TW200426142A

TW200426142A - Treatment of incontinence

Info

Publication number: TW200426142A
Application number: TW093111427A
Authority: TW
Inventors: Gordon Mcmurray; Wesley Dennis Miner
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2003-04-25
Filing date: 2004-04-23
Publication date: 2004-12-01
Also published as: EP1620081A2; MY142857A; CA2523379A1; AU2010203093A1; KR20100103726A; CN1780612B; EP2277513A3; KR20060006063A; CN1780612A; WO2004096196A2; JP2011064695A; MXPA05011410A; BRPI0409730A; JP2006524679A; ZA200507158B; CA2670067A1; CA2523379C; WO2004096196A3; KR20070108921A; CL2004000826A1

Description

200426142 玖、發明說明： I：發明所屬之技術領域3 發明領域本發明係相關於使用5-HT2C受體同效劑以製造治療 5 失禁藥物之用途，較佳用於混合性失禁或壓力型尿失禁。本發明亦相關於使用5-HT2C受體同效劑以製造治療尿液滯留或逼尿肌與擴約肌失調（detrusor-sphincter dyssynergia) 藥物之用途。本發明亦相關於治療失禁之方法。〇本發明亦相關於篩選治療失禁藥物之試驗方法。 I：先前技術3 序言尿失禁為各種非自主性尿漏症之併發症。這是一種普遍症狀’病人常因為不好意思而造成與社會隔離、憂鬱、 15 生活品質下降，且為老年人住進安養院之主因。混合性失禁或壓力型尿失禁（SUI)的有效治療劑量需求是相當高的。此種高藥物需求會造成大多數病患藥物治療效率降低。最近預測美國SUI病患數目為1800萬人，主要為女性受影響。 20 對於含有牽涉尿道括約肌控制機制，如尿道外括約肌 (EUS)區，之上脊髓與脊髓主要神經解剖區域，尤其是“保衛反射”初期，其可在不正常壓力突增時(如咳嗽、打噴嚏、大笑)仍維持自制。此外’神經傳導物質血清素(5_HT)在頻尿與自制機制 200426142 中扮演重要角色。血清素受體為G結合蛋白受體中相當重要之一類。血清素被認為與記憶與學習、睡眠、溫度調節、情緒、運動活力、疼痛、性慾與侵略行為、食慾、神經退化調節與生物 5 性韻律等過程有關。近來血清素受體共區分為七個子家族 (5-HT1 至5-HT7 ; Hoyer，D·等人（1994) Pharmacol. Rev. 46, 157-203);七個子家族又繼續區分為各亞型。例如，最近 5-HT2子家族被區分為三個亞型，5-HT2A、5-HT2B、 5-HT2C。這三種5-HT2亞型皆與磷脂晦C以及兩種第二信 10 使，二乙醯基甘油（會活化蛋白質激酶C)與環己六醇三磷酸酯（會釋放細胞内所儲存之Ca2+)之產生有關。 5-HT2C受體首先由大鼠中複製出（之後命名為5-HT1C: Julius，D. et al (1988) Science 241，558-564);人類5-HT2C 受體係由 Saltzman，A.G· et al 複製出（（1991) Biochem. 15 Biophys. Res. Commun. 181，1469-1478)，該序列可由 SwissProt Accession號P28335取得。已有數種血清素受體被認為是失禁之治療目標，如 5-HT1A受體(W097/31637)，5-HT3受體(EP 467365)，5-HT7 受體(WO 00/69437)，5-HT1F受體(US 2003004207)。事實 20 上已有證據顯示具有5-HT2受體同效劑活性之化合物有助於於治療與不正常膀脱活動有關之病症。尤其是，在評估 5-HT受體同效劑對於被麻醉大鼠之體積引發規律性膀胱收 &之核式中’具有5 -HT2受體同效劑活性之化合物會降低此種反射性引發之膀胱收縮，雖然在有意識動物中這些同效 6 200426142 劑對於排泄頻率並無影響（Steers W.D. et al. (1989) Am. J. Physiol. 257, R1441-R1449 ； Steers W.D. et al. (1992) Drug Dev. Res. 27, 361-375 ； Guarneri L. et al. (1996) Neurourol.

Urodynam· 15, 316-317)。有趣的是，在這些研究報告中有 5 一篇鎖定在麻醉大鼠之5 - Η T 2 C同效劑在正常膀胱脹滿時之影響，該作者結論這些同效劑對於正常排尿參數並無影響（Steers W.D. et al· (1982) Dmg Dev· Res. 27, 361-375)。之後，一化合物顯示可作為5-HT2受體，包括5-HT2C亞型之同效劑（Leysen，D.C.M(1999) Drugs 2，109-120)，1-[6-氣 10 -5-(三氟甲基)_2_。比啶]吨嗪(Org-12962)，顯示在小鼠皮下注射後會降低尿液濕點大小，雖然這只在最高劑量時具顯著性(WO 98/33504)。此一發現顯示真正排尿量減少，並因此顯示類似如上所述膀胱收縮降低之情況。令人驚訝地，我們已發現5-HT2C受體同效劑可用於治療失禁，尤其是由於 15 尿道影響所造成的混合性失禁或壓力型尿失禁。 C發明内容3 發明概要本發明之原始發現為5-HT2C同效劑治療失禁之能力，尤其是混合性失禁或壓力型尿失禁。 20 因此，本發明相關於使用5-HT2C受體同效劑（所提供之同效劑並非1-[6_氣-5·(三氟甲基)_2-。比。定]派嗓(〇rg-12962)) 以治療失禁，較佳為尿失禁，更佳為混合性失禁或壓力型尿失禁。本發明亦相關於使用5-HT2C受體同效劑（所提供之同效劑並非1-[6_氣-5-(三氟甲基)-2_。比啶]旅嗪(〇rg-12962)) 7 以衣k冶療失禁藥物之用途。本發明亦相關於以5_HT2C受體同效劑（所提供之同效劑並非μ[6ϋ(三氣曱基)_2』比啶]哌嗪(Org-12962))治療失禁之方法。因此本發明之一觀點為治療失禁之方法，包含投以有需要的病患有效量之 5-HT2C受體同效劑（所提供之同效劑並非(三氟甲基)·2-吡啶]哌嗪(0rg_12962))。術語“失禁，，包括任何牽涉到非自主性漏尿之症狀。失禁之不同形式範例包括壓力型尿失禁，其為由於緊急與用力，或打喷嚏或咳嗽造成之非自主性漏尿病症；以及混合性(尿）失禁，其為非自主性漏尿病症由於緊急與用力，緊急意為突然，或打喷嗓或咳漱，而造成難以延遲之強迫排尿慾望；術語“治療失禁，，包括失禁之減輕、治癒與預防，因失禁所引起之併發症包括憂鬱、社會隔離與住院等。本發明之另一觀點為使用5_HT2C受體同效劑治療尿液滯留或逼尿肌與擴約肌失調，如同拮抗劑減少尿道張力。患有尿液π留之病患包括，如，良性前列腺增生或脊椎受損之病患。又，本發明之另一觀點為以5_HT2C拮抗劑治療尿液滞留之方法。該5-HT2C受體同效劑較佳在5_HT2C受體活化之功能試驗中具EC50小於1 “Μ,更佳具EC5〇小於1〇〇 nM，尤佳具EC%小於1〇 nM，特佳具EQ小於丨nM。該％。可以功能試驗測得，如測量由於同效劑刺激，所引起之細胞内鈣離子上升，如使用螢光染料如Fluo_3或fiuo—4 (參見範例3)。較佳該5-HT2C受體同效劑對於5-HT2C受體之選擇性 200426142 較其他5-HT受體高至少10倍，更佳為較其他5聊受體高至少1〇〇倍。較佳該5-HT2C受體同效劑對於5-11丁2〇受體之選擇性較腎上腺素受體高至少1〇倍，更佳為較腎上腺素受體同至少100倍。較佳該5-HT2C受體同效劑對於5-HT2C受體 5之選擇性較其他5_HT受體高至少10倍以及較腎上腺素受體同至少10倍，更佳為較其他5_HT受體高至少1〇〇倍以及較腎上腺素受體高至少1〇〇倍。本發明之一實施例為使用m-CPP製造治療失禁之藥物。本發明適用之5-HT2C受體同效劑包括m-CPP (m_氣化 10 苯基吡嗪，由Sigma Aldrich購得，貨號C-5554)之醫藥上可接受鹽類、PNU-22394A、nordexfenfluramine - MK212 (Tocris，貨號0941)、WAY_161503 (Tocds，貨號 1801)，或 YM-348，或其醫藥上可接受之鹽類。適用於本發明之5-HT2C受體同效劑較佳包括 15 (RS)-H7_甲基硫基_2,3-二氫基-1H-吡咯[l，2_a]吲哚-9- 基)-2-丙胺(WO 00/12510中之範例11)， 1-(7-氣-2,3-二氫基_1^^比洛[1,24]吲哚-9_基）_2-丙胺 (WO 00/12510)， 1-(6,7-二氣-2,3-二氫基_111』比洛[1，2-&]3卜朵_9_基)-2-丙 20 胺(WO 00/12510)， 1-(7-漠-2,3-二氫基-111-。比洛[1，2_&]°弓丨11朵_9-基）-2-丙胺 (WO 00/12510)， 1-(7-甲氧基-2,3_二氫基各[l，2-a]S|。朵 _9—基)-2_ 丙胺(WO 00/12510); 9 200426142 (S)-2-(6-乙乳基-2,3 -二鼠基_lH-3a-σ丫基-¾ 戊基[a]印 -8-基)-1-甲基-乙胺（WO 02/051844)， (S)-2-[6-(2-甲氧基-乙乳基)_2,3_二鼠基-1H-3a-σΥ 基-¾ 戊基[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺(WO 02/051844); 5 (S)_2_(6-環丙基-2,3_二氫基-lH-3a-吖基-環戊基[a]茚 -8-基)-1•甲基·乙胺（WO 02/051844)， (S)-2-(8-(2-胺基-丙基)-2,3-二氫基-lH-3a-吖基-環戊基 [a]茚-6-基氧基)-1-乙醇(WO 02/051844)， (S)-2-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-2,3-二氫基-lH-3a-吖基-環 10 戊基[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺(WO 02/051844); (R，S)-2-[2,3-二氫基-lH-3a，6-二吖基-環戊基[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺(WO 01/66548)， (R，S)-2-[2,3-二氫基-lH-3a，4-二吖基-環戊基[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺(WO 01/66548)， 15 (S)-2-[2,3-二氫基-lH-3a，5-二吖基-環戊基[a]茚-8- 基]-1-甲基·乙胺(WO 01/66548)， (R) -2-[2,3-二氫基-lH-3a，5-二吖基-環戊基[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺(WO 01/66548)， (S) -2-[2,3-二氫基-lH-3a，6-二吖基-環戊基[a]茚-8- 20 基]-1-甲基-乙胺（WO 01/66548)， (R)-2-[2,3-二氫基-lH-3a，6-二吖基-環戊基[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺(WO 01/66548)， 2-[2,3_二氫基-lH-3a，6-二吖基-環戊基[a]茚-8-基]-1-甲基-乙胺(WO 01/66548); 10 200426142 1-(5-氣化吲唑_3-基)-2-丙胺(WO 00/12482)，卜(5-氣-1_甲基吲唑·3-基)_2_丙胺(WO 00/12482)， 1-(5_氣-1-異丙基吲唑冬基)_2_丙胺(w〇 00/12482)， 1·(5_ 甲氧基吲唑-3-基)_2_丙胺(WO 00/12482)， 5 Μ5·甲氧基-1-甲基吲唑-3-基)_2-丙胺(WO 00/12482)， 1-(5_溴化吲唑-3-基)-2-丙胺(WO 00/12482); [8-(2,4-一氣苯基)-2,3,5-四氫基[l，4]®f 嗓基-[2,3,4-hi] 吲哚-6-基]甲胺(WO 03/024976); 1-(111』比咯[2,3-幻喳啉·1 基-2-丙胺）(WO 00/12502)， 10 比咯[3,2-h]異喳啉-1 基)_2-丙胺(WO 00/12502)， 1-(5-氣-1H-。比口各[2,3-f] η奎琳 _1 基 _2_ 丙胺）(WO 00/12502)， 1-(11^比咯[2,3-幻異喳啉-1 基)-2-丙胺（WO 00/12502); (S)-l-[7,8-二氣_1，2,3,4_四氫環戊[b]。引 n朵_4_基]_2_丙胺 15 (WO 01/12603)， (S)-l-[7-氟-1，2,3,4-四氫環戊[b]吲哚-4-基]-2-丙胺(WO 01/12603)， (S)-l_[8-氣-1，2,3,4-四氫環戊[b]吲哚-4-基]-2-丙胺(WO 01/12603)， 20 (S)-l-[6-甲氧基-1，2,3,4-四氫環戊[b]吲哚_4_基]-2_丙胺 (WO 01/12603)， (S)-l-[7_氣-6-曱氧基-1，2,3,4_四氫環戊[b] σ弓卜朵-4-基]-2-丙胺(WO 01/12603)， (S)-l-[7- I -8_ 曱氧基 _1，2,3,4_ 四氫環戊[b] 〇引口朵-4- 11 200426142 基]-2-丙胺(WO 01/12603)， (S)-l-[8_ 氯 _7_ 氣-1，2,3,4-四氮壞戊[b]ϋ引 13朵 _4_基]_2-丙胺(WO 01/12603)， (S)_l-(l，2,3,4-_ 四氫環戊[b]吲哚-4-基）-2-丙胺（WO 5 01/12603)， (R)-l-(l，2,3,4-_ 四氫環戊[b]吲哚-4-基）-2-丙胺（WO 01/12603)； 1-(6-甲基硫吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/17170)， 1-(6-苯基硫吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/17170)， 10 1-(6-甲氧基-3-甲基吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/12481)， 1-(5,6-二氟基-3-甲基吲唑-1-基）-2-丙胺（WO 00/12481)， 1-(6-氣-5-氟-3-甲基吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/12481)， 1-(3·乙基-6-二鼠甲基ϋ弓| °坐-1-基）-2-丙胺（WO 15 00/12481)， 1-(6-溴_3_乙基吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/12481)， 1- (3-乙基-6-甲基吲唑-1-基)-2-丙胺(WO 00/12481); 2- (1Η-氟[2,3-g]吲唑-1-基）乙胺(WO 98/56768)， 2-(7-溴-1H-噻嗯並[2,3-g]吲唑-1-基）乙胺（WO 20 98/56768)，

