ES2330934T3 - Uso de un inhibidor de pde5 para tratar y prevenir trastornos hipopigmentarios. - Google Patents
Uso de un inhibidor de pde5 para tratar y prevenir trastornos hipopigmentarios. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto según la fórmula (I) **(Ver fórmula)** o un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de un compuesto según la fórmula (II):**(Ver fórmula)** o un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir trastornos hipopigmentarios, en el que el trastorno hipopigmentario se selecciona de vitíligo e hipopigmentación posinflamatoria.
Description
Uso de un inhibidor de PDE5 para tratar y
prevenir trastornos hipopigmentarios.
La invención se refiere al uso de los
inhibidores de PDE5 tadalafilo o sildenafilo, o de un isómero de los
mismos, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
para tratar y/o prevenir trastornos hipopigmentarios seleccionados
de vitíligo e hipopigmentación posinflamatoria.
En la piel o el pelo, los melanocitos son la
única fuente del pigmento melanina. La melanina se sintetiza dentro
de los melanocitos y posteriormente se transfiere a los
queratinocitos circundantes. El color de la piel se determina en
gran parte por la cantidad y el tipo de melanina dentro de la
epidermis. En general, la disfunción de los melanocitos o la
pérdida de los propios melanocitos conducen a la pérdida de
pigmentación. Es probable que los mecanismos para la destrucción de
los melanocitos sean múltiples y complejos, posiblemente un
compuesto de varios procesos normales que influyen la función,
proliferación y/o supervivencia de los melanocitos. Por tanto, el
patomecanismo de los trastornos hiperpigmentarios está en buena
parte poco claro.
El vitíligo, por ejemplo, es un trastorno de la
pigmentación que afecta hasta el 2% de la población mundial. Es un
tipo específico de leucoderma manifestado característicamente por la
despigmentación de la epidermis, se describe mejor como un
trastorno progresivo adquirido que destruye selectivamente algunos o
todos los melanocitos. La enfermedad vitíligo se caracteriza por
máculas blancas lechosas en la piel debidas tanto a la falta del
pigmento melanina como a la completa ausencia de melanocitos en la
unión dermo-epidérmica de áreas de vitíligo. El
vitíligo tiende a ser progresivo durante la vida de los individuos
afectados. Otros trastornos de la hipopigmentación que se producen
por un defecto en la producción o transferencia de melanina incluyen
el síndrome de Chediak-Higashi, síndrome de
Hermansky-Pudlak, los síndromes de Waardenburg
I-IV, el síndrome de Angelman y de
Prader-Willi. En cambio, el albinismo se
caracteriza por defectos genéticos que impiden la síntesis de
melanina. El piebaldismo se caracteriza por la ausencia de melanina
al nacer debido a una deficiencia de melanocitos. Durante la
embriogénesis, los melanocitos dejan de completar su migración de
la cresta neural a la epidermis. En el vitíligo, algunos
melanocitos pueden encontrarse en la epidermis de lesiones tempranas
que sólo están parcialmente despigmentadas. En lesiones posteriores
que se despigmentaron totalmente, hay una ausencia completa de
melanocitos. Por tanto, hay una falta de conocimiento sobre la
patofisiología y los mecanismos que subyacen la mayoría de los
trastornos pigmentarios.
En este momento todavía hay varias hipótesis
para explicar las posibles causas del vitíligo:
- 1)
- Enfermedad autoinmunitaria: los autoanticuerpos específicos para antígenos de la superficie de células melanocíticas están presentes en la circulación de la mayoría de los pacientes con vitíligo. Estos anticuerpos son inusuales en personas con enfermedades de la piel no pigmentarias. Se muestra que los anticuerpos del vitíligo tienen la capacidad funcional de destruir células del pigmento in vitro y pueden hacerlo por dos mecanismos diferentes: citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo.
- 2)
- Autodestrucción de melanocitos como consecuencia de biosíntesis de melanina anómala: la hipótesis autocitotóxica se basa en la observación de que el fenol y alguno de sus derivados pueden destruir células del pigmento. La tirosina, el sustrato de la tirosinasa es por sí mismo un derivado del fenol, se oxida en melanina mediante una compleja serie de reacciones oxidativas. Algunos productos intermedios pueden formar radicales. Se cree que la síntesis de melanina está confinada dentro del melanosoma para prevenir que estos precursores de la melanina difundan en la célula en la que pueden perturbar rutas metabólicas esenciales.
- 3)
- Sobreproducción de neurotransmisores que conduce a muerte de melanocitos: los melanocitos son células derivadas de la cresta neural. Una disfunción de la función nerviosa puede participar en la patogénesis del vitíligo como se muestra por un balance alterado de neuropéptidos en la piel vitiliginosa. Los neuropéptidos pueden inducir dendricidad de los melanocitos y participar en la regulación de la adhesión al sustrato celular, motilidad celular y forma. Los neuropéptidos también pueden regular la síntesis de melanina o afectar la transferencia de melanosomas a queratinocitos circundantes.
- 4)
- Más recientemente también se trata que infecciones virales, además de estrés oxidativo y causas hormonales, participan en la formación de la enfermedad.
- 5)
- Aunque la patogénesis del vitíligo es todavía desconocida, hay una predisposición genética demostrada por el hecho de que el 40% de los pacientes con vitíligo tienen una historia familiar positiva para esta enfermedad.
- 6)
- Una combinación de alguna o todas las teorías anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Actualmente no existen tratamientos
satisfactorios para trastornos pigmentarios. Por ejemplo, en la
actualidad no hay terapia específica para el vitíligo disponible
sin efectos secundarios y no están en desarrollo programas
terapéuticos innovadores. Ninguna terapia individual predictible
produce buenos resultados en todos los pacientes y las respuestas
son sumamente variables: la fotoquimioterapia sistémica (PUVA) da
resultados satisfactorios solo en algunos estados de enfermedad
tempranos, sin embargo, el tratamiento requiere tiempo y tiene un
alto riesgo de desarrollar cáncer después de un tratamiento
prolongado. Otras terapias comprenden esteroides sistémicos, por
ejemplo prednisona, hidrocortisona o triamcinolona, que sin embargo
tampoco son adecuados para un tratamiento prolongado. En algunos
casos, el trasplante de piel ha dado resultados positivos. En casos
extremos en los que el área despigmentada se ha vuelto muy grande
se realiza la despigmentación química total de la piel para lograr
una coloración homogénea de la piel.
Similarmente, no existe tratamiento específico y
satisfactorio para la pitiriasis alba, una dermatitis hipopigmentada
común que se produce principalmente en niños en edad escolar.
Normalmente, este trastorno queda sin tratar ya que los
tratamientos con corticosteroides o ácido retinoico o tratamiento
con PUVA no son muy eficaces.
Algunos trastornos pigmentarios, como el
vitíligo, sólo tienen manifestaciones en la piel limitadas a las
alteraciones de la pigmentación. Sin embargo, estos trastornos
representan no obstante graves problemas psicológicos para los
pacientes ya que los bordes afilados de las áreas despigmentadas son
fácilmente evidentes para otras personas, especialmente cuando se
producen en la cara. El vitíligo puede ser desfigurante y
estigmatizante, produciendo así problemas psicológicos
significativos debido a la reducida aceptación social. Por tanto, el
vitíligo normalmente persiste para el resto de la vida.
