JP4533590B2 - 脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、cGMP PDE5(サイクリック・グアノシン・モノホスフェート・ホスホジエステラーゼ5型酵素)阻害剤を脊髄損傷患者に投与することを含む、上記患者において疼痛又は痙性を軽減する方法、有効量の上記阻害剤を含む、脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬組成物、及び上記医薬組成物の製造における上記阻害剤の使用に関する。
【0002】
【従来の技術】
WO94/28902には、cGMP PDE5阻害剤が男性の勃起不全(MED)の治療剤として有効であることが記載されている(特許文献1を参照のこと)。かかる知見に基づき、一般名クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)、化学名1−〔〔3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキシ−3−プロピル−1H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル〕スルホニル〕−4−メチルピペラジン・モノシトレート、商品名バイアグラ(商標)が開発され、MEDに治療剤として著しい成功を納めている。
【0003】
脊髄損傷は、脊椎および脊髄の損傷であり、その性状から開放性損傷(刺創、銃創による)と閉鎖性損傷に分類されるが、後者が大部分である。一般に、脊髄は、脊椎の骨折、脱臼と合併する鈍力により損傷されることが多いが、単なる脊髄の過屈曲、過伸展によっても損傷される。頸胸椎移行部、胸腰椎移行部に多い。頭部外傷と同じく、古典的には、脊髄振盪、脊髄挫傷、裂傷、脊髄血腫に分類される(最新医学大辞典、医歯薬出版株式会社引用)。
【0004】
脊髄挫傷は、脊髄の構造的な損傷をさす。完全な硬膜と脊髄の離断を最高度の一次損傷とするが、多くは硬膜の断裂がなく、脊髄の出血、浮腫などの受傷後の二次的損傷の程度により、離断かつ不完全離断の症状を呈する受傷部のレベル以下の運動知覚麻痺、膀胱直腸障害、自律神経障害をきたす(最新医学大辞典、医歯薬出版株式会社引用)。
【0005】
脊髄損傷性疼痛又は痙性は、一般に、寒い日、低気圧の日に、その痛みが増し、その痛みは耐え難い、激しい痛みである。
【0006】
特開2001−122803は、シルデナイルを含むcGMP PDE5阻害剤が、ニューロパシー、特に糖尿病性のニューロパシーの治療において有効であることを開示している(特許文献2を参照のこと)。
【0007】
N.K. Jain et al., Brain Research 909 (2001) 170-178 はシルデナフィルが、末梢侵害受容において抗侵害受容を生じさせ、その無痛効果は、おそらくNO−cGMP経路の活性化を通じてニトロプルシド・ナトリウムとL−アルギニンにより強められるのであろうと記載している(非特許文献1を参照のこと)。
【0008】
R. Asomoza-Espinosa et al., European Journal of Pharmacology 418 (2001) 195-200 はシルデナフィルが、抗侵害受容活性を生じさせ、そしておそらく、cGMP分解の阻害を通じてジクロフェナックの抗侵害受容活性を高めるであろうと記載している(非特許文献2を参照のこと)。
【0009】
T. Mixcoatl-Zecuatl et al., European Journal of Pharmacology 400 (2000) 81-87 は、シルデナフィルが、モルヒネ誘導抗侵害受容を有意に高め、そしておそらく、cGMP分解の阻害を通じて、モルヒネにより生じた抗侵害受容を強めるのであろうと記載している(非特許文献3を参照のこと)。
【特許文献1】
WO94/28902
【特許文献2】
特開2001−122803
【非特許文献1】
N.K. Jain et al., Brain Research 909 (2001) 170-178
【非特許文献2】
R. Asomoza-Espinosa et al., European Journal of Pharmacology 418 (2001) 195-200
【非特許文献3】
T. Mixcoatl-Zecuatl et al., European Journal of Pharmacology 400 (2000) 81-87
【0010】
【発明が解決しようとする課題】
今般、驚くべきことに、性機能障害の改善を目的として勃起治療薬クエン酸シルデナフィルを脊髄損傷患者に投与したところ、予想外に疼痛又は痙性軽減効果が認められた。脊髄損傷性の疼痛又は痙性は、一般に、寒い日、低気圧の日に、その痛みが増すようである。そしてその痛みは耐え難い、激しい痛みであるようである。
【0011】
上記疼痛軽減を目的としてロキソニン、ボルタレンなどの他の鎮痛剤では、疼痛軽減効果が得られなかったのに対し、クエン酸シルデナフィルの投与により、上記疼痛又は痙性がかなりの程度で軽減されたことは、全く予想外であり、その効果は顕著である。
【0012】
以上の状況に鑑み、脊髄損傷性の疼痛又は痙性の軽減のために有効な、新規疼痛又は痙性軽減薬を提供する必要性が在ることは明らかである。
【0013】
クエン酸シルデナフィルは、cGMP PDE5阻害剤であり、血管拡張作用が本来の薬理作用である。
特定の理論に拘束されることは望まないが、脊髄損傷性疼痛又は痙性の原因の中の1つには、脊髄損傷に起因する末梢血管の攣縮・血行障害が考えられる。したがって、クエン酸シルデナフィルの血管拡張作用又はその他の薬理作用により末梢血管の血行障害が軽減したことにより、上記疼痛又は痙性が軽減されたとも考えられる。但し、本発明に係る医薬組成物の上記疼痛又は痙性軽減効果の作用メカニズムは、未だ解明されていない。
