MXPA04012569A - Combinacion de inhibidores de fosfodiesteresa tipo 5(pde5) con antagonistas del receptor de angiotensina ii. - Google Patents

Abstract

Las combinaciones que comprenden a) un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) especifica de monofosfato de guanosina ciclico (GMPC) y b) un antagonista del receptor de angiotensina II son utiles para tratar la hipertension.

Description

hipertensión y otras enfermedades asociadas, incluyendo la insuficiencia cardiaca congestiva, angina, ¡ctus, glaucoma y alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal. Las enfermedades metabólicas incluyen, en particular, el síndrome metabólico (conocido también como síndrome X), diabetes y trastornos de tolerancia a la glucosa, incluyendo complicaciones de las mismas, como por ejemplo retinopatía diabética y neuropatía diabética. En los sucesivo, las combinaciones de un inhibidor de PDE5 y un antagonista del receptor de angiotensina II, incluyendo combinaciones de inhibidores de PDE5 específicos y antagonistas específicos del receptor de angiotensina II, se denominarán las combinaciones de la invención. Las combinaciones de la invención tienen la ventaja de que son más potentes, menos tóxicas o tienen otras propiedades más deseables que los inhibidores de PDE5 o los antagonistas del receptor de angiotensina II cuando se usan en solitarios para tratar la hipertensión. En lo sucesivo, el término "inhibidor de PDE5" significa un inhibidor de PDE5 para usar en la invención, incluyendo todas las sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dicho inhibidor de PDE5. De manera similar, el término "antagonista del receptor de angiotensina M" significa un antagonista del receptor de angiotensina II para usar en la invención, incluyendo todas las sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dicho antagonista del receptor de angiotensina II.

La idoneidad del inhibidor de PDE5 y el antagonista del receptor de angiotensina II de puede determinar fácilmente evaluando su potencia y selectividad usando procedimientos de la bibliografía seguidos de la evaluación de su toxicidad, farmacocinética (absorción, metabolismo, distribución y eliminación), etc según la práctica farmacéutica habitual. Los compuestos adecuados son aquellos que son potentes y selectivos y que no tienen un efecto tóxico significativo a las dosis terapéuticas, y preferiblemente son biodisponibles después de la administración oral. La potencia se puede definir como el valor CI5o, que es la concentración de compuesto necesaria par inhibir la actividad de la enzima un 50%. Los valores de Cl50 para los inhibidores de PDE5 se pueden determinar usando el ensayo de PDE5 en la sección de Procedimientos de Ensayo, más adelante. Preferiblemente, los inhibidores de PDE5 tienen un Cl50 contra la enzima PDE5 de menos de 100 nM, más preferiblemente menor de 50 nM. La relación de selectividades es fácil de determinar para un experto, mediante la relación de los valores de CI50 correspondientes para las enzimas particulares tratadas. Los valores de CI50 para la enzimas PDE3 y PDE4 se pueden determinar usando la metodología establecida en la bibliografía, véase Bailar SA et al.; Journal of Urology 159, 2164-2171 , 1998.

