5mg q24h與87.5mg q12h間具有顯著差異(圖20)。k_e、T_1/2或T_max在所有5個經測試之投藥方案間無統計學顯著差異。

群體PK模型發展

使用非線性混合效應建模方法進行群體PK分析。該方法估算參數之典型值及其方差。在研究之第6日獲取PK樣品/烏地那非濃度時，假定個體處於穩定狀態(SS)：在給定的時間間隔τ重複施用劑量D後，在時間t_D給與劑量(D)後之某一時間(t)(t

t_D)。

因為僅在第6日提供藥物施用，所以預期個體已在家中以規定間隔服用該藥物；因此，將測試穩定狀態標誌以計算無效劑量。如上所述，假定在第6日前已達到穩定狀態，如烏地那非之先前研究已闡明在多重投藥期間，於5天內達到穩定狀態，及投藥7天後發生明顯少量額外累積。若在研究期間於PK取樣前漏服，則此可影響判定是否可假設PK分佈處於穩定狀態之能力。若其中已獲取PK樣品之隨訪前可得到兩種或更多種額外藥物施用日期及次數，則然後更好之投藥分佈可用於分析。

結構模型

探究一-及二隔室模型(基於文獻及現有資料)。用於該藥物之輸入模型之方程式描述經口吸收。對一隔室模型而言，下列方程式可應用於該模型中：

及認為CL=k10 * V，下列方程式亦可應用：

可藉由下列微分方程式描述二隔室模型：

可藉由下列微分方程式描述經口施用後體內之藥物量： Cp=A˙e ^-α˙t +B˙e ^-β˙t +C˙e ^-ka˙t

於PDxPOP® 5中藉由自助重抽法(bootstrap)再取樣(n=1000)評估最終模型之穩健性。比較以自助重抽法(基於所有成功最小化之運行)獲得之值與最終模型之參數估算值。為評估該模型預測之準確性，進行經標準化之預測分佈誤差(NPDE)。

某一先驗資訊用以引導該等模型之發展。

使用獲得自如上文描述之文獻中之初始估算值評估具有經口吸收輸入之一-及二隔室模型，並探究該等模型以判定該模型之可能性結構。於藉由使用目標函數值、統計顯著水平、擬合優度圖及標準誤差建模過程期間評估該等模型。

可用於分析之唯一共變量係當前體重。以對清除率及分佈體積之典型值之固定效應的形式測試體重(例如，體重對清除率具有「固定效應」)。資料集中之中位數體重係65.3kg。

清除率之「典型值」係按70kg病患使用資料集中的體重(WT)來預測。已知WT之個體之經估算的THETA(1)及THETA(2)可直接與「標準」體重(例如，WTs=70kg)之個體中之CL及V值比較。

有時顧慮的是，根據70kg成年人標準尺寸估算之兒童中之換算參數值可偏離估算值，或影響估算之精密度。此顧慮沒有根據。這點可藉由檢查可再配置之異速生長尺度共變量模型發現及簡單為藉由選 擇無論何種體重以標準化判定之常數。藉由參數值乘以特定常數將不改變參數估算之精密度。在該模型中用於重量之共變量方程式選擇之標準係統計學顯著性。

圖21至29顯示藥物動力學資料分析之結果。

在建模過程期間，評估大量殘餘誤差模型。比例及指數誤差模型每次終止時無法運行。相加誤差模型可運行，但GOF圖顯示一隔室模型之較差擬合及二隔室模型中之更佳擬合。儘管殘差變異性之高CV%，但選擇使用經組合之誤差模型用於基礎模型，因為此模型對其他參數給出良好估算值(95% CIs)及在GOF圖之目視檢查上顯示良好擬合(圖30至31)。若來自每個個體之自第1日至第5日之所有劑量包含在第6日投藥(在該日前後將發生取樣)前之資料集中，則可能可控制高CV%。當本文描述模型擬合良好時不一定要這麼做，但該控制可進一步減小% CVs。

比較觀察資料及預測資料後產生最終模型。最終模型之GOF圖發現於圖32及33中。

開始進行自助重抽法再取樣以比較最終模型之參數估算值與彼等於1000次自助重抽法運行後判定者。此外：可視化預測檢查(比較95%預測區間與觀測資料之圖)及經標準化之預測分佈誤差(NPDE)技術應用於最終模型評估中。此外，進行可視化預測檢查。