Por tanto, existe la necesidad de un tratamiento
específico de trastornos hipopigmentarios, preferentemente el
vitíligo.
El documento
WO-A-03063875 desvela el uso de
inhibidores de PDE5, que incluyen sildenafilo y tadalafilo, para el
tratamiento o la prevención de fibrosis o cicatrización de la
piel.
Sorprendentemente se encontró que los
inhibidores de PDE5 son adecuados para el tratamiento y la
prevención de trastornos hipopigmentarios, especialmente el
vitíligo. Los inhibidores de PDE5 útiles en la presente invención
son tadalafilo y sildenafilo.
La fosfodiesterasa 5 o PDE5 es un miembro de una
superfamilia de enzimas hidrolizantes de nucleótidos cíclicos que
escinde específicamente monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) que
es un segundo mensajero. Los inhibidores de PDE5 se han propuesto
originalmente por ser útiles en el tratamiento de hipertensión y
angina, sin embargo, la atención principal es ahora su uso en el
tratamiento de disfunción eréctil. Otras actividades sugeridas de
los inhibidores de PDE5 son la inversión del vaciado gástrico,
reducción de la tensión arterial e hipertensión pulmonar (véase
Rotella D.P. 2001, Drugs of the Future, 26:
153-162). Nunca se ha propuesto que los compuestos
de la invención son útiles en el tratamiento y/o la prevención de
trastornos hipopigmentarios.
Hasta ahora se conoce una gama de inhibidores de
PDE5 con posibilidades de uso probadas o sugeridas como medicamento.
Tales inhibidores de PDE5 son:
Derivados de dihidrotriazolohidropurinona que se
desvelan en el documento WO 01/07441;
derivados de purinona que se describen en el
documento WO 94/00453;
derivados de
pirazolo[3,4-d]pirimidinin-4-ona
que se describen en los documentos EP 0636626; WO 96/28429; WO
96/28448; WO 94/28902; US 5.294.612 y EP 0995751;
derivados de
1,6-dihidro-7H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-4-ona
que se describen en los documentos EP 0201188; WO 88/00192; EP
0995750; EP 1057829; EP 1092720; WO 01/127101; WO 01/27112; WO
01/27113 y WO 00/27848;
derivados de imidazotriazinona que se describen
en los documentos WO 99/24433, WO 99/67244; y EP 1092719;
derivados de imidazoquinazolinona que se
describen en el documento WO 99/64004;
derivados de pirazolopiridopirimidina que se
describen en Krupinski y col. 2001, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:
2461-2464;
derivados de pirrolopirimidinona que se desvelan
en el documento WO 01/60825;
derivados de quinazolinona y piridopirimidona
que se desvelan en los documento WO 93/12095 y WO 94/05661 y JP
8104679; JP 07330777 y JP 07267961;
derivados de pirimidina condensada que se
desvelan en Lee y col. 1995, J. Med. Chem, 38:
3547-3557, documentos WO 98/06722, WO 02/26745; DE
19752952; WO 99/55708; DE 19943815; DE 19944604; Jonas y col. 2002,
Chem. Abstr. 136: 85819; documentos WO 99/43674; WO 00/59912; WO
98/17668; WO 02/18389; US 5.436.233;
EP 728759; US 5.525.604; WO 93/07124; WO 96/26940; WO 95/06648; WO 98/08848; WO 99/43679; WO 99/43674; DE 19942474; WO 01/12608; WO 00/15222 y WO 02/20489;
EP 728759; US 5.525.604; WO 93/07124; WO 96/26940; WO 95/06648; WO 98/08848; WO 99/43679; WO 99/43674; DE 19942474; WO 01/12608; WO 00/15222 y WO 02/20489;
derivados de pirimidina que se describen en los
documentos WO 01/19802; WO 01/83460; WO 98/23597;
EP 0640599, WO 96/05176, WO 98/07430, WO 99/42452, WO 01/05770 y WO 00/56719;
EP 0640599, WO 96/05176, WO 98/07430, WO 99/42452, WO 01/05770 y WO 00/56719;
derivados de isoquinolina que se desvelan en los
documentos WO 98/38168, WO 00/12503; EP 128462 y
JP 12281654.
JP 12281654.
derivados de
hexahidropirazino-pirido-indol-1,4-diona
que se desvelan en los documentos WO 95/19978, WO 97/03675, US
6.143.746, WO 96/32003, WO 95/19978, WO 97/03985, WO 01/80860, WO
01/808686, WO 00/66114, WO 02/10166, WO 02/28858, WO 97/43287, US
6.306.870. US 6.043.252 y WO 01/87038;
derivados de diamida de ácido antranílico que se
desvelan en los documentos WO 95/18097 y WO 99/54284,
derivados de piridocarbazolona que se describen
en los documentos WO 98/53819, WO 99/26946, WO 00/32195 y WO
99/28319,
derivados de indol y bencimidazol que se
desvelan en los documentos WO 96/32379, WO 99/51574, WO 98/15530,
WO 97/24334, WO 99/00373, WO 00/39099, WO 99/00373, WO 00/34277, JP
101824549, WO 97/03070, WO 99/00350, WO 00/39099, WO 00/39097, WO
99/0372 y WO 99/21831,
derivados de pirazoloquinolina y
pirazolopiridina que se desvelan en los documentos US 5.488.055 y
WO
96/28159,
96/28159,
imidazopiridopirazinonas que se desvelan en los
documentos WO 00/43392 y DE 19510965,
derivados de ftalimida de quinazolindiona que se
desvelan en los documentos WO 01/44228 y WO 00/20412,
derivados de ciclobutenodiona que se desvelan en
los documentos WO 00/51973, WO 00/63170, WO 00/63160 y WO
94/29277,
inhibidores de PDE1/5 duales que se desvelan en
los documentos WO 91/19717 y WO 97/19947,
(véase Haning y col. Progress in Medicinal
Chemistry, 2003, 41: 249-306 para una revisión sobre
inhibidores de PDE5).
Los inhibidores de PDE5 para el uso según la
presente invención incluyen: la
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
sildenafilo, desvelada en el documento
EP-A-0463756, y sales e hidratos de
la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de PDE5 que puede usarse según
la invención incluyen
(6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-12,3,4,6,7,12,12a-octa-hidropirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-
1,4-diona (tadalafilo) y metilendioxifenil-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona; 4-etoxi-2-fenilcicloheptilimidazol; (6-bromo-3-metoximetilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metilamina; 8-[(fenilmetil)tio]-4-(1-morfolinil)-2-(1-piperazinil)pirimidino[4,5-d]pirimidina; (+)-cis-5-metil-2-[4-(trifluorometil)bencil]-3,4,5,6a,7,8,9 5-metil-3,4,5,6a,7,8,
9,9a-octahidrociclopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) y las sales farmacológicamente aceptables de estos compuestos.
