JP4904268B2 - 低色素性障害を治療・予防するためのpde5阻害剤、異性体、塩の使用 - Google Patents
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Description
本発明によれば使用されるPDE5阻害剤は以下のものを含む。ピラゾロ[4,3−d]EP-A-0463756に開示されているピリミジン−7−オン、特にシルデナフィル、それについての塩及び水和物。EP-A-0526004に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン。公開された国際特許公報WO 93/06104に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン。公開された国際特許公報WO 93/07149に開示されている異性体のピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン。公開された国際特許公報WO 93/12095に開示されているキナゾリン−4−オン。公開された国際特許公報WO94/05661に開示されているピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン。公開された国際特許公報WO94/00453に開示されているプリン−6−オン。公開された国際特許公報WO 98/49166に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン。公開された国際特許公報WO 99/54333に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン。EP-A-0995751に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン。公開された国際特許公報WO 00/24745に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン。公開された国際公報WO95/19978に開示されている化合物。公開された国際公報WO 99/24433に開示されている化合物。公開された国際公報WO 93/07124に開示されている化合物。
本発明によれば低色素性障害は、健常人と比較して皮膚の色素沈着の減少によって特徴づけられるヒトを含む哺乳動物の皮膚の非悪性障害である。そのような色素沈着の減少は、局所的に例えば軽度の白斑という形で起こったり、又は皮膚全体に発症したりする。そのような色素沈着の減少は、例えば、白斑患者の皮膚の患部においては色素沈着の全損失になったり、又は“より軽くなる”がまだ白色粃糠疹のような色素性の皮膚になる。幾つかの実施例では、本発明によれば、低色素性障害は、炎症性及び/又は自己免疫性の成分を持っている。ここに使用されているように、“炎症性の成分を持つ”という用語は、病変部又はその周囲において、特定の可溶性のIL-2R (sIL-2R), IL-6及びIL-8におけるあるサイトカインの誘発や、特定のT細胞及びマクロファージにおける炎症性細胞のレベル増加のような、炎症反応の特徴ある症候群を局所的に又は時間的に併発する条件を示すように定められている。そのような炎症性及び/又は自己免疫性の成分は低色素性障害の一部を形成したり、それに加えられたりする。
薬剤的に容認できる塩
薬剤的に容認できる添加塩の例は、制限されることなく、以下のような非毒性の無機及び有機酸添加塩を含む。酢酸に由来する酢酸塩、アコニット酸に由来するアコニット酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、桂皮酸に由来する桂皮酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸に由来するエンボン酸塩、エナント酸に由来するエナント酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸に由来するナフタレン−2−スルホン酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、p−トルエンスルホン酸に由来するp−トルエンスルホン酸塩、その他同種類のものである。このような塩は、よく知られその技術に記載された手順によって形成される。
本発明のPDE5阻害剤、本発明の活性代謝物、又は異性体、又は塩を含む薬物の生成及びその応用は、よく知られた医薬品の方法に従って行われる。
一般に低色素性障害に対する効果を測定する試験は先行技術に記載されている。例えばケラチン生成細胞及びメラニン形成細胞から成る生体外モデルが使用される。例えば商業的に入手可能なMelanoDerm Skin Model(MatTek Corporation,Ashland, Massachusetts)は、メラニン形成細胞がケラチン生成細胞の情報伝達に依存していることを考慮に入れたヒトの表皮をモデル化するために、NHEK(通常のヒト由来のケラチン生成細胞)−NHEM(通常のヒト由来のメラニン形成細胞)の共培養(MelanoDerm Skin model)を使用する。NHEKは、製造者(MatTekCorporation, Ashland, Massachusetts)の説明書に従ってNHEM単層に置かれた培養挿入断片で培養される。NHEMは自発的にメラニン形成を3週間の培養で起こす。低色素性障害の治療が必要とされているように、皮膚色素沈着を刺激して医薬品を評価したところ、組織は未処置対照より速く暗くなる。