2-(7- -1Η_ σ塞嗯並[2,3-g] σ引唾-1-基）乙胺（WO 98/56768)， 2-(7-甲氧基-1Η-噻嗯並[2,3-g]吲唑-1-基）乙胺（WO 98/56768)， 12 200426142 (S)-2-(lH-氟[2,3-g]吲唑-1-基）乙胺(WO 98/56768)， 2-(7-甲基-1H-噻嗯並[2,3-g]吲唑-1-基）乙胺（WO 98/56768) » (S)-2-(7-甲氧基-1H-噻嗯並[2,3-g]吲唑-1-基）乙胺(WO 5 98/56768)， (S)-l-甲基-2-(7-甲基_1H-噻嗯並[2,3-g]吲唑-1-基）乙胺 (WO 98/56768)， 2-(7-乙基-1H-噻嗯並[2,3-g]吲唑-1-基）乙胺（WO 98/56768)，

10 (S)-2-(7-乙基-1H-噻嗯並[2,3-g]吲唑-1-基）乙胺（WO 98/56768)； 1-(6-氣-5-氟化吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 1-(5,6-二氟化吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 1-(6-溴-5_氟化吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 15 1-(6-溴化吲哚-1-基)_2_丙胺(WO 00/12475)， 1-(6-氣化吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 1-(5-氟-6_三氟甲基吲哚-1-基)_2_丙胺(WO 00/12475)， 1-(5-氟-6-甲基硫化吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 1_(5_氟-6-碘化吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 20 1-(5-氟-6-乙基硫化吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 1_(5•氟_6_甲基吲哚-1-基)_2_丙胺(WO 00/12475)， 1-(6-甲基硫化吲哚_1_基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 1-(6-乙基硫化吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 1·(6-三氟曱基吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 13 200426142 1-(6-甲氧基吲哚-卜基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 1_(6_丙基硫化吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 1_(6_異丙基硫化吲哚_1_基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 2_(6_氣化吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 5 2_(6_溴化吲哚-1-基)_2•丙胺(WO 00/12475)， 1_(5-氣化吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 1-(5-氟化吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， 1-(6-甲基吲哚-1-基)-2-丙胺(WO 00/12475)， (S)-l-[l，2,3,6,7,8-六氫環戊[g]吲哚基]-2-丙胺（WO 10 01/12602)， (S)-l-(2,3,7,8-四氫吱喃驢[2,3-g]吲哚基）-2-丙胺（WO 01/12602)， (R)-6-噻嗯-4-甲基-1，2,3，4_四氫-哌嗪[1，2-a]吲哚（WO 02/072584)，

15 (R)-4,6_ 二甲基-1，2,3,4·四氫-旅嗓[l，2-a]吲哚（WO 02/072584)， (R)-7-氣-4-甲基-1，2,3,4-四氫-哌嗪[l，2-a]吲哚（WO 02/072584)， (R)-4-甲基-6-二氣甲基-1，2,3,4-四氮-旅0秦[1，2-&]°引口朵 20 (WO 02/072584)， (R)-6-乙基-8-氟-4-甲基-1，2,3,4-四氫-哌嗪[l，2-a]吲哚 (WO 02/072584)， (R)-8-氟-4,7-二甲基-1，2,3,4-四氫-哌嗪[l，2_a]吲哚（WO 02/072584)， 14 200426142 (R)-6-氟 _4,7_二甲基-1，2,3,4-四氫-哌嗪[l，2-a]吲哚（WO 02/072584)， (11)-4_甲基-1，2,3,4_四氫-哌嗪[1,2-&]吲哚-6-羰基腈 (WO 02/072584)， 5 (R)-4,6，10-三甲基 _1，2,3,4_四氫_哌嗪[1，2-&]吲哚（冒0 02/072584)， (R)_8,9-二氯-2,3,4,4a_ 四氫-1H_ 哌嗪[l，2-a]喳噚啉 -5(6H)-酮(WO 00/35922)， 8,9-二氣-2,3,4,4&，5,6_六氫-111-哌嗪[1，24]喳噚啉(\^0 10 00/35922)， 8-(2,4-二氣苯基）-2,3,4,4a，5,9b-六氫-1H-吡啶酚 [4,3-b]-吲哚（WO 03/014118)， 6-溴-8-(2,4-二氣苯基）-2,3,4,4a，5,9b-六氫-1 Η-吡啶酚 [4,3-b]-吲哚（WO 03/014118)， 15 2-苯基-5,6,61)，7,8,9，10，1(^八氫-4_噚基-3,6&，9-三吖-熒蒽（WO 03/033497)， 2-(2,6-二氟苯基）-5,6,6b，7,8,9，10，10a-八氫-4-哼基 -3,6a，9-三吖-熒蒽（WO 03/033497)， 2-(2,4_ 二氣苯基）-5,6,6b，7,8,9，10，10a-八氫-4-噚基 20 -3,6a，9-三吖-熒蒽（WO 03/033497)， 2-苯基_6,7,71)，8,9，10，11，11&-八氫-5^1-4-噻基-3,7&，10-三吖環己[jk]芴（WO 03/033497)， 2-(2,4-二氣苯基)-6,7,71}，8,9，10，11，11&-八氫-511-4-噻基 -3,7a，10_三吖環己[jk]芴（WO 03/033497)， 15 200426142 2-(2,6-二氟苯基)-6,7,71^，8,9，10，11，113-八氫-511-4-噻基 -3,7a，10_三吖環己[jk]芴（WO 03/033497); 5-(2,4-二氯苯基）_10a-甲基-1，2,61)，7,8,9，10，1(^-八氫 [1，4]噚嗪[2,3,4-hi]吡啶酚[4,3-b]吲哚（WO 03/014125)， 5 5-(2,6-二氟苯基）-10a·甲基-1，2,61)，7,8,9，10，10&-八氫 [1，4]噚嗪[2,3,4-hi]吡啶酚[4,3-b]吲哚(WO 03/014125)， 5-(2,4-二氣苯基）-10a-乙基-1，2,61)，7,8,9，10，1(^-八氫 [1，4]噚嗪[2,3,4-hi]吡啶酚[4,3-b]吲哚（WO 03/014125)， 5-(2,6-二氟苯基）-10a-甲基-1，2,61)，7,8,9，10，1(^-八氫 10 [1，4]嘮嗪[2,3,4-hi]吡啶酚[4,3-b]吲哚（WO 03/014125)， 5-(2,4-二氣苯基)-10a-曱基-1，2,613,7,8,9，10，10&-八氫吡啶酚[4,3-b][l，4]噻嗯並[2,3,4-hi]吲哚（WO 03/014125)， 5-(2,6-二氟苯基)-10a-甲基-1，2,61^，7,8,9，10，10&-八氫吡啶酚[4,3-b][l，4]噻嗯並[2,3,4-hi]吲哚（WO 03/014125)， 15 5-(2,4-二氣苯基）-10a-乙基-1，2,61^，7,8,9，10，1(^-八氫吡啶酚[4,3-b][l，4]噻嗯並[2,3,4-hi]吲哚（WO 03/014125)， 5-(2,6-二氟苯基）-10a-乙基-1，2,613,7,8,9，10，10&-八氫吡啶酚[4,3-b][l，4]噻嗯並[2,3,4-hi]吲哚（WO 03/014125)，第三丁基-6b-甲基-1，2,61)，7,8,9，10，10&-六氫[1，4]嘮嗪 20 [2,3,4-hi]吡啶酚[4,3-b]吲哚-8(7H)-羧酸酯（WO 03/014125)， S-4-[(2-丙胺）羰基]氧基苄基哌嗪-1-硫化羧酸酯（WO 0248124)， S-4-[(苯胺）羰基]氧基苄基哌嗪-1- 化羧酸酯（WO 0248124)， 16 200426142 S-4-[(第三丁胺）羰基]氧基苄基哌嗪-1-硫化羧酸酯 (WO 0248124)， 2,6-二氟-4-二氟甲氧基苄基-順-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯（WO 0248124)，

5 (R)-4—二氟甲氧基苄基-2-乙基哌嗪-1-羧酸酯（WO 0248124)， (R)-2,6-二氟-4-丙醯基苄基-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯（WO 0248124)，順-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸4-(3,5-二甲基-異嘈唑-4-10 基甲氧基)-2,6-二氟-苄基酯（WO 0248124)， 2-氟-5-(2-丙烯基）氧基苄基-順-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯（WO 0248124)， (R)-2-氣-5-戊基氧基卞基-2-甲基旅唤-l -竣酸S旨（WO 0248124)， 15 5-(環丙基甲基）氧基-2-氟化苄基-順-2,6-二甲基哌嗪 -1-羧酸酯（WO 0248124)， (R)-2-乙基- 竣酸-4-¾丙基甲乳基-2,6-二氣-卞基酯（WO 0248124)， (R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸-2,6-二氟-4-丙氧基-苄基酯 20 (WO 0248124)， (R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸-4-乙烯基氧基-2,6-二氟-苄基酯（WO 0248124)， (R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸-2,6-二氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基酯（WO 0248124)， 17 200426142 (R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸-4-環丙基甲氧基-2_氯-6-氟-苄基酯（WO 0248124)， (R)-2-乙基-旅嗓-1-竣酸-2-氯-6-氟_4_丙基-节基醋（W〇 0248124)， 5 (R)-2-乙基-派唤-l-竣酸-4-乙稀基氧基-2-氯-6-氟-节基酯（WO 0248124)， (R)-2-乙基-哌嗪-1-羧酸-2-氣-6-氟-4-丙-2-炔基氧基-苄基酯（WO 0248124)， N，N-二甲基(2-(3_[2-(2-(R)-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，] 10 雙啦嗪基-3’-基氧基)-乙氧基]-。比啶基-2-基氧基)-乙基-胺 (WO 04/000830)， N，N-二異丙基（2-(3-[2-(2-(R)-曱基-3,4,5,6-四氯 -2H-[1，2’]雙吼嗪基-3’-基氧基)-乙氧基P比啶基-2-基氧基)-乙基-胺（WO 04/000830)， 15 N，N-二甲基(2-(3-{2-[(3_吼嗪小基哌嗪-2-基）氧基]乙氧基}σ比啶-2-基)-氧基乙胺（W0 04/000830)， 2-[(2R)-2_甲基。比嗪-1-基]-3-(2-{[2-(2-。比咯烷—卜基乙氧基)。比啶-3-基]氧基}乙氧基)哌嗪(WO 04/000830)， Ν，Ν-二甲基-4-({3-[2_{3-[(2R)-2-甲基吡嗪小基]哌嗪 2〇 -2-基}氧基]乙氧基}-吨啶_2_基）氧基）丁 -1-胺（WO 04/000830)， N-甲基-N_[2-({3-[2_{3-[(2R)-2-甲基吼嗪-1-基]哌嗪-2-基}氧基]乙氧基比啶-2-基）氧基]丙-2-胺(WO 04/000830)，队义二甲基-3-({3-[2-{3-[(211)-2-甲基0比唤-1-基]派唤 18 200426142 -2-基}氧基]乙氧基}_吼啶-2-基）氧基）丙-1-胺（WO 04/000830)， N，N，2-三甲基-l-({3-[2_{3-[(2R)-2-甲基处嗪小基]哌嗪 -2-基}氧基]乙氧基}-。比啶-2_基）氧基）丙-2-胺（WO 5 04/000830)， [2-({3-[2-{3-[(2R)-2-甲基σ比 °秦_1_基]旅唤-2-基}氧基] 乙氧基}-σ比啶-2-基）氧基]乙基]胺(WO 04/000830)， Ν-甲基-2-({3-[2-{3-[(2R)-2-甲基°比°秦-1-基]旅喚-2_基} 氧基]乙氧基}-σ比啶-2-基）氧基）乙胺(WO 04/000830)， 10 2-{2-[2-{2-(二甲基胺）乙氧基}吼啶-3-基]氧基}乙氧基卜3-[(2R)-2,4-二甲基吡嗪-1-基]哌嗪(WO 04/000830)， 2-{2-[2-{2-(二甲基胺）乙氧基}苯氧基]乙氧基}-3-[(211)-2_甲基。比嗪-1-基]哌嗪(WO 04/000830)， {2- [2({3_[2-{3_[(2R)-2_ 甲基吼嗪_1_基]哌嗪-2-基}氧 15 基]乙氧基°比啶-2-基）氧基]乙氧基}乙基}胺（WO 04/000830)， [6-({3-[2-{3-[(2R)-2-曱基。比嗪-1-基]哌嗪-2-基}氧基] 乙氧基}-ϋ比啶-2-基）氧基]己基]胺（WO 04/000830)， [5-({3-[2-{3-[(2R)-2_甲基。比嗪小基]哌嗪-2-基}氧基] 20 乙氧基比啶-2-基）氧基]戊基]胺(WO 04/000830)， 5-({3-[2-{3-[(2R)-2,4-二曱基吼嗪-1-基]哌嗪-2-基}氧基]乙氧基比啶-2-基）氧基）N，N_二甲基戊小胺（WO 04/000830)， 2-[(2R)-2-曱基。比嗪-1-基]-3-(2-{|>(2-哌嗪-1-基乙氧 19 200426142 基比啶-3-基]氧基}乙氧基)哌嗪(WO 04/000830)， 2-{2-[2-{2-(二甲基胺）乙氧基}甲基]。比°定-3-基}氧基] 乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基吼嗪-1-基]哌嗪(WO 04/000830)， 2-{2-[2-{3-(二甲基胺）丙基}°比°定-3·基]氧基}乙乳 5 基}-3-[(211)_2·甲基吡嗪_1_基]哌嗪(WO 04/000830)， 2-{2-[{2-[(1Ζ)-3-(二甲基胺）丙-1-烯基]吼啶-3_基}氧基] 乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基。比嗪-1-基]哌嗪(WO 04/000830)， 2-{2-[{2-[(1 E)-3-(二甲基胺）丙-1-炸基]0比°定-3-基}氧基] 乙氧基}-3-[(2R)-2-甲基。比嗪-1-基]哌嗪(WO 04/000830)， 10 2-[(2R)-2-甲基吼嗪-1 —基]_3-(2-{[2_(2-1-甲基吼啶-4- 基)-氧基比啶-3-基}氧基）乙氧基]哌嗪，三氟醋酸酯（WO 04/000830)， 2-[(2R)-2-甲基。比嗪-1-基]-3·(2-{[2-(2-1-甲基。比咯酮-2-基）-乙氧基]°比啶-3-基}氧基）乙氧基]哌嗪，三氟醋酸酯 15 (WO 04/000830)， 2-[(2化)-2-甲基0比唤-1-基]-3-(2-{[2-(〇比17定-3-基甲氧基）。比啶-3-基]氧基}乙氧基)哌嗪，三氟醋酸酯（WO 04/000830)， 2-[(2R)-2-甲基吼嗪-1_基]-3-{2-[(2-{[(2S)-l-甲基吼啶 -2-基]甲氧基”比啶-3-基）氧基]乙氧基}哌嗪，三氟醋酸酯 20 (WO 04/000830)； 4-(苄氧基)-2_(1-口比嗪基比啶(US 2004/014767)， 4-[(2_甲氧基f基）氧基]_2-(1-。比嗪基）。比啶（US 2004/014767)，或