1,4-diona (tadalafilo) y metilendioxifenil-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona; 4-etoxi-2-fenilcicloheptilimidazol; (6-bromo-3-metoximetilimidazo[1,2-a]pirazin-8-il)metilamina; 8-[(fenilmetil)tio]-4-(1-morfolinil)-2-(1-piperazinil)pirimidino[4,5-d]pirimidina; (+)-cis-5-metil-2-[4-(trifluorometil)bencil]-3,4,5,6a,7,8,9 5-metil-3,4,5,6a,7,8,
9,9a-octahidrociclopent[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) y las sales farmacológicamente aceptables de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de PDE5 preferidos incluyen:
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-
ona (sildenafilo) también conocida como 1-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina ((véase el documento EP-A-0463756); véase el Ejemplo 1 de la presente invención)
ona (sildenafilo) también conocida como 1-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina ((véase el documento EP-A-0463756); véase el Ejemplo 1 de la presente invención)
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona
(tadalafilo; IC-351; véase el Ejemplo 2 de la
presente solicitud), es decir, el compuesto de los ejemplos 78 y 95
de la solicitud internacional publicada WO95/19978, además del
compuesto de los ejemplos 1, 3, 7 y 8 del documento WO95/19978;
\newpage
Un inhibidor de PDE5 particularmente preferido
de la presente invención es sildenafilo, que tiene la siguiente
estructura:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en particular la sal
citrato.
Nombres alternativos para el sildenafilo son
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
1-[[3-(4,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metil-piperazina.
La síntesis del compuesto es muy conocida para un experto y se
describe, por ejemplo, en el documento EP 0 463 756B1. El nº CAS es
139755-83-2.
La sal preferida de sildenafilo que puede usarse
según la invención es citrato de sildenafilo.
El otro inhibidor de PDE5 particularmente
preferido de la presente invención es tadalafilo, que tiene la
siguiente estructura:
Nombres alternativos para el tadalafilo son
pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indole-1,4-diona,
6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-,
(6R,12aR)- y
pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona,
6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-,
(6R-trans)- y
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioxifenil)pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona
y Cialis; GF 196960; IC 351 y ICOS 351. La síntesis del compuesto
es muy conocida para un experto y se describe, por ejemplo, en el
documento WO 95/19978. El nº de registro CAS es
171596-29-5.
La idoneidad de cualquier inhibidor de PDE5
particular puede determinarse fácilmente mediante la evaluación de
su potencia y selectividad usando procedimientos bibliográficos
seguida de una evaluación de su toxicidad, absorción, metabolismo,
farmacocinética, etc., según la práctica farmacéutica habitual.
Preferentemente, los inhibidores de PDE5 tienen
una CI_{50} inferior a 100 nanomolar, más preferentemente
inferior a 50 nanomolar, todavía más preferentemente inferior a 10
nanomolar.
Los valores de CI_{50} para los inhibidores de
PDE5 pueden determinarse usando metodología bibliográfica
establecida, por ejemplo, como se describe en los documentos
EP0463756 y EP0526004.
Preferentemente, los inhibidores de PDE5 usados
en la invención son selectivos para la enzima PDE5. Preferentemente
son selectivos respecto a PDE3, más preferentemente respecto a PDE3
y PDE4. Preferentemente, los inhibidores de PDE5 de la invención
tienen una relación de selectividad superior a 100, más
preferentemente superior a 300, respecto a PDE3 y más
preferentemente respecto a PDE3 y PDE4. El término "tener una
relación de selectividad para la enzima z superior a x ... respecto
a la enzima y", como se usa en este documento, pretende designar
que un compuesto/sustancia caracterizado por tal término tiene una
preferencia superior a x veces por la enzima z que por la enzima
y.
El experto puede determinar fácilmente las
relaciones de selectividad. Los valores de CI_{50} para la enzima
PDE3 y PDE4 pueden determinarse usando metodología bibliográfica
establecida, véase S. A. Ballard y col., Journal of Urology, 1998,
vol. 159, páginas 2164-2171.
Sorprendentemente, los inhibidores de PDE5,
tales como sildenafilo y tadalafilo, pueden usarse para tratar
trastornos hipopigmentarios, especialmente el vitíligo. Por tanto,
la presente invención se refiere al uso de un inhibidor de PDE5
seleccionado de sildenafilo y tadalafilo o a una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento para tratar y/o prevenir trastornos hipopigmentarios
seleccionados de vitíligo e hipopigmentación posinflamatoria,
especialmente el vitíligo.
Sorprendentemente se encontró que compuestos
según la fórmula (I):
o isómeros de los mismos o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles en el
tratamiento y la prevención de trastornos hipopigmentarios,
especialmente el
vitíligo.
Además, sorprendentemente se encontró que un
inhibidor de PDE5, especialmente el sildenafilo, es especialmente
adecuado para el tratamiento y la prevención de enfermedades
hipopigmentarias que tienen un componente inflamatorio y/o
autoinmunitario y/o en las que la activación y proliferación de
células T desempeña una función, se prefiere especialmente el
vitíligo. Tal componente inflamatorio y/o autoinmunitario puede
formar parte de la enfermedad hipopigmentaria o puede estar además
de la misma.
Por tanto, la presente invención se refiere al
uso de un compuesto según la fórmula (I):
o un isómero del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para tratar y/o prevenir trastornos hipopigmentarios
seleccionados de vitíligo e hipopigmentación posinflamatoria,
especialmente el
vitíligo.
En una realización preferida, el compuesto es
sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
particular la sal citrato.
Sorprendentemente se encontró que compuestos
según la fórmula (II)
o isómeros de los mismos o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles en el
tratamiento y la prevención de trastornos hipopigmentarios,
especialmente el
vitíligo.
Además, sorprendentemente se encontró que un
inhibidor de PDE5, especialmente el tadalafilo, es especialmente
adecuado para el tratamiento y la prevención de enfermedades
hipopigmentarias que tienen un componente inflamatorio y/o
autoinmunitario y/o en las que la activación y proliferación de
células T desempeña una función, se prefiere especialmente el
vitíligo. Tal componente inflamatorio y/o autoinmunitario puede
formar parte de la enfermedad hipopigmentaria o puede estar además
de la misma.
Por tanto, la presente invención se refiere al
uso de un compuesto según la fórmula (II):
o un isómero del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para tratar y/o prevenir trastornos hipopigmentarios
seleccionados de vitíligo e hipopigmentación posinflamatoria,
especialmente el
vitíligo.
En una realización preferida, el compuesto es
tadalafilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El trastorno hipopigmentario se selecciona de
hipopigmentación posinflamatoria y vitíligo. En la realización más
preferida, el trastorno hipopigmentario es el vitíligo.
Los procedimientos de producción de los
compuestos según la presente invención son muy conocidos para el
experto en la materia y se describen, por ejemplo, en el contenido
de los documentos citados anteriormente.
Preferentemente, el medicamento según la
presente invención se prepara en una forma adecuada para uso tópico,
preferentemente en forma de una pomada, un gel, una escayola, una
emulsión, una loción, una espuma, una crema, una crema de una fase
mixta o sistema de emulsión anfifílico (fase mixta de
aceite/agua-agua/aceite), un liposoma, un
transfersoma, una pasta o un polvo, o una disolución o
suspensión.
En una realización, el compuesto va a aplicarse
tópica o sistémicamente o mediante una combinación de las dos vías,
preferentemente tópicamente.
Los objetos de la presente invención también se
resuelven mediante una composición que comprende un inhibidor de
PDE5 que puede usarse según la invención y uno o más principios
activos adicionales adecuados para el tratamiento y/o la prevención
de trastornos hipopigmentarios. Preferentemente, tal composición se
usa como un fármaco.
En una realización preferida, los objetos de la
presente invención se resuelven mediante una composición que
comprende un compuesto según la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
o un isómero del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más principios
activos adicionales adecuados para el tratamiento y/o la prevención
de trastornos
hipopigmentarios.