【0014】
【課題を解決するための手段】
本発明の1の態様においては、有効量のcGMP PDE5阻害剤を含む、脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬組成物が提供される。
前記阻害剤は、経口投与されることができる。
【0015】
前記阻害剤の日用量は、5〜500mgであり、前記阻害剤は、100ナノモル未満にIC50を有し、そして100より高い選択性比を有することができる。
【0016】
前記阻害剤は、以下の式(I):
【化4】
{式中、
R1 がH;C1 −C3 アルキル;C1 −C3 パーフルオロアルキル;又はC3 −C5 シクロアルキルであり;
R2 がH;C1 −C6 アルキルであって場合によりC3 −C6 シクロアルキルで置換されたもの;C1 −C3 パーフルオロアルキル;又はC3 −C6 シクロアルキルであり;
R3 がC1 −C6 アルキルであって場合によりC3 −C6 シクロアルキルで置換されたもの;C1 −C6 パーフルオロアルキル;C3 −C5 シクロアルキル;C3 −C6 アルケニル;又はC3 −C6 アルキニルであり;
R4 がC1 −C4 アルキルであって場合によりOH,NR5 R6 ,CN,CONR5 R6 又はCO2 R7 で置換されたもの;C2 −C4 アルケニルであって場合によりCN,CONR5 R6 又はCO2 R7 で置換されたもの;C2 −C4 アルカノイルであって場合によりNR5 R6 で置換されたもの;(ヒドロキシ)C2 −C4 アルキルであって場合によりNR5 R6 で置換されたもの;(C2 −C3 アルコキシ)C1 −C2 アルキルであって場合によりOH又はNR5 R6 で置換されたもの;CONR5 R6 ;CO2 R7 ;ハロ;NR5 R6 ;NHSO2NR5 R6 ;NHSO2 R8 ;SO2 NR9 R10;又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、チアゾールイル、チエニル又はトリアゾールイルであって、その中のいずれかが場合によりメチルで置換されたものであり;
R5 とR6 が互いに独立して、H又はC1 −C4 アルキルであるか、又はそれらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、4−N(R11)−ピペラジニル又はイミダゾールイル基を形成し、ここで上記基は場合によりメチル又はOHで置換され;
R7 がH又はC1 −C4 アルキルであり;
R8 がC1 −C3 アルキルであって場合によりNR5 R6 で置換されたものであり;
R9 とR10が、それらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ又は4−N(R12)−ピペラジニル基を形成し、ここで上記基は場合によりC1 −C4 アルキル、C1 −C3 アルコキシ、NR13R14又はCONR13R14で置換され;
R11がH;C1 −C3 アルキルであって場合によりフェニルで置換されたもの;(ヒドロキシ)C2 −C3 アルキル;又はC1 −C4 アルカノイルであり;
R12がH;C1 −C6 アルキル;(C1 −C3 アルコキシ)C2 −C6 アルキル;(ヒドロキシ)C2 −C6 アルキル;(R13R14N)C2 −C6 アルキル;(R13R14NOC)C1 −C6 アルキル;CONR13R14;CSNR13R14;又はC(NH)NR13R14であり;そして
R13とR14が互いに独立して、H;C1 −C4 アルキル;(C1 −C3 アルコキシ)C2 −C4 アルキル;又は(ヒドロキシ)C2 −C4 アルキルである。}により表される化合物又は医薬として許容されるその塩であることができる。
【0017】
また、前記阻害剤は、シルデナフィル又は医薬として許容されるその塩であることができ、そしてその日用量は、10〜100mgであることができる。
【0018】
本発明の他の態様においては、脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬の製造におけるcGMP PDE5阻害剤の使用が提供される。
前記阻害剤は、経口投与されることができる。
【0019】
前記阻害剤の日用量は、5〜500mgであり、100ナノモル未満にIC50を有し、そして100より高い選択性比を有することができる。
【0020】
前記阻害剤は、以下の式(I):
【化5】
{式中、
R1 がH;C1 −C3 アルキル;C1 −C3 パーフルオロアルキル;又はC3 −C5 シクロアルキルであり;
R2 がH;C1 −C6 アルキルであって場合によりC3 −C6 シクロアルキルで置換されたもの;C1 −C3 パーフルオロアルキル;又はC3 −C6 シクロアルキルであり;
R3 がC1 −C6 アルキルであって場合によりC3 −C6 シクロアルキルで置換されたもの;C1 −C6 パーフルオロアルキル;C3 −C5 シクロアルキル;C3 −C6 アルケニル;又はC3 −C6 アルキニルであり;
R4 がC1 −C4 アルキルであって場合によりOH,NR5 R6 ,CN,CONR5 R6 又はCO2 R7 で置換されたもの;C2 −C4 アルケニルであって場合によりCN,CONR5 R6 又はCO2 R7 で置換されたもの;C2 −C4 アルカノイルであって場合によりNR5 R6 で置換されたもの;(ヒドロキシ)C2 −C4 アルキルであって場合によりNR5 R6 で置換されたもの;(C2 −C3 アルコキシ)C1 −C2 アルキルであって場合によりOH又はNR5 R6 で置換されたもの;CONR5 R6 ;CO2 R7 ;ハロ;NR5 R6 ;NHSO2NR5 R6 ;NHSO2 R8 ;SO2 NR9 R10;又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、チアゾールイル、チエニル又はトリアゾールイルであって、その中のいずれかが場合によりメチルで置換されたものであり;