2-{[3-(苄氧基）苄基]氧基}-4-(1-吼嗪基）吼啶（US 20 200426142 2004/014767)。適用於本發明之5-HT2C受體同效劑較佳亦包括專利申請案WO 03/000663中之化合物（較佳如w〇 03/000663中之範例）。此包括如式（IA)之化合物

其中 X與UCR ’以及Z為N，或X為N，Y與Z為CR，其中每一次出現之R為氫、_素、（CrC4)烷基、胺基，或(Cl_C4) 烷基胺基； 10 W為氧基、硫基、胺基、（CrC4)烷基胺基或乙醯基胺基； ^、^、^、以與^分別為氫〜鹵素〜硝基〜氰基、胺基、（cvco烷基、經鹵素取代之(CrC4)烷基、（CrC4)烷氧基、經鹵素取代之(Ci_C4)烧氧基…c(〇)NH2 , Rla與Rlb 15共同形成五或六員芳族環或部份或完全飽和之稠合環，或 R與❼姐⑪共㈣成五或六貢完全飽和之稠合環；

Rlc為氫； R2a與R2b分別為氫、（crc4)烷基、部份或完全飽和之 (C^C6)環烷基，或其中一者與Rla共同形成五或六員完全飽 21 200426142 和之稠合ί哀， η為0、1或2 ; R3a與R3b分別為氫、（Q-CO烷基、經羥基、氟或(CrC4) 烷氧基取代之(crc4)烷基； 5 R4為氫、羥基、（CrC4)烷基、經羥基或氰基取代之(CrC4) 烷基、（CVC4)烷基羰基、（crc4)烷氧基、（crc4)烷氧基羰基，或(c3-c4)炔基，或一胺基保護基；較佳之式(IA)化合物為X與Y為CR，以及Z為N，或X為 N，Y與Z為CR，其中每一次出現之R為氫、氣、氟或甲基； 10 (i)Rla為鹵素、（CrC4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，以及Rlb、Rld與1?^皆為氫； (ii) Rlb為鹵素、甲基、或甲氧基，以及Rla、Rlc^Rle 皆為鼠， (iii) Rla與Rlb分別為鹵素或甲基，以及Rld與1116皆為氫； 15 (iv)Rll^Rld分別為鹵素或甲基，以及111&與1116皆為氫； (v)Rla與Rld分別為鹵素或甲基，以及1111)與1116皆為氫； (viRla與尺16分別為鹵素或甲基，以及Rlb與111(1皆為氫； (vii)Rla、Rlb與Rld分別為鹵素或甲基，以及Rle為氫； W為氧基或胺基； 20 η為 1 ; R2a與R2b分別為甲基或氫； R3a與R3b分別為氫或（CrC2)烧基（較佳為（2R)-曱基或 (2R)-乙基）；以及 R4為氫或(CrC4)烷基。 22 200426142 當Z為N，X較佳為ch ; γ為CR，其中每一次出現之R 為氫、或甲基；（i)Rla為鹵素、（Ci_C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，以及Rib、Rid與皆為氫，（ii)Rib為鹵素、甲基、或甲氧基，以及Rla、Rld與Rle皆為氫，（iii)Rla 5與Rlb分別為鹵素或甲基，以及Rld與1116皆為氫，（卜)1111)與 Rld分別為鹵素或甲基，以及Rla與Rle皆為氫，（v)Rla與Rld 分別為鹵素或甲基，以及Rib與Rle皆為氫，（vi)Rla與Rle分別為鹵素或甲基，以及皆為氫，或(vn)Rla、Rlb與Rid 分別為鹵素或甲基，以及Rie為氫；w為氧基或胺基；11為1 ; 10 1^與1^分別為甲基或氫；R3a為氫、（2R)-甲基或乙基；以及R3b為氫；以及R4為氫或(CrC4)烧基。當Z為N，X較佳為ch ; Y為CR，其中每一次出現之R 為氫、或甲基；（i)Rla為鹵素、（Cl_C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，以及Rib、Rid與Rle皆為氫，（i〇Rlb為鹵 15素、甲基、或甲氧基，以及Rla、111(1與1^皆為氫，（iii)Rib 與Rld分別為鹵素或曱基，以及Rld與Rle皆為氫，（iv)Rla與 Rld分別為鹵素或甲基，以及Rib與Rle皆為氫；w為胺基；η 為1 ; R2tR2b分別為甲基或氫；R3a為氫、（2R)_甲基或(2R)_ 乙基；以及R3b為氫；以及R4為氫或(Cl_C4)烷基。 20 較佳之式(IA)無限制範例化合物包括； 2-(2-氣-节氧基)_4-α比唤_1_嘧。定， 2_(3-氟·苄氧基)_4_α比嗪-1-基-嘧啶， 2_(3-氣-苄氧基)_4-ϋ比唤-1-基_嘧。定， 2_(3_氣-苄氧基)冰(2(R)_甲基“比嗪嘧啶， 23 200426142 2-(3-甲氧基-节氧基)-4-σΛσ秦-1-基-°密°定’ (3-氯·节基)-(2-°比°秦-1-基-0密0定-4-基)-胺’ (3-氣-卞基)-(4-σΛσ秦-1-基-。密唆^-基)-胺’ (3-氣-卞基)-(4-°比唤-1-基-^密11定-2-基)-胺’ 5 (3-氣-十基)-(2-°比σ秦-1 -基-°密咬-4-基)-胺’ 2_[1-(3 -氣-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-°比°秦-1-基-。密17定’ 2-[ 1 -(3 -氣-苯基)-乙氧基]-4-0比唤-1-基-°密°定’ 2-[1-(2-氣-苯基)-乙氧基]-4-°比喚-1-基-0密11定’ 2-[1-(3-氣-苯基)-乙氧基]-4_0比唤-1-基-°密11定’ 10 2-[1-(3-氣-苯基)-乙氧基]-4-甲基基-癌〇定’ 2-(2,3-二氟-苄氧基)_4_吡嗪-1-基-嘧啶， 2-(2,5-二氣-卞氧基)-4-°比唤_1-基-。密17定’ 2-(2,5-二氟-苄氧基)_4-(2(R)-甲基比嗪-1基)-嘧啶， 2-(2,5-二氣-卞氧基)-4-ϋ比17秦-1-基-嘴ϋ定’ 15 2-(2,5-二氣-苄氧基)-4_(2(R)-甲基^比嗪-1基)-嘧啶， 2-(3,5-二氣-节氧基)-4-atb^-l-基-0密°定’ 2-(3,5-二氣-节氧基)-4-°比°秦-1-基-^密。定’或 4-°比嗓-1-基-2-(2,3,5_二氣-节乳基)-°密°定。較佳的鹽類包括2-(2-氯-苄氧基)-4-吡嗪-1-嘧啶，氣化 20 氫；2-(3-氟-苄氧基)-4-处嗪-1-基-嘧啶，氣化氫；2-(3-氣-节乳基）-4- 0比σ秦-1-基-°密σ定’氣化氮，2-(3-氣-卞乳基)-4-(2(R)-甲基-吨嗪-1基)·嘧啶，氣化氫；2-(3-甲氧基•节氧基）-4_°比嗓-1-基-°密°定’氣化氣，（3-氮-卞基)-(2_°比唤-1-基-σ密σ定-4-基)-胺’氣化鼠，（3-氣-节基)-(4_。比唤-1-基-°密0定 24 200426142 -2_基)-胺’氣化氮；（3-氟-节基)-(4-αΛϋ秦-1-基-喊11 定-2-基)-胺’氯化鼠，（3-氣-节基)-(2_0比唤-1-基-嘴淀-心基)-胺’氣化鼠，2-[1-(3-氣-苯基)-乙氧基]-4-甲基基-σ密唆’ 氣化鼠，2-[1-(3-氣-苯基)-乙乳基]-4-atta秦-1-基-°密0定’氣化 5 氮，2-[ 1-(2-氣-苯基)-乙乳基]-4-1¾喚-1 -基-°密σ定’氣化鼠， 2-[1-(3 -氣-苯基）-乙氧基]-4- °比σ秦-1-基-。密σ定’氣化氮， 2-[1-(3 -氣-苯基)-乙乳基]-4-甲基-6-°比σ秦-1 -基-°密σ定，氣化氮，2-(2,3-二氣-节氧基)-4-。比°秦-1_基-。密0定’氣化鼠，2-(2,5· 二氣-卡氧基)-4-°比°秦-1-基-°密0定’氣化氮，2-(2,5-二氣-卞氧 10 基)-4-(2(R)-甲基-°比唤-1基)_^密σ定’氣化鼠，2-(2,5-二氣-卞氧基）_4_ °比σ秦_1_基-♦ σ定’氣化鼠，2-(2,5-二氣-卞氧基)-4-(2(R)-曱基-°比唤-1基)-°密°定’氣化氮，2_(3,5_二氣-卞氧基)-4-°比°秦-1-基-^密^定’氣化氮，2-(3,5-二氣-节氧基)-4_ °比唤-1-基-17密17定，氣化鼠，或4-11比°秦-1-基-2-(2,3,5-二氣-卞 15 氧基)-嘧啶，氣化氫。較佳之式(IA)無限制範例化合物包括； 2-(3-氣-节氧基 2-(3-氣-卞氧基)-4-(2(R)-甲基-0比°秦-1基)-°密0定’ (3-氣-节基)-(4-σΛσ秦-1-基-0密°定-2-基)-胺’ 20 (3-氣-卞基)-(2-°比σ秦-1 -基-0密σ定·4-基)-胺’ (3-氟-节基)-(4-°比°秦-1-基-°密°定-2-基)-胺’ (3-鼠-卞基)-(2-°比°秦-1-基_。密唆-4-基)·胺’ 2-(2,3_二氟-苄氧基)-4』比嗪-1-基-嘧啶， 2-(2,5-二氟-苄氧基)-4』比嗪小基·嘧啶， 25 200426142 2_(2,5_二氟-节氧基)-4_(2(R)-甲基比嗪-1基)-嘧啶， 2-(2,5_二氣-节氧基)-4_(2(R)·甲基_°比唤_1基)_口密咬’ 2-(3,5-二氣-节氧基)-4_°比唤-1-基-°密°定’或 4·吼嗪-1-基_2-(2,3,5_三氟-苄氧基)_嘧啶。 5 更進一步地，本發明所使用之5HT2C受體同效劑為如 WO 03/000663所提供之式（1C)化合物：

(1〇) 其中 X與Y為CR，以及Z為N，或X為N，Y與Z為CR，其中 10 每一次出現之R為氫、鹵素、（CrC4)烷基、胺基或（CrC4) 烧基胺基， W為氧基、硫基、胺基、（crc4)烷基胺基或乙醯基胺基； Q為異芳基，選自於由°比唆-2-基、σ比淀-3-基、σ夫喃-3-15 基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、哌咯-2-基、旅洛-3-基、°比。坐酮-3-基、唆琳-2-基、唆琳-3-基、異喳啉-3-基、苄基呋喃-2-基、苄基呋喃-3-基、異苄基呋喃-3-基、苄基噻吩-2-基、苄基噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2Η-咪唑-2-基、噚唑-2-基、異噚唑-3-基、1，2,4-嘮二唑 20 -3-基、1，2,4-三唑-3-基，以及1，2,4-噚噻唑-3-基，其中該異 26 200426142 芳基選擇性地經—至三個分別選自i素、（Cl-c4)炫基或 (Ci-C4)燒氧基取代； R與汉分別為氫、（CrC4)院基、部份或完全飽和之 (C3-C6)環燒基；與妒分別為氫、(Ci_C4)烧基，或經經基、氟或(Ci_⑸ 烧氧基取代之(crc4)烷基； R4為氫、祕、(以)絲、經絲或氰基取代之(Cl_c4) 烧基、（CVQ)烧基縣、（CrC4)烧氧基、（CrC狀氧純基、（CVC4)炔基，或一胺基保護基。 ίο 15 較佳之式(IC)無限制範例化合物包括：H奉小基钟比咬_2-基甲氧基)如，2_(6_甲基_岭2_基甲氧私 44秦-基-射，或冰氣·岭2_基甲基，啶。 f 乂；…、限制範例化合物包括：2-(6-甲基-口比咬 -2-基甲氧基)_‘吡嗪-；[_基·喊咬， ^ 4厶（6-虱-口比口定-2-基曱氣基)-4-°比唤-1-基-σ密σ定。於购〇3/0_中所述之化合物包含至少—不對稱中心；因此’熟習此領域者應知這些化合物所有的空間里構物(如對映異構物與非對映異構物）皆落於本發明料内。此 20外，這些化合物的互變異構物亦落於本發明範疇内。更進一步地，本發明所使用之5HT2C受體同效劑為如 WO 03/000663所提供之式(IB)化合物·· 27 200426142