Preferiblemente, los inhibidores de PDE5 son selectivos para las enzimas PDE5. Preferiblemente, son una 100 veces más selectivos para PDE5 que para PDE3, más preferiblemente más de 300 veces. Más preferiblemente, la PDE5 tiene una selectividad sobre ambos PDE3 y PDE4 mayor de 100 veces, preferiblemente mayor de 300 veces. Preferiblemente, los inhibidores de PDE5 tienen un Cl50 contra PDE5 menor de 100 nM y una selectividad sobre PDE3 mayor de 100 veces. La biodisponibilidad oral se refiere a la proporción de un fármaco administrado oralmente que alcanza la circulación sistémica. Los factores que determinan la biodisponibilidad oral de un fármaco son la disolución, la permeabilidad de la membrana y depuración hepática. Típicamente, se usa una cascada de detección mediante técnicas in vitro y después técnicas in vivo para determinar la biodisponibilidad oral. Se puede predecir la disolución, es decir, la solubilización del fármaco por el contenido acuoso del tracto gastrointestinal (GIT), a partir de experimentos de solubilidad in vitro llevados a cabo al pH adecuado para imitar el GIT. Preferiblemente, los inhibidores de PDE5 tienen un mínimo de solubilidad de 50 µg/ml. La solubilidad se puede determinar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica como por ejemplo los descritos en Pipinski Caet al.; Adv. Drug Deliv. Rev. 23(1-3),3-25, 1997. La permeabilidad de la membrana se refiere al paso de un compuesto a través de las células de GIT. La lipofilicidad es una propiedad clave para su predicción y se determina mediante medidas in vitro de log ??? usando disolventes y tampón orgánicos. Preferiblemente, los inhibidores de PDE5 tienen un log D7 4 de -2 a +4, más preferiblemente, de -1 a +3. El log D se puede determinar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica como por ejemplo los descritos en Stopher, D y McCIean, S;J. Pharm. Pharmacol. 42(2), 144, 1990. Los ensayos con monocapas celulares como por ejemplo Caco2 ayudan también para predecir la permeabilidad favorable de la membrana en presencia de transportadores de flujo como por ejemplo P-glicoproteína, llamada también flujo de Caco2. Preferiblemente, los inhibidores de PDE5 tienen un flujo de salida de Caco2 mayor de 2x10"6 cm's"1, más preferiblemente mayor de 5X10"6 cm's" . El valor de flujo de Caco2 se puede determinar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica como los descritos en Artusson, P y Magnusson, C;J. Pharm. Sci, 79(7), 595-600, 1990. La estabilidad metabólica dirige la capacidad del GIT para metabolizar compuestos durante el proceso de absorción o la del hígado para realizar los mismo inmediatamente después de la absorción: el primer efecto de paso. Los sistemas de ensayo, como por ejemplo microsomas, hepatocitos, etc. predicen la inestabilidad metabólica. Preferiblemente, los inhibidores de PDE5 muestran estabilidad metabólica en el sistema de ensayo que es proporcional a una extracción hepática de menos 0.5. Ejemplos de sistemas de ensayo y de manipulación de datos se describen en Obach, RS; Curr. Opin. Drug Disc. Devel. 4(1 ), 36-44, 2001 y Shibata, Y et ai.; Drug Met. Disp. 28(12), 1518-1523, 2000. Debido a la interacción de los procedimientos anteriores, se puede lograr un mayor apoyo a que un medicamento será biodisponible oralmente en humanos mediante experimentos in vivo en animales. La biodisponibilidad absoluta se determina en estos estudios administrando el compuesto por separado o en mezclas por vía oral. Para las determinaciones absolutas (% biodisponibilidad oral) se usa también la vía intravenosa. En Ward, KW et al.; Drug. Met. Disp, 29(1 ), 82-87, 2001 ; Berman, J et al.; J. Med. Chem. 40(6), 827-829, 1997 y Han KS y Lee, MG; Drug Met. Disp. 27(2), 221-226, 1999, se pueden encontrar ejemplos de la determinación de la biodisponibilidad oral en animales. Ejemplos de inhibidores de PDE5 para usar en la invención son: Las pirazolo[4,3-d pihd¡mid¡n-7-onas descritas en los documentos EP-A-0463756, EP-A-0526004 y las solicitudes de patente internacional publicadas con los números WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 00/27848, WO 01/27112, WO 01/98304 y WO 01/27113; las pirazolo[3,4-c/]pirim¡d¡n-4-onas descritas en los documentos EP-A-0995750, EP-A-0995751 y la solicitud de patente publicada con el número WO 93/07149; las pirazolo[3,4-c]pirimidinas descritas en las solicitudes de patente internacional publicadas con los números WO 01/18004, WO 02/00660 y WO 02/59126; las quinazolin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada con el número WO 93/12095; las pirido[3,s- jpirimidin-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada con el número WO 94/05661 ; las purin-6-onas descritas en el documento EP-A-1092718 y en la solicitud de patente internacional publicada con el número WO 94/00453; as hexahidropirazino[2',1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-d¡onas descritas en la solicitud internacional de patente publicada con el número WO 95/19978; las imidazo[5,1- ][1 ,2,4]triazin-onas descritas en el documentos número EP-A-1092719 y en la