KR20060006063A - 실금 치료법 - Google Patents

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KR20060006063A
KR20060006063A KR1020057020223A KR20057020223A KR20060006063A KR 20060006063 A KR20060006063 A KR 20060006063A KR 1020057020223 A KR1020057020223 A KR 1020057020223A KR 20057020223 A KR20057020223 A KR 20057020223A KR 20060006063 A KR20060006063 A KR 20060006063A
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고든 맥머레이
웨슬리 데니스 마이너
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 요실금, 바람직하게는 혼합 실금 또는 긴장성 요실금을 치료하기 위한 5-HT2C 수용체의 효능제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 요폐를 치료하기 위한 5-HT2C 수용체의 길항제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 실금의 치료 방법; 실금 치료에 유용한 화합물에 대해 스크리닝하기 위한 검정; 및 요실금 치료용 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
(요)실금, 혼합 실금, 긴장성 요실금, 5-HT2C 수용체 효능제, 5-HT2C 수용체 길항제

Description

실금 치료법{Treatment of incontinence}
본 발명은 실금, 바람직하게는 혼합 실금 또는 긴장성 요실금 (stress urinary incontinence)을 치료하기 위한 5-HT2C 수용체의 효능제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 요폐 (urine retention) 또는 배뇨근-괄약근 근실조 (detrusor sphincter dyssynergia)를 치료하기 위한 5-HT2C 수용체의 길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 실금의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 실금 치료에 유용한 화합물에 대해 스크리닝하는 검정에 관한 것이다.
요실금은 불수의적 뇨 누출을 호소하는 모든 증상이다. 이는 흔한 질환이고, 종종 사회적 고립, 우울증, 삶의 질 저하를 가져다 줄 수 있을 정도의 곤란을 초래하며, 노령 세대를 공공 시설에 수용해야 하는 주 원인이다.
혼합 실금 및 긴장성 요실금 (SUI)을 약리학적으로 효과적으로 치료해야 하는 의학적 필요성은 높다. 이와 같이 높은 의학적 필요성은 환자 수 증가와 연계해서 효능있는 약리학적 치료법이 없기 때문이다. 최근 평가 자료에 따르면, 미국에서 SUI로 고통받는 사람의 수는 대략 천 8백만명으로, 주로 여성에게서 발병되었 다.
극상 (supraspinal) 부위와 척수 부위 둘 다가, 특히 복압의 돌연한 증가 (예를 들면, 기침, 재채기, 소리내어 웃음)시 배설 억제 능력을 유지시켜 주는 "가딩 반사 (guarding reflex)"의 개시 동안, 요도 괄약근 기전, 예를 들면, 외부 요도 괄약근 (EUS) 긴장의 제어에 관여한 주요 신경해부학적 영역을 함유하고 있다는 인식이 점차 증가하고 있다.
부가적으로, 신경전달물질 세로토닌 (5-HT)은 배뇨와 배설 억제 능력에 관여하는 기전에서 중요한 역할을 한다.
세로토닌에 대한 수용체는 중요한 부류의 G 단백질-커플된 수용체이다. 세로토닌은 학습과 기억, 수면, 체온 조절, 기분, 운동 활성, 통증, 성적 및 공격적 행위, 식욕, 신경변성 조절, 및 생물학적 리듬과 관련한 과정에서 일정 역할을 하는 것으로 여겨진다. 세로토닌 수용체는 현재, 7가지의 아과 (subfamily) (5-HT1 내지 5-HT7) [참조: Hoyer, D. et al (1994) Pharmacol. Rev. 46, 157-203]로 분류되고; 이러한 아과 중의 몇 가지가 아형 (subtype)으로 추가로 분리된다. 예를 들어, 5-HT2 아과는 현재, 3가지 아형, 즉 5-HT2A, 5-HT2B, 및 5-HT2C로 분류된다. 3가지 5-HT2 아형 모두는 2개의 제2 메신저, 즉 디아실글리세롤 (단백질 키나제 C를 활성화시킨다) 및 이노시톨 트리포스페이트 (Ca2+의 세포내 저장물을 방출시킨다)를 생성시키면서 포스포리파제 C에 연결되어 있다.
5-HT2C 수용체가 랫트로부터 처음으로 클론되었고 (이는 5-HT1C로 명명되었 다) [참조: Julius, D. et al (1988) Science 241, 558-564]; 사람 5-HT2C 수용체는 살츠만 에이.지. (Saltzman A.G.) 등에 의해 클론되었으며 [참조: Saltzman A. G. et al (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 181, 1469-1478], 이의 서열은 스위스프로트 (SwissProt) 수탁 번호 P28335에서 밝혀질 수 있다.
몇 가지 세로토닌 수용체, 예를 들면, 5-HT1A 수용체 (WO 97/31637), 5-HT3 수용체 (EP 467365), 5HT7 수용체 (WO 00/69437) 또는 5-HT1F 수용체 (US 2003004207)가 실금에 대한 치료학적 표적물로서 제안된 바 있다. 5-HT2C 수용체에서 효능제 활성을 지닌 화합물이 비정상적 방광 활성과 관련된 질환을 치료하는데 유익할 수 있다는 사실을 제시한 실제적 증거가 있다. 특히, 마취시킨 랫트에서 용적 유도된 율동적 방광 수축에 대한 5-HT 수용체 효능제의 효과를 평가하는 랫트 모델에서는, 5-HT2C 효능제 활성을 지닌 화합물이 이러한 반사적으로 유발된 방광 수축을 근절시키는 것으로 밝혀졌지만, 의식있는 동물에게서는 이들 효능제가 배뇨 빈도에 대한 어떠한 효과도 나타내지 못하는 것으로 결론지었다 [참조: Steers W. D. et al. (1989) Am. J. Physio. 257, R1441-R1449; Steers W. D. et al. (1992) Drug Dev. Res. 27, 361-375; Guarneri L. et al. (1996) Neurourol. Urodynam. 15, 316-317]. 흥미롭게도, 정상적인 방광 충만 동안 마취시킨 랫트에서 5-HT2C 효능제의 효과에 대해 또한 관찰한 이들 연구 중의 하나에서, 상기 저자는 이러한 효능제가 정상적인 배뇨 파라미터에 전혀 영향을 미치지 않았다고 결론지었다 [참조: Steers W. D. etal. (1982) Drug Dev. Res. 27, 361-375]. 보다 최근에는, 5-HT2C 아형 [참조: Leysen, D.C.M (1999) IDrugs 2, 109-120], 1-[6-클로 로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라진 (Org-12962)을 포함한, 5-HT2 수용체에서 효능제인 것으로 나중에 밝혀진 화합물이 마우스에서의 피하 투여 후, 뇨로 축축해진 반점 크기를 감소시키는 것으로 밝혀졌지만, 이는 가장 높은 용량으로 시험된 경우에만 유의적이었다 (WO 98/33504). 이러한 발견은 실제적 배뇨 용적을 감소시키므로, 상기 제시된 바와 같은 방광 수축을 저하시키는데 있어서 유사한 효과를 나타낸다고 제시할 수 있을 것이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 5-HT2C 수용체 효능제가 실금, 특히 요도 상의 영향으로 인한 혼합 요실금 및 긴장성 요실금을 치료하는데 유용하다는 사실을 본 발명에 의해 밝혀내었다.
본 발명의 독창적인 발견은 5-HT2C 수용체에 대한 효능제를 사용하여, 실금, 특히 혼합 실금 및 긴장성 요실금을 치료할 수 있는 능력이다.
따라서, 본 발명은 실금, 바람직하게는 요실금, 보다 바람직하게는 혼합 실금 및 긴장성 요실금을 치료하는데 사용하기 위한 5-HT2C 수용체 효능제 [단, 이러한 효능제는 1-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라진 (Org-12962)이 아니다]에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 실금 치료용 약제를 제조하기 위한, 5-HT2C 수용체 효능제 [단, 이러한 효능제는 1-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라진 (Org-12962)이 아니다]의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 5-HT2C 수용체 효능제 [단, 이러한 효능제는 1-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라진 (Org-12962)이 아니다]를 사용하여 실금을 치료하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 한 국면은 실금 치료가 필요한 환자에게 유효량의 5-HT2C 수용체 효능제 [단, 이러한 효능제는 1-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라진 (Org-12962)이 아니다]를 투여하는 것을 포함하여, 실금을 치료하는 방법이다. 용어 "실금"에는 불수의적 뇨 누출과 관련이 있는 모든 장애가 포함된다. 상이한 형태의 실금의 예는 운동, 재채기 또는 기침시 불수의적 뇨 누출을 호소하는 증상인 긴장성 요실금; 및 절박함과 연관되고 또한 운동, 재채기 또는 기침과 연관된 불수의적 뇨 누출, 감짝 놀람으로 인한 절박, 뒤로 미루기가 곤란한 뇨를 배출시키고자 하는 어쩔수 없는 욕구를 호소하는 증상인 혼합 (요)실금이다. 용어 "실금을 치료하는"에는 실금, 실금으로부터 발생된 합병증, 예를 들면, 우울증, 사회적 고립, 및 수용화를 완화, 치료 및 예방적 처치하는 것이 포함된다.
본 발명의 또 다른 국면은 요폐 및 배뇨근-괄약근 근실조를 치료하기 위한 5-HT2C 길항제의 용도인데, 이는 이러한 길항제가 요도 긴장을 저하시키기 때문이다. 요폐로 고통받는 환자에는 예를 들어, 양성 전립성 비대증 (BPH) 남성, 또는 척수 손상된 사람이 포함된다. 본 발명의 또 다른 국면은 5-HT2C 길항제를 사용하여 요폐를 치료하는 방법이다.
5-HT2C 수용체 효능제는 바람직하게는, 5-HT2C 수용체 활성화를 측정하는 기능적 검정에서 1 μM 미만의 EC50, 보다 바람직하게는 100 nM 미만의 EC50, 보다 바람직하게는 10 nM 미만의 EC50, 보다 더 바람직하게는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다. EC50은, 예를 들어, 형광성 염료, 예를 들면, 플루오-3 또는 플루오-4 (본원의 실시예 3 참조)를 사용하여, 효능제 자극시 세포내 칼슘의 상승을 측정하는 기능적 검정에서 측정할 수 있다.
바람직하게는, 5-HT2C 수용체 효능제가 기타 5-HT 수용체에 비해 10배 이상, 보다 바람직하게는 100배 이상 선택적일 것이다. 바람직하게는, 5-HT2C 수용체 효능제가 아드레날린 작동성 수용체에 비해 10배 이상, 보다 바람직하게는 100배 이상 선택적일 것이다. 보다 바람직하게는, 5-HT2C 수용체 효능제가 기타 5-HT 수용체에 비해 10배 이상 선택적이고 아드레날린 작동성 수용체에 비해 10배 이상 선택적일 것이고, 보다 바람직하게는 기타 5-HT 수용체에 비해 100배 이상 선택적이고 아드레날린 작동성 수용체에 비해 100배 이상 선택적일 것이다.
본 발명의 한 양태는 실금 치료용 약제를 제조하는데 있어서의 m-CPP의 용도이다. 본 발명에 사용하기 적합한 5-HT2C 수용체 효능제에는 m-CPP (m-클로로페닐피페라진 - Sigma Aldrich 제품 번호 C-5554로 시판중임)의 제약적으로 허용되는 염; PNU-22394A, 노르덱스펜플루라민, MK-212 (Tocris, Cat No 0941), WAY-161503 (Tocris, Cat No 1801), YM-348, 또는 이의 제약적으로 허용되는 염이 포함되기도 한다.