En una realización preferida, los objetos de la
presente invención también se resuelven mediante una composición
que comprende un compuesto según la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
o un isómero del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más principios
activos adicionales adecuados para el tratamiento y/o la prevención
de trastornos hipopigmentarios. Preferentemente, tal composición se
usa como un
fármaco.
En una realización, el principio activo
adicional se selecciona del grupo que está constituido por
ciclosporina A, ciclosporina G, ciclosporina B, ciclosporina C,
ciclosporina D, dihidro-ciclosporina D, ciclosporina
E, ciclosporina F, ciclosporina H, ciclosporina I,
ASM-240, pimecrolimús, tacrolimús, derivados de
13-desmetilo de tacrolimús
(L-685487), L-683519 y/o derivados
de 17-etilo de tacrolimús, preferentemente
pimecrolimús, tacrolimús o ciclosporina A, lo más preferentemente
tacrolimús; esteroides, en particular betametasona,
17-valerato de betametasona, fluocinolona,
triamcinolona, acetónido de triamcinolona, clobetasol, propionato de
clobetasol, halobetasol, hidrocortisona, cortisona, desonida,
prednisolona, parametasona, metilprednisolona, dexametasona,
deflazacort; análogos de vitamina D, en particular calcipotriol;
pseudocatalasa; levamisol, fluorouracilo; alfa-MSH;
clofazimina; tiambutosina BP; cloroquina; penicilamina; brea;
minoxidil; inosiplex; mecloretamina; ciclofosfamida; anapsos;
antioxidantes como Gingko biloba, cantaxantina,
beta-caroteno, alfa-tocoferol, una
combinación de alfa-tocoferol, ubiquinona,
seleno-metionina y metionina; pentoxifilina;
vitaminas y oligoelementos, en particular vitamina B12, ácido
fólico, vitamina C, vitamina E, sales de cobre, extracto de placenta
humana, jelina y fenilalanina.
Preferentemente, la composición según la
presente invención se formula para uso tópico, más preferentemente
en forma de una pomada, un gel, una escayola, una emulsión, una
loción, una espuma, una crema, una crema de una fase mixta o
sistema de emulsión anfifílico (fase mixta
aceite/agua-agua/aceite), un liposoma, un
transfersoma, una pasta o un polvo, o una disolución o
suspensión.
Los objetos de la presente invención se
resuelven además mediante el uso de la composición según la presente
invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento
y/o la prevención de trastornos hipopigmentarios seleccionados de
vitíligo e hipopigmentación posinflamatoria.
Los trastornos hipopigmentarios son trastornos
no malignos de la piel en mamíferos, incluyendo seres humanos, que
se caracterizan por una disminución en la pigmentación de la piel en
comparación con individuos sanos. Tal disminución en la
pigmentación puede producirse localmente, como por ejemplo en formas
leves de vitíligo, o puede afectar a toda la piel. Tal disminución
en la pigmentación puede dar como resultado la pérdida total de
pigmentación, como por ejemplo en áreas de la piel afectadas de
pacientes con vitíligo, o puede dar como resultado una piel "más
clara", pero todavía pigmentada, como en la pitiriasis alba. Los
trastornos hipopigmentarios pueden tener un componente inflamatorio
y/o uno autoinmunitario. Como se usa en este documento, el término
"tener un componente inflamatorio" pretende designar cualquier
afección que va acompañada localmente o temporalmente de síndromes
característicos de una reacción inflamatoria, tales como la
inducción de ciertas citocinas, en particular IL-2R
(sIL-2R), IL-6 y
IL-8 soluble, y el aumento de los niveles de células
inflamatorias, en particular células T y macrófagos, en sitios de
lesiones o alrededor de lesiones. Tal componente inflamatorio y/o
autoinmunitario puede formar parte del trastorno hipopigmentario o
puede estar además del mismo.
El término "temporalmente acompañado" puede
significar que el componente inflamatorio precede al trastorno
hipopigmentario, es concomitante con el mismo o lo sigue.
El término "componente autoinmunitario" en
un organismo pretende designar cualquier afección que se caracteriza
por una reacción del propio sistema inmunitario del organismo
contra el propio organismo o tejidos o células u otros componentes
del mismo. Un ejemplo de una reacción tal es la producción de
autoanticuerpos que son anticuerpos que están dirigidos a alguno de
un tejido o célula del propio organismo u otros componentes
corporales.
Ejemplos de trastornos hipopigmentarios son
albinismo, vitíligo, hipopigmentación posinflamatoria, piebaldismo,
pitiriasis alba, hipomelanosis, leucodermas, hipopigmentación que se
produce, por ejemplo, después de excoriaciones externamente
inducidas, por ejemplo, excoriaciones químicas con fenol, o láser o
criocirugía de la piel, síndrome de
Chediak-Higashi, síndrome de
Hermansky-Pudlak, el síndrome de Angelman y de
Prader-Willi. Un trastorno hipopigmentario
especialmente preferido de la presente invención es el vitíligo.
Ejemplos de trastornos hipopigmentarios en los
que la activación y la proliferación de células T desempeñan una
función son hipopigmentación posinflamatoria y vitíligo,
preferentemente el vitíligo.
El tratamiento según la presente invención se
refiere a la curación completa o parcial del trastorno
hipopigmentario en mamíferos, incluyendo seres humanos, además de a
la detención o ralentización de la progresión de un trastorno
hipopigmentario. Por tanto, los compuestos de la presente invención
son adecuados para la prevención de un trastorno hipopigmentario en
mamíferos, incluyendo seres humanos.
El tratamiento de vitíligo según la presente
invención se refiere a la curación completa o parcial del trastorno
vitíligo; es decir, la repigmentación completa o parcial de máculas
blancas existentes en pacientes con vitíligo, además de a la
detención o ralentización de la extensión de las áreas de máculas
blancas en pacientes con vitíligo. La prevención del vitíligo según
la presente invención se refiere a la prevención de la aparición
del fenotipo del vitíligo en personas sin afectar hasta la fecha.
Preferentemente, tales personas sin afectar son personas con mayor
riesgo de vitíligo; es decir, personas con una historia familiar de
vitíligo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente
aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácido
inorgánicas y orgánicas no tóxicas tales como el acetato derivado de
ácido acético, el aconato derivado de ácido aconítico, el ascorbato
derivado de ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado de ácido
bencenosulfónico, el benzoato derivado de ácido benzoico, el
cinamato derivado de ácido cinámico, el citrato derivado de ácido
cítrico, el embonato derivado de ácido embónico, el enantato
derivado de ácido enántico, el formiato derivado de ácido fórmico,
el fumarato derivado de ácido fumárico, el glutamato derivado de
ácido glutámico, el glicolato derivado de ácido glicólico, el
clorhidrato derivado de ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado
de ácido bromhídrico, el lactato derivado de ácido láctico, el
maleato derivado de ácido maleico, el malonato derivado de ácido
malónico, el mandelato derivado de ácido mandélico, el
metanosulfonato derivado de ácido metanosulfónico, el
naftalen-2-sulfonato derivado de
ácido naftalen-2-sulfónico, el
nitrato derivado de ácido nítrico, el perclorato derivado de ácido
perclórico, el fosfato derivado de ácido fosfórico, el ftalato
derivado de ácido ftálico, el salicilato derivado de ácido
salicílico, el sorbato derivado de ácido sórbico, el estearato
derivado de ácido esteárico, el succinato derivado de ácido
succínico, el sulfato derivado de ácido sulfúrico, el tartrato
derivado de ácido tartárico y el
tolueno-p-sulfonato derivado de
ácido p-toluenosulfónico. Tales sales pueden
formarse mediante procedimientos muy conocidos y descritos en la
técnica.