(IB) 其中 X與Y為CR，以及Z為N，或X為N，Y與Z為CR，其中每一次出現之R為氫、鹵素、（CrC4)烷基、胺基，或(CrC4) 5 烷基胺基； W為氧基、硫基、胺基、（Q-C4)烷基胺基或乙醯基胺基； ^^、1^、1^、111〇1與1116分別為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、（CrC4)烷基、經i素取代之(CrC4)烷基、（CrC4)烷 10 氧基、經鹵素取代之(CrC4)烷氧基、_C(0)NH2，Rla與Rlb 共同形成五或六員芳族環或部份或完全飽和之稠合環，或 111&與112&或R2b共同形成五或六員完全飽和之稠合環； R2a與R2b分別為氫、（CrC4)烷基、部份或完全飽和之 (C3-C6)環烷基，或其中一者與Rla共同形成五或六員完全飽 15 和之稠合環； η為0、1或2 ; R3%R3b分別為氫、（CrC4)烷基、經羥基、氟或(CrC4) 烷氧基取代之(CrC4)烷基； R4為氫、羥基、（CrC4)烷基、經羥基或氰基取代之(CrC4) 28 200426142 烷基、（crc4)烷基羰基、（crc4)烷氧基、（crc4)烷氧基羰基，或(c3-c4)炔基。較佳之式(IB)無限制範例化合物包括： 2-卞氧基-4-甲基_6-°比17秦-1-基哺12定， 5 2-苄氧基-4-吡嗪-1-基嘧啶， 2 -卞氧基-2 -。比σ秦-1 -基。密σ定’ 节基-(4-°比°秦-1-基嘴咬-2-基)-胺’ 节基_(2-0比唤-1-基°密°定-4-基)-胺’ 2-(3-氣-卞氧基)-4-0比°秦-1-基-°密〇定’ 10 2-(3-氣-卞乳基)_4-°比σ秦-1 -基-♦σ定’ 2-(3-氣-苄氧基)-4-(2(R)-甲基比嗪-1基)-嘧啶， 2-(3-甲氧基-节氧基)-4-σΛσ秦-1-基-。密11定’ 2-(2-氣-节氧基基-°密°定’ (3-氣-节基)-(2-atba秦-1基^密0定-4-基)-胺’ 15 (3-氣-苄基)-(4-吼嗪-1基嘧啶-2-基)-胺， (3-氣-节基)-(4-σ比唤-1基。密17定-2-基)-胺’ (3-氣-节基)-(2-σΛσ秦-1基。密。定-4-基)-胺’ 2-[1_(3 -氣-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6_σ比ϋ秦-1 -基-♦σ定’ 2-[1-(3-氣-苯基)-乙氧基]_4-11比17秦-1-基-17密11定’ 20 2-[1-(2-氣-苯基)-乙氧基]-4-°比11秦-1-基-0密17定’ 2-[1-(3-氣-苯基)-乙氧基]-4-11比唤-1-基-0密17定’ 2-[1-(3-氣-苯基)-乙氧基]-4-甲基-6-°比°秦-1-基-口密11定’ 2-(2,3-二氣·> 氧基)-4-σΛσ秦-1-基-°密°定’ 2-(2,5-二鼠乳基基-。密17定’ 29 2-(2,5_二氟-苄氧基)-4-(2(R)-甲基-吼嗪-1基)-嘧啶， 2_(2,5-二氣·节氧基)_4_π比嗪小基“密啶， 2_(2,5-二氣_节氧基)-4-(2(；R)-甲基』比嗪_1基)“密啶， 2·(3,5_二氣·爷氧基)_4_0比嗪小基啶， 2_(3,5—二氟-节氧基)_4』比嗪-1-基』密啶，或 4-σ比嗪-1-基·2_(2,3,5_三I-节氧基)，啶。較佳之無限制範例化合物包括： 2卞氧基-4_甲基-6-°比嘻_1·基σ密咬，节基-(4_°比嗪-1-基嘧啶-2-基)-胺，节基-(2-。比嗪-1-基嘧啶_4_基)_胺， 4_卞氣基-2-°比唤-1_基。密。定， 2_苄氧基-4-nt嗪_1_基嘧啶， 2_(3-氣_节氧基)_4_吼嗪小基-嘧啶， 2_(3•氣-苄氧基>4_(2(R)_甲基_σ比嗪^基)·嘧啶， (3ϋ基)-(4“比嗪]基β密淀-2-基)-胺， (3ϋ基)-(2-°比嗪-1基°密°定-4-基)-胺， (3-氟-节基)·(4_吡嗪-1基嘧啶_2_基>胺， (3-氟节基)-(2-吼嗪-1基嘧啶冰基)_胺， 2_(2,3-二氟·节氧基)-4-t秦小基，啶， 2_(2,5·二氟氧基)-4-。比喚—1-基，啶， 2 (2’5-一氟-苄氧基)_4-(2(R)_甲基比嗪^基)-嘧啶， (’5 —氣氧基)-4-(2(^R)-甲基·。比嗅_1基)定， (3’5 一氣-卞氧基)-4-ϋϋ·_ΐ-基』密咬，或 4-°比嗪-1_基-2-(2,3,5-三氟_苄氧基)_嘧啶。 30 200426142 本發明適用之5HT2C受體同效劑為如WO 03/000666所提供之化合物（較佳如WO 03/000666範例中之化合物）。這些包括如式(IIA)之化合物：

5其中 Y為氮；X與Z分別為CR，其中每一次出現之R為氫、鹵素、（CrC4)烷基、胺基或(crc4)烷基胺基； W為氧基、硫基、胺基、（crC4)烧基胺基或乙醯基胺基； 10 Rla、Rlb、Rle、之至少一者選自鹵素、硝基、胺基、（CrC4)烷基胺基、氰基…C(〇)NH2、（CVC4)烷基、經鹵素取代之(C1-C4)烷基、（crC4)烷氧基、經_素取代之 (Ci-CU)烧氧基，或R與R共同形成五或六員芳族環或部份或完全飽和之稠合環，或111&與112&或尺21)共同形成五或六員 15 完全飽和之稠合環；

Rle為氫； R2tR2b分別為氫、（CrC4)炫基、部份或完全飽和之 (C^C：6)環烷基，或其中一者與Rla共同形成五或六員完全飽和之稠合環； 31 200426142 η為0、1或2 ; R3a與R3b分別為氫、鹵素、（Ci_C4)烷基，或經羥基、氟或(cvco烷氧基取代之(CrC4)烷基； R4為氫、羥基、(Q-C4)烷基、經羥基或氰基取代之(Ci_c4) 5烷基、（CrC4)烷基羰基、（CrCO烷氧基、（CrC4)烷氧基羰基，或(C^C：4)炔基，或一胺基保護基。較佳之式(IIA)化合物為γ為氮；X與z分別為cr，其中 R為氫、氣、氟或甲基； ⑴以匕為鹵素、（CrC4)烷基、三氟甲基、甲氧基或三氟 10甲氧基，以及Rlb、1^與1116皆為氫； (ii)R 15為鹵素、甲基、或甲氧基，以及Rla、Rld與尺卜皆為氮； (III) 111&與1111)分別為鹵素或甲基，以及Rld與Rle皆為氫； (IV) Rlb與Rld分別為鹵素或甲基，以及Ria與Rle皆為氫； 15 (V)R與R分別為卤素或甲基，以及Rlb與1116皆為氫； (vi)R與R分別為鹵素或甲基，以及Rlb與Rld皆為氫； (Vii)RU、以與Rld分別為鹵素或甲基，以及Rle為氫； W為氧基或胺基；η為1 ; R2a與R2b分別為甲基或氫；R3a 與R3b分別為氫或（CVC2)烷基（較佳為（2R)_甲基或（2R)_乙 20基）；以及r4為氫或(crc4)烷基。更佳之化合物為丫為1^;父與2分別為〇11，其中R為氫或甲基；（1)Rl、_素、甲基或三氟甲氧基，以及Rlb、Rld 與R皆為氫；（lORb為齒素或甲基，以及Rla、Rlc^Rle皆為氫，（1U)Rlb與Rld分別為_素或甲基，以及Rla與Rle皆為 32 200426142 氫，或(iv)Rla|^Rld分別為鹵素或甲基，以及Rib與Rle皆為氫；W為氧基或胺基；n為1 ;化2&與^^分別為曱基或氫；RSa 為氫、(2R)-甲基或(2R)·乙基；R3b為氫；以及R4為氫或(CrC4) 烷基。 5 更佳之化合物為Y為N; X與Z分別為CR，其中R為氫或甲基；（i)Rla為鹵素、甲基或三氟甲氧基，以及Rib、Rld與 Rle皆為氫；（ii)Rlb為鹵素或甲基，以及Rla、Rld與Rle皆為氫；（iii)Rll^Rld分別為鹵素或甲基，以及Rla與Rle皆為氫，或(iv)Rla與Rld分別為鹵素或甲基，以及Rlb與Rle皆為氫；w 10為氧基或胺基；η為1 ; 112&與1121)分別為甲基或氫；R3a為氫、 (2R)-甲基或(2R)_乙基；R3b為氫；以及R4為氫或(Ci-CJ烧基。較佳之式(IIA)無限制範例化合物包括：6，-(3-氣-苄氧基)_3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]雙口比喚；6，-(3-氣-苄氧基)-3,4,5,6-四氫-2_乙基_[1，2，]雙啦嗪；6，-(3-敗-苄氧基)-3,4,5,6-四氫 15 ·2Η_[1，2’]雙吼嗪；6，-(3_氣-苄氧基)-(2R)_ 甲基-3,4,5,6-四氫 -2Η-[1，2’]雙吼嗪；6，-(3-氣-苄氧基)_(2R)_ 甲基-3,4,5,6-四氫 -2Η_[1，2’]雙吨嗪；6，-(3_氣-节氧基)_3,4,5,6_四氫-2Η-[1，2，；| 雙吼嗪基4，-氧化物；6，-(2,5-二氣-苄氧基）-3,4,5,6-四氫 -211-[1，2’]雙啦嗪；6，-(2-氟-苄氧基)-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，] 20雙°比嗪；6’_(3_硝基-苄氧基）-3,4,5,6-四氫_211-[1，2，]雙0比唤；3-(3,4,5,6_四氫-2Η-[1，2，]雙。比嗪-6，-基氧基甲基）-苯腈；6’-(2,5_二氟-苄氧基)-3,4,5,6_四氫-2Η-[1，2，]雙口比嗪；5，-漠-6’·(3-氣-节氧基)-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙吡嗪；6，-(3-溴-节氧基)-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙吼嗪；3- (3,4,5,6-四氫 33 200426142 ·2Η·[1，2’]雙。比嗪-6’-基氧基甲基)-苯胺；6’-(2-甲基-节氧基)-3,4,5,6,四氫_2H-[1，2，]雙吼唤；6，-(3_氣-苄氧基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]雙吼嗪；5，·氣_6，_(弘氣_节氧基)_3,4,5,卜四氫 -2H-[1，2’]雙吼嗪；6’-(3-茚滿-(1S)-基氧基）-3,4,5,6_ 四氫 5 _211-[1，2，]雙°比嗪；6，-(3-甲基-节氧基)-3,4,5,6-四氫-2沁[1，2，] 雙吡嗪；6’-(3_氣·苄氧基)-3,4,5,6-四氫-2沁[1，2，]雙吡嗪-3，-基胺；6’-(2_氯-苄氧基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]雙啦嗪； 6’-[2_(3-氯-笨基)-乙氧基]_3,4,5,6_四氫-2H-[1，2，]雙。比嗪； 6’-(2-氣-苄氧基）-(2R)-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]雙口比秦 ’ 6 -(3,4-一氟-节氧基)-3,4,5,6-四氫_2H-[1，2’]雙。比σ秦； 6 -(3,5_一氟-卡氧基)-3,4,5,6_四氫_2Η_[1，2’]雙。比唤；（3-氟-« 苄基）-(3,4,5,6-四氳_2Η-[1，2，]雙吼嗪-6-基）-胺；（3_氣-苄基）_(3,4,5,6-四氫-2Η·[1，2，]雙吼嗪-6-基）-胺；（3,5_二氟-节基)-(3,4,5,6_四氫_2Η_[1，2，]雙吡嗪-6-基）_胺；3-[(3,4,5,6-四 15氫比嗪_6_基胺基)-甲基]_笨腈；（2,5_二氟-节基）-(3,4,5,6-四氫_2Η-[1，2，]雙吡嗪-6·基)-胺；（3,5_二氣-苄基）-(3,4,5,6_ 四氫-2Η_[1，2，]雙呢嗪_6_基）_ 胺；（3_氣_ 苄基)-(2-甲基_3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙吡嗪-6-基)-胺；（3-氟一苄基)_(2_甲基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙吡嗪_6_基)_胺；（2_ 20氣·苄基)_(2_甲基_3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙啦嗪_6_基>胺； (2-氣-6-氟-苄基）_( 3,4,5,6-四氫_2Η-[1，2，]雙处嗪冬基> 胺；（2,3-二氟苄基)_(3,4,5,6_四氫_2Η_[1，2，]雙〇比嗪·6-基> fe ’ Ν_(3_^_ 卞基)_(3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2’]雙。比嗓 _6_基）-乙酿胺；6’-(3_氣-苄基磺胺基）_3,4,5,6_四氫-2Η-[1，2，]雙口比 34 200426142 嗪；或6’-_苄基磺胺基_3,4,5,6_四氫-2H-[1，2，]雙吡嗪。較佳之無限制範例化合物包括：6，-(3-氯-节氧基)_3,4,5,6_四氫-2H_[1，2’]雙吡嗪；6，·(3-氯-苄氧基)-(2R)-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]雙吡嗪；6，-(3-氟-苄氧基)-(2R)-5甲基·3,4,5,6-四氫_2H_[1，2，]雙吡嗪；6，_(2_氟·苄氧基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]雙吼嗪；6，-(3-氟·苄氧基)_3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]雙吼嗪；6，-(3·氣-苄氧基)-2-乙基-3,4,5,6_四氫-2H-[1，2’]雙。比嗪；6’_(2,5_二氟-苄氧基）-3,4,5,6-四氫 -2Η_[1，2’]雙 α比嗪；6’-(2,5_ 二氣-苄氧基）_3,4,5,6-四氫 1〇 -2Η_[1，2’]雙。比嗪；6，-(3,5_ 二氟-苄氧基）-3,4,5,6-四氫 -2Η-[1，2’]雙吡嗪；（3-氟·苄基)-(3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙吡嗪-6-基)_胺；（3-氯-节基)_(3,4,5,6-四氫_2Η-[1，2，]雙。比嗪-6-基）-胺 ’（3,5_一氣-卞基）-(3,4,5,6_ 四氮-2Η-[ 1，2’]雙 °比σ秦-6_ 基)-胺；（2-氣基)-(3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙 t秦-6-15基>胺；6’-(3_氣·苄氧基)_3,4,5,6-四氫_2Η·[1，2，]雙。比嗪基4，-氧化物；Ν-(3-氣-苄基）_(3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙吡嗪-6-基）-乙酿胺；6，-(3_氣-苄基磺胺基)-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，] 雙°比嗪；或6’-苄基磺胺基_3,4,5,6-四氫_2&[1，2，]雙。比嗪。本發明更佳之化合物範例包括：6，-(3-氣-苄氧 2〇基)·3,4,5,6-四氫_2Η_[1，2，]雙 t秦；6，-(3-氟·节氧基)-3,4,5,6- 四氫-2H-[1，2，]雙处嗪；6，_(3_氣-苄氧基）_3,4,5,6•四氫 _2H_[1，2’]雙。比嗪基4，_氧化物；（3-氟_苄基)_(3,4,5,6_四氫 4H-[1，2’]雙α比嗪-6_基）_胺；6，_(3_氣_苄氧基>(2R)_甲基 -3,4,5,6_ 四氩 _2H-[1，2，]雙吼嗪；6，-(3,5-二氟-苄氧 35 200426142 基）-3,4,5,6_ 四氫-2H-[1，2’]雙吼嗪；6’-(2,5-二氯-苄氧基）-3,4,5,6_四氫_211-[1，2’]雙吼嗪；6’_(3-茚滿-(18)-基氧基)-3,4,5,6_ 四氫-2H-[1，2’]雙吼嗪。上述化合物較佳之鹽類包括檸檬酸鹽、富馬酸鹽、氯 5 化氫、L-蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、D，L-酒石酸鹽，以及，更佳包括檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽與D，L-酒石酸鹽。本發明適用之5HT2C受體同效劑，如WO 03/000666所提供，為如式（IIC)之化合物：