본 발명에 사용하기 바람직한 적합한 5-HT2C 수용체 효능제에는 다음이 포함된다:
(RS)-1-(7-메틸티오-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일)-2-프로필아민 (WO 00/12510 중의 실시예 11),
1-(7-클로로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일-2-프로필아민 (WO 00/12510),
1-(6,7-디플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일-2-프로필아민 (WO 00/12510),
1-(7-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일-2-프로필아민 (WO 00/12510),
1-(7-메톡시-2,3-디히드로-1H-피롤로[1,2-a]인돌-9-일-2-프로필아민 (WO 00/12510);
(S)-2-(6-에톡시-2,3-디히드로-1H-3a-아자-시클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 (WO 02/051844),
(S)-2-[6-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디히드로-1H-3a-아자-시클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 (WO 02/051844);
(S)-2-(6-시클로프로폭시-2,3-디히드로-1H-3a-아자-시클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 (WO 02/051844),
(S)-2-[8-(2-아미노-프로필)-2,3-디히드로-1H-3a-아자-시클로펜타[a]인덴-6-일옥시]-1-에탄올 (WO 02/051844),
(S)-2-[6-(3-메톡시-프로폭시)-2,3-디히드로-1H-3a-아자-시클로펜타[a]인덴-8-일]-1-메틸-에틸아민 (WO 02/051844);
(R,S)-2-(2,3-디히드로-1H-3a,6-디아자-시클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 (WO 01/66548),
(R,S)-2-(2,3-디히드로-1H-3a,4-디아자-시클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 (WO 01/66548),
(S)-2-(2,3-디히드로-1H-3a,5-디아자-시클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 (WO 01/66548),
(R)-2-(2,3-디히드로-1H-3a,5-디아자-시클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 (WO 01/66548),
(S)-2-(2,3-디히드로-1H-3a,6-디아자-시클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 (WO 01/66548),
(R)-2-(2,3-디히드로-1H-3a,6-디아자-시클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 (WO 01/66548),
2-(2,3-디히드로-1H-3a,6-디아자-시클로펜타[a]인덴-8-일)-1-메틸-에틸아민 (WO 01/66548);
1-(5-클로로인다졸-3-일)-2-프로필아민 (WO 00/12482),
1-(5-클로로-1-메틸인다졸-3-일)-2-프로필아민 (WO 00/12482),
1-(5-클로로-1-이소프로필인다졸-3-일)-2-프로필아민 (WO 00/12482),
1-(5-메톡시인다졸-3-일)-2-프로필아민 (WO 00/12482),
1-(5-메톡시-1-메틸인다졸-3-일)-2-프로필아민 (WO 00/12482),
1-(5-브로모인다졸-3-일)-2-프로필아민 (WO 00/12482);
[8-(2,4-디클로로페닐)-2,3,5-테트라히드로[1,4]옥사지노-[2,3,4-hi]인돌-6-일]메탄아민 (WO 03/024976);
1-(1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-1-일-2-프로필아민 (WO 00/12502),
1-(1H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12502),
1-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12502),
1-(1H-피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12502);
(S)-1-(7,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 (WO 01/12603),
(S)-1-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 (WO 01/12603)
(S)-1-(8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 (WO 01/12603),
(S)-1-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 (WO 01/12603),
(S)-1-(7-플루오로-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 (WO 01/12603),
(S)-1-(7-플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 (WO 01/12603),
(S)-1-(8-클로로-7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 (WO 01/12603),
(S)-1-(1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 (WO 01/12603),
(R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로시클로펜트[b]인돌-4-일)-2-프로필아민 (WO 01/12603);
1-(6-메틸티오인다졸-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/17170),
1-(6-페닐티오인다졸-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/17170),
1-(6-메톡시-3-메틸인다졸-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12481),
1-(5,6-디플루오로-3-메틸인다졸-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12481),
1-(6-클로로-5-플루오로-3-메틸인다졸-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12481),
1-(3-에틸-6-트리플루오로메틸인다졸-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12481),
1-(6-브로모-3-에틸인다졸-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12481),
1-(3-에틸-6-메틸티오인다졸-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12481);
2-(1H-푸로[2,3-g]인다졸-1-일)에틸아민 (WO 98/56768),
2-(7-브로모-1H-티에노[2,3-g]인다졸-1-일)에틸아민 (WO 98/56768),
2-(7-요오도-1H-티에노[2,3-g]인다졸-1-일)에틸아민 (WO 98/56768),
2-(7-메톡시-1H-티에노[2,3-g]인다졸-1-일)에틸아민 (WO 98/56768),
(S)-2-(1H-푸로[2,3-g]인다졸-1-일)-1-메틸에틸아민 (WO 98/56768),
2-(7-메틸-1H-티에노[2,3-g]인다졸-1-일)에틸아민 (WO 98/56768),
(S)-2-(7-메톡시-1H-티에노[2,3-g]인다졸-1-일)-1-메틸에틸아민(WO 98/56768),
(S)-1-메틸-2-(7-메틸-1H-티에노[2,3-g]인다졸-1-일)에틸아민 (WO 98/56768),
2-(7-에틸-1H-티에노[2,3-g]인다졸-1-일)에틸아민 (WO 98/56768),
(S)-2-(7-에틸-1H-티에노[2,3-g]인다졸-1-일)-1-메틸에틸아민 (WO 98/56768);
1-(6-클로로-5-플루오로인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(5,6-디플루오로인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(6-브로모-5-플루오로인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(6-브로모인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(6-클로로인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(5-플루오로-6-트리플루오로메틸인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(5-플루오로-6-메틸티오인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(5-플루오로-6-요오도인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(5-플루오로-6-에틸티오인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(-5-플루오로-6-메틸인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(6-메틸티오인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(6-에틸티오인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(6-트리플루오로메틸인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(6-메톡시인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(6-프로필티오인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(6-이소프로필티오인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
2-(6-클로로인돌린-1-일)-1-에틸아민 (WO 00/12475),
2-(6-브로모인돌린-1-일)-1-에틸아민 (WO 00/12475),
1-(5-클로로인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(5-플루오로인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
1-(6-메틸인돌린-1-일)-2-프로필아민 (WO 00/12475),
(S)-1-[1-(1,2,3,6,7,8-헥사히드로시클로펜트[g]인돌릴)]-2-프로필아민 (WO 01/12602),
(S)-1-(2,3,7,8-테트라히드로푸로[2,3-g]인돌-1-일)-2-프로필아민 (WO 01/12602),
(R)-6-티에닐-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피라지노[1,2-a]인돌 (WO 02/072584),
(R)-4,6-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피라지노[1,2-a]인돌 (W0 02/072584),
(R)-7-클로로-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피라지노[1,2-a]인돌 (WO 02/072584),
(R)-4-메틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피라지노[1,2-a]인돌 (WO 02/072584),
(R)-6-에틸-8-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피라지노[1,2-a]인돌 (WO 02/072584),
(R)-8-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피라지노[1,2-a]인돌 (WO 02/072584),
(R)-6-플루오로-4,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피라지노[1,2-a]인돌 (WO 02/072584),
(R)-4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피라지노[1,2-a]인돌-6-카보니트릴 (WO 02/072584),
(R)-4,6,10-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피라지노[1,2-a]인돌 (WO 02/072584),
(R)-8,9-디클로로-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5 (6H)-온 (WO 00/35922),
8,9-디클로로-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (WO 00/35922),
8-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]-인돌 (WO 03/014118),
6-브로모-8-(2,4-디클로로페닐)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]-인돌 (WO 03/014118),
2-페닐-5,6,6b,7,8,9,10,1Oa-옥타히드로-4-옥사-3,6a,9-트리아자플루오란텐 (WO 03/033497),
2-(2,6-디플루오로페닐)-5,6,6b,7,8,9,10,1Oa-옥타히드로-4-옥사-3,6a,9-트리아자-플루오란텐 (WO 03/033497),
2-(2,4-디클로로페닐)-5,6,6b,7,8,9,10,1Oa-옥타히드로-4-옥사-3,6a,9-트리아자-플루오란텐 (WO 03/033497),
2-페닐-6,7,7b,8,9,10,11,11a-옥타히드로-5H-4-티아-3,7a,10-트리아자시클로헵타[jk]플루오렌 (WO03/033497),
2-(2,4-디클로로페닐)-6,7,7b,8,9,10,11,11a-옥타히드로-5H-4-티아-3,7a,10-트리아자시클로헵타[jk]플루오렌 (WO 03/033497),
2-(2,6-디플루오로페닐)-6,7,7b,8,9,10,11,11a-옥타히드로-5H-4-티아-3,7a,10-트리아자시클로헵타[jk]플루오렌 (WO 03/033497);
5-(2,4-디클로로페닐)-10a-메틸-1,2,6b,7,8,9,10,1Oa-옥타히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]피리도[4,3-b]인돌 (WO 03/014125),
5-(2,6-디플루오로페닐)-10a-메틸-1,2,6b,7,8,9,10,1Oa-옥타히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]피리도[4,3-b]인돌 (WO 03/014125),
5-(2,4-디클로로페닐)-10a-에틸-1,2,6b,7,8,9,10,1Oa-옥타히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]피리도[4,3-b]인돌 (WO 03/014125),
5-(2,6-디플루오로페닐)-10a-에틸-1,2,6b,7,8,9,10,1Oa-옥타히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]피리도[4,3-b]인돌 (WO 03/014125),
5-(2,4-디클로로페닐)-10a-메틸-1,2,6b,7,8,9,10,10a-옥타히드로피리도[4,3-b][1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌 (WO 03/014125),
5-(2,6-디플루오로페닐)-10a-메틸-1,2,6b,7,8,9,10,1Oa-옥타히드로피리도[4,3-b][1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌 (WO 03/014125),
5-(2,4-디클로로페닐)-10a-에틸-1,2,6b,7,8,9,10,10a-옥타히드로피리도[4,3-b][1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌 (WO 03/014125),
5-(2,6-디플루오로페닐)-10a-에틸-1,2,6b,7,8,9,10,1Oa-옥타히드로피리도[4,3-b][1,4]티아지노[2,3,4-hi]인돌 (WO 03/014125),
3급-부틸-6b-메틸-1,2,6b,9,10,1Oa-헥사히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-hi]피리도[4,3-b]인돌-8(7H)-카복실레이트 (WO 03/014125),
S-4-[(2-프로필아미노)카보닐]옥시벤질피페라진-1-티오카복실레이트 (WO 0248124),
S-4-[(벤질아미노)카보닐]옥시벤질피페라진-1-티오카복실레이트 (WO 0248124),
S-4-[(3급-부틸아미노)카보닐]옥시벤질피페라진-1-티오카복실레이트 (WO 0248124),
2,6-디플루오로-4-디플루오로메톡시벤질-시스-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (WO 0248124),
(R)-4-디플루오로메톡시벤질-2-에틸피페라진-1-카복실레이트 (WO 0248124),
(R)-2,6-디플루오로-4-프로폭시벤질-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 (WO 0248124),
시스-2,6-디메틸-피페라진-1-카복실산 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2,6-디플루오로-벤질 에스테르 (WO 0248124),
2-플루오로-5-(2-프로페닐)옥시벤질 시스-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (WO 0248124),
(R)-2-플루오로-5-펜틸옥시벤질-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 (WO 0248124),
5-(시클로프로필메틸)옥시-2-플루오로벤질-시스-2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (WO 0248124),
(R)-2-에틸-피페라진-1-카복실산-4-시클로프로필메톡시-2,6-디플루오로-벤질 에스테르 (WO 0248124),
(R)-2-에틸-피페라진-1-카복실산-2,6-디플루오로-4-프로폭시-벤질 에스테르 (WO 0248124),
(R)-2-에틸-피페라진-1-카복실산-4-알릴옥시-2,6-디플루오로-벤질 에스테르 (WO 0248124),
(R)-2-에틸-피페라진-1-카복실산-2,6-디플루오로-4-프로프-2-인일옥시-벤질 에스테르 (WO 0248124),
(R)-2-에틸-피페라진-1-카복실산-4-시클로프로필메톡시-2-클로로-6-플루오로-벤질 에스테르 (WO 0248124),
(R)-2-에틸-피페라진-1-카복실산-2-클로로-6-플루오로-4-프로폭시-벤질 에스테르 (WO 0248124),
(R)-2-에틸-피페라진-1-카복실산-4-알릴옥시-2-클로로-6-플루오로-벤질 에스테르 (WO 0248124),
(R)-2-에틸-피페라진-1-카복실산-2-클로로-6-플루오로-4-프로프-2-인일옥시-벤질 에스테르 (WO 0248124),
N,N-디메틸 (2-(3-[2-(2-(R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일옥시)-에틸-아민 (WO 04/000830),
N,N-디이소프로필-(2-(3-[2-(2-(R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일옥시)-에톡시]-피리딘-2-일옥시)-에틸-아민 (WO 04/000830),
N,N-디메틸-2-[(3-{2-[(3-피페라진-1-일피라진-2-일)옥시]에톡시}피리딘-2-일)옥시에탄아민 (WO 04/000830),
2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진 (WO 04/000830),
N,N-디메틸-4-({3-[2-{3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)부탄-1-아민 (WO 04/000830),
N-메틸-N-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에틸]프로판-2-아민 (WO 04/000830),
N,N-디메틸-3-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)프로판-1-아민 (WO 04/000830),
N,N,2-트리메틸-1-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)프로판-2-아민 (WO 04/000830),
[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에틸]아민 (WO 04/000830),
N-메틸-2-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에탄아민 (WO 04/000830),
2-{2-[{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]피라진 (WO 04/000830),
2-[2-(2-[2-(디메틸아미노)에톡시]페녹시)에톡시]-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진 (WO 04/000830),
{2-[2-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)에톡시]에틸}아민 (WO 04/000830),
[6-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)헥실]아민 (WO 04/000830),
[5-({3-[2-({3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)펜틸]아민 (WO 04/000830),
5-({3-[2-({3-[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]피라진-2-일}옥시)에톡시]피리딘-2-일}옥시)-N,N-디메틸펜탄-1-아민 (WO 04/000830),
2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-(2-{[2-(2-피페라진-1-일에톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진 (WO 04/000830),
2-{2-[(2-{[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸}피리딘-3-일)옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진 (WO 04/000830),
2-{2-[{2-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진 (WO 04/000830),
2-{2-[{2-[(1Z)-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진 (WO 04/000830),
2-{2-[{2-[(1E)-3-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]피리딘-3-일}옥시]에톡시}-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]피라진 (WO 04/000830),
2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-[2-(2-{2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리딘-3-일}옥시)에톡시]피라진, 트리플루오로아세테이트 (WO 04/000830),
2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-[2-(2-{2-[(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]피리딘-3-일}옥시)에톡시]피라진, 트리플루오로아세테이트 (WO 04/000830),
2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-[2-{[2-(피페리딘-3-일메톡시)피리딘-3-일]옥시}에톡시)피라진, 트리플루오로아세테이트 (WO 04/000830),
2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-3-{2-[(2-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}피리딘-3-일)옥시]에톡시}피라진, 트리플루오로아세테이트 (WO 04/000830),
4-(벤질옥시)-2-(1-피페라지닐)피리미딘 (US 2004/014767),
4-[(2-메톡시벤질)옥시]-2-(1-피페라지닐)피리미딘 (US 2004/014767), 또는
2-{[3-(벤질옥시)벤질]옥시}-4-(1-피페라지닐)피리미딘 (US 2004/014767).