具有經組合之相加及比例誤差之二隔室模型很好地描述烏地那非藥物動力學。使用標準化至成年人體重(70kg)之當前體重縮放視清除率(CL/F)。吸收速率常數估算為0.28h-1(95% CI 0.16-0.39)，視清除率(CL/F/70kg)為36L/h(95% CI 28.5-43.1)，分佈之中心體積(V2/F)為74L(95% CI 36.2-112)，隔室間清除率(Q/F)為21.1L(95% CI 10.4-31.8)及分佈之週邊體積(V3/F)為181L(95% CI 141-221)。藉由自助重抽法再取樣、標準化之預測分佈誤差及可視化預測檢查技術評估該最 終模型。此等技術顯示最終共變量模型對資料之良好配擬合。

具有吸收速率常數之二隔室模型成功描述烏地那非在房坦緩解治療後之患有單心室生理學之青少年中之藥物動力學。當個體體重標準化至包含於最終模型(CL/F L/hr/70kg)中之成年人體重(70kg)時，對視清除率(CL/F)具有統計學顯著影響。

實例7-烏地那非在房坦病患中之III期研究

烏地那非在房坦病患中之III期研究將判定烏地那非(87.5mg，每日兩次)在經房坦程序緩解之患有單心室先天性心臟病之青少年群體中之安全性。該研究亦將評估烏地那非在自至少六個月及長達一年之範圍內變化之時間段中的藥效動力學分佈。藥效動力學結果將包含運動能力、心室功能之超聲心動量度、內皮功能及血清生物標誌，以及功能性健康狀態/生活品質之量度。預期烏地那非(87.5mg，每日兩次)將係安全的，並有效改善運動能力及心血管健康之其他終點，以及改善生活品質。

方法-在5歲前已接受房坦手術之年齡在12與19歲間之300個個體中進行以87.5mg/每日兩次劑量之六個月至一年治療之隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。