R5 とR6 が互いに独立して、H又はC1 −C4 アルキルであるか、又はそれらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、4−N(R11)−ピペラジニル又はイミダゾールイル基を形成し、ここで上記基は場合によりメチル又はOHで置換され;
R7 がH又はC1 −C4 アルキルであり;
R8 がC1 −C3 アルキルであって場合によりNR5 R6 で置換されたものであり;
R9 とR10が、それらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ又は4−N(R12)−ピペラジニル基を形成し、ここで上記基は場合によりC1 −C4 アルキル、C1 −C3 アルコキシ、NR13R14又はCONR13R14で置換され;
R11がH;C1 −C3 アルキルであって場合によりフェニルで置換されたもの;(ヒドロキシ)C2 −C3 アルキル;又はC1 −C4 アルカノイルであり;
R12がH;C1 −C6 アルキル;(C1 −C3 アルコキシ)C2 −C6 アルキル;(ヒドロキシ)C2 −C6 アルキル;(R13R14N)C2 −C6 アルキル;(R13R14NOC)C1 −C6 アルキル;CONR13R14;CSNR13R14;又はC(NH)NR13R14であり;そして
R13とR14が互いに独立して、H;C1 −C4 アルキル;(C1 −C3 アルコキシ)C2 −C4 アルキル;又は(ヒドロキシ)C2 −C4 アルキルである。}により表される化合物又は医薬として許容されるその塩であることができる。
【0021】
また、前記阻害剤は、シルデナフィル又は医薬として許容されるその塩であることができ、そしてその日用量は、10〜100mgであることができる。
【0022】
本発明の他の態様においては、脊髄損傷患者において疼痛又は痙性を軽減する方法であって、上記患者に、疼痛又は痙性軽減有効量のcGMP PDE5阻害剤を投与することを含む前記方法が提供される。
前記阻害剤は、経口投与されることができる。
【0023】
前記阻害剤の日用量は、5〜500mgであり、100ナノモル未満にIC50を有し、そして100より高い選択比を有することができる。
【0024】
前記阻害剤は、以下の式(I):
【化6】
{式中、
R1 がH;C1 −C3 アルキル;C1 −C3 パーフルオロアルキル;又はC3 −C5 シクロアルキルであり;
R2 がH;C1 −C6 アルキルであって場合によりC3 −C6 シクロアルキルで置換されたもの;C1 −C3 パーフルオロアルキル;又はC3 −C6 シクロアルキルであり;
R3 がC1 −C6 アルキルであって場合によりC3 −C6 シクロアルキルで置換されたもの;C1 −C6 パーフルオロアルキル;C3 −C5 シクロアルキル;C3 −C6 アルケニル;又はC3 −C6 アルキニルであり;
R4 がC1 −C4 アルキルであって場合によりOH,NR5 R6 ,CN,CONR5 R6 又はCO2 R7 で置換されたもの;C2 −C4 アルケニルであって場合によりCN,CONR5 R6 又はCO2 R7 で置換されたもの;C2 −C4 アルカノイルであって場合によりNR5 R6 で置換されたもの;(ヒドロキシ)C2 −C4 アルキルであって場合によりNR5 R6 で置換されたもの;(C2 −C3 アルコキシ)C1 −C2 アルキルであって場合によりOH又はNR5 R6 で置換されたもの;CONR5 R6 ;CO2 R7 ;ハロ;NR5 R6 ;NHSO2NR5 R6 ;NHSO2 R8 ;SO2 NR9 R10;又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、チアゾールイル、チエニル又はトリアゾールイルであって、その中のいずれかが場合によりメチルで置換されたものであり;
R5 とR6 が互いに独立して、H又はC1 −C4 アルキルであるか、又はそれらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、4−N(R11)−ピペラジニル又はイミダゾールイル基を形成し、ここで上記基は場合によりメチル又はOHで置換され;
R7 がH又はC1 −C4 アルキルであり;
R8 がC1 −C3 アルキルであって場合によりNR5 R6 で置換されたものであり;
R9 とR10が、それらがそれに結合するところの窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ又は4−N(R12)−ピペラジニル基を形成し、ここで上記基は場合によりC1 −C4 アルキル、C1 −C3 アルコキシ、NR13R14又はCONR13R14で置換され;
R11がH;C1 −C3 アルキルであって場合によりフェニルで置換されたもの;(ヒドロキシ)C2 −C3 アルキル;又はC1 −C4 アルカノイルであり;
R12がH;C1 −C6 アルキル;(C1 −C3 アルコキシ)C2 −C6 アルキル;(ヒドロキシ)C2 −C6 アルキル;(R13R14N)C2 −C6 アルキル;(R13R14NOC)C1 −C6 アルキル;CONR13R14;CSNR13R14;又はC(NH)NR13R14であり;そして
R13とR14が互いに独立して、H;C1 −C4 アルキル;(C1 −C3 アルコキシ)C2 −C4 アルキル;又は(ヒドロキシ)C2 −C4 アルキルである。}により表される化合物又は医薬として許容されるその塩であることができる。