본 발명에 사용하기에 바람직한 적합한 5-HT2C 수용체 효능제에는 국제 공개특허공보 WO 03/000663에 포함된 화합물 (바람직하게는, WO 03/000663에 예시된 화합물)이 포함되기도 한다. 이들 화합물에는 하기 화학식 IA의 화합물이 포함된다:
Figure 112005060285347-PCT00001
상기 식에서,
X 및 Y는 CR이고, Z는 N이거나, 또는 X는 N이고 Y 및 Z는 CR이며, 여기서 R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4) 알킬, 아미노, 또는 (C1-C4) 알킬아민이고;
W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노 또는 아세틸아미노이고;
R1a, R1b, R1d, 및 R1e 중의 하나 이상은 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, -C(O)NH2, (C1-C4) 알킬, 할로-치환된 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 및 할로-치환된 (C1-C4) 알콕시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R1a와 R1b는 함께 5 또는 6원의 방향족 또는 부분- 또는 완전-포화된 융합 환을 형성하거나, 또는 R1a는 R2a 또는 R2b와 함께 5 또는 6원의 완전 포화된 융합 환을 형성하고;
R1c는 수소이고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 부분 또는 완전히 포화된 (C3-C6) 시클로알킬이거나, 또는 이들 중의 하나는 R1a와 함께 5 또는 6원의 완전 포화된 융합 환을 형성하고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 또는 히드록시, 플루오로 또는 (C1-C4) 알콕시에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬이고;
R4는 수소; 히드록시; (C1-C4) 알킬; 히드록시 또는 시아노에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬; (C1-C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알콕시-카보닐, (C3-C4) 알케닐, 또는 아미노-보호기이다.
바람직한 화학식 IA의 화합물은 X 및 Y가 CR이고 Z가 N이거나, 또는 X가 N이고 Y 및 Z가 CR이며, R이 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;
(i) R1a가 할로겐, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메톡시이고, R1b, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나,
(ii) R1b가 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, R1a, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나,
(iii) R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, Rid 및 R1e가 각각 수소이거나,
(iv) R1b 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1a 및 R1e가 각각 수소이거나,
(v) R1a 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b 및 R1e가 각각 수소이거나,
(vi) R1a 및 R1e가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b 및 R1d가 각각 수소이거나, 또는
(vii) R1a, R1b 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1e가 수소이고;
W가 옥시 또는 아미노이고;
n이 1이며;
R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고;
R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C2) 알킬 (바람직하게는 (2R)-메틸 또는 (2R)-에틸)이고;
R4가 수소 또는 (C1-C4) 알킬인 화합물이다.
Z가 N인 경우, X가 바람직하게는 CH이고; Y가 CR이며, R이 각 경우 수소 또는 메틸이고; (i) R1a가 할로겐, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메톡시이고, R1b, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나, (ii) R1b가 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, R1a, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나, (iii) R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, Rid 및 R1e가 각각 수소이거나, (iv) R1b 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1a 및 R1e가 각각 수소이거나, (v) R1a 및 R1d 가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b 및 R1e가 각각 수소이거나, (vi) R1a 및 R1e가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b 및 R1d가 각각 수소이거나, 또는 (vii) R1a, R1b 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1e가 수소이며; W가 옥시 또는 아미노이고; n이 1이며; R2a 및 R2be가 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고; R3a가 수소, (2R)-메틸 또는 (2R)-에틸이고; R3b가 수소이며; R4가 수소 또는 (C1-C4) 알킬이다.
X가 N인 경우, Y가 바람직하게는 CR이며, R이 수소 또는 메틸이고; Z가 CH이며; (i) R1a가 할로겐, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메톡시이고, R1b, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나, (ii) R1b가 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, R1a, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나, (iii) R1b 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1a 및 R1e가 각각 수소이거나, 또는 (iv) R1a 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b 및 R1e가 각각 수소이이며; W가 아미노이고; n이 1이며; R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고; R3a가 수소, (2R)-메틸 또는 (2R)-에틸이고; R3b가 수소이며; R4가 수소 또는 (C1-C4) 알킬이다.
바람직한 화학식 IA의 화합물의 비-제한적 예에는 다음이 포함된다:
2-(2-클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(3-플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(3-클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(3-클로로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘,
2-(3-메톡시-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
(3-클로로-벤질)-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-아민,
(3-클로로-벤질)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민,
(3-플루오로-벤질)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민,
(3-플루오로-벤질)-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-아민,
2-[1-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-4-메틸-6-피페라진-1-일-피리미딘,
2-[1-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시]-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-[1-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-[1-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-6-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘,
2-(2,5-디클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2,5-디클로로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘,
2-(3,5-디클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 또는
4-피페라진-1-일-2-(2,3,5-트리플루오로-벤질옥시)-피리미딘.
바람직한 염에는 2-(2-클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 히드로클로라이드; 2-(3-플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 히드로클로라이드; 2-(3-클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 히드로클로라이드; 2-(3-클로로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘, 히드로클로라이드; (3-클로로-벤질)-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-아민, 히드로클로라이드; (3-클로로-벤질)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민, 히드로클로라이드; (3-플루오로-벤질)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민, 히드로클로라이드; (3-플루오로-벤질)-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-아민, 푸마레이트; 2-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 히드로클로라이드; 2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 히드로클로라이드; 2-(2,5-디클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 히드로클로라이드; 2-(3,5-디클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 히드로클로라이드; 또는 2-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 히드로클로라이드가 포함된다.
보다 바람직한 화학식 IA의 화합물의 비-제한적 예에는 다음이 포함된다:
2-(3-클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(3-클로로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘,
(3-클로로-벤질)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민,
(3-클로로-벤질)-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-아민,
(3-플루오로-벤질)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민,
(3-플루오로-벤질)-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-아민,
2-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘,
2-(2,5-디클로로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘,
2-(3,5-디클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 또는
4-피페라진-1-일-2-(2,3,5-트리플루오로-벤질옥시)-피리미딘.
본 발명에 사용하기 위한 추가의 5HT2C 수용체 효능제는 WO 03/000663에 제공되기도 한 화학식 IC의 화합물이다:
Figure 112005060285347-PCT00002
상기 식에서,
X 및 Y는 CR이고, Z는 N이거나, 또는 X는 N이고 Y 및 Z는 CR이며, 여기서 R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4) 알킬, 아미노, 또는 (C1-C4) 알킬아민이고;
W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노 또는 아세틸아미노이고;
Q는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 이소벤조푸란-3-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 2H-이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이속사졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 및 1,2,4-옥사티아졸-3-일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴기인데, 이러한 헤테로아릴기는 할로, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 부분 또는 완전히 포화된 (C3-C6) 시클로알킬이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 또는 히드록시, 플루오로 또는 (C1-C4) 알콕시에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬이고;
R4는 수소; 히드록시; (C1-C4) 알킬; 히드록시 또는 시아노에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬; (C1-C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알콕시-카보닐, (C3-C4) 알케닐, 또는 아미노-보호기이다.
바람직한 화학식 IC의 화합물의 비-제한적 예에는 4-피페라진-1-일-2-(피리딘-2-일메톡시)-피리미딘, 2-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-4-피페라진-1-일-피리미 딘, 또는 2-(6-클로로-피리딘-2-일메톡시)-4-피페라진-1-일-피리미딘이 포함된다.
보다 바람직한 화학식 IC의 화합물의 비-제한적 예에는 2-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 또는 2-(6-클로로-피리딘-2-일메톡시)-4-피페라진-1-일-피리미딘이 포함된다.
WO 03/000663에 기재된 화합물들 중의 몇몇이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하므로, 당업자는 이들 화합물의 모든 입체 이성체 (예를 들면, 에난티오머 및 부분입체 이성체)가 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 상기 화합물의 호변이성체 형태 또한, 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 추가의 5HT2C 수용체 효능제는 WO 03/000663에 제공된 하기 화학식 IB의 화합물이다:
Figure 112005060285347-PCT00003
상기 식에서,
X 및 Y는 CR이고, Z는 N이거나, 또는 X는 N이고 Y 및 Z는 CR이며, 여기서 R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4) 알킬, 아미노, 또는 (C1-C4) 알킬아미노이고;
W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노 또는 아세틸아미노이고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4) 알킬, 할로-치환된 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 할로-치환된 (C1-C4) 알콕시 및 -C(O)NH2이거나, 또는 R1a와 R1b는 함께 5 또는 6원의 방향족 또는 부분- 또는 완전-포화된 융합 환을 형성하거나, 또는 R1a는 R2a 또는 R2b와 함께 5 또는 6원의 완전 포화된 융합 환을 형성하고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 부분 또는 완전히 포화된 (C3-C6) 시클로알킬이거나, 또는 이들 중의 하나는 R1a와 함께 5 또는 6원의 완전 포화된 융합 환을 형성하고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 또는 히드록시, 플루오로 또는 (C1-C4) 알콕시에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬이며;
R4는 수소; 히드록시; (C1-C4) 알킬; 히드록시 또는 시아노에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬; (C1-C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알콕시-카보닐 또는 (C3-C4) 알케닐이다.
바람직한 화학식 IB의 화합물의 비-제한적 예에는 다음이 포함된다:
2-벤질옥시-4-메틸-6-피페라진-1-일-피리미딘,
2-벤질옥시-4-피페라진-1-일-피리미딘,
4-벤질옥시-2-피페라진-1-일-피리미딘,
벤질-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민,
벤질-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-아민,
2-(3-플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(3-클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(3-클로로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘,
2-(3-메톡시-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2-클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
(3-클로로-벤질)-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-아민,
(3-클로로-벤질)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민,
(3-플루오로-벤질)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민,
(3-플루오로-벤질)-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-아민,
2-[1-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-4-메틸-6-피페라진-1-일-피리미딘,
2-[1-(3-플루오로-페닐)-에톡시]-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-[1-(2-클로로-페닐)-에톡시]-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-[1-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-[1-(3-클로로-페닐)-에톡시]-4-메틸-6-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘,
2-(2,5-디클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2,5-디클로로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘,
2-(3,5-디클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 또는
4-피페라진-1-일-2-(2,3,5-트리플루오로-벤질옥시)-피리미딘.
보다 바람직한 화합물의 비-제한적 예에는 다음이 포함된다:
2-벤질옥시-4-메틸-6-피페라진-1-일-피리미딘,
벤질-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-아민,
벤질-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민,
4-벤질옥시-2-피페라진-1-일-피리미딘,
2-벤질옥시-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(3-클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(3-클로로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘,
(3-클로로-벤질)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민,
(3-클로로-벤질)-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-아민,
(3-플루오로-벤질)-(4-피페라진-1-일-피리미딘-2-일)-아민,
(3-플루오로-벤질)-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-아민,
2-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘,
2-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘,
2-(2,5-디클로로-벤질옥시)-4-(2(R)-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘,
2-(3,5-디클로로-벤질옥시)-4-피페라진-1-일-피리미딘, 또는
4-피페라진-1-일-2-(2,3,5-트리플루오로-벤질옥시)-피리미딘.
본 발명에 사용하기에 적합한 5-HT2C 수용체 효능제에는 국제 공개특허공보 WO 03/000663에 포함된 화합물 (바람직하게는, WO 03/000663에 예시된 화합물)이 포함되기도 한다.