(HC) 10 Y為N; X與Z分別為CR，其中每一次出現之R為氫、鹵素、（CrC4)烷基、（CrC4)烷基、胺基，或(CrC4)烷基胺基； W為氧基、硫基、胺基、（CrC4)烷基胺基或乙醯基胺基； Q為異芳基，選自於由。比°定-2-基、°比°定-3-基、吱喃-3-15 基、咬喃-2-基、σ塞吩-2-基、σ塞吩-3-基、售11坐-2-基、旅11 各-2-基、旅洛-3-基、。比。坐嗣-3-基、0奎琳-2-基、嗜琳-3-基、異喳啉-3-基、苄基呋喃-2-基、苄基呋喃-3-基、異苄基呋喃-3-基、苄基噻吩-2-基、苄基噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2Η-咪唑-2-基、噚唑-2-基、異噚唑-3-基、1，2,4-嘮二唑 20 -3-基、1，2,4-噚二唑-5_基、1，3,4-噚二唑-2·基、1，3,4-哼二 36 200426142 唑-5·基、1，2,4_三唑_3_基、ι，2,3-噻二唑-4_基、1，2,3-噻二唾-5-基、1，3,4_嗟二唾_2_基、塞二嗤_5_基，以及丨又^ σ可噻唑-3-基’其中該異芳基選擇性地經一至三個分別選自鹵素、（crc：4)烷基、氰基、硝基、胺基、（Ci_C4)烷基胺基， 5 或(CrC4)烷氧基取代； 1123與&21)分別為氫、（CrC4)烷基、部份或完全飽和之 (C3-C6)環烷基； R3a與R3b分別為氫、鹵素、（CrC4)烷基、經羥基、氟或 (Crco烷氧基取代之(CrC4)烷基； 10 R4為氫、羥基、（CrC4)烷基、經羥基或氰基取代之(Cl-C4) 烷基、（CrC4)烷基羰基、（crC4)烷氧基、（crc4)烷氧基羰基、（c3-c4)炔基。較佳之式（IIC)無限制範例化合物包括：6，-(吡啶-3-基甲氧基)-3,4,5,6-四氫-2H_[1，2，]雙吼嗪；2-甲基_6，_(吡啶-3-15基甲氧基)_3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]雙吡嗪；6，-(噻吩冬基甲氧基）-3,4,5,6-四氫_2H-[1，2，]雙。比嗪；6，-([1，2,3]噻二唑-3-基甲氧基)-3,4,5,6-四氫-2H_[1，2’]雙吼嗪；6’_(6-氟-。比啶-2-基甲氧基)_3,4,5,6_四氫-2H-[1，2’]雙啦嗪；2-曱基-6，-(6•曱基 -吡啶-2-基曱氧基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]雙吡嗪；6，-(6-甲 20 基-吡啶_2_基曱氧基）-3,4,5,6-四氫_2H-[1，2’]雙吡嗪；或 6’-(6-氣-吡啶_2_基曱氧基）_3,4,5,6_四氫-2H_[1,2，]雙吡嗪。較佳之式(IIC)無限制範例化合物包括：6’-(6-曱基-吡啶-2-基甲氧基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]雙吡嗪；6，-(6-氣-吡啶-2_基曱氧基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]雙吡嗪；6，-(6-氟-口比 37 200426142 啶-2_基甲氧基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]雙吡嗪；2-(6-氯-吡啶 -2-基甲氧基)-4-°比σ秦-1 -基°密°定，或2-甲基-6’_(6_甲基-°比咬 -2-基甲氧基)-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2’]雙吼嗪。上述之化合物包含至少一不對稱中心；因此，熟習此 5 領域者應知這些化合物所有的空間異構物（如對映異構物與非對映異構物）皆落於本發明範疇内。此外，這些化合物的互變異構物亦落於本發明範疇内。本發明更適用之5HT2C受體同效劑為如WO 03/000666 所提供之式（ΙΙΒ)之化合物：

10 (丨旧） Υ為Ν; X與Ζ分別為CR，其中每一次出現之R為氫、鹵素(較佳為C1或F)、（CrC4)烷基、胺基或(CrC4)烷基胺基； W為氧基、硫基、胺基、（CrC4)烷基胺基或乙醯基胺基； Rla、Rlb、Rle、Rlc^Rle分別為氫、鹵素、硝基、氰基、 15 胺基、（CrC4)烷基胺基、（CrC4)烷基、經i素取代之(CrC4) 烷基、（crc4)烷氧基、經鹵素取代之（crc4)烷氧基、 -C(0)NH2，Rla與Rlb共同形成五或六員芳族環或部份或完全飽和之稠合環，或111&與^^或11215共同形成五或六員完全飽和之稠合壞， 38 200426142 R2a與R2b分別為氫、（crc4)烷基、部份或完全飽和之 (CrC6)環燒基，或其中一者與Rla共同形成五或六員完全飽和之稠合環； η為0、1或2 ; 5 R3a與R3b分別為氫、鹵素、（crc4)烷基、經羥基、氟或 (CrCU)烧氧基取代之烧基； R4為氫、Μ基'(CrC4)烷基、經羥基或氰基取代之(CrC4) 烧基、（CrC4)烷基羰基、（CrC4)烷氧基、（Cl_C4)烷氧基羰基，或(C3-C4)炔基； 10 較佳之式（IIB)無限制範例化合物包括·· 6，-苄氧基 -3,4,5,6-四氫-211-[1，2’]雙。比嗪；6’_(3_氣-节氧基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]雙吼嗪；6，-(3-氯-苄氧基)_3,4,5,6_四氫-2-乙基 _[1，2’]雙吼嗪；6’-(3-氟·苄氧基)_3,4,5,6_四氫_2H-[1，2，]雙口比嗪；6’-(3_氣-苄氧基)_(2R)_甲基-3,4,5,6-四氫_2Η·[1，2，]雙口比 15 嗪；6’_(3_氣-苄氧基)-(2R)·甲基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙口比嗪；6’-(3-氣-节氧基)-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙。比嗪基4，-氧化物；6’_(2,5-二氣-苄氧基)_3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙吡嗪； 6’-(2·氟-节氧基)-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙。比嗪；6’-(3-硝基-苄氧基）-3,4,5,6-四氫-2Η_[1，2’]雙。比嗪；3- (3,4,5,6-四氫 20 _2Η-[1，2’]雙吼嗪-6’-基氧基曱基)-苯腈；6’-(2,5-二氟-节氧基）-3,4,5,6_ 四氫 _2Η-[1，2，]雙。比嗪；5’_溴-6’-(3·氣-苄氧基)_3,4,5,6_四氫·2Η-[1，2，]雙吼唤；6，-(3-溴-苄氧基)-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙吡嗪；3_(3,4,5,6_四氫-2Η-[1，2，]雙吡嗪_6、基氧基甲基）-苯胺；6’-(2-甲基-苄氧基）-3,4,5,6-四氫 39 200426142 -2H-[1，2’]雙η比嗪；6，-(3·氣·苄氧基)_3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，] 雙吡嗪；5，-氣-6，-(3-氣-苄氧基)_3,4,5,6_四氫-2H-[1，2，]雙吡嗪；6’-(茚滿_(iS)_基氧基)_3,4,5,6_四氫-^…，”雙吼嗪； 6’-(3-曱基-节氧基)_3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]雙0比嗪；6，-(3-氣-5 苄氧基)_3,4,5,6-四氫-2H_[1，2，]雙口比嗪-3，·基胺；6，-(2-氣-节氧基)_3,4,5,6-四氫-2H_[1，2，]雙。比唤；6，<2-(3_氣-苯基)_乙氧基]_3,4,5,6-四氫_2Η-[1，2，]雙吼嗪；6，-(2-氣_节氧基H2R)-甲基-3,4,5,6-四氫-2Η_[1，2，]雙吡嗪；6，-(3,4-二氟_苄氧基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙。比嗪；6，-(3,5-二氟-苄氧 10 基)-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙口比嗪；（3_ 氟·苄基)_(3,4,5,6·四氫_2Η-[1，2’]雙η比σ秦-6-基）_胺；（3-氣-节基）_(3,4,5,6-四氫 -2Η-[1，2’]雙吡唤-6-基)-胺；（3,5-二氟苄基)_(3,4,5,6_四氫 -2Η-[1，2’]雙。比唤-6_基)-胺；3-[(3,4,5,6-四氫_2Η-[1，2，]雙口比嗪-6·基胺基)_甲基]-苯腈；（2,5_二氟-苄基Η3,4,5,6_四氫 15 _2Η-[1，2，]雙吡嗪-6-基)-胺；（3,5-二氣苄基）_(3,4,5,6_四氫 -211-[1，2’]雙〇比唤-6-基)-胺；（3-氣-节基)-(2-甲基_3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]雙吡嗪-6-基)_胺；（3_氟-苄基)_(2_ 甲基_3,4,5,6_ 四氫-2H_[1，2’]雙0比唤-6-基）-胺；（2-氣-苄基）_(2_甲基 -3,4,5,6-四氫-2H_[1，2’]雙吡嗪-6-基）-胺；（2_氣各氟-节 20 基)-(3,4,5,6-四氫-211-[1，2’]雙°比唤-6-基）-胺；（2,3_二基）-(3,4,5,6-四氫-211-[1，2’]雙°比唤-6_基）_胺；n-(3-氣·节基)-N-(3,4,5,6-四氫-2H_[1，2’]雙吡嗪-6-基)_乙醯胺；6，_(夂氣-苄基績胺基)-3,4,5,6-四氫_211-[1，2’]雙0比。秦；或(茚滿 -(1S)_ 基氧基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]雙。比嗪。 40 200426142 較佳之無限制範例化合物包括·· 6，_(3_氣-苄氧基)_3,4,5,6·四氫-2H-[1，2，]雙σ比嗪；6\(3'氣_节氧基⑷吵甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]雙口比嗪，· 6，-(2-氣-节氧基H2R)- 甲基-3,4,5,6-四氫-2叫1，2，]雙口比嗪；6，_(3_氟_节氧基)-(211)_ 5甲基-3,4,5,6·"四氫_2Η·[1，2，]雙吡嗪；6，-(2-氟-苄氧基)-3,4,5,6-四氫_2Η_[1，2，]雙吼嗪；6，_(3-氟-节氧基)-3,4,5,6_ 四氫-2Η-[1，2’]雙π比嗪；6，_(3_氣_节氧基乙基_3,4,5,6_四氫-2Η-[1，2，]雙啦嗪；6，_(2,5-二氟-节氧基>3,4,5,6_四氫 -2Η_[1，2’]雙。比嗪；6，_(2,5_ 二氯 _ ?氧基 >3,4,5,6_ 四氫 10 -2Η_[1，2，]雙啦嗪；6，-(3,5_ 二氟-苄氧基）-3,4,5,6_ 四氫 -2Η-[1，2’]雙η比嗪；（^默-节幻必^-四氫心別^雙吡嗪-6-基)-胺；（3-氣-节基)_(3,4,5,6_四氫-2Η-[1，2，]雙《比喚-6-基)-胺；（3,5_二氟-苄基）_(3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙。比嗪-6-基）-胺；（3,5-二氣-苄基)_(3,4,5,6-四氫_2Η-[1，2，]雙。比嗪-6-15 基)_胺；（2-氣_6-氟_节基)-(3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙吼嗪-6- 基)-胺；6’-(3-氣_节氧基)-3,4,5,6-四氫-2Η_[1，2，]雙吼嗪基4，-氧化物；Ν-(3_氣-苄基)-Ν-(3,4,5,6-四氫-2Η_[1，2，]雙吼嗪冬基)-乙醯胺；6，-(3-氣-苄基磺胺基)-3,4,5,6-四氫_2Η-[1，2，] 雙。比嗪；或6’-苄基磺胺基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙吼嗪。 2〇本發明更佳之式(ΙΙΒ)無限制範例化合物包括：6，-苄氧基-3,4,5,6-四氫_2Η-[1，2’]雙。比嗓；6’_(3_氣-苄氧基)_3,4,5,6-四H -2Η-[1，2’]雙σ比嗓；6’-(3-氟-苄氧基）-3,4,5,6-四氫 -2Η·[1，2’]雙吼嗪；6’-(3-氣-节氧基)-3,4,5,6_四氫-2Η-[1，2，] 雙。比嗪基4，-氧化物；（3-氟-苄基)-(3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]雙 41 200426142 口比嗪-6-基）-胺；6’_(3_氣-苄氧基）-(2R)-甲基-3,4,5,6-四氫 -2H-[1，2’]雙吼喚；6’_(3,5_ 二氟-苄氧基）-3,4,5,6_ 四氫 -2H-[1，2’]雙批嘻；6’-(2,5_ 二氣·苄氧基）-3,4,5,6·四氫 -2H-[1，2’]雙吼嗪；6’-(茚滿-(1S)-基氧基）-3,4,5,6_四氫 5 _2H-[1，2，]雙吡嗪。

其他適用之5-HT2C受體同效劑與拮抗劑亦見於如專利申請案EP 863136、EP 657426、EP 655440、EP 572863、 WO 98/30548、WO 98/56768、WO 99/43647、WO 99/43467、 WO 99/58490、WO 00/12475、WO 00/1248卜 WO 00/12482、 10 WO 00/12502、WO 00/12510、WO 00/17170、WO 00/28993、 WO 00/35922、WO 00/44737、WO 00/76984、WO 00/770(Π、 WO 00/77002、WO 0077010(較佳為範例 128、149)、WO 01/12602、WO 01/12603、WO 01/66548、WO 01/72752、 WO 01/83487、WO 02/48124、WO 02/051844、WO 15 02/059124、WO 02/059129、WO 02/072584、WO