Otros ácidos, tales como ácido oxálico, que no
pueden considerarse farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles
en la preparación de sales útiles como productos intermedios en la
obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, los compuestos de la
invención se usan en su forma de base libre según la presente
invención.
Las sales metálicas de un compuesto químico de
la invención incluyen sales de metales alcalinos, tales como la sal
de sodio de un compuesto químico de la invención que contiene un
grupo carboxi.
Los compuestos químicos de la invención pueden
proporcionarse en formas sin solvatar o solvatadas junto con un
disolvente farmacéuticamente aceptable tal como agua y etanol. Las
formas solvatadas también pueden incluir formas hidratadas tales
como el monohidrato, el dihidrato, el semihidrato, el trihidrato y
el tetrahidrato. En general, las formas solvatadas se consideran
equivalentes a las formas sin solvatar para los fines de esta
invención.
La producción de medicamentos que contienen los
inhibidores de PDE5 de la invención, sus metabolitos activos o
isómeros y las sales según la invención y su aplicación puede
realizarse según procedimientos farmacéuticos muy conocidos.
Aunque los inhibidores de PDE5 de la invención
que pueden usarse según la invención para uso en terapia pueden
administrarse en forma de los compuestos químicos brutos, se
prefiere introducir el principio activo, opcionalmente en forma de
una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica
junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, tampones,
diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos tradicionales. Tales
sales de los inhibidores de PDE5 de la invención pueden ser
anhidras o solvatadas.
En una realización preferida, la invención
proporciona medicamentos que comprenden un compuesto que puede
usarse según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o
derivado del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables para los mismos y, opcionalmente, otros componentes
terapéuticos y/o profilácticos. El(Los) vehículo(s)
deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los
otros componentes de la formulación y no nocivos para el receptor
de los mismos.
Los medicamentos de la invención pueden ser
aquellos adecuados para administración por vía oral, rectal,
bronquial, nasal, tópica, bucal, sublingual, transdérmica, vaginal
o parenteral (incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea,
intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial,
intracerebral, intraocular), o aquellos en una forma adecuada para
administración por inhalación o insuflación, incluyendo polvos y
administración de aerosol líquido, o mediante sistemas de
liberación sostenida. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación
sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos
sólidos que contienen el compuesto de la invención, matrices que
pueden estar en forma de artículos moldeados, por ejemplo películas
o microcápsulas.
Por tanto, los compuestos que pueden usarse
según la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente
convencional, puede ponerse en forma de un medicamento y
dosificaciones unitarias del mismo. Tales formas incluyen sólidos,
y en particular comprimidos, cápsulas rellenas, formas en polvo y
gránulos, y líquidos, en particular disoluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas rellenas con
los mismos, todas para uso oral, supositorios para administración
rectal y disoluciones inyectables estériles para uso parenteral.
Tal medicamento y formas farmacéuticas unitarias del mismo pueden
comprender componentes convencionales en proporciones
convencionales, con o sin compuestos o principios activos
adicionales, y tales formas farmacéuticas unitarias pueden contener
cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo acorde al
intervalo de dosificación diario que va a emplearse.
El compuesto que puede usarse según la invención
puede administrarse en una amplia variedad de formas farmacéuticas
orales y parenterales. Será obvio para aquellos expertos en la
materia que las siguientes formas farmacéuticas pueden comprender
como componente activo cualquiera de un compuesto que puede usarse
según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto que puede usarse según la invención.
Para preparar un medicamento a partir de un
compuesto que puede usarse según la invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser o bien sólidos o bien
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos
dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que
también pueden actuar de diluyentes, aromatizantes, solubilizantes,
lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes,
agentes de disgregación de comprimidos, o un material de
encapsulación.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente
dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el
vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones
adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los vehículos
adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco,
azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto
de fusión y manteca de cacao. El término "preparación"
pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de
encapsulación como vehículo proporcionando una cápsula en la que el
componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un
vehículo que, por tanto, está en asociación con él. Similarmente
están incluidos sellos y pastillas para chupar. Los comprimidos,
polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas para chupar pueden
usarse como formas sólidas adecuadas para administración por vía
oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo
punto de fusión, tal como una mezcla de glicérido de ácido graso o
manteca de cacao, se funde primero y el componente activo se
dispersa homogéneamente en ella, como mediante agitación. Entonces,
la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño
conveniente, se deja enfriar y, por tanto, solidifica. Las
composiciones adecuadas para administración vaginal pueden
presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas
o aerosoles que contienen, además del principio activo, tales
vehículos como se conoce en la técnica que son apropiados. Las
preparaciones líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y
emulsiones, por ejemplo, agua o disoluciones de
agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones
líquidas para inyección parenteral pueden formularse como
disoluciones en disolución acuosa de polietilenglicol.
Por tanto, el compuesto químico según la
presente invención puede formularse para administración parenteral
(por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección en bolo o
infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis unitaria
en ampollas, jeringas previamente llenadas, infusión de pequeño
volumen o en recipientes de dosis múltiples con un conservante
añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como
suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como
agentes de suspensión, estabilización y/o dispersantes.
Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo
obtenido mediante aislamiento aséptico de sólido estéril o mediante
liofilización de la disolución para constitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua sin pirógeno estéril, antes de uso.
Las disoluciones acuosas adecuadas para uso oral
pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes adecuados, aromas, estabilizantes y espesantes,
según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral
pueden prepararse dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con material viscoso tal como gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
u otros agentes de suspensión muy conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida que pretenden convertirse, poco antes de uso, en
preparaciones en forma líquida para administración por vía oral.
Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y
emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del
componente activo, colorantes, aromas, estabilizadores, tampones,
edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes y
agentes solubilizantes.
En una realización de la presente invención, el
medicamento va a aplicarse tópica o sistémicamente o mediante una
combinación de las dos vías.
En una realización especialmente preferida de la
presente invención, el medicamento va a aplicarse tópicamente. Esto
reduce los posibles efectos secundarios y limita el tratamiento
necesario a las áreas afectadas.
Preferentemente, el medicamento se prepara en
forma de una pomada, un gel, una escayola, una emulsión, una
loción, una espuma, una crema, una crema de una fase mixta o sistema
de emulsión anfifílico (fase mixta de
aceite/agua-agua/aceite), un liposoma, un
transfersoma, una pasta o un polvo.
Las pomadas y cremas pueden formularse, por
ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes
espesantes y/o de gelificación adecuados. Las lociones pueden
formularse con una base acuosa o aceitosa y en general también
contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes,
agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o
agentes colorantes.
Para administración tópica, los compuestos de la
presente invención pueden administrarse en una formulación que
contiene del 0,001% al 10% en peso del compuesto, preferentemente
entre el 0,01% y el 10% en peso del compuesto, incluso más
preferido entre el 0,1% y el 5% en peso del compuesto.