solicitud de patente internacional publicada con el número WO 99/24433; los compuestos cíclicos descritos en la solicitud internacional de patente publicada con el número WO 93/07124 y las imidazoquinazolinonas descritas en Rotella et al; J. ed. Chem. 43(7), 1257-1263, 2000. Los contenidos de las solicitudes de patente publicadas y los artículos de revistas y en particular las fórmulas generales de los compuestos terapéuticos activos de las reivindicaciones y los compuestos ejemplificados en las mismas se incorporan en la presente memoria descriptiva en su totalidad como referencia a los mismos. Otros ejemplos de inhibidores de PDE5 para usar en la invención incluyen: 4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3-2HJpiridazinona; sal monosódica de ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinozolinil]-4-piperidin-carboxilico, (+)-cis-5,6a,7,9,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-[4,5]limidazo[2,1 -b]purin-4(3H)ona; furazlocilina; cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a- octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobencil)-2-propilindole-6-carboxilato; 3-acetil-1-(2-clorobenzil)-2-propilindol-6-carboxilato; 4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)-3-(2H)piridazinona; 1-metil-5(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona; sal monosódica del ácido 1 -[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2- quinazolinil]-4-p¡per¡d¡ncarboxíl¡co, Pharmaprojects N° 4516 (Glaxo Ellcome); Pharmaprojects N° 5051 (Bayer); Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; véase WO 96/26940); Pharmaprojects N° 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) y Sch-51866. Los inhibidores de PDE5 preferidos para ser usados en la invención incluyen: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfon¡l)fen¡l]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) conocido también como 1 -[(3-(6,7-dihidro-1 -metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-dlpirimidin-5-il)-4-etoxifen¡l]sulfonil]-4-metilpiperazina (véase el documento EP-A-0463756); 5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfen¡l)-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento EP-A-0526004; 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-¡l)met¡l-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 98/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]'-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 99/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsu¡fonil)-2-(2-metoxi-1 (R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, conocido también como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([( R)-2- metoxi-1-metiletil]oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H^irazolo[4,3-d]pirimidin 7-ona (véase el documento WO 99/54333; 5-[2-etox¡-5-(4-etilp¡perazin-1-¡lsulfonil)pirid¡n-3-il]-3-et¡l-2-[2- metoxietil]-2,6-d¡hidro-7H-p¡razolo[4,3-d]pir¡midin-7-ona, conocido también como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-pir¡dilsulfonil}-4-etilpiperazina (véase el documento WO 01/271 13, ejemplo 8); 5-[2-iso-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, ejemplo 15); 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27113, ejemplo 66); 5-(5-acetil-2-propoxi-3-pihdin¡l)-3-et¡l-2-(1-isopropil-3-azetidinil)2,6-dihidro-7H-p¡razolo[4,3-d]pinmidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, ejemplo 124); 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidiniI)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (véase el documento WO 01/27112, ejemplo 132); (6R, 12aR)-2,3,6,7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (tadalafilo, iC-351 ), es decir, el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud de patente internacional publicada con el número WO 95/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1 ,3,7 y 8; 2- [2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-l-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo) conocido también como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilim¡dazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina, es decir, el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud de patente internacional publicada con el número WO 99/24433; ácido [7-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-1 -metil-3-prop¡l-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-ilmetoxi]acético (véase el documento WO 02/59126, ejemplo 1); 3- (1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dih¡dro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-(2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etil)-4-propoxibencenosulfonamida (véase el documento WO 00/27848, ejemplo 68); 4- (4-clorobencil)amino-6,7,8-trimetoxiquinazolina (ejemplo 11 de la solicitud de patente internacional publicada con el N° WO 93/07124 (EISAI)); y 7,8-dihidro-8-oxo-6-[2-propoxifenil]-1 H-imidazo[4,5-g]quinazolina y 1-[3-[1-[(4-fluorofenil)metil]-7,8-dihidro-8-oxo-1 H-¡midazo[4,5-g]quinazolin-6-il]-4-propoxifenil]carboxamida (compuestos 3 y 14 de Rotella DP et al.; J. Med. Chem. 43(7), 1257-1263, 2000).