該研究之納入標準包含：

˙年齡12至19歲之男性或女性。

˙5歲前接受房坦手術。

該研究之排除標準包含：

˙身高<132cm。

˙在最近12個月內因急性失代償性心臟衰竭住院。

˙當前靜脈內變力性藥物。

˙經歷心臟移植評估或等著進行移植。

˙診斷為蛋白質喪失性腸病、塑型性支氣管炎、肝硬化。

˙已知房坦擋板阻塞、分支肺動脈狹窄或肺靜脈狹窄，在該阻塞近端與該阻塞遠端間導致>4mm Hg的平均梯度，如藉由導管插入術或超聲心動圖測量。

˙單肺生理學。

˙藉由臨床超聲心動圖於登記前6個月內定性評估的嚴重心室功能障礙。

˙藉由臨床超聲心動圖於登記前6個月內評估的嚴重瓣膜返流、心室流出道阻塞或主動脈弓阻塞。

˙可損害口服藥物之吸收、代謝或排泄之重大腎臟、肝臟、胃腸道或膽道疾病。

˙基線篩選時無法完成運動測試。

˙研究開始前3個月內有使用PDE-5抑制劑之歷史。

˙研究開始前3個月內使用任何其他藥物治療肺高血壓。

˙已知對口服烏地那非不耐受。

˙頻繁使用抑制或誘導CYP3A4之藥物或其他物質。

˙當前使用α-阻斷劑或硝酸鹽。

˙進行中或計劃參與另一研究協議，該協議阻止計劃性研究測試成功完成或使其結果無效。

˙將阻止計劃性研究測試成功完成或使其結果無效之非心臟醫學、精神性及/或社會性異常。

˙將妨礙研究完成之在非研究中心進行中或計劃進行之心臟護理。

˙對女性而言：篩選時懷孕、在研究完成前計劃懷孕或拒絕在研究持續期間使用可接受之避孕方法。

˙無法在試驗持續期間戒除或限制葡萄柚果汁之攝取。

˙拒絕提供書面知情同意/同意書。

˙在初級護理醫師看來，該個體很可能不遵從本研究協議。

該研究將包含建議之藥物動力學(PD)終點之基線測量及生活品質調查。例如，EndoPAT血管評估將作為同意後之第一PD測試完成。此必須在空腹(自午夜至測試後)、無咖啡因狀態下進行。該血管評估後，個體將接受靶向超聲心動圖以評估心室功能。血管評估後或超聲心動圖後給予短暫休息，並將提供少量零食。血管評估、超聲心動圖及休息後將進行安全性實驗。此等將包含收集血液以評估所有參與者之血清肌酸酐及肝臟酶(天冬胺酸轉胺酶及丙胺酸轉胺酶)濃度，及對女性參與者進行尿液妊娠測試。若妊娠測試呈陽性，則將停止所有進一步測試，不將該病患登記入該試驗中及根據當地IRB程序由研究機構主要研究者(site-principal investigator)將結果傳送至個體及/或監護人。安全性實驗後，將使用制動腳踏車遵從先前於PHN房坦橫斷面研究中公開之斜坡協議進行運動測試。運動測試後，個體將完成基線測試。此外，將在基線測試隨訪期間應用Peds QL、心臟專用Peds QL及PCQLI。

研究協調者將每週通話每個個體，持續四週及然後其後之每個月收集不良事件並回答與本研究相關之問題。

研究結束時，個體將以空腹、無咖啡因之狀態到達及首先經受血管功能評估，該評估包含重複基線測試以及生活品質調查。在研究結束測試後之30及90日隨訪個體以記錄可能或很可能與本研究藥物相關之任何額外不良事件，其等可發生於本研究協議完成後之90日內。

預期在6至12個月內烏地那非(87.5mg，一日兩次)在具有房坦生理學之青少年中係安全的及耐受性良好，若有任何不良事件，則具有少量與烏地那非相關之嚴重不良事件。根據不良事件之通用術語標準(CTCAE)第4.0版MedDRA 12.1(http：//ctep.cancer.gov)判定不良事件之嚴重性。同樣，預期烏地那非對藥效動力學結果(包含運動能力、心室功能之超聲心動、內皮功能及與心臟衰竭相關之生物標誌)之效應 在治療過程期間將有所改善。待測量以判定該病患群體中之烏地那非之效力之結果將包含：˙運動：使用標準化運動測試測量之自基線至研究結束測試之最大耗氧量的變化；˙回聲：如藉由脈動波多普勒超聲心動圖自基線至研究結束測試測量之心肌功能指數的變化；˙內皮功能：推導自EndoPAT®裝置之對數變換之反應性充血指數的變化；及˙生物標誌：血清BNP濃度自基線至研究結束之變化。

以及：

˙運動：將收集並評估運動能力之次最大測量。

˙回聲：收縮及舒張功能之測量將收集自靶向超聲心動圖。

本研究亦可評估與心室腔尺寸、偏心率及質量相關之結果；使用等容收縮期間之平均dP/dt(dP/dtic)及組織多普勒上之峰值收縮環形速度(S’)估算之心臟收縮功能；舒張功能及MPI之基於組織多普勒之估算；及AV瓣膜功能不全之定性及定量估算。

亦預期功能性健康狀態將改善以下烏地那非施用。可藉由全程Peds QL、Peds QL身體功能分數、Peds QL心理社會功能分數、Peds QL心臟專用模組生活品質分數及/或小兒心臟生活品質量表(PCQLI)分數測量功能健康狀態自基線至研究結束之變化。

此外，可於該研究期間收集基因材料以識別患有單心室病灶之人接受房坦程序後對烏地那非之反應之遺傳決定因素。此將提供特殊亞群病患相較於其他病患是否將對烏地那非具有更積極反應之指示。例如，與對烏地那非之血管反應相關之變體可影響對烏地那非的反應。已報告在具有勃起障礙之病患中內皮一氧化氮合酶基因中之變體影響對習多芬之反應，儘管未對烏地那非作該項研究。調節對運動之 血管、變力性及變速性反應之基因中之變異可影響接受房坦程序後之病患的運動能力以及對烏地那非之反應。儲存DNA以進行進一步基因分型研究以分析對烏地那非反應之基因貢獻。

額外共變量量度將包含(但不限於)年齡、性別、種族/族群、身高/體重、心室形態學、休息時氧飽和、基線藥效動力學測試結果及當前藥物使用。遵守此等變量將容許識別各種臨床因素與安全性及PD結果兩者間之相關性。