色素沈着の基準としてメラニン形成細胞の機能に対する化合物の効果をテストするため、メラニン形成細胞樹状突起成長試験法が行われる。白斑メラニン形成細胞は例えば短くて硬い樹状突起を持っている。メラニン形成細胞から周囲のケラチン生成細胞へメラノソームが移動するための必要条件として樹状突起が増加することはこの欠点を救済する。
実験は実施例1に記載されているように行ったが、タダラフィルを活性成分として使用した。タダラフィルで得られた結果は、シルデナフィルで得られた結果と非常に似ていた。またタダラフィルが効果的にメラニン形成細胞において樹状突起を誘発し、低色素性障害、特に白斑を治療及び/又は予防するために本発明において使用可能な化合物の良好な適合性を証明していることが分かった。要約すると、シルデナフィル及びタダラフィルによって誘発された樹状突起が強く増加したことは、低色素性障害、特に白斑を治療及び/又は予防するために、本発明において使用可能な化合物の良好な適合性を証明している。
色素沈着に対するPDE5阻害剤の効果をテストするために、ケラチン生成細胞及びメラニン形成細胞から成る生体外モデル、すなわち、商業的に入手可能なMelanoDerm Skin Model(MatTek Corporation,Ashland, Massachusetts)が使用される。このモデルは、メラニン形成細胞がケラチン生成細胞の情報伝達に依存していることを考慮に入れたヒトの表皮をモデル化するために、NHEK(通常のヒト由来のケラチン生成細胞)−NHEM(通常のヒト由来のメラニン形成細胞)の共培養(MelanoDerm Skin model)を使用する。NHEKは、製造者(MatTekCorporation, Ashland, Massachusetts)の説明書に従ってNHEM単層に置かれた培養挿入断片で培養される。NHEMは自発的にメラニン形成を3週間の培養で起こす。低色素性障害の治療が必要とされているように、皮膚色素沈着を刺激して医薬品を評価したところ、組織は未処置対照より速く暗くなる。負の対照と比較されるモデルという点でシルデナフィル及びタダラフィルの両方が色素沈着を誘発すると期待される。
Claims (5)
- 前記化合物が局所的に又は全身的に又は2つの経路の組み合わせを通して、局所的に適用されることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 前記薬物が、軟膏剤、ゲル、硬膏剤、乳濁液、ローション、気泡、クリーム、混合相又は両親媒性エマルション系のクリーム、リポソーム、トランスファーソーム、ペースト又は粉末の形で調製されることを特徴とする請求項1又は2に記載の使用。
- PDE5阻害剤及び低色素性障害である白斑の治療及び/又は予防に適した活性成分を1又はそれ以上含み、前記PDE5阻害剤が、タダラフィル、シルデナフィル、それについての薬剤的に容認できる塩から選択され、さらに前記活性成分が、シクロスポリンA、シクロスポリンG、シクロスポリンB、シクロスポリンC、シクロスポリンD、ジヒドロ−シクロスポリンD、シクロスポリンE、シクロスポリンF、シクロスポリンH、シクロスポリンI、ASM-240、ピメクロリムス、タクロリムス、タクロリムスの13−脱メチル化誘導体(L-685487)、L-683519及び/又はタクロリムスの17−エチル誘導体、ステロイド、ベタメタゾン、ベタメタゾン−17−吉草酸、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオン酸塩、ハロベタソール、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デソニド、プレドニゾロン、パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、デフラザコート、カルシポトリオール、仮性カタラーゼ、レバミソール、フルオロウラシル、α−MSH、クロファジミン、チアンブトシンBP、クロロキン、ペニシラミン、タール、ミノキシジル、イノシプレックス、メクロレタミン、シクロホスファミド、アナプソス、イチョウ、カンサキサンチン、β−カロチン、α−トコフェロール、α−トコフェロールユビキノンセレノ−メチオニン及びメチオニンの組み合わせ、ペントキシフィリン、ビタミン、ビタミンB12、葉酸、ビタミンC、ビタミンE、銅塩、ヒト胎盤抽出物、ケリン及びフェニルアラニンから成る群から選択されると共に、低色素性障害の治療及び/又は予防のための薬物の製造のための組成物の使用。
- 局所的な使用に処方されることを特徴とする請求項4に記載の組成物の使用。
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