【0025】
また、前記阻害剤は、シルデナフィル又は医薬として許容されるその塩であることができ、そしてその日用量は、10〜100mgであることができる。
【0026】
本発明における好適なcGMP PDE5阻害剤は、以下のものを含む:
EP−A−0463756中に開示されたピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン;EP−A−0526004中に開示されたピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン;国際特許出願公開WO93/06104中に開示されたピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン;国際特許出願公開WO93/07149中に開示された異性体ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン−4−オン;国際特許出願公開WO93/12095中に開示されたキナゾリン−4−オン;国際特許出願公開WO94/05661中に開示されたピリド〔3,2−d〕ピリジン−4−オン;国際特許出願公開WO94/00453中に開示されたピリン−6−オン;国際特許出願公開WO98/49166中に開示されたピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン;国際特許出願公開WO99/54333中に開示されたピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン;EP−A−0995751中に開示されたピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−4−オン;国際特許出願公開WO00/24745中に開示されたピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン;EP−A−0995750中に開示されたピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−4−オン;国際特許出願公開WO95/19978中に開示されたヘキサヒドロピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4−d〕インドール−1,4−ジオン;EP−A−1092719及び国際特許出願公開WO99/24433中に開示されたイミダゾ〔5,1−f〕〔1,2,4〕トリアジン−オン;並びに国際特許出願公開WO93/07124中に開示された2環式化合物。
【0027】
本発明において使用する好適なPDE5阻害剤のさらなる例は、以下のものを含む:
国際特許出願公開WO01/27112中に開示されたピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン;国際特許出願公開WO01/27113中に開示されたピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン;EP−A−1092718中に開示された化合物及びEP−A−102719中に開示された化合物;EP−A−1241170中に開示された3環式化合物;国際特許出願公開第WO02/074774中に開示されたアルキル・スルホン化合物;国際特許出願公開WO02/072586中に開示された化合物;国際特許出願公開WO02/079203中に開示された化合物;並びに国際特許出願公開WO02/074312中に開示された化合物。
【0028】
本発明における好ましいV型ホスホジエステラーゼ阻害剤は、以下のものを含む:
【0029】
1−〔〔3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル〕スルホニル〕−4−メチルピペラジンとしても知られる5−〔2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル〕−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン(sildenafil)(EP−A−0463756を参照のこと);
【0030】
5−(2−エトキシ−5−モルフォリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン(EP−A−0526004を参照のこと);
【0031】
3−エチル−5−〔5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル〕−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン(WO98/49166を参照のこと);
【0032】
3−エチル−5−〔5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル〕−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照のこと);
【0033】
3−エチル−5−{5−〔4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル〕−2−(〔(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル〕オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オンとしても知られる(+)−3−エチル−5−〔5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル〕−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照のこと);