Especialmente se prefieren formulaciones tópicas
de compuestos de la invención, especialmente de tadalafilo y
sildenafilo y sales e hidratos de los mismos, especialmente en una
emulsión O/W (emulsión aceite en agua) o crema. Por tanto, la
invención también se refiere a una composición adecuada para uso
tópico que comprende un compuesto de la invención seleccionado de
tadalafilo y sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
Las composiciones adecuadas para administración
tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el
agente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma
arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo
en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma
arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en
un vehículo líquido adecuado.
Las disoluciones o suspensiones se aplican
directamente a la fosa nasal mediante medios convencionales, por
ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o aerosol. Las composiciones
pueden proporcionarse en forma de dosis única o dosis múltiples. En
el caso anterior de un cuentagotas o pipeta, esto puede lograrse
administrando al paciente un volumen predeterminado apropiado de la
disolución o suspensión. En el caso de un aerosol, esto puede
lograrse, por ejemplo, por medio de una bomba de aerosol atomizante
dosificadora.
La administración a las vías respiratorias
también puede lograrse por medio de una formulación de aerosol en
la que el principio activo se proporciona en un envase presurizado
con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarburo (CFC), por
ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas
adecuado.
El aerosol también puede contener
convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de
fármaco puede controlarse proporcionando una válvula
dosificadora.
Alternativamente, los principios activos pueden
proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla
en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como
lactosa, almidón, derivados de almidón tales como
hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP).
Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la fosa
nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis
unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo,
gelatina, o envases alveolados de los que el polvo puede
administrarse por medio de un inhalador.
En composiciones previstas para administración a
las vías respiratorias, que incluyen composiciones intranasales, el
compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por
ejemplo, del orden de 5 micrómetros o menos. Un tamaño de partícula
tal puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo
mediante micronización.
Si se desea, pueden emplearse composiciones
adaptadas para dar la liberación sostenida del principio activo.
Las preparaciones farmacéuticas están
preferentemente en formas farmacéuticas unitarias. En tal forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria
puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades
discretas de la preparación, tales como comprimidos envasados,
cápsulas y polvos en viales o ampollas. Por tanto, la forma
farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o
pastilla para chupar, o puede ser el número apropiado de cualquiera
de estos en forma envasada. Las composiciones preferidas son los
comprimidos o las cápsulas para administración por vía oral y los
líquidos para administración intravenosa e infusión continua.
Más detalles sobre las técnicas para la
formulación y administración pueden encontrarse en la última edición
de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.
Easton, Pa.).
También se desvela una composición que comprende
un inhibidor de PDE5 que puede usarse según la invención o un
isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y uno o más principios activos adicionales que son conocidos por
ser adecuados para el tratamiento y/o la prevención de trastornos
hipopigmentarios, especialmente el vitíligo, tales como inhibidores
de calcineurina, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G,
ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D,
dihidro-ciclosporina D, ciclosporina E, ciclosporina
F, ciclosporina H, ciclosporina I, ASM-240,
pimecrolimús, tacrolimús, derivados de 13-desmetilo
de tacrolimús (L-685487), L-683519
y/o derivados de 17-etilo de tacrolimús,
preferentemente pimecrolimús, tacrolimús o ciclosporina A,
especialmente preferentemente tacrolimús, esteroide, por ejemplo
betametasona, 17-valerato de betametasona,
fluocinolona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, clobetasol,
propionato de clobetasol, halobetasol, hidrocortisona, cortisona,
desonida, prednisolona, parametasona, metilprednisolona,
dexametasona, deflazacort, análogos de vitamina D, especialmente
calcipotriol, pseudocatalasa, u otros principios activos que fueron
sugeridos para el tratamiento de vitíligo como levamisol,
fluorouracilo, alfa-MSH, clofazimina, tiambutosina
BP, cloroquina, penicilamina, brea, minoxidil, inosiplex,
mecloretamina, ciclofosfamida, anapsos, antioxidantes como
Gingko biloba, cantaxantina, beta-caroteno,
alfa-tocoferol, combinación de
alfa-tocoferol, ubiquinona,
seleno-metionina y metionina, pentoxifilina,
vitaminas y oligoelementos como vitamina B12, ácido fólico, vitamina
C, vitamina E, sales de cobre, extracto de placenta humana, jelina
y fenilalanina.
En una realización especialmente preferida, un
inhibidor de PDE5 que puede usarse según la invención o un isómero
del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se
combina con un compuesto seleccionado del grupo de pimecrolimús,
tacrolimús y ciclosporina A. Especialmente se prefieren
combinaciones de un inhibidor de PDE5 seleccionado de tadalafilo y
sildenafilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un
compuesto seleccionado del grupo de pimecrolimús, tacrolimús y
ciclosporina A.
En otra realización, la invención se refiere al
uso de una de las composiciones anteriormente mencionadas para la
preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención
de trastornos hipopigmentarios seleccionados de vitíligo e
hipopigmentación posinflamatoria, especialmente el vitíligo. Las
mismas formas de administración que se tratan anteriormente para
los inhibidores de PDE5 que pueden usarse según la invención, o un
isómero de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos sola, son adecuadas para las composiciones, especialmente la
aplicación tópica sobre lesiones para el tratamiento, o sobre piel
sin afectar para la prevención. En otro aspecto de la presente
invención, los principios activos se administran juntos o separados
espacial y/o temporalmente.
También se desvelan tratamientos para trastornos
hipopigmentarios, especialmente el vitíligo, que comprenden la
administración de un medicamento que contiene inhibidores de PDE5
que pueden usarse según la invención, o un isómero de los mismos o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos sola, y la
administración de una o más formas de tratamiento adicionales que
son conocidas por ser adecuadas para el tratamiento y/o la
prevención de vitíligo. Las formas de tratamiento preferidas que
pueden combinarse con el tratamiento con un medicamento que
contiene inhibidores de PDE5 que pueden usarse según la invención, o
un isómero de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos sola, y opcionalmente otras sustancias activas, son
tratamiento con PUVA, tratamiento con KUVA, helioterapia,
climatoterapia, especialmente en el mar Muerto, terapia de láser,
por ejemplo, terapia de láser de baja energía, terapia de láser de
dióxido de carbono ultrapulsado, terapia de láser de dióxido de
carbono de pulsos cortos o terapia de láser de rubí, terapias
quirúrgicas como miniinjerto, injerto epidérmico por succión,
injertos dermo-epidérmicos, suspensiones
epidérmicas, epidermis cultivada in vivo y suspensiones de
melanocitos, o tratamiento con UVB.
En general, las pruebas para medir el efecto
sobre trastornos hipopigmentarios se describen en la técnica
anterior. Por ejemplo, puede usarse un modelo in vitro que
está constituido por queratinocitos y melanocitos. Por ejemplo, el
modelo de piel MelanoDerm comercialmente disponible (MatTek
Corporation, Ashland, Massachusetts) usa cocultivos de NHEK
(queratinocitos derivados de seres humanos
normales)-NHEM (melanocitos derivados de seres
humanos normales) (modelo de piel MelanoDerm) para modelar la
epidermis humana teniendo en cuenta que los melanocitos dependen de
la señalización de los queratinocitos. Los NHEK se cultivan en
insertos de cultivo colocados sobre las monocapas de NHEM según las
instrucciones del fabricante (MatTek Corporation, Ashland,
Massachusetts). Los NHEM experimentan espontáneamente una
melanogénesis hasta las 3 semanas de cultivo. Con respecto a la
evaluación de los agentes farmacéuticos para estimular la
pigmentación de la piel que se necesitan para tratar trastornos
hipopigmentarios, los tejidos oscurecen más rápido que los controles
sin tratar.