02/074746、WO 03/004501 、WO 03/014118、WO 03/057673 、WO 03/057674 、US 6,593,330 、US 2004/014767、WO 04/000830。另一適用之5-HT2C受體同效劑為 Ro-600175 (Jenk, F. et al (1998) Eur. J. 20 Neuropharmacol. 8, 161-168 ； Dekeyne, A. et al (1999) Neuropharmacology 38，415-423)。本發明其他適用之 5-HT2C受體同效劑係揭示於Isaac，M. et al (2000) Bioorg. Med· Chem Lett· 10, 919-921 o 最近一篇總覽文獻報導有關5-HT2C受體同效劑之範 42 200426142 例化合物’亦包含於本發明中（Bish〇p，Μ· j & Nilsson，Β. Μ (2003) Expert Opin· Ther· Patents 13, 1691-1705)。一種於健康者身上增強尿道張力與減少不希望漏尿之方法’如減輕發生在女性生育小孩第一年内之漏尿情形， 5包含投以5_HT2C受體同效劑，此為本發明之另一觀點。本發明之另一觀點為一種治療失禁之化合物之薛選方法，較佳用於混合性失禁或壓力型尿失禁，包含篩選化合物對於5-HT2C受體同效劑之活性，並選擇£(：：5()小於i ，更佳為ec50小於ι〇〇ηΜ，由家為Ec5〇小於1〇ηΜ之化合物， 10 特佳為EC5〇小於InM。本發明之另一觀點為一種提供治療失禁藥物之方法，較佳為治療混合性失禁或壓力型尿失禁，包含下列步驟： (a)於適當試驗中偵測化合物對於5-HT2C受體之活化； ⑻選擇EC%小於1 μΜ之化合物； 15 將化合物配方化，使其具與步驟(b)篩選出之相同結構，或其醫藥上可接受之鹽類，以及醫藥上可接受之載體與輔藥；該方法亦可包含額外步驟： (d) 包裝該步驟(c)之配方； (e) 使步驟(d)之包裝可讓失禁病患取得。 ί0 較佳的情況為，該步驟作)所選出之化合物EC5G小於 ΙΟΟηΜ，更佳為EC5G小於10nM，尤佳為Ec5。小於lnM。本發明之另-觀點為-種提供治療失禁藥物之方法，較佳為治療混合性失禁或壓力型尿失禁，包含下列步驟·· (a)於一试驗中測量化合物對於5七丁2(：受體所產生之 43 200426142 同效劑刺激第二信使反應； (b) 選擇EC5G小於1 μΜ之化合物； (c) 將化合物配方化，使其具與步驟(b)篩選出之相同結構，或其醫藥上可接受之鹽類，以及醫藥上可接受之載體 5 與輔藥；方法亦可包含額外步驟： (d) 包裝該步驟(c)之配方； (e) 使步驟(d)之包裝可讓失禁病患取得。較佳的情況為，該步驟(a)係測量在表現5-HT2C受體之細胞中，由於5-HT2C受體同效劑刺激所引起之短暫細胞内 10 鈣離子上升現象；更佳的情況為，該短暫細胞内鈣離子上升現象係使用螢光技術測得，如使用鈣離子敏感型染料如 Fluo-3或Fluo-4。較佳的情況為，該步驟(b)所選出之化合物 EC5G小於ΙΟΟηΜ，更佳為EC5G小於1〇ηΜ，尤佳為EC5G小於 InM 〇 15 本發明之另一觀點為一種製造治療失禁藥物之方法，較佳為治療壓力型尿失禁，包含下列步驟：（a)於適當試驗中測試化合物對於5-HT2C受體之刺激，或於一試驗中測量化合物對於5-HT2C受體所產生之同效劑刺激第二信使反應；（b)辨識一或多種可與^取兀受體產生協同作用，eC5q 20小於1 小於之化合物；以及(c)大量製備此一或多種化合物。較佳的情況為，該步驟(b)所選出之化合物ec5〇小於 ΙΟΟηΜ，更佳為EC5G小於l〇nM，尤佳為EC5〇小於InM。本發明之另一觀點為一種製造治療失禁藥物之方法，較佳為治療壓力型尿失禁，包含下列步驟： 44 (a) 辨識可專一地與5-HT2C受體結合之化合物，其辨識方法包含將表現5-HT2C受體之細胞或由此種細胞製備之細胞膜與經放射線標示之5-HT2C受體配體接觸，在待測化合物存在或不存在情況下，測量結合至細胞或細胞膜上之 5放射活性，比較在待測化合物存在與不存在情況下，結合至細胞或細胞膜上之放射活性，其中會導致結合放射活性 /咸弱者為專一地與5-HT2C受體結合之化合物；以及 (b) 將該化合物與一載體結合。本發明之另一觀點為一種製造治療失禁藥物之方法， 1〇較佳為治療壓力型尿失禁，包含下列步驟： (a) 辨識可專一地與5-HT2C受體結合之化合物，其辨識方法包含分別將其表面表現有5-HT2C受體，且對於5-HT2C 又體同效劑會產生第二信使反應之細胞，或由此種細胞製備之細胞膜，與化合物，在適當5-HT2C受體活化情況下接觸’測量第二信使反應，投予化合物之後會增加第二信使反應者為5-HT2C受體同效劑；以及 (b) 將該化合物與一載體結合。本發明係相關於使用5-HT2C受體同效劑以治療失禁’或與其他藥劑如α-腎上腺素受體同效劑，或其他仿交 2〇感神經作用之藥物一同使用。 5-HT2C受體同效劑為可與5-HT2C受體結合並活化它’而產生藥理反應之化合物。該術語包括部分或完全之同效劑。部分同效劑為無法使受體產生最大活化之化合物’因此其本身僅具有<1之效率。在功能敏感度方面，此 45 種化合物無法W起等同 a 、或大於元全同效劑（如於，5-HT)之反應，不仁不限制度。5_HT2C為俨…驗系統中加入多高之劑量濃之化八 & °續為降低或阻斷同效辦於受體影響 5 試卿提及&抗劑、同效劑或抑制劑時，應了解到所有此類二,之活化形式，包含其游離形式(如游離及/或鹼形式)，二及所有醫藥上可接受之脑、多型態、水合物、魏越、 10 二間異構物（如對映異構物或非對映異構物）等。這些化合物之活性代謝物，任何形式，亦包括在内。為了避免疑惑，術語“化合物，，指稱化學或生物性試劑，並包括，例如抗體、抗體片段、其他蛋白質、胜月太、醣類、任何有機或無機分子。可用於篩選之化合物包括，但不侷限於，胜肽，如可溶性胜肽，包括，但不偈限於，

Ik機胜肽庫之成員（請參見如Lam以α/ 〇991)35尖 15 82_84; Houghten 以“/· (1991)#加卿 354, 84_86);以及由D_ 及/或L-組悲胺基酸、構酸化胜肽（包括，但不偏限於，隨機或部分簡併化’導出之鱗酸化胜肽庫之成員，請參見

Songyang w α/. (1993) Ce// 72, 767-778)、抗體（包括，但不侷限於，多株、單株、擬人化、抗獨特性、嵌合式或單鏈 20抗體’以及Fab、F(ab’)2與Fab表現庫片段，以及抗原決定點結合片段）’以及小型有機或無機分子所形成之組合式化學衍生分子庫。於此所述之“藥效”意為測量一化合物能多有效地引起所希望之反應，且以引起特定反應層級之漢度形式表示。 46 200426142 於此所指之親和性為測量一化合物結合至或接近受體之情況有多良好。化合物之親和性可以如範例2所述之結合試驗表不，且此親和性以該化合物之ICs()表示，亦即，抑制5〇% 經標示化合物與受體結合程度時之濃度；或以Ki表示，為 5化合物之解離常數。化合物之藥效或效力可以功能試驗測得，如測量由於同效劑刺激，所引起之細胞内鈣離子上升，如使用螢光染料如Fluo_3或Fhio-4 (參見範例3)，或以麻醉動物模式測試化合物對排尿或漏尿之影響，如範例丨所述。在此情況下，藥效/效力可wECs()表示，亦即顯示血清素（或 10其他已知之5_HT2C受體同效劑）反應最大量之5〇%時之濃度。 “選擇性”係指藥物對於具有相同内生性配體的兩種亞型受體之相對藥效。這可以結合試驗決定，如範例2所述，或以功能試驗決定’如範例3所述。 15 化合物用於口服或局部施藥（乳液或凝膠）之特定配方亦包括於本發明中。本發明亦包含，如，膀胱内、肛門或陰道施藥配方。 5-HT2C受體同效劑之適用性可以前述揭示之評估其藥效/效力或選擇性之方法快速完成，接著評估其毒性、藥 20物動力學（吸收、代謝、分布與排出）等，與標準藥物程序相符。適用之化合物為具有強藥效與選擇性者，並在治療劑量無顯著毒性效應，且較佳在口服後具有生物可獲得性。口服之生物可獲得性係與$達到糸統循環之口服投藥劑I成正比。決定藥物之生物$獲得性之因素為溶解度、 47 200426142 細胞膜牙透性以及肝清除能力。一般而言，首先進行體外之篩選，之後再進行體内之篩選，以決定口服生物可獲得性。藥物在胃腸道(GIT)水溶液狀態下之溶解度可由體外 5溶解度之試驗，引進適當之pH以模仿GIT之環境而得。較佳的情況為’該5-HT2C受體同效劑具最低溶解度為50 pg/ml。溶解度可以已知標準程序測量，如Lipinski ca et ai.;

Adv· Drug Deliv· Rev. 23 (1-3)，3-25, 1997所述。細胞膜穿透性指稱化合物通過GIT細胞之程度。親脂性 10為預測此值之關鍵特性，並以體内Log D7.4之方法測量，使用有機溶劑與緩衝液。較佳之5-HT2C受體同效劑之LogD7.4 為-2至+4，更佳為-1至+3。該Log D值可以已知標準程序測量’如Stopher，D與McClean，S; J· Pharm· Pharmacol· 42(2)， 144, 1990。 15 之後使用細胞單層試驗，如Caco2，以預測之細胞通透度傾向，在内流，俗稱Caco2流，運輸蛋白如P-醣蛋白存在下。較佳的情況為，該5-HT2C受體同效劑之Caco2流大於 2xl0-6 cms]，更佳為大於5xlCT6 cms]。Caco2流之值可以已知之標準程序決定，如Artursson，P與Magnusson，C; J. 20 Pharm. Sci，79(7)，595-600, 1990。代謝穩定度強調了在吸收過程GIT代謝化合物之能力，或吸收後肝臟代謝化合物之能力：首度代謝。微粒體或肝細胞之試驗系統被認為具有代謝信賴性。較佳之 5-HT2C受體同效劑顯示代謝穩定性，與小於〇·5之肝萃取率 48 200426142 等量。試驗系統之範例與資料處理係描述於Obach，RS; Cun\

Opin· Drug Disc. Devel. 4(1)，36-44, 2001 與Shibata，Y et al.;