이들 화합물에는 하기 화학식 IIA의 화합물이 포함된다:
Figure 112005060285347-PCT00004
상기 식에서,
Y는 질소이고; X 및 Z는 각각 독립적으로 CR이며, 여기서 R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4) 알킬, 아미노, 또는 (C1-C4) 알킬아미노이고;
W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노 또는 아세틸아미노이고;
R1a, R1b, R1d 및 R1e 중의 하나 이상은 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4) 알킬 아미노, 시아노, -C(O)NH2, (C1-C4) 알킬, 할로-치환된 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 및 할로-치환된 (C1-C4) 알콕시로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R1a와 R1b는 함께 5 또는 6원의 방향족 또는 부분- 또는 완전-포화된 융합 환을 형성하거나, 또는 R1a는 R2a 또는 R2b와 함께 5 또는 6원의 완전 포화된 융합 환을 형성하고;
R1c는 수소이고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 부분 또는 완전히 포화된 (C3-C6) 시클로알킬이거나, 또는 이들 중의 하나는 R1a와 함께 5 또는 6원의 완전 포화된 융합 환을 형성하고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4) 알킬, 또는 히드록시, 플루오로 또는 (C1-C4) 알콕시에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬이고;
R4는 수소; 히드록시; (C1-C4) 알킬; 히드록시 또는 시아노에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬; (C1-C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알콕시-카보닐, (C3-C4) 알케닐, 또는 아미노-보호기이다.
바람직한 화학식 IIA의 화합물은 Y가 질소이고; X 및 Z가 각각 독립적으로 CR이며, R이 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;
(i) R1a가 할로겐, (C1-C4) 알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시, 또는 트리플루오로메톡시이고, R1b, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나,
(ii) R1b가 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, R1a, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나,
(iii) R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나,
(iv) R1b 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1a 및 R1e가 각각 수소이거나,
(v) R1a 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b 및 R1e가 각각 수소이거나,
(vi) R1a 및 R1e가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b 및 R1d가 각각 수소이거나, 또는
(vii) R1a, R1b 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1e가 수소이고;
W가 옥시 또는 아미노이고;
n이 1이며;
R2a 및 R2be가 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고;
R3a 및 R3b가 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4) 알킬 (바람직하게는 (2R)-메틸 또는 (2R)-에틸)이고;
R4가 수소 또는 (C1-C4) 알킬인 화합물이다.
보다 바람직한 화합물은 Y가 N이고; X 및 Z가 각각 독립적으로 CR이며, R이 수소 또는 메틸이고; (i) R1a가 할로겐, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R1b, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나, (ii) R1b가 할로겐 또는 메틸이고, R1a, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나, (iii) R1b 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1a 및 R1e가 각각 수소이거나, 또는 (iv) R1a 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b 및 R1e가 각각 수소이며; W가 옥시 또는 아미노이고; n이 1이며; R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고; R3a가 수소, (2R)-메틸 또는 (2R)-에틸이고; R3b가 수소이며; R4가 수소 또는 (C1-C4) 알킬인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 Y가 N이고, X 및 Z가 각각 독립적으로 CR이며, R이 각 경우 수소 또는 메틸이고; (i) R1a가 할로겐, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R1b, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나, (ii) R1b가 할로겐 또는 메틸이고, R1a, R1d 및 R1e가 각각 수소이거나, (iii) R1b 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1a 및 R1e가 각각 수소이거나, 또는 (iv) R1a 및 R1d가 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, R1b 및 R1e가 각각 수소이이며; W가 옥시 또는 아미노이고; n이 1이며; R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 메틸 또는 수소이고; R3a가 수소, (2R)-메틸 또는 (2R)-에틸이고; R3b가 수소이며; R4가 수소 또는 (C1-C4) 알킬인 화합물이다.
바람직한 화학식 IIA의 화합물의 비-제한적 예에는 다음이 포함된다:
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6-'(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드; 6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-니트로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'- 일옥시메틸)-벤조니트릴; 6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 5'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-브로모-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-페닐아민; 6'-(2-메틸-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-5'-플루오로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 5'-클로로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-메틸-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일아민; 6'-(2-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; 3-[(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일아미노)-메틸]-벤조니트릴; (2,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아 민; (3-클로로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3-플루오로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (2-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (2,3-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드; 6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 또는 6'-벤질설파닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐.
보다 바람직한 화학식 IIA의 화합물의 비-제한적 예에는 다음이 포함된다:
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로- 2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드; N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드; 6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 또는 6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐.
본 발명의 보다 더 바람직한 화합물의 비-제한적 예에는 다음이 포함된다:
6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드; (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 또는 6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐.
상기 언급된 화합물의 바람직한 염에는 시트레이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, L-말레에이트, 석시네이트, D,L-타르트레이트가 포함되고, 보다 바람직한 염에는 시트레이트, L-말레에이트 및 D,L-타르트레이트가 포함된다.
본 발명에 사용하기 위한 추가의 5HT2C 수용체 효능제는 WO 03/000663에 제공된 화학식 IIC의 화합물이다:
Figure 112005060285347-PCT00005
상기 식에서,
Y는 N이고; X 및 Z는 각각 독립적으로 CR이며, 여기서 R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4) 알킬, 아미노, 또는 (C1-C4) 알킬아미노이고;
W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노 또는 아세틸아미노이고;
Q는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 이소벤조푸란-3-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 2H-이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이속사졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-옥사티아졸-3-일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴기인데, 이러한 헤테로아 릴기는 할로, (C1-C4) 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노 또는 (C1-C4) 알킬옥시 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 부분 또는 완전히 포화된 (C3-C6) 시클로알킬이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4) 알킬, 또는 히드록시, 플루오로 또는 (C1-C4) 알콕시에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬이고;
R4는 수소; 히드록시; (C1-C4) 알킬; 히드록시 또는 시아노에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬; (C1-C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알콕시-카보닐, 또는 (C3-C4) 알케닐이다.
바람직한 화학식 IIC의 화합물의 비-제한적 예에는 6'-(피리딘-3-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 2-메틸-6'-(피리딘-3-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(티오펜-3-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-([1,2,3]티아디아졸-4-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(6-플루오로-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 2-메틸-6'-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테 트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 또는 6'-(6-클로로-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐이 포함된다.
보다 바람직한 화학식 IIC의 화합물의 비-제한적 예에는 6'-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(6-클로로-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(6-플루오로-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 2-(6-클로로-피리딘-2-일메톡시)-4-피페라진-1-일-피리미딘; 또는 2-메틸-6'-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐이 포함된다.
상기 언급된 화합물들 중의 몇몇이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하므로, 당업자는 이들 화합물의 모든 입체 이성체 (예를 들면, 에난티오머 및 부분입체 이성체)가 본 발명의 범위 내에 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 상기 화합물의 호변이성체 형태 또한, 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 추가의 5HT2C 수용체 효능제에는 WO 03/000663에 제공된 하기 화학식 IIB의 화합물이 포함된다:
Figure 112005060285347-PCT00006
상기 식에서,
Y는 N이고; X 및 Z는 각각 독립적으로 CR이며, 여기서 R은 각 경우 수소, 할로겐 (바람직하게는 Cl 또는 F), (C1-C4) 알킬, 아미노, 또는 (C1-C4) 알킬아미노이고;
W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노 또는 아세틸아미노이고;
R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노, (C1-C4) 알킬, 할로-치환된 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 할로-치환된 (C1-C4) 알콕시 및 -C(O)NH2이거나, 또는 R1a와 R1b는 함께 5 또는 6원의 방향족, 또는 부분- 또는 완전-포화된 융합 환을 형성하거나, 또는 R1a는 R2a 또는 R2b와 함께 5 또는 6원의 완전 포화된 융합 환을 형성하고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 부분 또는 완전히 포화된 (C3-C6) 시클로알킬이거나, 또는 이들 중의 하나는 R1a와 함께 5 또는 6원의 완전 포화된 융합 환을 형성하고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4) 알킬, 또는 히드록시, 플루오로 또는 (C1-C4) 알콕시에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬이며;
R4는 수소; 히드록시; (C1-C4) 알킬; 히드록시 또는 시아노에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬; (C1-C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알콕시-카보닐 또는 (C3-C4) 알케닐이다.
바람직한 화학식 IIB의 화합물의 비-제한적 예에는 다음이 포함된다:
6'-벤질옥시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드; 6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-니트로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 3-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-벤조니트릴; 6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-,H-[1,2']비피라지닐; 5'-브로모-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-브로모-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 3- (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일옥시메틸)-페닐아민; 6'-(2-메틸-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-5'-플루오로-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 5'-클로로-6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-메틸-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-3'-일아민; 6'-(2-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; 3-[(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일아미노)-메틸]-벤조니트릴; (2,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3-클로로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3-플루오로-벤질)-(2-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (2-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (2,3-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드; 6'-(3-클로로-벤질설파닐)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 또는 6'-벤질설파닐l-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐.
보다 바람직한 화합물의 비-제한적 예에는 다음이 포함된다:
6'-벤질옥시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-플루오로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-2-에틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2,5-디클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3-클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3,5-디플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; (3,5-디클로로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐- 6'-일)-아민; (2-클로로-6-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드; N-(3-클로로-벤질)-N-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아세트아미드; 6-(3-클로로-벤질설파닐l)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 또는 6'-(인단-(1S)-일옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐.
보다 더 바람직한 화학식 IIB의 화합물에는 다음이 포함된다:
6'-벤질옥시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐 4'-옥사이드; (3-플루오로-벤질)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-6'-일)-아민; 6'-(3-클로로-벤질옥시)-(2R)-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 6'-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐; 또는 6'-(인단-(lS)-일옥시)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐.
기타 적합한 5-HT2C 수용체 효능제 및 길항제는 특허 문헌 EP 863136, EP 657426, EP 655440, EP 572863, WO 98/30548, WO 98/56768, WO 99/43647, WO 99/43647, WO 99/58490, WO 00/12475, WO 00/12481, WO 00/12482, WO 00/12502, WO 00/12510, WO 00/17170, WO 00/28993, WO 00/35922, WO 00/44737, WO 00/76984, WO 00/77001, WO 00/77002, WO 0077010 (바람직하게는 실시예 128, 149), WO 01/12602, WO 01/12603, WO 01/66548, WO 01/72752 WO 01/83487, WO 02/48124, WO 02/051844, WO 02/059124, WO 02/059129, WO 02/072584, WO 02/074746, WO 03/004501, WO 03/014118, WO 03/014125, WO 03/024976, WO 03/033497, WO 03/057161, WO 03/057213, WO 03/057673, WO 03/057674, US 6,593,330, US 2004/014767, WO 04/000830에서 발견될 수도 있다. 또 다른 적합한 5-HT2C 수용체 효능제는 Ro-600175 [참조: Jenk, F. et al (1998) Eur. J. Neuropharmacol. 8, 161-168; Dekeyne, A. et al (1999) Neuropharmacology 38, 415-423]일 수 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 기타 5HT2C 효능제는 문헌 [참조: Isaac, M. et al (2000) Bioorg. Med. Chem Lett. 10, 919-921]에 기재되어 있다.
5HT2C 효능제에 관한 최근 문헌에 예시된 화합물이 본 발명에 또한 사용된다 [참조: Bishop, M. J & Nilsson, B. M. (2003) Expert Opin. Ther. Patents 13, 1691-1705].
5-HT2C 수용체 효능제를 투여하는 것을 포함하여, 요도 긴장을 증강시키고 건강한 사람에게서 바람직하지 못한 뇨 누출을 저하시키는 방법, 예를 들면, 출산 후 1년 동안 여성에게서 종종 발생하는 뇨 누출을 완화시키는 방법이 본 발명의 추가의 국면이다.
본 발명의 추가의 국면은 5-HT2C 수용체에 대한 효능제 활성을 알아보기 위해 화합물을 스크리닝하고, 1 μM 미만의 EC50, 보다 바람직하게는 100 nM 미만의 EC50, 보다 바람직하게는 10 nM 미만의 EC50, 보다 더 바람직하게는 1 nM 미만의 EC50을 갖는 화합물을 선별하는 것을 포함하여, 실금, 바람직하게는 혼합 실금 및 긴장성 요실금을 치료하는데 유용한 화합물을 스크리닝하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 국면은
(a) 5-HT2C 수용체의 활성화를 탐지하기에 적합한 검정에서 화합물을 시험하는 단계;
(b) 1 μM 미만의 EC50를 갖는 화합물을 선별하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 선별된 바와 동일한 동일한 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염을, 제약적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화시키는 단계를 포함하고, 부가적으로
(d) 단계 (c)의 제형을 패키징하는 단계; 및
(e) 실금을 겪는 환자에게 이용 가능하도록 단계 (d)의 패키지를 만드는 단계
를 포함하여, 실금 치료용, 바람직하게는 혼합 실금 및 긴장성 요실금 치료용 약제를 제공하는 방법이다.