Otros ensayos in vitro para determinar el
efecto de un compuesto objeto sobre trastornos hipopigmentarios son
los ensayos in vitro basados en el análisis del contenido de
melanina.
Los ensayos del análisis del contenido de
melanina también se describen en la técnica anterior.
Por ejemplo, los melanocitos tratados y de
control se recogen por tripsinización. Se elimina el diez por ciento
de los melanocitos y se cuentan en un contador Coulter. El resto de
los melanocitos se centrifuga y el sedimento de células resultante
se lava en solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, y se
recentrifuga. Entonces, el sedimento de células se disuelve en 1 ml
de hidróxido sódico 1 M. La densidad óptica de esta disolución se
mide espectrofotométricamente a 405 nm y se compara con melanina
sintética para determinar el contenido de melanina por célula. Un
mayor contenido de melanina refleja una pigmentación potenciada.
Similarmente, el ensayo puede realizarse del
siguiente modo: los melanocitos tratados y de control se recogen
por tripsinización, se lavan con solución salina tamponada con
fosfato (PBS), se suspenden en 500 \mul de PBS y se cuentan.
Entonces, las células se solubilizan añadiendo 500 \mul de NaOH 10
N e incubándolas durante 30 min a temperatura ambiente. Se mide la
absorbancia a 475 nm y se compara con una curva patrón para melanina
sintética.
Alternativamente puede usarse el ensayo de
formación de
^{14}C-tirosina-melanina que mide
la melanina radiactiva formada cuando la
^{14}C-tirosina se convierte en el biopolímero de
melanina insoluble en ácido. Para este ensayo, extractos de células
de células tratadas y de control se incuban con
^{14}C-tirosina durante 1 hora y se absorben
sobre papel de filtro. El papel de filtro se seca, luego se lava
tres veces en ácido clorhídrico 0,1 mol/l y se coloca en un vial de
centelleo con 5 ml de disolución de centelleo. La radiactividad se
cuenta por triplicado usando el mismo contador de centelleo.
Alternativamente, el efecto de un compuesto
sobre un trastorno hipopigmentario puede determinarse midiendo la
actividad de la tirosinasa, que se describe muy bien en la técnica
anterior.
Por ejemplo, la actividad de la tirosinasa del
cultivo celular puede determinarse: melanocitos tratados y de
control se incuban con 1,0 \muCi de [^{3}H]tirosina por
ml. Se añaden 700 \mul de ácido tricloroacético al 10% que
contiene 20% de carbón (disolución de carbón) al medio (700 \mul)
y la mezcla se mezcla en una agitadora vorticial durante 30 s y
luego se centrifuga a 10.000 rpm durante 10 min. Setecientos
microlitros del sobrenadante se transfieren a un nuevo tubo y se
tratan dos veces con la disolución de carbón. La radiactividad del
sobrenadante final se determina en un contador de centelleo
líquido.
Alternativamente, la actividad de la tirosinasa
puede determinarse en extractos de células. Por ejemplo, melanocitos
tratados y de control se recogen y se lavan dos veces con PBS, y
luego se lisan en tampón de fosfato de sodio 0,1 M (pH 6,8) que
contiene 1% de Triton X-100. Después de determinarse
el contenido de proteína en el extracto de células, 10 \mug de
cada extracto se incuban en 100 \mul de tampón de fosfato de sodio
100 mM (pH 6,8) que contiene 1,0 \muCi de
[^{3}H]tirosina por ml, 5 \mug de
L-dihidroxifenilalanina y 1% de Triton
X-100 durante 15 min a 37ºC. Después de añadir 900
\mul de disolución de carbón, las muestras se dejan reposar
durante 20 min a 4ºC y luego se centrifugan a 10.000 rpm durante 10
min. Los sobrenadantes se aplican a una columna
Dowex-50 de 0,2 ml equilibrada en ácido
tricloroacético al 10% y se lava con 0,5 ml de ácido tricloroacético
al 10%, después de lo cual se determina la radiactividad de los
efluentes en el contador de centelleo líquido.
Por tanto, existen algunos modelos animales de
predictabilidad e idoneidad variables. Una evaluación de la
idoneidad de diversos modelos animales de vitíligo se describe en
Vitiligo (eds. S. Hann y J. J. Nordlund, Blackwell Science,
capítulo 33: Animal models de L. Lamoreux y R. E. Boissy).
Por ejemplo, el pollo Smyth que presenta una
forma genéticamente heredada de despigmentación similar a vitíligo
resultante de la pérdida de melanocitos en las plumas se trata como
un modelo de vitíligo. El fenotipo de pigmentación de este modelo
animal parece implicar una respuesta inmunitaria. También se
describe el llamado ratón de vitíligo. En este modelo no participa
ningún componente inmunitario y el trastorno no es polifactorial;
es decir, a diferencia de en seres humanos.
El vitíligo, por ejemplo, no es una enfermedad
simple de un locus y la herencia no es su única causa. Por tanto,
en el caso de vitíligo deben usarse modelos animales con el
conocimiento de que el trastorno observado en el animal
genéticamente defectuoso no será homólogo al trastorno del paciente
con vitíligo humano promedio. Por tanto, el estudio de un modelo
animal, especialmente si el defecto se produce por un locus de gen
en el modelo, necesita ser más predictivo que un modelo in
vitro.
Ninguna de las pruebas anteriormente mencionadas
ha demostrado ser particularmente útil por sí misma cuando se trata
de identificar compuestos útiles en el tratamiento y/o la prevención
de trastornos hipopigmentarios, dado que no se conocen muchos
compuestos que tienen un efecto positivo pronunciado sobre la
aparición de trastornos hipopigmentarios. Esta deficiencia de la
técnica anterior se ha vencido ahora porque los presentes inventores
han encontrado que sorprendentemente los inhibidores de PDE5 que
pueden usarse según la invención o un isómero de los mismos, o una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se definen
anteriormente, proporcionan compuestos que tienen un efecto
beneficioso sobre trastornos hipopigmentarios, especialmente sobre
vitíligo. Por tanto, también se desvela el uso de inhibidores de
PDE5 que pueden usarse según la invención o un isómero de los
mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se
definen anteriormente, en un ensayo de cribado de compuestos que
son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de trastornos
hipopigmentarios. Tal ensayo de cribado puede ser un modelo in
vitro constituido por un cocultivo de queratinocitos y
melanocitos como se describe anteriormente. El ensayo de cribado
también puede ser un ensayo in vitro basado en el análisis
del contenido de melanina, como se describe anteriormente.
Alternativamente, el ensayo de cribado puede basarse en la medición
de la actividad de la tirosinasa, como se describe anteriormente, o
en un modelo animal, como se describe anteriormente.
En todos estos ensayos de cribado, los
inhibidores de PDE5 que pueden usarse según la invención o un
isómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, sirven de controles positivos porque inhiben/previenen la
aparición de trastornos hipopigmentarios, especialmente vitíligo, y
la respuesta del sistema de ensayo hacia estos controles se compara
con la respuesta del sistema de ensayo hacia un compuesto objeto que
va a probarse.