Drug Met· Disp. 28(12)，1518-1523, 2000。由於上述過程之交互影響，更支持了該藥物在人體中 5 之口服生物可獲得性可於動物體内實驗中證實。這些試驗中的絕對生物可獲得性係經由口服途徑，分別投以化合物或投以混合物。就絕對決定方式（％口服生物可獲得性），該靜脈内注射途徑亦被採用。動物體之口服生物可獲得性範例可見於Ward, KW et al·; Drug Met· Disp. 29(1)，82-87， 10 2001; Berman，J et al，； J· Med· Chem，40(6)，827-829, 1997 以及Han KS 與Lee MG; Drug Met· Disp. 27(2)，221-226, 1999。本發明之化合物可單獨投藥，但通常以與適當之醫藥可接受載體、稀釋劑或依投藥圖徑所需以及標準藥用之載 15 體混合之方式投藥。例如，本發明化合物可以口服、口腔或舌下之藥錠、膠囊、多微粒、凝膠、薄膜、卵型錠、丹藥、溶液或懸浮液，其可包含增味或增色試劑，用於立即性-、延遲性-、修飾性-、持續性-、脈衝性或控制性-釋放應用。本發明之化 2〇合物亦包含快速分散與快速溶解型投藥試劑形式，或高能量分散形式或有包覆外衣之顆粒。適用之配方可為包覆外衣或無包覆外衣之顆粒，視需要而定。此種固體醫藥組成物，如藥錠，可包含如微結晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鉀、亞鱗酸鈣、甘胺酸與澱粉(較 49 200426142 佳為玉米、馬鈴鲁或樹薯殺粉)之輔藥，粉碎割如殿粉酸納、交聯叛f纖維素納鹽與某些錯合物石夕酸鹽，以及粒黏著劑如聚乙婦基娘㈣、幾基丙基/基纖 (HPMC)、減喊_素(腦）、絲、_^槐^ 5外，满滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、山俞酸甘油醋以及滑石亦可使用。 Μ 下列配方範例僅用於詳細說明，並非用於揭限本㈣範《#。活性試劑代表本發明之化合物。配方1 : 10 藥錠係以下列成分製得：活性試劑（50 mg)摻入纖維素(微結晶）、二氧化矽、硬脂酸(燃燒過），將該混合物壓製成藥鍵。配方2 : 靜脈注射用配方係以將活性試劑〇〇〇 mg)與等張生理 15 食鹽水（1000 ml)混合而製備。藥錠係以標準程序製備，如直接壓製或濕式或乾式顆粒化程序。該藥錠核心可以適當之外衣包覆。類似形式之固體組成物可作為明膠或HPMC膠囊之填充物。較佳之輔藥為乳糖、澱粉、纖維素、乳糖、或高分 20子夏聚乙二醇。就水性懸浮液及/或丹藥而言，可與各種增甜劑、增味劑或染料結合，可與乳化劑及/或懸浮劑結合，可與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇或甘油結合，或與上述物質之結合物結合。修_釋放或脈衝釋放藥劑形式可包含輔藥，如將用於 50 200426142 立即釋放之藥劑形式與作為釋放速率修飾劑之辅藥結合，有包覆外衣及/或包含於裝置體内。釋放速率修飾劑包括，但不獨占地侷限於，羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉鹽、乙基纖維素、纖維素醋酸鹽、聚乙 5烯氧化物、黃原膠、卡波爾（Carbomer)、胺基曱基丙烯酸酯共聚物、氫化蓖麻油、棕梠臘、石臘、纖維素醋酸酞酸鹽、羥基丙基曱基纖維素酞酸鹽、甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。修飾釋放或震動釋放藥劑形式可包含這些釋放速率修飾劑之一種或結合物。釋放速率修飾劑辅藥可存在於藥 10劑形式内，如基質，及/或在藥劑形式上，如表面或外衣Y 快速分散或溶解藥劑配方(FDDFs)可包含下列成分：阿斯巴甜、醋磺内酯鉀、檸檬酸、交聯羧甲纖維素鈉鹽、交聚維酮、二抗壞血酸、乙基丙浠酸鹽、乙基纖維素、明膠、羥基丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、甲基甲基丙烯 15酸酯、薄荷香料、聚乙二醇、燃燒過矽膠、二氧化矽、澱粉甘油酸鈉、硬脂酸富馬鈉、山梨糖醇、木糖醇。術語分月欠或/谷解劑於此係描述？〇〇1^，取決於所使用藥物之溶解度，亦即，可依此製備不溶於快速分散藥劑形式之藥物，以及不溶於快速溶解藥劑形式之藥物。 20 本發明之化合物可以非經腸胃方式投藥，如海綿體内、靜脈内、動脈内、腹膜内、囊内、室内、尿道内、胸骨内、顧内、肌肉内或皮下注射，或可以灌入或無針注射方式。此種非經腸胃式投藥可用滅菌之水溶液形式，可包含其他物質如足夠之鹽類或糖類以形成與血液等張之溶 51 200426142 液。該水溶液應被適當地緩衝(較佳之pH為3至9)，若有需要。在滅菌狀態下適當的非經腸胃製劑之製備可以標準藥物技術快速製得。下列之藥劑量與其他藥劑量係用於平均體重65至70之 5 人體。熟息此技術領域者應很快得知超出此範圍體重者，如孩童或老人，所需之藥量。本發明此種形式結合物之藥劑，取決於其藥效，範圍為1至500 mg之5-HT2C受體同效劑，一日最多三次。較佳之注射劑量為10至100 mg (如1〇，25，50與1〇〇 mg)之 10 5_HT2C受體同效劑，一日一次、二次或三次(較佳一次）。然而，確實之藥量應依照開處方之醫師所定，取決於患者之年齡與體重，以及症狀嚴重程度。就人類病患之口服與非經腸胃投藥而言，本發明化合物每曰劑量之範圍通常為5至500 mg/kg(單一或分開劑量；)。 15 因此該藥旋或膠囊可包含5至250 mg(如10至lOOmg)之本發明化合物，用於一次單獨或兩種或多種注射，若適當的居。醫師應依各病患情況決定樂量，依年齡、體重、或病患特殊反應而不同。上述藥量為平均範例。依據每個單獨情況，藥量或高或低是必然的，而這些情況亦應落於本 2〇發明範疇中。熟習此領域者應了解到本發明化合物可依需要為單一劑量形式（亦即prn)。應可了解到於此所述之治療方法包括急性治療(若有需要)以及慢性治療(較長效持續治療）。本發明化合物可以鼻内或吸入方式投藥，較方便為乾燥粉末吸入或自加壓罐、幫浦、喷霧罐、霧化器、噴霧器 52 200426142 中喷灑出氣霧，配合有或無一推進劑，如二氯二氟甲烧、二氯氟曱烧、一氯四氟乙烧、氣氟燒類如1，1，丨，2_四氟乙烧 (HFA 134A [商標])、1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA [商標])、二氧化碳或其他適用之氣體。在加壓氣霧範例中，藥 5劑量可以一閥決定傳送之固定劑量。該加壓罐、幫浦、喷霧罐、霧化器或喷霧器可含有活性成分之溶液或懸浮液，如使用乙醇混合物或推進劑作為溶劑，可另外含有潤滑劑如三油酸山梨糖酯。用於吸入器或吹藥器中之膠囊或軟錠 (如由明膠製得）可製成含有本發明化合物與適當粉末基 10 底，如乳糖或澱粉之粉末。氣務或乾餘粉末樂劑車父佳為每次固定劑量或“氣團”含有lpg至500 mg之本發明化合物，傳送至病患。每日氣霧總劑量為lpg至50mg，可為一曰内單次劑量或分開劑量。此外，本發明之化合物可為栓劑或陰道栓藥形式，或 15可以局部形式如凝膠、水膠、乳液、溶液、乳霜、油膏或粉末。本發明之化合物可以經皮或穿透皮膚之方式投藥，如使用皮膚貼布、儲存器（depot)或皮下注射。亦可由肺或直腸路徑投藥。當局部施藥於皮膚上時，本發明化合物可製備適當之 20油膏形式，含有/舌性化合物懸浮於或溶解於下列之一者或多者之混合物··礦物油、液化礦脂、白礦脂、丙二酵、聚氧基乙烯基聚氧基丙晞基化合物、乳化職與水。此外，亦可製備為適當之乳液或乳霜，懸浮或溶解於於下列之一者或多者之混合物··礦物油、單硬脂酸山梨糖酯、聚乙二醇、 53 液態石臘、聚山梨糖醇60 醇、笨甲醇與水。十六烷酯臘、十六醇、2 _八十發明亦可與環糊精_起使用。已體之錯合物。形成藥物:= 穩定度、，谷解速率、生物可獲得性及/或藥物分子之藥1物·環婦錯合物可驗Α部分之_形式與投 ^ ^丨—個直接錯合藥物之方法為該環糊精可為輔助 10

二加物，如載體、稀釋劑或助溶劑。通常使用心、石、γ _%掏精’適用之範例描述於國際中請案W〇91/m72、WO 94/02518與 W〇 98/55148。口服為本發明化合物較佳之投藥路徑，也最方便。若接党者有㈣目難，或知服投藥㈣物吸⑽況不好，則可以非經腸胃、舌下或口腔方式投藥。範例 15 下列範例以標準技術進行，其為習知且常用於習知技藝之中；此類範例之描述並不侷限於本發明。參考資料列於第1圖。圖式簡單說明第1圖為一紀錄顯示Way 161503於正常膀胱充滿期間 20 對EUS EMG活性之效用。 I：實施方式3 範例la : 5-HT2C受體同效劑對天竺鼠尿道功能之影響為了探求何種亞型之5-HT受體參與促進薦骨脊髓至 EUS，m-CPP (Sigma Aldrich Product編號C-5554)、MK-212 54 200426142 (Tocris Cat No 0941)、YM-348 (WO 01/83487)、R〇 60-0175 (Tocris Cat No 1854)、WAY-161503 (Tocris Cat No 1801)之效用，及WO 03/000663之範例1-N，均被報導為5-HT2C受體同效劑，並進行麻醉之天竺鼠模式之研究，其設計以測 5 量尿道自制機轉與漏尿點壓力兩種情況。首先是尿道橫紋肌針對於腹壓增加時之活動且此壓力造成漏尿，其次是尿道橫紋肌在正常膀胱填滿期間之反應以維持自制，其如自治維持括約肌之肌動電流活性變化所測得者。方法： 10 實驗於成年雌性天竺鼠進行，重量為620-707 g。所有動物先以溴氣三氟乙烷(halothane) (4%)麻醉，給予氧氣 (3_4L/min)並以氨酯（urethane) (25% w/v; 0.5 ml 1〇〇 g·1體重）固定於適當之手術平台。進行氣管、頸靜脈與頸動脈之插管以維持空氣流通，注入測試化合物並偵測個別之血壓。 15 進行中線剖腹術以露出尿路膀胱，將一膀胱插管經由膀胱上之小切口插入膀胱並固定。腹部傷口上沿著外部膀胱插管緊密縫合，其另一端連接於注入幫浦與壓力傳輸器，以填滿膀胱並分別紀錄膀胱内壓。將肌動電流描記(EMG)引線導入EUS橫紋肌層内，相對於恥骨聯合之背面。EMG引 2〇線連接至一適當之放大與電濾膜系統，EUS電活性之變化 f顯不於不波器並由處理裔糸統紀錄。手術後穩定30分鐘之後，膀胱以生理時鹽水（室溫）進行速率150 μΐ min·1之填充，直到排尿迴流或漏尿為止。在排康迴流或漏尿之後，膀胱内之流體以外加之插管吸除。膀 55 200426142 胱填充動作重複進行至少三次，以建立膀胱排尿或漏尿之平均閾值。此外，紀錄整個膀胱充填過程的EUSEMG活性與膀胱内壓。隨後進行以下之程序。 1·一旦引起排尿或漏尿的閾值膀胱容積量被建立，有 5 75%的容積量會被用於下一階段實驗。膀胱以生理食鹽水

充填（150 μΐ min·1)至75%的閾值容積，藉由使用特殊的框架構造，於動物膀胱外側之腹部表面賦予重量。開始為5〇g，接著60g ’並以20g之重量增加，此重量置於動物腹部直到出現排尿/漏尿情形。當以重量加諸於腹部時，紀錄其EUS 10 EMG活性與膀胱内壓。主要紀錄之參數為引發75〇/。膀胱閑值容積之排尿或漏尿情形之最小腹部重量，以及排尿成漏尿時之最大EUS EMG活性。在膀胱充填至75°/。的閾值容積後立即以靜脈注射測試藥物或溶媒，以及於投予第一次腹重（5〇g)前之60-120 sec注射之。 15 2·靜脈注射測試藥物或溶媒且膀胱再次充填（15〇 μ1 min’直到出現排尿，在加入增量之測試藥物之前，膀胱之内容量以聯外之膀胱插管吸出，並再次充填。在整個充填期間内，紀錄膀胱壓與最大EUSEMG活性，所以可紀錄正常充填期間化合物所引起之EUS EMG活性增加。 2〇同效劑之測試劑量為介於0.1至3.0 mg kg'"1之間。此外，並於某些動物身上進行5-HT2C選擇性同效劑SB 242084 (Sigma，Cat_No: S-8061) (1 mg kg—丨)之同效劑誘導效應。結果： 56 200426142 在麻醉之天竺氛身上，處理5-HT2C同效劑會引發排尿或漏尿所需之腹部壓增加（表1，僅顯示由m-CPP所獲得之辞果）。配合腹部重量之增加，EUSEMG活性之增加亦存在劑量效應（表1，僅顯示由m-CPP所獲得之結果）。 5表1_: m-CPP對於腹部重量引發排屁成潙厉以5-HT2C同效劑m-CPP檢測〇·3、lo與3 〇mgkg—丨等劑量。結果以控制反應百分比表示。因此，在3 〇 mg kg—i時，相較於控制組，m-CPP增加了引發排尿或漏尿所需之重量達66% ’其相對之EUS EMG活性增加了 56%。單用載體部 10 分並無效用。 m-CPP劑里 (mg kg—1靜注） η 相較於控制組，腹部重量引發排尿或漏尿之％相較於控制組，EUS EMG活性之％ 0.3 2 128 土 6 110 ± 43 1.0 3 139 士 12 135 ± 10 3.0 2 166 士 9 156 土 18 膀胱正常充填（150 μΐ min·1)期間，EUS EMG活性（測量尿道括約肌之收縮活性）逐漸增加直到出現排尿（排空）（第 la圖），之後回復至基線。重複充填與排尿循環EUS EMG活性出現類似之增加情形。隨後處理5-HT2C同效劑並重複正常膀胱充填，會造成EUS EMG活性之增加，其值大於不存在藥物或僅投予溶媒時之值（第lb圖，僅說明由Way 161503 所獲得之結果）。在不處理藥物且膀胱充滿時（150 μΐ min“），尿道橫紋肌之活性(EUS EMG)增加以維持自制。於 Way 16丨5〇3 (0·3 mg kg])存在下，相同之膀胱充填情形下 20 開始出現EUS EMG活性，此外活性之增加，在低膀胱容積時較不處理藥物時明顯（b)。在這些試驗動物中，選擇性 57 200426142 5-HT2C受體同效劑SB 242084抑制了加諸之5-HT2C同效劑之效用。範例lb : MK-212對於卵巢摘除、出生時即有外傷之雌鼠漏尿點壓力之效用 5 為了研究是否5-HT2C同效劑對尿道功能之效用，存在於各種類老鼠而非僅有天竺鼠，以一習知模式測量存在或不存在MK-212之漏尿點壓力之大鼠尿道功能(Lin A.S·等人 (1998) Urology 52:143-51 ; Sievert K.D·等人（2001)】111*〇1· 166, 311-317 ; Resplande J等人(2002) J Urol· 168, 323-30)， 10 即卵巢摘除、出生時即有外傷之大鼠。方法：以8隻雌性Sprague Dawley大鼠進行卵巢切除與模擬出生時外傷情形，其如先前所述(Lin A.S.等人（1998) Urology 52:143-51 ; Sievert K.D·等人(2001) J Urol. 166, 311-317 ; 15 ResPlande j等人(2002) J Urol· 168, 323-30)。恢復6週後，以所有動物進行漏尿點壓力’所有動物先以halothane (4%)麻醉，給予氧氣(3-4L/min)並以氨酯25%w/v;0.5ml lOOg-1體重）固定於適當之手術平台。進行氣管、頸靜脈與頸動脈之插管以維持空氣流通，注入測試化合物並偵測個別之血 20壓。進行中線剖腹術以露出尿路膀胱，將一膀胱插管經由膀胱上之小切口插入膀胱並固定。腹部傷口上沿著外部膀胱插官緊密縫合，其另一端連接於注入幫浦與壓力傳輸器，以填滿膀胱並分別紀錄膀胱内壓。基線漏尿點壓力。pp) 之建立係藉由緩慢提高以插管連接膀胱之鹽水袋與壓力傳 58 200426142 輸器。LPP定義為流體首先到達尿道之時點之膀胱壓。在靜脈注射MK-212 (0.1 mg kg-1)丸劑之前，先進行‘7次之基線判讀。隨後停滞2 min使其分佈，LPP之測量依前述方式重複進行，總共進行3-8次測量。 5 結果：

投予MK-212 (0.1 mg kg-1)時，8隻動物中有7隻的LPP 增加（表2)。每隻動物所計算之Lpp增加值範圍由3.6至1〇 9 1111111^，增加之平均值為71土26(平均值土標準差，;^=：7)。表MK-212對於也巢摘除、出生時即有外傷之大鼠漏尿 1〇點壓力之效用動物編號 LPP (平均值土SD，mmHg) 增加（mmHg) 1 基線 MK-212 (0.1 mg/kg) 22.6 (2.3) 33.5 (1.6) 10.9 2 16.3 (1.3) 23.0 (2.6) 6.7 3 20.4 (2.8) 30.6 (3.8) 10.2 4 17.9 (5.2) 23.4 (3.4) 5.5 5 14.8 (0.0) 21.8 (1.7) 7.0 6 17.8 (1.0) 18.2 (1.5) 0.4 7 24.0 (1.2) 27.6 (1.5) 3.6 8 24.7 (0.6) 30.7 (1.2) 6.0 由這些動物所引發之效用，亦即尿道橫紋肌活性與漏尿點壓力的增加，對於壓迫性尿道自制與多發性尿道自制之壓力組成有其助益。範例2 : 5-HT2C受體之配體結合分析血清素5-HT2C受體之化合物親和性之決定，係以swiss 3T3纖維母細胞（由美國ATCC，Manassas，VA購得）進行競爭 59 200426142 性結合作用，其經由一攜帶5-HT2C受體表現之質體轉染，並可結合3H-5-HT。本方法節錄自R〇th等人（1992)於J. of Phar and Exp· Therap· 260(3)，1362-1365之研究。細胞培養於高葡萄糖之DMEM培養基，收取、均質化、離心並且再 5 懸浮於50 mM Tris-HCl。將其培養於37°C達15分鐘、離心， P通後以母克100倍體積方式再懸浮於分析緩衝液（5〇