Los inhibidores de PDE5 más preferidos para usar en la invención se seleccionan del siguiente grupo y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: 5-[2-etoxi-5-(4-met¡l-1-piperaz¡nilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo); (6R, 12aR)-2,3,6,7, 12, 2a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifen¡l)-pirazino[2',1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol-1 ,4-diona (tadalafilo.lC-351 ); 2- [2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-l-sulfonil)-feníl]-5-metil-7-propil-3H-im¡dazo[5,1-f][1 ,2,4]triaz¡n-4-ona (verdenafilo); 3- (1-metil-7-oxo-3-propil-6J-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil)-4-propoxibencenosulfonamida; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-¡l]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-ona; y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona. Un inhibidor de PDE5 particularmente preferido es 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) (conocido también como 1-[[3-(6,7-d¡hidro-1 -metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-metilpiperazina) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una sal preferida es el citrato de sildenafilo.

Ejemplos de antagonistas del receptor de angiotensina II para usar en la invención incluyen candesartano, eprosartano, irbesartano, losartano, olmesartano, medoxomil olmesartano, saralasino, telmisartano y valsartano. Las combinaciones preferidas de inhibidores de PDE5 y antagonistas del receptor de angiotensina II para tratar la hipertensión son: sildenafilo y candesartano; sildenafilo y eprosartano; sildenafilo e irbesartano; sildenafilo y losartano; sildenafilo y olmesartano; sildenafilo y medoxomil olmesartano; sildenafilo y telmisartano; sildenafilo y valsartano; tadalafilo y candesartano; tadalafilo y eprosartano; tadalafilo e irbesartano; tadalafilo y losartano; tadalafilo y olmesartano; tadalafilo y medoxomil olmesartano; tadalafilo y telmisartano; tadalafilo y valsartano; vardenafilo y candesartano; vardenafilo y eprosartano; vardenafilo e irbesartano; vardenafilo y losartano; vardenafilo y olmesartano; vardenafilo y medoxomil olmesartano; vardenafilo y telmisartano; y vardenafilo y valsartano. Las combinaciones farmacéuticas de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades que incluyen enfermedades cardiovasculares y metabólicas, y pueden ser útiles también en el tratamiento de otras enfermedades como por ejemplo trombosis, y en el tratamiento de pacientes después de la angioplástia coronaria tranluminal percutánea ("pacientes post-ACTP"). Preferiblemente, el trastorno cardiovascular a tratar es hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, ictus o insuficiencia renal. Más preferiblemente, el trastorno cardiovascular es hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada con diabetes, hipertensión asociada con aterosclerosis, hipertensión renovascular, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, ictus o insuficiencia renal. En una modalidad particularmente preferida, el trastorno a tratar es la hipertensión esencial. En otra modalidad particularmente preferida, el trastorno a tratar es la hipertensión pulmonar. En otra modalidad particularmente preferida, el trastorno a tratar es la hipertensión secundaria. En otra modalidad particularmente preferida, el trastorno a tratar es la hipertensión sistólica aislada. En otra modalidad particularmente preferida, el trastorno a tratar es la hipertensión asociada con diabetes. En otra modalidad particularmente preferida, el trastorno a tratar es la hipertensión asociada con aterosclerosis. En otra modalidad particularmente preferida, el trastorno a tratar es la hipertensión renovascular. Preferiblemente, la enfermedad metabólica a tratar es el trastorno de tolerancia a la glucosa o diabetes, incluyendo complicaciones de las mismas, como por ejemplo retinopatía diabética y neuropatía diabética. Más preferiblemente, la enfermedad metabólica es el trastorno de tolerancia a la glucosa, diabetes de tipo 1 , diabetes de tipo 2 no dependiente de insulina o diabetes de tipo 2 dependiente de insulina. La combinación de la invención se puede administrar en solitario, pero generalmente se administra mezclada con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado según la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica habitual. Por ejemplo, las combinaciones de la invención se pueden administrar oral, bucal o sublingualmente en forma de comprimidos, cápsulas, multiparticuladas, geles, películas, óvulos, elixires, disoluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. Las combinaciones de la invención se pueden administrar también como formas de dosificación de dispersión rápida o de disolución rápida o en forma de dispersión con alto contenido energético o como partículas revestidas. Las formulaciones adecuadas pueden estar en forma revestida o no revestida, según se quiera. Dichas composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes como por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o de tapioca), disgregantes como por ejemplo glicolato de almidón sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos y aglutinantes de granulación como por ejemplo polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, se pueden incluir también agentes lubricantes como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Los siguientes ejemplos de formulación sólo son ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Ingrediente activo significa una combinación de la invención.

Formulación 1 Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes: Se mezcla el ingrediente activo (50 mg) con celulosa (microcristalina), dióxido de silicio, ácido esteárico fumante y la mezcla se comprime formando comprimidos.