Los aspectos adicionales de la presente
invención serán evidentes por las figuras y los siguientes ejemplos
que se facilitan para simplemente ilustrar la invención.
La Figura 1 muestra la influencia de sildenafilo
sobre la formación de dendritas en melanocitos en un ensayo de
excrecencia de dendritas de melanocitos descrito a continuación. El
control positivo es IBMX, es decir,
3-isobutil-1-metilxantina,
un compuesto conocido por aumentar la dendricidad de los
melanocitos. La dendricidad de los melanocitos sin tratar se fijó
como 1 en cada experimento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El ensayo de excrecencia de dendritas de
melanocitos puede realizarse como una posibilidad de probar el
efecto de un compuesto sobre la función de los melanocitos como una
medida de la pigmentación. Por ejemplo, los melanocitos del
vitíligo sólo tienen dendritas pequeñas y gruesas. El aumentar la
dendricidad como requisito previo para la transferencia de los
melanosomas de los melanocitos a los queratinocitos circundantes
salva este defecto.
Para este ensayo, células de una línea de
células de melanoma humano (Mel-Ho) se obtuvieron de
DSMZ
(Deutsche Sammlung für Mikroorganismoen und Zellkulturen) y se cultivaron según el protocolo proporcionado por DSMZ. En resumen, después de descongelar los melanocitos se cultivaron en matraces T-75 en medio de cultivo de melanocitos (proporcionado por el fabricante) hasta que alcanzaron el 70-80% de confluencia. Entonces, los melanocitos se tripsinizaron, se transfirieron a 5-10 matrices T-75 nuevos y se cultivaron de nuevo hasta la misma confluencia como se describe anteriormente. Después de esta etapa de expansión, los melanocitos se usaron inmediatamente para el ensayo de excrecencia de dendritas de melanocitos o se congelaron para uso posterior.
(Deutsche Sammlung für Mikroorganismoen und Zellkulturen) y se cultivaron según el protocolo proporcionado por DSMZ. En resumen, después de descongelar los melanocitos se cultivaron en matraces T-75 en medio de cultivo de melanocitos (proporcionado por el fabricante) hasta que alcanzaron el 70-80% de confluencia. Entonces, los melanocitos se tripsinizaron, se transfirieron a 5-10 matrices T-75 nuevos y se cultivaron de nuevo hasta la misma confluencia como se describe anteriormente. Después de esta etapa de expansión, los melanocitos se usaron inmediatamente para el ensayo de excrecencia de dendritas de melanocitos o se congelaron para uso posterior.
Para el ensayo, los melanocitos se sembraron en
placas de 24 pocillos a una densidad de 1-5
x10^{4} células/pocillo. Después de 24 horas, los melanocitos se
trataron con IBMX 100 \muM (Sigma-Aldrich) o
diferentes concentraciones de sildenafilo y tadalafilo durante 24
horas. La IBMX
(=3-isobutil-1-metilxantina)
es conocida por producir un aumento de la dendricidad de los
melanocitos y se usó como control positivo. Las células tratadas con
medio sólo se usaron como control negativo. La excrecencia de
dendritas de melanocitos se documentó mediante fotografía digital
(Canon G2 Powershot) después de 3, 6 y 24 horas. Además, la
dendricidad de los melanocitos fue puntuada por 3 individuos a
ciegas después de 24 horas. La puntuación oscila de 1 a 4;
representando 1 melanocitos sin dendritas y representando 4
melanocitos con muchas dendritas largas y ramificadas. El resultado
de la puntuación de 3 experimentos individuales realizados con
sildenafilo se muestra en la Figura 1. La Figura 1 muestra el
control negativo tratado sólo con medio, presentando una puntuación
de 1, mientras que en el control positivo, es decir, células
tratadas con IBMX, la puntuación alcanzada es >3.
Sorprendentemente se encontró que en las células tratadas con
sildenafilo la dendricidad también estaba fuertemente estimulada
(puntuación >3). Se usó sildenafilo 10 \muM para obtener una
puntuación de >3, sin embargo, también eran suficientes
concentraciones más bajas (inferiores a 10 nM) de sildenafilo para
inducir la formación de dendritas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El experimento se realizó como se describe en el
Ejemplo 1, pero usando tadalafilo como componente activo. Los
resultados obtenidos para tadalafilo fueron muy similares a los
resultados obtenidos con sildenafilo.
Se encontró que el tadalafilo también induce
eficazmente la dendricidad en melanocitos lo que demuestra la buena
idoneidad de los compuestos que pueden usarse según la invención
para tratar y/o prevenir trastornos hipopigmentarios, especialmente
el vitíligo.
En resumen, la dendricidad fuertemente aumentada
inducida por sildenafilo y tadalafilo demuestra la buena idoneidad
de los compuestos que pueden usarse según la invención para tratar
y/o prevenir trastornos hipopigmentarios, especialmente el
vitíligo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Con el fin de probar el efecto de los
inhibidores de PDE5 sobre la pigmentación se usa un modelo in
vitro constituido por queratinocitos y melanocitos,
concretamente el modelo de piel MelanoDerm comercialmente disponible
(MatTek Corporation, Ashland, Massachusetts). Este modelo usa
cocultivos de NHEK (queratinocitos derivados de seres humanos
normales)-NHEM (melanocitos derivados de seres
humanos normales) (modelo de piel MelanoDerm) para modelar la
epidermis humana teniendo en cuenta que los melanocitos dependen de
la señalización de los queratinocitos. Los NHEK se cultivan en
insertos de cultivo colocados sobre las monocapas de NHEM según las
instrucciones del fabricante (MatTek Corporation, Ashland,
Massachusetts). Los NHEM experimentan espontáneamente una
melanogénesis hasta las 3 semanas de cultivo. Con respecto a la
evaluación de los agentes farmacéuticos para estimular la
pigmentación de la piel que se necesitan para tratar trastornos
hipopigmentarios, los tejidos oscurecen más rápido que los
controles sin tratar. Se espera que tanto el sildenafilo como el
tadalafilo induzcan pigmentación en ese modelo en comparación con
los controles negativos.
Claims (5)
1. Uso de un compuesto según la fórmula (I)
o un isómero del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o de un compuesto según la
fórmula
(II):
o un isómero del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para tratar y/o prevenir trastornos hipopigmentarios, en
el que el trastorno hipopigmentario se selecciona de vitíligo e
hipopigmentación
posinflamatoria.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto va a aplicarse tópica o
sistémicamente o mediante una combinación de las dos vías,
preferente tópicamente.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-2, caracterizado porque el medicamento se
prepara en forma de una pomada, un gel, una escayola, una emulsión,
una loción, una espuma, una crema de una fase mixta o sistema de
emulsión anfifílico (fase mixta
aceite/agua-agua/aceite), un liposoma, un
transfersoma, una pasta o un polvo, o una disolución o
suspensión.
4. Uso de una composición que comprende un
inhibidor de PDE5 seleccionado de sildenafilo y tadalafilo o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más principios
activos adicionales seleccionados de pimecrolimús, tacrolimús y
ciclosporina A, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o la prevención de trastornos hipopigmentarios
seleccionados de vitíligo e hipopigmentación posinflamatoria.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que
dicha composición está formulada para uso tópico.
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