資料收集將包含記錄人口資訊，其包含年齡、性別、種族、族群、心臟解剖學、接受房坦程序之日期、開窗術之存在、房室瓣膜返流之程度、心室功能之等級、伴隨之藥物治療及顯著之共發病率。每個研究隨訪時及在電話交談期間復檢每個個體之安全性資料。記錄此等事件並根據既定標準藉由嚴重性及與本研究藥物之關係分級。將在研究結束測試後之30日及90日進行兩次額外電話交談以評估研究程序完成後之期間內與本研究藥物可能或很可能相關之任何不良事件。

其他資料收集將包含：

˙運動應力測試-將根據PHN房坦橫斷面研究3中建立之協議收集來自制動腳踏車運動應力測試之資料。

˙心室功能之評估-以去識別之方式儲存每張研究超聲心動圖於並發送至核心實驗室，其將進行資料分析並將測量值提交至PHN資料協調中心(DCC)。

˙血管功能測試-將根據標準協議收集來自EndoPAT®測試之去識別資料。此等資料將發送至血管核心實驗室，其將進行分析並將測量值提交至PHN DCC。

˙生物標誌物-將用於測量BNP濃度之血清發送至核心臨床實驗室。結果將直接發送至PHN DCC。

˙生活品質調查-生活品質調查之結果將提交至PHN DCC。

˙生物儲存庫之樣品-為生物儲存庫收集之樣品將直接運送至生物儲存庫用於進一步分析。

個體將在其等醫師之裁量權下以其他藥物進行治療。在該研究訪視時，將以研究方式記錄當前藥物。若個體在研究期間在任何時候開始使用任何其他PDE5抑制劑之開放式標籤，則需自本研究藥物回收。

當個別個體完成該研究時，通知該個體之主要心髒病科醫師，並將停止該研究藥物；個體無需戒除本研究之藥物。將由個體及其等主要心髒病科醫師作出個別個體是否繼續使用無標籤PDE5抑制劑的決定。

儘管上文已描述本發明之某些較佳實施例並以實例說明，但無意本發明限於此類實施例。可對其作出各種修飾而未背離本發明之範圍及精神。

Claims (9)

1. 一種有效劑量之烏地那非(udenafil)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備藥劑以用於治療患有單心室心臟缺陷且已接受房坦(Fontan)程序之病患以改善該病患之運動能力，該病患之運動能力因房坦程序後該病患之心臟功能下降而受到有害地影響，其中該藥劑調配成以約125mg至約175mg之每日總劑量之烏地那非或其醫藥上可接受之鹽施用，其中藉由最大運動輸出量時之最大攝氧量(VO2測量值)，測定該病患需要治療以改善其運動能力，且其中該病患係年齡約12至約18歲之青少年病患。
2. 如請求項1之用途，其中該烏地那非或其醫藥上可接受之鹽係呈固體口服劑型。
3. 如請求項2之用途，其中該固體口服劑型係錠劑。
4. 如請求項1之用途，其中該烏地那非或其醫藥上可接受之鹽係呈選自以下所組成之群之固體或半固體口服劑型：錠劑、膠囊、凝膠、液體、液體分散劑、丸劑、粉劑及懸浮液。
5. 一種烏地那非(udenafil)或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備藥劑以用於治療患有單心室心臟缺陷且已接受房坦(Fontan)程序之病患以改善該病患之運動能力，該病患之運動能力因房坦程序後該病患之心臟功能下降而受到有害地影響，其中該藥劑調配成以施用約87.5mg之劑量，其中藉由最大運動輸出量時之最大攝氧量(VO2測量值)，測定該病患需要治療以改善其運動能力，其中該藥劑係每日施用兩次，且其中該病患係年齡約12至約18歲之青少年病患。
6. 如請求項5之用途，其中該烏地那非或其醫藥上可接受之鹽係呈固體口服劑型。
7. 如請求項6之用途，其中該固體口服劑型係錠劑。
8. 如請求項5之用途，其中該烏地那非或其醫藥上可接受之鹽係呈選自以下所組成之群之固體或半固體口服劑型：錠劑、膠囊、凝膠、液體、液體分散劑、丸劑、粉劑及懸浮液。
9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該烏地那非之醫藥上可接受之鹽係酸加成鹽。

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