Formulación 2 Se puede preparar una formulación intravenosa combinando el ingrediente activo (100 mg) con solución salina isotónica (1000 mi). Los comprimidos se fabrican mediante un procedimiento convencional, por ejemplo, compresión directa o mediante un procedimiento de granulación en húmedo o en seco. Los núcleos de los comprimidos pueden estar revestidos con los revestimientos apropiados. Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina o HPMC. Los excipientes preferidos en este aspecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, el inhibidor de PDE5 y el antagonista del receptor de angiotensina II se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos. Las formas de dosificación de liberación modificada y de liberación por pulsos pueden contener excipientes como por ejemplo los detallados para las formas de dosificación de liberación inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores, de la velocidad de liberación, estando revestidos y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de la velocidad de liberación incluyen, pero no se limitan exclusivamente a, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, acetato de celulosa, óxido de polietileno, goma xantana, Carbomer, copolimero de amonio y metacrilato, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, cera de parafina, acetatoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolimero de ácido metacrílico y mezclas de los mismos. Las formas de dosificación de liberación modificada y de liberación por pulsos pueden contener un excipiente o una combinación de excipientes modificadores de la velocidad de liberación. Los excipientes modificadores de la velocidad de liberación pueden estar presentes ambos en la forma de dosificación, es decir, en la matriz, y/o sobre la forma de dosificación, es decir, sobre la superficie o revestimiento. Las formulaciones de dosificación de dispersión o disolución rápida (FDDF) pueden contener los siguientes ingredientes: aspartamo, acesulfamo potásico, ácido cítrico, croscarmelosa sódica, crospovidona, ácido diascórbico, acrilato de etilo, celulosa de etilo, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato magnésico, manitol, metacrilato de metilo, aromatizante de menta, plietilenglicol, sílice pirólisis, dióxido de silicio, glicolato de almidón sódico, estéril fumarato sódico, sorbitol, xilitol. Los términos "de dispersión" o "de disolución" según se usan en la presente memoria descriptiva para describir los FDDF dependen de la solubilidad del fármaco utilizado, es decir, cuando el fármaco es insoluble, se puede preparar una forma de dosificación de dispersión rápida y cuando el fármaco es soluble, se puede preparar una forma de dosificación de disolución rápida.

Las combinaciones de la invención se pueden administrar también parenteralmente, por ejemplo, por vía intracavernosa, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se pueden administrar o mediante técnicas de inyección o de inyección sin aguja. Para dicha administración parenteral se usan mejor en forma de disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, la cantidad suficiente de sales o glucosa para hacer que la disolución sea isotónica con la sangre. Las disoluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si fuera necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se puede llevar a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Los siguientes niveles de dosificación y otros niveles de dosificación en la presente memoria descriptiva se refieren a un ser humano medio que tiene un peso que varía entre aproximadamente 65 y 70 kg. La persona experta puede determinar fácilmente los niveles de dosificación requeridos para un sujeto cuyo peso se sale de estos límites, como por ejemplo los niños y los ancianos. La dosificación de la combinación de la invención en dichas formulaciones dependerá de su potencia, pero se puede esperar que esté en el intervalo de 1 a 500 mg de inhibidor de PDE5 y de 1 a 300 mg de antagonista del receptor de angiotensina II para administración hasta 3 veces al día. Una dosis preferida está en el intervalo de 10 a 100 mg (por ejemplo, 10. 25, 50 y 100 mg) de inhibidor de PDE5 y de 20 a 150 mg (por ejemplo, 20, 50, 100 y 150 mg) de antagonista del receptor de angiotensina II que se puede administrar una, dos o tres veces al día (preferiblemente una vez). Sin embargo, la dosis precisa es la que prescribe el facultativo y dependerá de la edad y el peso del sujeto y de la gravedad de los síntomas. Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de una combinación de la invención es, normalmente, de 5 a 500 mg/kg (en dosis sencillas o divididas). Por tanto, los comprimidos o cápsulas pueden contener de 5 mg a 250 mg (por ejemplo, de 10 a 100 mg) de la combinación de la invención para la administración de uno o dos o más de los mismos a la vez, según convenga. El facultativo, determina la dosificación más adecuada en cada caso para cada paciente individual y variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplo del caso medio. Pueden, por supuesto, existir casos individuales en los que se necesiten intervalos de dosificación mayores o menores y estos están dentro del alcance de esta invención. La persona experta entenderá que las combinaciones de la invención se pueden tomar como dosis sencillas según se necesite o se desee (es decir, prn). Debe entenderse que todas las referencias en la presente memoria descriptiva a tratamiento incluyen el tratamiento agudo (tomando según se requiera) y el tratamiento crónico (tratamiento continuo a más largo plazo).