【0034】
1−{6−エトキシ−5−〔3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−5−イル〕−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても知られる5−〔2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル〕−3−エチル−2−(2−メトキシエチル〕−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例8を参照のこと);
【0035】
5−〔2−iso−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル〕−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例15を参照のこと);
【0036】
5−〔2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル〕−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例66を参照のこと);
【0037】
5−(5−アセチル−2−プロピル−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例124を参照のこと);
【0038】
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例132を参照のこと);
【0039】
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ〔2′,1′:6,1〕ピリド〔3,4−b〕インドール−1,4−ジオン(tadalafil, IC-351, Cialis(商標))、すなわち、国際特許出願公開の実施例78と95、並びに実施例1,3,7及び8に記載の化合物;
【0040】
1−〔〔3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ〔5,1−f〕アズ−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル〕スルホニル〕−4−エチルピペラジンとしても知られる2−〔2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル〕−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ〔5,1−f〕〔1,2,4〕トリアジン−4−オン(vardenafil)、すなわち、国際特許出願公開WO99/24433の実施例20,19,337、及び336に記載の化合物。
【0041】
国際特許出願公開WO93/07124の実施例11に記載の化合物(EISAI);
【0042】
Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257中に記載の化合物3と化合物14;
【0043】
4−(4−クロロベンジル)アミノ−6,7,8−トリメトキシキノゾリン;並びに
7,8−ジヒドロ−8−オキソ−6−〔2−プロポキシフェニル〕−1H−イミダゾ〔4,5−g〕キノゾリン、及び1−〔3−〔1−〔(4−フルオロフェニル)メチル〕−7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ〔4,5−g〕キナゾリン−6−イル〕−4−プロポキシフェニル〕カルボキシアミド。
【0044】
本発明において有用な他のタイプのcGMP PDE5阻害剤は、以下のものを含む:
4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−〔3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ〕−3(2H)ピリダジノン;1−〔4−〔(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミオノ〕−6−クロロ−2−キノゾリニル〕−4−ピペリジン−カルボン酸、モノナトリウム塩;(+)−cis−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−〔4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペント−4,5〕イミダゾ〔2,1−b〕プリン−4(3H)オン;フラズロシリン(furazlocillin);cis−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペント〔4,5〕−イミダゾ〔2,1−b〕プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−シクロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;1−メチル−5−(5−モルフォリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン;1−〔4−〔(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ〕−6−クロロ−2−キナゾリニル〕−4−ピペリジンカルボン酸、モノナトリウム塩;Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome) ; Pharmaprojects No. 5051 (Bayer) ; Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko ; WO96/26940を参照のこと) ; Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough) ; GF-196960 (Glaxo Wellcome) ; E-8010及びE-4010 (Eisai( ; Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) ; FR229934及びFR226807 (Fujisawa) ; 並びにSch-51866。