바람직하게는, 단계 (b)에서 선별된 화합물이 100 nM 미만의 EC50, 보다 바람직하게는 10 nM 미만의 EC50, 보다 더 바람직하게는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은
(a) 5-HT2C 수용체의 효능제-자극된 제2 메신저 반응을 측정하는 검정에서 화합물을 시험하는 단계;
(b) 1 μM 미만의 EC50를 갖는 화합물을 선별하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 선별된 바와 동일한 동일한 구조를 갖는 화합물을, 제약적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화시키는 단계를 포함하고, 부가적으로
(d) 단계 (c)의 제형을 패키징하는 단계; 및
(e) 실금을 겪는 환자에게 이용 가능하도록 단계 (d)의 패키지를 만드는 단계
를 포함하여, 실금 치료용, 바람직하게는 혼합 실금 및 긴장성 요실금 치료용 약제를 제공하는 방법이다.
바람직하게는, 단계 (a)에서의 검정이 5-HT2C 수용체 효능제에 반응하여 5-HT2C 수용체-발현성 세포에서 세포내 칼슘의 일시적 상승을 측정하고; 보다 더 바람직하게는, 이러한 세포내 칼슘의 일시적 상승을, 예를 들어, 칼슘-민감성 형광 염료, 예를 들면, 플루오-3 또는 플루오-4를 사용하여 형광 기술에 의해 측정한다. 바람직하게는, 단계 (b)에서 선별된 화합물이 100 nM 미만의 EC50, 보다 바람직하게는 10 nM 미만의 EC50, 보다 더 바람직하게는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 (a) 5-HT2C 수용체의 자극을 탐지하기에 적합한 검정에서 화합물을 시험하거나, 또는 5-HT2C 수용체의 효능제-자극된 제2 메신저 반응을 측정하는 검정에서 화합물을 시험하는 단계; (b) 1 μM 미만의 EC50를 갖는, 5-HT2C 수용체를 작동시킬 수 있는 하나 이상의 화합물을 동정하는 단계; 및 (c) 이와 같이 동정된, 일정 량의 하나 이상의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여, 실금 치료용, 바람직하게는 혼합 실금 및 긴장성 요실금 치료용 약제를 제조하는 방법이다. 바람직하게는, 단계 (b)에서 선별된 화합물이 100 nM 미만의 EC50, 보다 바람직하게는 10 nM 미만의 EC50, 보다 더 바람직하게는 1 nM 미만의 EC50을 가질 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은
(a) 5-HT2C 수용체를 발현하는 세포 또는 이러한 세포로부터 제조된 막을, 시험 화합물의 존재 또는 부재 시에 방사성 표지된 5-HT2C 수용체 리간드와 접촉시키고, 상기 세포 또는 막에 결합된 방사능을 측정하며, 시험 화합물의 존재 또는 부재 시에 상기 세포 또는 막에 결합된 방사능을 비교하는 것을 포함하는 방법에 의해, 5-HT2C 수용체와 특이적으로 결합하는 화합물을 동정하는 단계 (이로써, 결합된 방사능 상의 감소를 유발시키는 화합물이 5-HT2C 수용체와 특이적으로 결합하는 화합물이다); 및
(b) 상기 화합물을 담체와 혼합시키는 단계
를 포함하는, 실금 치료용, 바람직하게는 긴장성 요실금 치료용 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 국면은
(a) 5-HT2C 수용체를 이들의 표면 상에 발현하고 5-HT2C 수용체 효능제에 반 응하여 제2 메신저 반응을 생성시키는 세포, 또는 이러한 세포의 막 제제를, 5-HT2C 수용체를 활성화시키기에 적합한 조건 하에 해당 화합물과 별개로 접촉시키고, 제2 메신저 반응을 측정하는 것을 포함하는 방법에 의해, 5-HT2C 수용체를 특이적으로 활성화시키는 화합물을 동정하는 단계 (화합물 투여 후에 제2 메신저 반응이 증가하는 것은 해당 화합물이 5-HT2C 수용체의 효능제라는 것을 지시해준다); 및
(b) 상기 화합물을 담체와 혼합시키는 단계
를 포함하는, 실금 치료용, 바람직하게는 긴장성 요실금 치료용 조성물의 제조 방법이다.
본 발명은 실금을 치료하기 위한, 5-HT2C 수용체 효능제 단독의 용도, 또는 하나 이상의 기타 제제, 예를 들면, 알파-아드레날린 작동성 수용체 효능제 또는 기타 교감신경 흥분제와 조합한 5-HT2C 수용체 효능제의 용도에 관한 것이다.
5-HT2C 수용체 효능제는 5-HT2C 수용체와 결합하고 이를 활성화시켜 약리학적 반응을 유발시키는 화합물이다. 이 용어에는 부분 또는 완전 효능제가 포함된다. 부분 효능제는 수용체를 최대한으로 활성화시킬 수 없는 화합물이므로, 고유 효능이 <1이다. 기능적 의미에서는, 이러한 화합물이 아무리 고농도로 해당 검정 시스템에 적용하드라도 연구 중인 기능적 검정 시스템에서 완전 효능제 (예를 들면, 5-HT가 있지만, 이에 제한되지 않는다)와 등가이거나 이 보다 높은 수준의 반응을 유발시킬 수 없을 것이다. 5-HT2C 수용체의 길항제는 수용체의 효능제 효과를 약화 또는 차단시키는 화합물이다.
길항제를 참조로 하면, 효능제 또는 억제제는 이러한 제제의 모든 활성 형태를 포함하는 것으로 상시 이해해야 할 것이며, 이러한 활성 형태에는 이들의 자유 형태 (예: 자유 및/또는 염기 형태), 및 모든 제약적으로 허용되는 염, 다형체, 수화물, 실리케이트, 입체-이성체 (예: 부분입체 이성체 및 에난티오머) 등이 포함된다. 이들 화합물의 어떠한 형태의 활성 대사물도 포함된다.
의혹을 피하기 위해, 용어 "화합물"은 화학적 또는 생물학적 제제를 지칭할 수 있고, 이에는 예를 들어, 항체, 항체 단편, 기타 단백질, 펩티드, 당, 모든 유기 또는 무기 분자가 포함된다. 스크리닝에 사용될 수 있는 화합물에는 펩티드, 예를 들면, 가용성 펩티드 [이에는 무작위 펩티드 라이브러리의 구성원 (참조: Lam et al. (1991) Nature 354, 82-84; Houghten et al. (1991) Nature 354, 84-86), 및 D- 및/또는 L-배위 아미노산으로 만든 조합 화학-유도된 분자 라이브러리가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다], 포스포펩티드 [이에는 무작위 또는 부분 변성의 지시된 포스포펩티드 라이브러리 (참조: Songyang et al. (1993) Cell 72, 767-778)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다], 항체 [이에는 폴리클로널, 모노클로널, 사람 적응화, 항-유전자형, 키메라 또는 단일 쇄 항체, 및 Fab, F(ab')2 및 Fab 발현 라이브러리 단편, 및 이의 에피토프-결합성 단편이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다], 및 유기 또는 무기 소분자가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "효력"은 특정 화합물이 목적하는 반응을 유발시키는데 있어서 얼마만큼 효과적인지에 관한 측정치이고, 이는 획득 가능한 특정 수준 의 반응을 유발시켜 주는 농도 측면에서 표시될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 친화도는 특정 화합물이 수용체와 얼마나 잘 결합되거나 얼마나 잘 연합되는지에 관한 측정치이다. 특정 화합물의 친화도는 본원 실시예 2에서 기재된 바와 같은 결합 검정에서 결정할 수 있으며, 이러한 맥락에서 친화도는 해당 화합물의 IC50, 즉 표지된 화합물이 수용체와 결합하는 것을 50% 억제시켜 주는 농도, 또는 화합물의 해리 상수인 Ki로 지칭될 것이다. 특정 화합물의 효력 또는 효능은 기능적 검정, 예를 들면, 칼슘-민감성 형광 염료, 예를 들면, 플루오-3, 플루오-4 또는 인도 (Indo)-1을 사용하거나 (본원 실시예 3) 또는 본원 실시예 1에 기재된 바와 같은 배뇨 또는 뇨 누출에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위한, 마취시킨 동물 모델을 사용하여, 수용체의 자극시 세포내 칼슘 상승을 측정하는 검정에서 결정할 수 있다. 이러한 경우에 있어 효력/효능은 화합물의 EC50, 즉 세로토닌 (또는 5-HT2C 수용체의 기타 공지된 완전 효능제)에 대한 최대 반응의 50%를 나타내는 농도를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "선택도"는 동일한 내인성 리간드에 대한 2가지 수용체 아형들 간의 특정 약물의 상대적 효력 측정치이다. 이는 예를 들어, 본원 실시예 2에 기재된 바와 같은 결합 검정, 또는 본원 실시예 3에 기재된 바와 같은 기능적 검정에서 결정할 수 있다.
화합물을 경구 전달 또는 국부 적용 (크림, 젤)하기 위한 특정한 제형이 본 발명에 포함된다. 또한, 예를 들어, 소포내 및/또는 질내 투여용 제형이 본 발명 에 포함된다.
5-HT2C 수용체 효능제의 적합성 여부는 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 이들의 효력/효능 및 선택도를 평가한 다음, 표준 제약 실시에 따라서 이들의 독성, 약동학 (흡수, 대사, 분배 및 제거) 등을 평가함으로써 용이하게 결정할 수 있다. 적합한 화합물은 효력이 있고 선택적이며, 치료 용량에서 실질적인 독성 효과를 전혀 나타내지 않으며, 바람직하게는 경구 투여 후에 생체내 이용 가능한 화합물이다.
경구 생체내 이용 효율은 전신 순환에 도달하는, 경구 투여된 약물의 비율을 지칭한다. 특정 약물의 경구 생체내 이용 효율을 결정하는 요인은 분해, 막 투과성 및 간 청소율이다. 전형적으로, 먼저 시험관내 기술에 이어 생체내 기술의 스크리닝 케스케이드를 사용하여 경구 생체내 이용 효율을 결정한다.
위장관 (GIT)의 수성 내용물에 의한 약물의 가용화 현상인 용해는 GIT를 모방한 적당한 pH에서 수행된 시험관내 용해도 실험으로부터 예측할 수 있다. 바람직하게는, 5-HT2C 수용체 효능제가 50 ㎍/ml의 최소 용해도를 갖는다. 용해도는 예를 들어, 문헌 [참조: Lipinski CA et al.; Adv. Drug Deliv. Rev. 23 (1,-3), 3-25, 1997]에 기재된 바와 같은, 당해 분야에 공지된 표준 과정에 의해 결정할 수 있다.
막 투과성은 화합물이 GIT의 세포 내로 통과되는 것을 지칭한다. 친지성은 이를 예측하는데 있어 중요한 특성이고, 이는 유기 용매 및 완충제를 사용하여 시 험관내 log D7.4를 측정함으로써 결정된다. 바람직하게는, 5-HT2C 수용체 효능제가 -2 내지 +4, 보다 바람직하게는 -1 내지 +3의 log D7.4를 갖는다. 이러한 log D7.4는 예를 들어, 문헌 [참조: Stopher, D and McClean, S; J. Pharm. Pharmacol. 42 (2), 144, 1990]에 기재된 바와 같은, 당해 분야에 공지된 표준 과정에 의해 결정할 수 있다.
세포 단층 검정, 예를 들면, Caco2는 유출 수송체 (예: P-당단백질)의 존재 하에 선호되는 막 투과성, 소위 Caco2 유량을 실질적으로 예측하는 것을 도와준다. 바람직하게는, 5-HT2C 수용체 효능제가 2 x 10-6cms-1 초과, 보다 바람직하게는 5 x 10-6cms-1 초과의 Caco2 유량을 갖는다. Caco2 유량치는 예를 들어, 문헌 [참조: Artursson, P and Magnusson, C; J. Pharm. Sci, 79 (7), 595-600, 1990]에 기재된 바와 같은, 당해 분야에 공지된 표준 과정에 의해 결정할 수 있다.
대사적 안정성은 흡수 과정 동안 화합물을 대사시키거나 또는 흡수 후 즉시 화합물을 대사시키기 위해 (제1 통과 효과) 간을 대사시킬 수 있는 GIT의 능력에 역점을 두었다. 검정 시스템, 예를 들면, 미크로솜, 간세포 등이 대사적 불안정성을 예측해준다. 바람직하게는, 5-HT2C 수용체 효능제가 0.5 미만의 간 추출과 동일한 정도로, 상기 검정 시스템에서 대사적 안정성을 나타낸다. 검정 시스템과 데이터 조작의 예가 다음 문헌에 기재되어 있다 [참조: Obach, RS; Curr. Opin. Drug Disc. Devel. 4(1), 36-44, 2001 and Shibata, Y et al.; Drug Met. Disp. 28 (12), 1518-1523, 2000].