Tris_Ha、4 mM CaC12、0.1〇/〇抗壞血酸與 1〇〇 μΜ帕吉林 (pargyline)，pH 7.7)中。分析管中含有25 μΐ的 10 nM 3H-5_HT (最終濃度為1 ηΜ)，與25 μΐ的溶媒（分析緩 10 衝液），空白（1〇 mM mianserin)或測試化合物（1〇χ最終濃度）。將200 μΐ的細胞均質液加入每一管中，震盪並於37ac 培養30分鐘。樣本於真空下以Skatron細胞收集器（購自美國加州Molecular· Device公司）快速過濾，其使用事前以〇.5〇/0 聚乙烯亞氨（PEI)潤濕的濾膜過濾，並以5 ml冰冷的2x 15 Tris-HCl清洗。將過濾裝置移除並以Wallac貝他板計數器進行計數(購自美國馬里蘭州Perkin Elmer Life Sciences)。以測試化合物特定結合之抑制百分比計算Ki值，或測試化合物之50%總結合能力之抑制濃度(ic50)。範例3 :功能性分析 20 將表現人類5_HT2C受體之Swiss 3T3細胞以每孔 12,500個細胞的密度種植於384孔之膠原塗覆培養盤。經過 48小時後，大量給予細胞鈣離子敏感性染劑Fluo_4_AM (購自 Molecular Probes ;以4 μΜ之濃度溶於含pluronic acid之 DMSO)，並於存在緩笨績胺(pr〇benicid)(2.5 mM)之不含血 60 200426142 清之DMEM中培養，37°C之C〇2培養箱中培養75分鐘。未被吸收之染劑以含有羧苯磺胺（2·5 mM)之HEPES緩衝鹽溶液清洗3次，並使用Skatron™細胞洗滌器（最終體積30μ1)。培養盤隨後分別置於螢光影像盤讀儀(FLIPR 384，係 5 購自 Molecular Devices Coporation)，每 2秒鐘測量一次鸯光，且為期85秒。在20秒之基線判讀後，所有384孔同時加入測試化合物。濃度反應曲線以Graphpad PrismTM (購自美國加州的Graphpad軟體公司）繪得，且同效劑效率以10 5-HT (視為100%)之反應百分比表示。拮抗劑效用（功能性 10 Kis)之評估，係藉由測量測試化合物對5-HT (10 nM)之抑制並應用於ChengPrusoff方程式後而產生。習知此技藝之人將可利用前述之配體結合與功能性分析進行其他5-HT受體亞型之研究；類似之α-腎上腺素接受體分析可由文獻中得知。舉例而言，5-HT2A、5-HT2B與 15 5-HT2C受體之功能性分析可於Porter，R.H.P.等人（1999)於 Brit. J. Pharmacol. 128, 13-20之報告中得知；5-HT2C與許多其他受體之分析亦可於Martin，J.R. (1998) J. Pharmacol. Exp· Ther. 286，913-924或於Kimura，Y等人(2004) Eur· J.

Pharmacol. 483, 37-43之報告中得知。 20 【圖式簡單說明】第1圖為一紀錄顯示Way 161503於正常膀胱充滿期間對EUSEMG活性之效用。【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 61

Claims

200426142 拾、申請專利範圍： 1. 一種5-HT2C受體同效劑的用途，其係供製造一用於治療失禁之藥物，但該同效劑非為1 - [6-氣-5-(三氟甲基)-2-°比口定]旅唤(0巧-12962)。 5 2·如申請專利範圍第1項之用途，其中該5-HT2C受體同效劑為m-CPP(m-氣化苯基吡嗪）、MK212、R〇-60_0175、 WAY-161503或YM-348，或其醫藥上可接受之鹽類。 3.如申請專利範圍第1項之用途，其中5-HT2C受體同效劑為如下式（IB)之化合物

(旧) 10 其中 X與Y為CR，以及Z為N，或X為N，Y與Z為CR，其中每一次出現之R為氫、鹵素、（CrC4)烷基、胺基，或 (CrC4)烷基胺基； 15 W為氧基、硫基、胺基、（CrC4)烷基胺基或乙醯基胺基； Rla、Rib、Rle、Rid與Rle分別為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、（CrC4)烷基、經鹵素取代之(C「C4)烷基、 (Ci-C4)烷氧基、經鹵素取代之（crc4)烷氧基、 62 200426142 _C(0)NH2，1^與1111)共同形成五或六員芳族環或部份或完全飽和之稠合環，或Rla與R2a或R2b共同形成五或六員完全飽和之稠合環； R2a與R2b分別為氫、（CrC4)烷基、部份或完全飽和 5 之(C3-C6)環烷基，或其中一者與Rla共同形成五或六員完全飽和之稠合環； η為0、1或2 ; R3a與R3b分別為氫、（Q-CO烷基、經羥基、氟或 (CrC4)烷氧基取代之(CrCO烷基； 10 R4為氫、羥基、（CrCO烷基、經羥基或氰基取代之 (CrC4)烷基、（CrC4)烷基羰基、（CVC4)烷氧基、（CVC4) 烷氧基羰基，或(c3-c4)炔基；其氮氧化合物、該化合物或氮氧化合物之前驅藥物；該化合物、氮氧化合物或其前驅藥物之醫藥上可接 15 受之鹽類，或該化合物、氮氧化合物或其前驅藥物之溶劑合物或水合物。 4.如申請專利範圍第1項之用途，其中5-HT2C受體同效劑為如下式(1C)之化合物

63 200426142 X與Y為CR，以及Z為N，或X為N，Y與Z為CR，其中每一次出現之R為氫、鹵素、（CrC4)烷基、胺基或 (CrC4)烷基胺基； W為氧基、硫基、胺基、（CrC4)烷基胺基或乙醯基 5 胺基； Q為異芳基，選自於由吡啶-2-基、吡啶-3-基、呋喃 -3-基、σ夫喃-2-基、σ塞吩-2-基、嗟吩-3-基、嗟峻-2-基、派洛-2-基、旅洛-3-基、σ比唑酮_3_基、峻琳-2-基、喳琳 -3_基、異喧*琳-3-基、卞基σ夫喃-2-基、卞基σ夫喃-3-基、 1〇異卞基咬喃-3-基、卞基σ塞吩-2-基、节基σ塞吩-3-基、0弓| σ朵-2-基、叫卜朵-3-基、2Η_味唾-2·基、崎17坐-2-基、異$ 唑_3_基、1，2,4-噚二唑-3-基、1，2,4-三唑-3-基，以及 1，2,4-嘮噻唑-3_基，其中該異芳基選擇性地經一至三個分別選自於鹵素、（CrC4)烷基或(CrC4)烷氧基取代； 15 R2a與R2b分別為氫、（CrC4)烷基、部份或完全飽和之(C3-C6)環烷基； R3%R3b分別為氫、（Ci_C4)烷基，或經羥基、氟或 (CVC4)烧氧基取代之(crc4)烧基； R4為氫、羥基、（CrC4)烷基、經羥基或氰基取代之 20 (Cl_C4)烷基、（CrC4)烷基羰基、（CrC4)烷氧基、（CrC4) 烷氧基-羰基、（C3-C4)炔基，或一胺基保護基；其氮氧化合物、該化合物或氮氧化合物之前驅藥物·’該化合物、氮氧化合物或其前驅藥物之醫藥上可接受鹽類’或該化合物、氮氧化合物或其前驅藥物之溶劑 64 200426142 合物或水合物。 5·如申請專利範圍第1項之用途，其中5-HT2C受體同欵劑為如下式(IIB)之化合物

Y為N;X與Z分別為CR，其中每一次出現之R為氣、鹵素(較佳為C1或F)、（CVC0烷基、胺基或(CrC4)烷基胺基；W為氧基、硫基、胺基、（CrCO烷基胺基或乙驗基胺基； 10 Rla、Rlb、Rle、尺1(1與1^分別為氫、鹵素、硝基、乱基、胺基、（C1-C4)院基胺基、（C1-C4)烧基、經_素取代之(crc4)烷基、（crc4)烷氧基、經i素取代之(cve4) 烷氧基、-C(0)NH2，111&與1111?共同形成五或六員芳族環或部份或完全飽和之稠合環，或Rla與R2a或R2b共同形成 15 五或六員完全飽和之稍合環； 112&與1121)分別為氫、（crc4)烷基、部份或完全飽和之(c3-c6)環烷基，或其中一者與Rla共同形成五或六員完全飽和之稠合環； η為0、1或2 ; 2〇 113&與1^31)分別為氫、鹵素、（Ci_C4)院基、經經基、 65 200426142 氟或(crc4)烷氧基取代之(crc4)烷基； R4為氫、羥基、（CrCO烷基、經羥基或氰基取代之 (crc4)烷基、（crc4)烷基羰基、（crc4)烷氧基、（crc4) 烷氧基羰基，或(c3-c4)炔基； 5 其氮氧化合物、該化合物或氮氧化合物之前驅藥物；該化合物、氮氧化合物或其前驅藥物之醫藥上可接受之鹽類，或該化合物、氮氧化合物或其前驅藥物之溶劑合物或水合物。 6.如申請專利範圍第1項之用途，其中5-HT2C受體同效劑 10 為如式（IIC)之化合物

Y為N;X與Z分別為CR，其中每一次出現之R為氫、鹵素、（CrC4)烷基、（CrC4)烷基、胺基，或(CrC4)烷基胺基； 15 W為氧基、硫基、胺基、（CrC4)烷基胺基或乙醯基胺基； Q為異芳基，選自於由°比°定-2-基、°比咬-3-基、吱喃 -3-基、σ夫喃-2-基、σ塞吩-2-基、σ塞吩-3-基、°塞。坐-2-基、旅洛-2-基、旅洛-3-基、σ比嗤嗣-3·基、喧琳-2-基、嗜琳 20 -3-基、異喳啉-3-基、苄基呋喃-2-基、苄基呋喃-3-基、 66 200426142 異苄基呋喃-3-基、苄基噻吩-2-基、苄基噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、2H-咪唑-2-基、哼唑-2-基、異哼唑-3-基、1，2,4-噚二唑-3-基、1，2,4-噚二唑-5-基、1，3,4-哼二唑-2-基、1，3,4-哼二唑-5-基、1，2,4-三唑-3-基、1，2,3-5 噻二唑-4-基、1，2,3-噻二唑-5-基、1，3,4-噻二唑-2-基、 1，3,4-噻二唑-5-基，以及1，2,4-嘮噻唑-3-基，其中該異芳基選擇性地經一至三個分別選自鹵素、（CrC4)烷基、氰基、确基、胺基、（C1-C4)烧基胺基’或(C1-C4)烧氧基取代； 10 R2^^R2b分別為氫、（CrC4)烷基、部份或完全飽和之(C3-C6)環烷基； R3a與R3b分別為氫、鹵素、（Crc4)烷基、經羥基、氟或(crc4)烷氧基取代之(crc4)烷基； R4為氫、羥基、（CrC4)烷基、經羥基或氰基取代之 15 (CrC4)烷基、（CrC4)烷基羰基、（CrC4)烷氧基、（CrC4) 烷氧基羰基、（c3-c4)炔基；其氮氧化合物、該化合物或氮氧化合物之前驅藥物；該化合物、氮氧化合物或其前驅藥物之醫藥上可接受之鹽類，或該化合物、氮氧化合物或其前驅藥物之溶 20 劑合物或水合物。 7.如申請專利範圍第1項之用途，其中該5-HT2C受體同效劑之EC50小於100 nM。 8·如申請專利範圍第1項之用途，其中該5-HT2C受體同效劑對於5-HT2C受體具選擇性。 67 9· 一種用於篩選可供治療失禁之化合物的方法，其包含針對5-HT2C受體同效劑之活性來篩選化合物，並選擇出 EC5G小於100 πΜ之化合物。 10· —種將一化合物用以製造供治療失禁之藥物的用途，其中該化合物係如申請專利範圍第9項方法所界定。 11· 一種提供治療失禁藥物之方法，其包含下列步驟： (a) 於5-HT2C受體配體結合試驗中測試化合物； (b) 選擇EC5G小於l〇〇nM之化合物； (c) 將化合物配方化，使其具與步驟(b)篩選出之相同結構，或其醫藥上可接受之鹽類，以及醫藥上可接受之載體與辅藥。 12·—種提供治療失禁藥物之方法，其包含下列步驟·· (a) 於一試驗中測量化合物對於5_ht2C受體所產生之同效劑刺激第二信使反應； (b) 選擇EC5〇小於lOOnM之化合物； (c) 將化合物配方化，使其具與步驟選出之相同結構，或其醫藥上可接受之載體與輔藥。 13·如申％專利範圍第丨丨或丨]項之方法，另包含下列步驟； (d) 包裝該步驟(c)之配方； (e) 使步驟(d)之包裝可讓失禁病患取得。種用以製造供治療失禁之藥物的方法，其包含步驟(匀於適當試驗中測試化合物對於5_HT2C受體之刺激，或於一試驗中測量化合物對於孓H T 2 C受體所產生之同效劑刺激第二信使反應；（b)辨識一或多種可與5-HT2C受 200426142 體產生協同作用’ EC%小於loo nM小於之化合物；以及 (c)大量製備此一或多種化合物。 15· —種用以製造供治療失禁之組成物的方法，其包含下列步驟： 5 (a)辨識可專一地與5-HT2C受體結合之化合物，其辨識方法包含將表現5-HT2C受體之細胞或由此種細胞製備之細胞膜與經放射線標示之5_HT2C受體配體接觸’在待測化合物存在或不存在情況下，測量結合至細胞或細胞膜上之放射活性，比較在待測化合物存在與不 1〇存在情況下，結合至細胞或細胞膜上之放射活性，其中會導致結合放射活性減弱者為專一地與5_HT2C受體結合之化合物；以及 (b)將該化合物與一載體結合。 16·種用以製造供治療失禁之組成物的方法，其包含下列 15 步驟： (a) 辨識可專一地與5-HT2C受體結合之化合物，其辨識方法包含分別將其表面表現有5-HT2C受體，且對於5-HT2C受體同效劑會產生第二信使反應之細胞，或由此種細胞製備之細胞膜，與化合物，在適當5_HT2c 2〇受體活化情況下接觸，測量第二信使反應，投予化合物之後會增加第二信使反應者為5-HT2C受體同效劑；以及 (b) 將該化合物與一載體結合。 17·如申：專利範圍第1至16項中任一項之用途、步驟或方法’其中該失禁為混合性失禁或壓力型尿失禁。 69