【0045】
上記の及び本明細書中に記載した特許文献、及び特許出願公開の内容、特にそこに記載された一般式及び例示化合物を、全体として本明細書中に援用する。
【0046】
いずれか個々のcGMP PDE5阻害剤の適合性は、文献記載の方法を使用してその効能及び選択性を評価し、続いて、標準的な製薬実務に従って、その毒性、吸収、代謝、薬物動態等を評価することにより容易に決定することができる。
【0047】
好ましくは、cGMP PDE5阻害剤は、100ナノモル未満に、より好ましくは、50ナノモル未満に、さらに好ましくは、10ナノモル未満に、IC50を有する。
【0048】
cGMP PDE5阻害剤についてのIC50値は、確立された文献記載の方法を使用して、例えば、EP0463756−B1及びEP0526004−A1に記載されているようにして測定することができる。
【0049】
好ましくは、本発明に使用するcGMP PDE5阻害剤は、PDE5酵素について選択性である。好ましくは、それらは、100より大きい、より好ましくは、300より大きいPDE3に対するPDE5の選択性比をもつ。より好ましくは、それらは、100より大きな、より好ましくは300より大きな、PDE3とPDE4の両者に対する選択性比をもつ。
【0050】
選択性比は、当業者により、容易に決定されうる。PDE3とPDE4酵素についてのIC50値は、確立された文献記載の方法を使用して測定することができる。S.A. Ballard et al., Journal of Urology, 1998, vol. 159, pages 2164-2171を参照のこと。
【0051】
驚くべきことに、cGMP PDE5阻害剤、例えば、シルデナフィルは、全身的に、好ましくは、経口的に脊髄損傷患者における疼痛又は痙性を軽減するために使用することができる。
【0052】
cGMP PDE5阻害剤は、単独で投与することができるが、ヒト治療においては、一般に、意図した投与経路と標準的な製薬実務に従って選択される適当な賦形剤、希釈剤又は担体と混合されて投与されるであろう。
【0053】
例えば、cGMP PDE5阻害剤は、錠剤、カプセル、小卵、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で、経口、頬又は舌下投与することができ、これらは、即−、遅延−、改良−又は制御放出適用するために、芳香又は着色剤を含有してもよい。
【0054】
このような錠剤は、賦形剤、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシン;崩壊剤、例えば、澱粉(好ましくは、トウモロコシ、馬鈴薯又はタピオカ澱粉)、ナトリウム澱粉グリコレート、クロスカルメロースナトリウム及びある種の複合体シリケート;及び、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、シュークロース、ゼラチン及びアカシアを含有することができる。さらに、滑剤、例えば、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、グリセリルベヘネート及びタルクを含ませることができる。
【0055】
同様のタイプの固体組成物も、また、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。この場合の好ましい賦形剤としては、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。水性懸濁液及び/又はエリキシルについては、本発明のcGMP PDE5阻害剤は、種々の甘味剤又は芳香剤、着色物質又は染料と、乳化剤及び/又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンと、及び、それらの組合せと組合せることができる。
【0056】
cGMP PDE5阻害剤は、また、非経口、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内又は皮下投与することもでき、又は、それらは、輸注技術によって投与することもできる。このような非経口投与については、それらは、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩類又はグルコースを含有することのできる滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。水溶液は、必要な場合、適当に(好ましくは、pH3〜9に)緩衝する必要がある。滅菌条件下での適当な非経口配合物の調製は、当業者周知の標準的な製薬技術によって容易に達成される。
【0057】
このような配合物におけるcGMP PDE5阻害剤の用量決定は、その効能に依存するであろうが、1日3回までの投与については、1〜500mgの範囲内であることが期待される。ヒト患者に対する経口及び非経口投与については、cGMP PDE5の日用量レベルは、通常、5〜500mg(1回又は分割投与で)であろう。シルデナフィル(sildenafil)の場合には、好ましい用量は、1日3回まで投与することのできる10〜100mgの範囲内である。しかしながら、実際の用量は、処方する医師によって決められる通りであろうし、患者の年齢及び体重並びに症状の重度に依存するであろう。