상기 과정들의 상호 작용으로 인해, 특정 약물이 사람에게서 경구 생체내 이용 가능할 것이라는 추가의 증거는 동물에게서의 생체내 실험에 의해 획득할 수 있다. 절대 생체내 이용 효율은 화합물을 개별적으로 또는 혼합하여 경구 경로에 의해 투여함으로써 상기 연구에서 결정한다. 절대 측정 (% 경구 생체내 이용 효율)을 위해서는, 정맥내 경로를 이용하기도 한다. 동물에게서 경구 생체내 이용 효율의 평가에 관한 예가 다음 문헌에 기재되어 있다 [참조: Ward, KW et al.; Drug Met. Disp. 29(1), 82-87, 2001; Berman, J et al.; J. Med. Chem. 40 (6), 827-829, 1997 and Han KS and Lee, MG; Drug Met. Disp. 27 (2), 221-226, 1999].
본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로, 의도한 투여 경로 및 표준 제약 실시를 기준으로 하여 선택된 적합한 제약적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여할 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 즉시-, 지연-, 조절-, 지속-, 펄싱- 또는 제어-방출 적용을 위해, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있는 정제, 캅셀제, 다중-미립제, 젤, 필름, 소란, 엘릭서제, 용제 또는 현탁제의 형태로 경구, 볼 또는 설하 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 신속-분산성 또는 신속-용해성 투여 형태로서 투여되거나, 또는 고 에너지 분산제 형태 또는 피복 입자로서 투여될 수 있다. 적합한 제형은 경우에 따라 피복된 형태 또는 피복되지 않은 형태일 수 있다.
이러한 고형 제약 조성물, 예를 들면, 정제는 부형제, 예를 들어, 미세결정 성 셀룰로스, 락토스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산 2가 칼슘, 글리신 및 전분 (바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분); 붕해제, 예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 착물 실리케이트; 및 과립화 결합제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 슈크로스, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 부가적으로, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크가 포함될 수 있다
다음 제형 실시예는 단지 예시적이며, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다. 활성 성분은 본 발명의 화합물을 의미한다.
제형 1:
다음 성분을 사용하여 정제를 제조한다:
활성 성분 (50 mg)을 셀룰로스 (미세결정성), 이산화규소, 스테아르산 (훈증)과 블렌딩하고, 혼합물을 압축시켜 정제를 형성시킨다.
제형 2:
활성 성분 (100 mg)을 등장성 식염수 (1000 ml)와 합함으로써 정맥내 제형을 제조할 수 있다.
정제는 표준 공정, 예를 들면, 직접 압축, 또는 습식 또는 건식 과립화 공정에 의해 제조한다. 정제 코어는 적당한 보호막으로 도포할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물을 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 내의 충전제로서 이용할 수도 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제에는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭서제의 경우에는, 5-HT2C 수용체 효능제를 각종 감미 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 유화제 및/또는 현탁제, 및 희석제, 예를 들면, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이들의 조합물과 합할 수 있다.
조절 방출 및 박동성 방출 투여 형태는 부형제, 예를 들면, 즉시 방출 투여 형태에 대해 상세된 것을, 방출 속도 조절제로서 작용하는 부가의 부형제와 함께 함유할 수 있는데, 이들은 피복되고/되거나 기구의 몸체 내에 봉입되어 있다. 방출 속도 조절제에는 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 크산탄 검, 카보머 (Carbomer), 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 수소화 피마자유, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 조절 방출 및 박동성 방출 투여 형태는 방출 속도 조절성 부형제들 중의 하나 또는 이들의 조합물을 함유할 수 있다. 방출 속도 조절성 부형제는 투여 형태 내, 즉 매트릭스 내, 및/또는 투여 형태 상, 즉 표면 또는 피복물 위에 존재할 수 있다.
신속 분산성 또는 용해성 투여 제형 (FDDFs)은 다음 성분을 함유할 수 있다: 아스파르탐, 아세설팜 칼륨, 시트르산, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 디아스코르브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 메틸 메타크릴레이트, 민트 향, 폴리에틸 렌 글리콜, 훈증 실리카, 이산화규소, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 솔비톨, 크실리톨. FDDFs를 서술하기 위해 본원에 사용된 바와 같은 용어 분산성 또는 용해성은 사용된 약물 물질의 용해도에 좌우되는데, 즉 이러한 약물 물질이 불용성인 경우에는, 신속 분산성 투여 형태가 제조될 수 있고, 약물 물질이 가용성인 경우에는, 신속 용해성 투여 형태가 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구, 예를 들면, 해면내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 포막내, 실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여할 수도 있거나, 이들 화합물은 주입 또는 무침상 주사 기술에 의해 투여할 수 있다. 이러한 비경구 투여의 경우에는, 이들 화합물을 기타 물질, 예를 들어, 다음 용제를 혈액과 등장성이 되도록 하기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수성 용제의 형태로 사용하는 것이 가장 좋다. 이러한 수성 용제는 필요에 따라, 적합하게 완충시켜야 한다 (바람직하게는 pH 3 내지 9로 완충시킨다). 멸균 조건 하에 적합한 비경구 제형을 제조하는 것은 당업자에게 널리 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다.
다음 투여량 수준 및 본원에서의 기타 투여량 수준은 체중 범위가 약 65 내지 70 kg인 평균 사람 대상체에 대한 것이다. 당업자는 이러한 체중 범위를 벗어난 대상체, 예를 들면, 어린이 및 노인에 대해 요구되는 투여량 수준을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
이러한 제형 중의 본 발명의 조합물의 투여량은 이의 효력에 따라 좌우될 것이지만, 1일 3회 이하 투여하는 경우에는 5-HT2C 수용체 효능제의 투여량이 1 내지 500 mg 범위인 것으로 예상될 수 있다. 바람직한 용량은 10 내지 100 mg (예를 들면, 10, 25, 50 및 100 mg)의 5-HT2C 수용체 효능제이며, 이는 1일 1회, 2회 또는 3회 (바람직하게는 1회) 투여할 수 있다. 그러나, 정확한 용량은 담당의에 의해 결정될 것이며, 이는 대상체의 연령과 체중, 및 증상의 중증도에 따라 좌우될 것이다.
사람 환자에게 경구 및 비경구 투여하는 경우에는, 본 발명의 화합물의 1일 투여량 수준이 통상 5 내지 500 mg/kg일 것이며, 이는 1회분으로 투여하거나 수회분으로 나누어 투여한다.
따라서, 정제 또는 캅셀제는, 경우에 따라 1회 또는 2회 이상 투여하기 위해 본 발명의 화합물을 5 내지 250 mg (예를 들면, 10 내지 100 mg) 함유할 수 있다. 어떠한 경우든 전문의는 개개인 모두에 대해 가장 적합한 실제적 투여량을 결정할 것이며, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기 투여량은 평균 경우를 예시한 것이다. 물론, 개개의 경우에 보다 높거나 낮은 투여량 범위가 유리할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 속한다. 당업자는 본 발명의 화합물이 필요에 따라 1회분 용량 (즉, prn)으로 투여될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본원에서 치료로 인용된 모든 것에는 급성 치료 (필요에 따라 취해짐) 및 만성 치료 (보다 긴 기간 동안 지속적으로 치료함)가 포함된 것을 인지해야만 한다.
본 발명의 화합물은 비내 또는 흡입 투여할 수도 있으며, 이는 편리하게는, 적합한 추진체, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디 클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸, 예를 들면, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134A [상표명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA [상표명]), 이산화규소 또는 기타 적합한 기체를 사용하거나 사용하지 않으면서, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기로부터의 에어로솔 스프레이 표시 또는 무수 분말 흡입기 형태로 전달된다. 가압 에어로솔의 경우에는, 계량 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기는 예를 들어, 용매로서 상기 추진체와 에탄올의 혼합물을 사용하여, 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있는데, 이는 윤활제, 예를 들면, 솔비탄 트리올레이트를 부가적으로 함유할 수 있다. 흡입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트릿지 (예를 들면, 젤라틴으로부터 만듬)는, 본 발명의 화합물과 적합한 분말 기제, 예를 들면, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다.
에어로솔 또는 무수 분말 제형은, 각 계량 또는 "퍼프"가, 환자에게 전달하기 위한 본 발명의 화합물을 1 ㎍ 내지 50 mg 함유하도록 배열되는 것이 바람직하다. 에어로솔을 이용할 경우의 전체 1일 용량은 1 ㎍ 내지 50 mg의 범위 내일 것이며, 이는 1일 1회분으로 투여하거나, 또는 보다 통상적으로는 하루에 수 회분으로 나누어 투여할 수 있다.
또 다른 한편, 본 발명의 화합물은 좌제 또는 페사리 형태로 투여할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물은 젤, 히드로젤, 로션, 용제, 크림, 연고 또는 분진성 산제 형태로 국소 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 피부 패치, 데 포 또는 피하 주사를 이용함으로써, 피내 또는 경피 투여할 수도 있다. 이들 화합물은 폐 또는 직장 경로에 의해 투여할 수도 있다.
피부에 국소 적용하기 위해서는, 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 다음 성분들 중의 하나 이상과의 혼합물 중에서 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로서 제형화할 수 있다: 광유, 유동 페트롤라툼 (liquid petrolatum), 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물. 또 다른 한편, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 다음 성분들 중의 하나 이상과의 혼합물 중에서 현탁되거나 용해된, 적합한 로션 또는 크림으로서 제형화할 수 있다: 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물.
본 발명의 화합물은 시클로덱스트린과 조합하여 사용할 수도 있다. 시클로덱스트린은 약물 분자와 봉입 및 미-봉입 복합체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 약물-시클로덱스트린 복합체의 제형은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체내 이용 효율 및/또는 안정성 특성을 조절할 수 있다. 약물-시클로덱스트린 복합체는 일반적으로, 대부분의 투여 형태와 투여 경로에 유용하다. 약물과의 직접적인 복합체 형성에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린을 보조 부가제, 예를 들면, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 가장 흔히 사용되고 있고, 이들의 적합한 예는 국제공개공보 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물을 경구 투여하는 것이 바람직한 경로이며, 가장 편리하다. 수용자가 삼키는 것에 장애가 있거나, 또는 경구 투여 후 약물 흡수에 있어 손상을 입은 경우에는, 약물을 비경구, 설하 또는 볼내 투여할 수 있다.
다음 실시예는 당업자에게 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되고 있는 표준 기술을 사용하여 수행하였으며; 본 실시예가 본 발명을 제한하지 않는다. 도 1을 참조로 하였다.
도 1은 정상적인 방광 충만 동안 EUS EMG 활성에 대한 Way 161503의 효과를 나타내는 기록이다.
실시예 1a: 기니아-피그 (guinea-pig)에서 요도 기능에 대한 5-HT2C 수용체 효능제의 효과
어떠한 5-HT 수용체의 아형이 EUS에 대한 천골 (sacral) 척수 구동을 증강시키는데 관여할 수 있는지를 조사하기 위해, 5-HT2C 수용체 효능제인 것으로 보고된 바 있는 m-CPP (Sigma Aldrich Product number C- 5554), MK-212 (Tocris Cat No 0941), YM-348 (WO 01/83487), Ro 60-0175 (Tocris Cat No 1854), WAY-161503 (Tocris Cat No 1801), 및 WO 03/000663 중의 실시예 1-N을 대상으로 하여, 2가지 파라다임을 이용하여 요도 배설 억제 기전과 누출 점 압력을 측정하도록 특정하게 고안된 마취시킨 기니아 피그 모델에서 연구하였다. 먼저, 복압 상승에 반응하는 요도 횡문근 조직의 활성과, 이에 따라 누출을 유도시키는데 요구되는 압력을 조사하고, 그 다음 배설 억제 능력을 유지하도록 정상적인 방광 충만 동안 요도 횡문근 조직의 반응을 조사하는데, 이는 이러한 배설 억제 능력을 유지하는 괄약근의 근전도 활성 상의 변화로써 측정하였다.
방법:
체중이 620 내지 707 g인 성체 암컷 기니아 피그에서 실험을 수행하였다. 모든 동물을 대상으로 하여, 산소 중에 운반된 (3-4 L/min) 할로탄 (4%)으로 초기에 마취시키고, 우레탄 (25% w/v; 0.5ml 100 g-1 체중)을 이용하여 적당한 수술용 평면에 유지시켰다. 기관, 경정맥 및 경동맥을 각각 호흡기 환기, 시험 화합물의 주사, 및 혈압 모니터링을 위해 캐뉼라 삽입하였다. 중심선 개복술을 수행하여 뇨 방광을 노출시키고, 방광내압측정용 관 (cystometry tube)을 방광 돔 (dome) 내의 작은 절개선을 통하여 삽입시키고, 그 안에 고정시켜 두었다. 복부 상처를 외재적 방광내압측정용 관 주변에서 단단하게 밀봉시킴으로써, 주입용 펌프 및 압력 변환기에 접속되게 하여, 각각 방광을 충만시키고 소포내 압력을 기록하게 하였다. 근전도 (EMG) 리드 선을, 치골 결합의 등 표면과 맞대고 있는 EUS 횡문근 층 내로 삽입하였다. EMG 리드를 적당한 증폭 및 전기 필터 시스템에 접속시키고, EUS 전기적 활성 상의 변화를 오실로스코프 (oscilloscope) 상에 표시하고 스파이크 프로세서 시스템을 통하여 기록하였다.
수술 후 30분 간의 안정화 기간이 지난 후, 배뇨 반사 또는 누출이 관찰될 때까지, 방광을 150 ㎕/min의 비율로 생리 식염수 (실온)로 채웠다. 배뇨 또는 누출 후, 방광을 외재적 방광내압측정용 관을 통하여 배수시켰다. 배뇨 또는 누출을 개시하기 위한 평균 방광 한계 능력을 설정하기 위해, 방광 충만을 3회 이상 반복하였다. 부가적으로, 방광을 충만시키는 내내 EUS EMG 활성 및 소포내 압력을 기록하였다. 연속해서, 2가지 프로토콜 중의 하나를 수행하였다.
1. 배뇨 또는 누출을 유도시킨 한계 방광 용적이 일단 설정되면, 이러한 용적의 75%를 다음 실험 단계에 사용하였다. 한계 용적의 75%가 되도록 방광을 생리 식염수로 채우고 (150 ㎕/min), 특수하게 제작된 프레임을 사용하여, 방광 위치에 대해 바로 문측 동물 복부의 복측 표면 상에 중량을 위치시켰다. 50 g에서 시작한 다음 60 g, 그 다음 20 g씩 증량시키면서, 유체의 배뇨/누출이 관찰될 때까지 중량을 해당 동물의 복부 상에 위치시켰다. 중량을 복부에 적용하면서 EUS EMG 활성 및 소포내 압력을 기록하였다. 연구 조사한 주요 파라미터는 방광 한계 용적의 75%에서 배뇨 또는 누출을 유발시키는데 요구되는 최소한의 복부 중량, 및 배뇨 또는 누출시 최대 EUS EMG 활성이었다. 방광이 한계 용적의 75%로 충만된 직후, 및 최초 복부 중량 (50 g)을 적용하기 60 내지 120초 전에, 시험용 약물 또는 비히클을 정맥내 주사하였다.
2. 배뇨가 발생할 때까지 시험용 약물 또는 비히클을 정맥내 주사하고, 방광 충만을 다시 개시하였으며 (150 ㎕/min), 이어서 방광을 외재적 방광내압측정용 관을 통하여 배수시킨 후, 증가 용량의 시험 화합물을 부가하고 추가의 방광 충만을 시도하였다. 이러한 충만 단계 내내 방광 압력과 최대 EUS EMG 활성을 기록하여, 정상적인 충만 동안 EUS EMG 활성 상의 화합물-유도된 증가를 기록할 수 있었다.
효능제를 0.1 및 3.0 mg/kg의 용량으로 시험하였다. 또한, 효능제-유도된 효과에 대한, 보고된 5-HT2C 선택적 길항제 SB 242084 (Sigma, Cat-No: S-8061) (1mg/kg)의 효과를 몇몇 동물에게서 연구 조사하였다.
결과:
5-HT2C 효능제를 투여하면, 마취시킨 기니아 피크에서 배뇨 또는 누출을 유도시키는데 요구되는 복부 중량이 증가되었다 (표 1에는 단지 예시 목적으로, m-CPP를 사용하여 수득된 결과가 제시되어 있다). 이러한 복부 중량 상의 증가와 연계해서, EUS EMG 활성 또한 용량 의존적 방식으로 증가하였다 (표 1에는 단지 예시 목적으로, m-CPP를 사용하여 수득된 결과가 제시되어 있다).
<표 1>
배뇨 또는 누출을 유도시키는 복부 중량에 대한 m-CPP의 효과
5-HT2C 효능제인 m-CPP를 0.3, 1.0 및 3.0 mg/kg에서 시험하였다. 그 결과가 대조군 반응의 %로서 제공되었다. 따라서, 3.0 mg/kg 수준에서는, m-CPP가 배뇨 또는 누출을 유도시키는데 요구되는 중량을, 대조군과 비교해서 66% 증가시켰으며, 상응하게 EUS EMG 활성을 56% 증가시켰다. 비히클 단독으로는 전혀 영향을 미치지 못하였다.
Figure 112005060285347-PCT00007
정상적인 방광 충만 (150 ㎕/min) 동안, EUS EMG 활성 (요도 괄약근의 수축 활성 측정치)는 배뇨가 일어날 때가지 점차적으로 증가하였으며 (도 1a), 그 후에는 활성이 기선 수준으로 회복되었다. 반복된 충만과 배뇨 주기로 인해, EUS EMG 활성도 유사하게 증가하였다. 5-HT2C 효능제를 후속 투여하고 정상적 방광 충만을 반복하면, 약물의 부재 하에서 기록되거나 비히클 단독을 투여한 경우에 기록된 것 이상으로 EUS EMG 활성이 증가되었다 (도 1b에는 예시 목적으로 Way 161503을 사용하여 수득된 결과가 제시되어 있다). 약물이 없는 조건 하에서는 (a), 방광이 충만됨에 따라 (150 ㎕/min), 요도 횡문근 (EUS EMG)의 활성이 증가하여 배설 억제 능력을 유지시켜 주었다. Way 161503 (0.3 mg/kg)의 존재 하에서는 EUS EMG 활성이 동일한 방광 충만 조건 하에서 증강되었는데, 이는 약물이 없는 조건 하에서 보다 낮은 방광 용적에서도 활성 상의 증가가 일어났다 (b). 이와 같이 시험된 동물에서는, 선택적 5-HT2C 수용체 길항제 SB 242084가, 적용된 5HT2C 효능제의 효과를 소멸시켰다.
실시예 1b: 난소절제된, 분만 과정시 외상을 입은 암컷 랫트에서의 누출 점 압력에 대한 MK-212의 효과
요도 기능에 대한 5-HT2C 효능제의 효과가 기니아 피그 이외의 종에도 존재하는지를 평가하기 위해, 랫트 [참조: Lin A. S. et al. (1998) Urology 52: 143-51; Sievert K. D. et al. (2001) J Urol. 166, 311-317; Resplande J et al (2002) J Urol. 168, 323-30], 즉 난소절제된, 분만 과정시 외상을 입은 랫트에서 요도 기능의 공지된 모델에서 MK-212의 부재 및 존재 하에 누출 점 압력을 측정하였다.
방법:
난소절제술과 모의 분만 외상을, 앞서 기재된 바와 같은 [참조: Lin A. S. et al. (1998) Urology 52: 143-51; Sievert K. D. et al. (2001) J Urol. 166, 311-317; Resplande J et al (2002) J Urol. 168, 323-30] 8 마리의 암컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 랫트 상에서 수행하였다. 누출 점 압력을 연구 중인 모든 동물을 회복시킨 지 6주 후에, 랫트를 산소 중에 운반된 (3-4 L/min) 할로탄 (4%)으로 초기에 마취시키고, 우레탄 (25% w/v; 0.5ml 100 g-1 체중)을 이용하여 적당한 수술용 평면에 유지시켰다. 기관, 경정맥 및 경동맥을 각각 호흡기 환기, 시험 화합물의 주사, 및 혈압 모니터링을 위해 캐뉼라 삽입하였다. 중심선 개복술을 수행하여 뇨 방광을 노출시키고, 방광내압측정용 관을 방광 돔 내의 작은 절개선을 통하여 삽입시키고, 그 안에 고정시켜 두었다. 복부 상처를 외재적 방광내압측정용 관 주변에서 단단하게 밀봉시킴으로써, 주입용 펌프 및 압력 변환기에 접속되게 하여, 각각 방광을 충만시키고 소포내 압력을 기록하게 하였다. 방광내압측정용 관을 통하여 압력 변환기 및 방광에 접속된 식염수 함유 봉지를 서서히 상승시킴으로써, 기선 누출 점 압력 (LPP)을 설정하였다. LPP는 요도 구멍 (urethral meatus)에서 유체를 처음으로 인식한 지점에서의 방광 압력으로서 규정되었다. MK-212를 정맥내 거환 투여 (0.1 mg/kg) 하기 전에, 4 내지 7개의 기선 판독치를 만들었다. 분포시킬 수 있도록 2분 지연 후, LPP 측정을 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 반복하였고, 3 내지 8개의 측정치를 취하였다.
결과:
MK-212 (0.1 mg/kg)를 적용하면, 8마리 동물 중의 7마리에게서 LPP 압력이 상승하였다 (표 2). 동물당 계산된 LPP 상의 평균 증가압은 3.6 내지 10.9 mmHg이었는데, 평균 증가치는 7.1±2.6 (평균±표준 편차, N=7)이었다.
<표 2>
난소절제된, 분만 과정시 외상을 입은 랫트에서의 누출 점 압력에 대한 MK-212의 효과
Figure 112005060285347-PCT00008
이들 동물 모델에서 유발된 효과, 즉 요도 횡문근 활성 및 누출 점 압력 상의 증가는 긴장성 요실금과 혼합 요실금의 응력 성분에 유리할 것이다.
실시예 2: 5-HT2C 수용체에 대한 리간드 결합 검정
세로토닌 5-HT2C 수용체에서의 화합물의 친화성은, 3H-5-HT에 대항하여 포유류 세포에서 사람 5-HT2C 수용체의 발현을 구동시키는 플라스미드로 형질감염시킨 스위스산 3T3 마우스 섬유아세포 [American Type Culture Collection (ATCC) (Manassas, VA)로부터 입수 가능함]에서 경쟁적 결합시킴으로써 결정하였다. 이러한 방법은 문헌 [참조: Roth et al, (1992), J. of Pharm and Exp. Therap. 260 (3), 1362-1365]으로부터 변형시켰다. 세포를 DMEM 고 글루코스 매질에서 성장시키고, 수거하며, 균질화시키고, 원심분리시킨 다음, 50 mM Tris-HCl에 재현탁시켰다. 이들을 37℃ 하에 15분 동안 항온 배양하고, 원심분리시킨 다음, 그람당 100 용적 하에 검정용 완충액 [50 mM Tris-HCI, 4 mM CaCl2, 0.1% 아스코르브산 및 100 μM 파르길린 (pH 7.7)] 내로 재현탁시켰다. 검정용 관은 25 ㎕의 10 nM 3H-5-HT (1 nM 최종 농도), 및 25 ㎕ 비히클 (검정용 완충액), 블랭크 (10 mM 미안세린) 또는 시험 화합물 (10 x 최종 농도)를 함유하였다. 200 ㎕의 세포 균질화물을 각 관에 가하고, 와동시킨 다음, 37℃ 하에 30분 동안 항온 배양하였다. 이어서, 샘플을 0.5% 폴리에틸렌이민 (PEI)에 예비함침시킨 GF/B 필터를 사용하여 스카트론 (Skatron) 세포 수거기 [Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA)로부터 입수 가능함]로 진공 하에 신속하게 여과시키고, 2 x 5 ml 찬 Tris-HCl로 세척하였다. 필터매트 (filtermat)를 제거하고, 왈락 베타플레이트 계수기 (Wallac Betaplate Counter) [Perkin Elmer Life Sciences (Gaithersburg, MD)로부터 입수 가능함]로 계수하였다. 시험 화합물에 의한 특이 활성의 억제율 (%)을 사용하여 Ki를 산정하거나, 또는 각 화합물에 대한 총 특이 활성의 50%를 억제시키는데 필요한 시험 화합물의 농도 (IC50)를 외삽하였다.
실시예 3: 기능적 검정
사람 5-HT2C 수용체를 발현하는 스위스산 3T3 세포를 384 웰 블랙/클리어 콜라겐-피복된 판 중에 웰당 12,500개 세포 밀도로 시딩하였다. 48시간 후, CO2 항온 배양기에서 37℃ 하에 75분 동안 프로베니시드 (2.5 mM)의 존재 하에 혈청-무함유 DMEM 중의 칼슘 민감성 염료인 플루오-4-AM [Molecular Probes로부터 입수 가능함; 플루론산을 함유하는 DMSO에 용해된 4 μM]을 상기 세포에 부하하였다. 스카트론™ 세포 세척기 (최종 용적 30 ㎕)를 사용하여, 프로베니시드 (2.5 mM)을 함유하는 HEPES-완충 식염수로 3회 세척함으로써, 혼입되지 않은 염료를 제거하였다.