【0058】
かくして、例えば、cGMP PDE5阻害剤の錠剤又はカプセルは、必要に応じて、一度に1個又は2個以上の投与のために、活性化合物の5〜250mg(例えば、10〜100mg)を含有することができる。とにかく、医師が個々の患者に最も適するであろう実際の用量を決定し、それは、個々の患者の年齢、体重及び応答により変化するであろう。上記用量決定は、平均的な場合の例である。当然のことながら、より高いか又はより低い用量範囲がメリットがある個々の例も存在するであろうし、このような場合も本発明の範囲内にある。
【0059】
cGMP PDE5阻害剤は、また、鼻腔内または吸入によって投与することができ、乾燥粉末インハラー(inhaler)又はエアロゾル噴霧供与の形で、加圧容器、ポンプ、噴霧器又はネブライザー(nebuliser)から、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3、−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の適当なガスの使用により供給するのが便利である。加圧したエアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を供給するためのバルブを設けることにより決定することができる。加圧容器、ポンプ、噴霧器又はネブライザーは、例えば、溶剤としてのエタノールと噴霧剤との混合物を使用して、cGMP PDE5阻害剤の溶液又は懸濁液を含有することができ、これは、さらに、滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートを含有することができる。インハラー又はインスフレータ(insufflator)に使用されるカプセル及びカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は、cGMP PDE5阻害剤及び適当な粉末基材、例えば、ラクトース又は澱粉の粉末混合物を含有するように配合することができる。
【0060】
エアロゾル又は乾燥粉末配合物は、好ましくは、各計量された用量又は“パフ(puff)”が患者に供給するためのcGMP PDE5阻害剤の1〜50mgを含有するように決められる。
【0061】
エアロゾルでの全体としての日用量は、1〜50mgの範囲内であろうが、これは、1回投与、又は、さらに通常は、1日を通して分割した投与で投与することができる。
【0062】
これとは別に、cGMP PDE5阻害剤は、座剤又はペッサリーの形で投与することができる。cGMP PDE5阻害剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又はパウダーの形で局所的に適用することができる。cGMP PDE5阻害剤は、また、例えば、スキンパッチ(skin patch)の使用によって、皮膚又は経皮投与することもできる。
【0063】
皮膚に対して局所適用するには、cGMP PDE5阻害剤は、例えば、以下の1種以上:鉱油、液体パラフィン、白色パラフィン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン配合物、乳化ワックス及び水との混合物に懸濁又は溶解させた阻害剤を含有する適当な軟膏として配合することができる。これとは別に、これらは、例えば、以下の1種以上:鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水との混合物に懸濁させるか又は溶解させた適当なローション又はクリームとして配合することができる。
【0064】
cGMP PDE5阻害剤は、また、シクロデキストリンと組合せて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接及び非結合複合体を形成することが公知である。薬剤−シクロデキストリン複合体の形成は、溶解性、溶解速度、生物利用能及び/又は薬剤分子の安定性を改良することができる。薬剤−シクロデキストリン複合体は、概して、大部分の剤形及び投与経路について有用である。薬剤と直接複合体化する代わりに、シクロデキストリンは、補助添加剤、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することもできる。α−、β−及びγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、適当な例は、WO−A−91/11172、WO−A−94/02518及びWO−A−98/55148に記載されている。
【0065】
一般に、ヒトにおいては、cGMP PDE5阻害剤の経口投与が好ましい経路であり、最も好都合である。受容者が飲み込み障害に苦しむか又は経口投与後の薬剤吸収の障害に苦しむ状況においては、薬剤は、非経口、舌下又は頬投与することができる。
【0066】
cGMP PDE5阻害剤は、また、その他の活性剤と組合せて投与することもできる。好ましい薬剤としては、心房性のナトリウム排泄増加性因子、(心房性のナトリウム排泄ペプチドとしても知られている)の作用を変調させる化合物、例えば、中性のエンドペプチダーゼの阻害剤;アンギオテンシン−転化酵素を阻害する化合物、例えば、エナラプリル;及び、アンギオテンシン−転化酵素及び中性エンドペプチダーゼの組み合わせ阻害剤、例えば、オマパトリラット;アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、例えば、ロザルタン;NO−シンターゼのための基質、すなわち、L−アルギニン;カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、アムロジピン;エンドセリンレセプターのアンタゴニスト及びエンドセリン−転化酵素の阻害剤;コレステロール低下剤、例えば、スタチン及びフィブレート;抗血小板物質及び抗トロンビン剤、例えば、tPA,uPA、ワルファリン、ヒルジン及びその他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤;インスリン感応化剤、例えば、レズリン;及び、低血糖症剤、例えば、グリピジド;L−ドーパ及びカルビドーパ;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネジピル又はステロイダル;COX2阻害剤;プレガバレン;ガバペンテン;三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン;非−ステロイダル抗炎症剤;及び、アンギオテンシン−転化酵素(ACE)阻害剤、例えば、キナプリルが挙げられる。さらに好ましい薬剤は、アンギオテンシン−転化酵素を阻害する化合物;アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト;エンドセリンレセプターのNO−シンターゼアンタゴニスト用の基質;及び、エンドセリン−転化酵素の阻害剤;コレステロール低下剤;及び、インスリン感応化剤、並びに、低血糖症剤である。特に、インスリン感応化剤及び低血糖症剤。
【0067】
本明細書において、軽減というときは、治療、一時的軽減及び予防のための処置を含むことを理解するべきである。
【0068】
本明細書において、脊髄損傷患者というとき、ヒトに限定されず、哺乳動物一般を広く包含すると理解すべきである。
【0069】
【実施例】
以下の配合例は、例示するためだけのものであり、本発明の範囲を何ら制限する意図はない。
実施例
性機能障害及び身体疼痛を有している年齢30〜73歳の3名の男性患者に対して、クエン酸シルデナフィルを経口投与した。
【0070】
対象患者:
【0071】
患者1:男性37歳、第7胸髄損傷・完全対麻痺。下肢・上肢シビレ感と疼痛を常時合併している。勃起不全有り。日常生活動作は車椅子生活である。
【0072】
患者2:男性73歳、第12胸髄損傷・完全対麻痺。下肢の疼痛を常時合併している。勃起障害あり。日常生活動作は車椅子生活。
【0073】
患者3:男性30歳、第6頚髄損傷・不全四肢麻痺。四肢の疼痛又は痙性を常時合併している。勃起障害あり。日常生活動作は車椅子生活。
【0074】
投与条件:
上記患者1〜3は、バイアグラ(商標)錠50mg1錠を疼痛又は痙性時に頓服服用した。
【0075】
効果・副作用・使用頻度等の臨床結果:
【0076】
患者1:内服後30分より、上肢・下肢の疼痛又は痙性が軽減し始め、1時間後に約50%まで軽減し、以後、半日ほど疼痛又は痙性軽減効果が持続した。勃起改善があった。副作用として、身体の軽度熱感を認めるも、2〜3時間で消失した。使用頻度は、疼痛又は痙性の強い日のみに使用し、月3〜4回程であった。
【0077】
患者2:内服後1時間程で、疼痛又は痙性軽減効果が現れ、以後、約1日は、自制内の疼痛又は痙性軽減効果を得た。勃起改善効果はなかった。したがって、本剤を疼痛又は痙性対処にのみ頓服使用した。副作用は認められなかった。使用頻度は、疼痛又は痙性の強い日のみに使用し、月2〜3回程であった。
【0078】
患者3:内服後45分から、疼痛又は痙性軽減効果が現れ、以後、5〜6時間疼痛又は痙性軽減効果が持続した。勃起改善があった。副作用は認められなかった。使用頻度は、疼痛又は痙性の強い日又は性交時に使用し、月2〜3回程であった。
【0079】
以下の表1に、クエン酸シルデナフィルの、脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減効果を要約する:
【0080】
【表1】
【0081】
【発明の効果】
上記臨床結果から明らかなように、クエン酸シルデナフィルの50mg投与により、投与後30分〜1時間で、約20〜50%程度の疼痛又は痙性軽減が見られ、この効果が5〜6時間〜約1日間持続することが分かる。疼痛又は痙性を伴う脊髄損傷患者の約1/3〜1/4において、疼痛又は痙性軽減効果が得られるであろう。また、上記患者1〜3においては、本剤以外の鎮痛剤(ロキソニン・ボルタレンなど)では、疼痛又は痙性軽減効果が得ることができなかったので、本剤は、適切な使用により、勃起能回復以外にも、下肢疼痛又は痙性軽減・常用鎮痛剤の減量目的にも有用な用途をもつことが期待できる。
Claims (6)
- 有効量のシルデナフィル又は医薬として許容されるその塩を含む、脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬組成物。
- 経口投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記シルデナフィル又は医薬として許容されるその塩の日用量が、10〜100mgである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 脊髄損傷患者における疼痛又は痙性軽減用医薬の製造におけるシルデナフィル又は医薬として許容されるその塩の使用。
- 前記医薬が、経口投与される、請求項4に記載の使用。
- 前記シルデナフィル又は医薬として許容されるその塩の日用量が、10〜100mgである、請求項4に記載の使用。
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