이어서, 판을 형광측정 영상화 판 판독기 (FLIPR 384; Molecular Devices Corporation로부터 입수 가능함)에 개별적으로 놓아두고, 85초 기간에 걸쳐 2초 마다 형광 측정을 수행하였다. 시험 화합물의 첨가는, 기선 기록한지 20초 후에 모든 384개 웰에 동시에 이루어졌다. 그라프패드 프리즘 (Graphpad Prism™) [GraphPad Software Inc. (San Diego, CA)로부터 입수 가능함]을 사용하여 농도 반응 곡선을 생성시키고, 효능제 효능을 10 mM 5-HT에 대한 반응 (100%로서 간주됨)의 %로서 생성시켰다. 5-HT (10 nM)에 대한 시험 화합물 반응의 억제를 측정하고 쳉 프루소프 (Cheng Prusoff) 방정식을 적용함으로써, 길항제 효력 (기능적 Kis)을 평가하였다.
당업자는 기타 5-HT 수용체 아형에 맞도록 상기 리간드 결합 검정과 기능적 검정을 변형시킬 수 있을 것이며; 알파-아드레날린 작동성 수용체에 대한 유사한 검정이 본 분야의 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 5HT2A, 5HT2B 및 5HT2C 수용 체에 대한 기능적 검정은 문헌 [참조: Porter, R. H.P. et al (1999) Brit. J. Pharmacol. 128, 13-20]에 기재되어 있고; 5HT2C 및 다수의 기타 수용체에 대한 검정 역시 문헌 [참조: Martin, J. R. (1998) J. Pharmacol. Exp. Ther. 286, 913-924 또는 Kimura, Y et al (2004) Eur. J. Pharmacol 483, 37-43]에 기재되어 있다.

Claims (17)

  1. 실금 치료용 약제를 제조하는데 있어서 1-[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라진 (Org-12962)이 아닌 5-HT2C 수용체에 대한 효능제의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 5-HT2C 수용체에 대한 효능제가 m-CPP, MK212, Ro-60-0175, WAY-161503 또는 YM-348, 또는 이의 제약적으로 허용되는 염인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 5-HT2C 수용체 효능제가 하기 화학식 IB의 화합물, 이의 N-옥사이드, 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 프로드럭; 상기 화합물, N-옥사이드 또는 프로드럭의 제약적으로 허용되는 염; 또는 상기 화합물, N-옥사이드, 프로드럭 또는 염의 용매화물 또는 수화물인 용도.
    <화학식 IB>
    Figure 112005060285347-PCT00009
    상기 식에서,
    X 및 Y는 CR이고, Z는 N이거나, 또는 X는 N이고 Y 및 Z는 CR이며, 여기서 R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4) 알킬, 아미노, 또는 (C1-C4) 알킬아미노이고;
    W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노 또는 아세틸아미노이고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4) 알킬, 할로-치환된 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 할로-치환된 (C1-C4) 알콕시 또는 -C(O)NH2이거나, R1a와 R1b는 함께 5 또는 6원의 방향족, 또는 부분- 또는 완전-포화된 융합 환을 형성하거나, 또는 R1a는 R2a 또는 R2b와 함께 5 또는 6원의 완전 포화된 융합 환을 형성하고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C6) 시클로알킬이거나, 또는 이들 중의 하나는 R1a와 함께 5 또는 6원의 완전 포화된 융합 환을 형성하고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소; (C1-C4) 알킬; 또는 히드록시, 플루오로 또는 (C1-C4) 알콕시에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬이며;
    R4는 수소; 히드록시; (C1-C4) 알킬; 히드록시 또는 시아노에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬; (C1-C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알콕시-카보닐 또는 (C3- C4) 알케닐이다.
  4. 제1항에 있어서, 5-HT2C 수용체 효능제가 하기 화학식 IC의 화합물, 이의 N-옥사이드, 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 프로드럭; 상기 화합물, N-옥사이드 또는 프로드럭의 제약적으로 허용되는 염; 또는 상기 화합물, N-옥사이드, 프로드럭 또는 염의 용매화물 또는 수화물인 용도.
    <화학식 IC>
    Figure 112005060285347-PCT00010
    상기 식에서,
    X 및 Y는 CR이고, Z는 N이거나, 또는 X는 N이고 Y 및 Z는 CR이며, 여기서 R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4) 알킬, 아미노, 또는 (C1-C4) 알킬아미노이고;
    W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노 또는 아세틸아미노이고;
    Q는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 이소벤조푸란-3-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 2H-이미다졸-2-일, 옥사졸-2- 일, 이속사졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 및 1,2,4-옥사티아졸-3-일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴기인데, 이러한 헤테로아릴기는 할로, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬옥시 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 부분 또는 완전히 포화된 (C3-C6) 시클로알킬이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소; (C1-C4) 알킬; 또는 히드록시, 플루오로 또는 (C1-C4) 알콕시에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬이고;
    R4는 수소; 히드록시; (C1-C4) 알킬; 히드록시 또는 시아노에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬; (C1-C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알콕시-카보닐, (C3-C4) 알케닐, 또는 아미노-보호기이다.
  5. 제1항에 있어서, 5-HT2C 수용체 효능제가 하기 화학식 IIB의 화합물, 이의 N-옥사이드, 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 프로드럭; 상기 화합물, N-옥사이드 또는 프로드럭의 제약적으로 허용되는 염; 또는 상기 화합물, N-옥사이드, 프로드럭 또는 염의 용매화물 또는 수화물인 용도.
    <화학식 IIB>
    Figure 112005060285347-PCT00011
    상기 식에서,
    Y는 N이고; X 및 Z는 각각 독립적으로 CR이며, 여기서 R은 각 경우 수소, 할로겐 (바람직하게는 Cl 또는 F), (C1-C4) 알킬, 아미노, 또는 (C1-C4) 알킬아미노이고;
    W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노 또는 아세틸아미노이고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노, (C1-C4) 알킬, 할로-치환된 (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 할로-치환된 (C1-C4) 알콕시 및 -C(O)NH2이거나, R1a와 R1b는 함께 5 또는 6원의 방향족, 또는 부분- 또는 완전-포화된 융합 환을 형성하거나, 또는 R1a는 R2a 또는 R2b와 함께 5 또는 6원의 완전 포화된 융합 환을 형성하고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C6) 시클로알킬이거나, 또는 이들 중의 하나는 R1a와 함께 5 또는 6원의 완전 포 화된 융합 환을 형성하고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; (C1-C4) 알킬; 또는 히드록시, 플루오로 또는 (C1-C4) 알콕시에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬이며;
    R4는 수소; 히드록시; (C1-C4) 알킬; 히드록시 또는 시아노에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬; (C1-C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알콕시-카보닐 또는 (C3-C4) 알케닐이다.
  6. 제1항에 있어서, 5-HT2C 수용체 효능제가 하기 화학식 IIC의 화합물, 이의 N-옥사이드, 상기 화합물 또는 N-옥사이드의 프로드럭; 상기 화합물, N-옥사이드 또는 프로드럭의 제약적으로 허용되는 염; 또는 상기 화합물, N-옥사이드, 프로드럭 또는 염의 용매화물 또는 수화물인 용도.
    <화학식 IIC>
    Figure 112005060285347-PCT00012
    상기 식에서,
    Y는 N이고; X 및 Z는 각각 독립적으로 CR이며, 여기서 R은 각 경우 수소, 할로겐, (C1-C4) 알킬, 아미노, 또는 (C1-C4) 알킬아미노이고;
    W는 옥시, 티오, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노 또는 아세틸아미노이고;
    Q는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-3-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-3-일, 이소벤조푸란-3-일, 벤조티오펜-2-일, 벤조티오펜-3-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 2H-이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이속사졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-옥사티아졸-3-일로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로아릴기인데, 이러한 헤테로아릴기는 할로, (C1-C4) 알킬, 시아노, 니트로, 아미노, (C1-C4) 알킬아미노 또는 (C1-C4) 알킬옥시 중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4) 알킬, 부분 또는 완전 포화된 (C3-C6) 시클로알킬이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소; 할로겐; (C1-C4) 알킬; 또는 히드록시, 플루오로 또는 (C1-C4) 알콕시에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬이고;
    R4는 수소; 히드록시; (C1-C4) 알킬; 히드록시 또는 시아노에 의해 치환된 (C1-C4) 알킬; (C1-C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알콕시-카보닐, 또는 (C3-C4) 알케닐이다.
  7. 제1항에 있어서, 5-HT2C 수용체에 대한 효능제의 EC50이 100 nM 미만인 용도.
  8. 제1항에 있어서, 5-HT2C 수용체에 대한 효능제가 5-HT2C 수용체에 대해 선택적인 용도.
  9. 5-HT2C 수용체에 대한 효능제 활성을 알아보기 위해 화합물을 스크리닝하는 단계, 및 100 nM 미만의 EC50을 갖는 화합물을 선별하는 단계를 포함하는, 실금을 치료하는 데 유용한 화합물의 스크리닝 방법.
  10. 실금 치료용 약제를 제조하는데 있어서의 특정 화합물의 용도로서, 이러한 화합물이 제9항의 방법에 의해 동정되는 용도.
  11. (a) 5-HT2C 수용체에 대한 리간드 결합 검정에서 화합물을 시험하는 단계;
    (b) 100 nM 미만의 EC50를 갖는 화합물을 선별하는 단계; 및
    (c) 단계 (b)에서 선별된 바와 동일한 동일한 구조를 갖는 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염을, 제약적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화시키는 단계
    를 포함하는, 실금 치료용 약제를 제공하는 방법.
  12. (a) 5-HT2C 수용체의 효능제-자극된 제2 메신저 반응을 측정하는 검정에서 화합물을 시험하는 단계;
    (b) 100 nM 미만의 EC50를 갖는 화합물을 선별하는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 선별된 것과 동일한 동일한 구조를 갖는 화합물을, 제약적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화시키는 단계
    를 포함하는, 실금 치료용 약제를 제공하는 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    (d) 단계 (c)의 제형을 패키징하는 단계; 및
    (e) 단계 (d)의 패키지가 실금을 겪는 환자에게 이용 가능하도록 만드는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  14. (a) 5-HT2C 수용체의 자극을 탐지하기에 적합한 검정에서 화합물을 시험하거나, 또는 5-HT2C 수용체의 효능제-자극된 제2 메신저 반응을 측정하는 검정에서 화합물을 시험하는 단계; (b) 100 nM 미만의 EC50으로, 5-HT2C 수용체를 작동시킬 (agonising) 수 있는 하나 이상의 화합물을 동정하는 단계; 및 (c) 이와 같이 동정된 하나 이상의 화합물을 일정량 제조하는 단계를 포함하는, 실금 치료용 약제의 제조 방법.
  15. (a) 5-HT2C 수용체를 발현하는 세포 또는 이러한 세포로부터 제조된 막을 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 방사성 표지된 5-HT2C 수용체 리간드와 접촉시키고, 상기 세포 또는 막에 결합된 방사능을 측정하고, 시험 화합물의 존재시와 부재 시에 상기 세포 또는 막에 결합된 방사능을 비교하는 것을 포함하며, 결합된 방사능의 감소를 유발하는 화합물을 5-HT2C 수용체와 특이적으로 결합하는 화합물로 하는 방법에 의해, 5-HT2C 수용체와 특이적으로 결합하는 화합물을 동정하는 단계; 및
    (b) 상기 화합물을 담체와 혼합시키는 단계
    를 포함하는, 실금 치료용 조성물의 제조 방법.
  16. (a) 5-HT2C 수용체를 표면 상에 발현하고 5-HT2C 수용체 효능제에 반응하여 제2 메신저 반응을 일으키는 세포, 또는 이러한 세포의 막 제제를, 5-HT2C 수용체를 활성화시키기에 적합한 조건 하에 해당 화합물과 개별적으로 접촉시키고, 제2 메신저 반응을 측정하는 것을 포함하며, 화합물 투여 후에 제2 메신저 반응이 증가하면 해당 화합물이 5-HT2C 수용체의 효능제라는 것을 나타낸다고 보는 방법에 의해, 5-HT2C 수용체를 특이적으로 활성화시키는 화합물을 동정하는 단계; 및
    (b) 상기 화합물을 담체와 혼합시키는 단계
    를 포함하는, 실금 치료용 조성물의 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 실금이 혼합 실금 또는 긴장성 요실금인 용도 또는 방법.
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