Las combinaciones de la invención se pueden administrar también intranasalmente o por inhalación y se distribuyen convenientemente en forma de una presentación de inhalador de polvo seco o de pulverización en aerosol desde un recipiente, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador presurizado, con o sin usar un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano como por ejemplo 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A[marca registrada]) o 1 , 1 ,1 , 2,3,3, 3-heptafluoropropano (HFA 227EA[marca registrada]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador presurizado, puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que puede contener, adicionalmente, un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y los cartuchos (fabricados, por ejemplo, con gelatina) para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo de las combinaciones de la invención y una base en polvo adecuada como por ejemplo lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol o polvo seco se disponen preferiblemente de tal manera que cada dosis medida o "ráfaga" contiene de 1 µg a 50 mg de una combinación de la invención para administrar al paciente. La dosis diaria general con un aerosol varía entre 1 µ y 50 mg que pueden administrarse en una sola dosis o, más normalmente, en dosis divididas a lo largo del día. Alternativamente, las combinaciones de la invención se pueden administrar en forma de supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en forma de gel, hidrogel, loción, disolución, crema, pomada o polvos de uso externo. Las combinaciones de la invención se puden administrar también dérmica o transdérmicamente, por ejemplo, usando un parche o depósito cutáneo o una inyección subcutánea. Se pueden administrar también por vía pulmonar o rectal. Para aplicación tópica sobre la piel, las combinaciones de la invención se pueden formular como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, se pueden formular como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes componentes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, plisorbato 60, cera de ásteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las combinaciones de la invención se pueden usar también combinadas con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y de no inclusión con las moléculas de fármaco. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos fármaco-ciclodextrina son útiles, en general, para la mayoría de formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa, a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar como aditivo auxiliar, por ejemplo, como vehículo, diluyente o solubilizante. Las más comúnmente usadas son la ciclodextrinas alfa, beta y gamma y ejemplos adecuados se describen en las solicitudes de patente internacional publicadas con los número WO 91/1 1 172, WO 94/02518 y WO 98/55148. La administración oral de las combinaciones de la invención es una vía preferida, y es la más conveniente. En las circunstancias en las que el receptor padece problemas de deglución o alteración en la absorción del fármaco tras la administración oral, el fármaco puede administrarse parenteral, sublingual o bucalmente. Las combinaciones de la invención se pueden usar como parte de un régimen de terapia triple, es decir, un protocolo de tratamiento en el que el paciente se trata con tres agentes farmacéuticos. El tercer agente en la terapia triple puede ser un segundo inhibidor de PDE5 o antagonista del receptor de angiotensina II, o se puede elegir de un tercer grupo farmacológico. Por ejemplo, puede ser un inhibidor neutro de endopeptidasa, un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, un bloqueador del canal de calcio como por ejemplo amlodipina, una estatina como por ejemplo atorvastatina, un bloqueador beta (es decir, un antagonista del receptor del ß- adrenérgico) o un diurético. Debe entenderse que la Invención cubre también los siguientes aspectos y que las realizaciones especificadas anteriormente en la presente memoria para el primer aspecto se hacen extensibles para estos aspectos: i) una combinación farmacéutica de la invención (para administración simultánea, por separado o secuencial) para tratar la hipertensión; ii) un equipo para tratar la hipertensión; dicho equipo comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un inhibidor de PDE5; b) una segunda composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de angiotensina II y c) un recipiente para las composiciones; iii) un procedimiento de tratamiento de la hipertensión en un sujeto que comprende tratar a dicho paciente con una cantidad eficaz de una combinación de la invención.

Ensayo Los compuestos preferidos adecuados para usarlos según la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE5. Las actividades inhibidoras de PDE in vitro contra las fosfodiesterasas de 3', 5'-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y el 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (A Pc) se pueden determinar midiendo sus valores de Cl50 (la concentración del compuesto requerida para inhibir el 50% de la actividad de la enzima). Las enzimas PDE requeridas se pueden aislar de una variedad de fuentes, incluyendo el cuerpo cabernoso humano, plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo esquelético humano y retina bovina, esencialmente mediante una modificación del procedimiento de Thompson, WJ et al.; Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979, según se describe en Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171 , 1998. En particular, la PDE5 específica de G Pc y el AMPc PDE3 inhibido por GMPc se puede obtener del tejido del cuerpo cavernoso humano, de plaquetas humanas o de plaquetas de conejo; el PDE2 estimulado por GMPc se obtiene del cuerpo cavernoso humano; el PDE1 dependiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) del ventrículo cardiaco humano; PDE4 específico de AMPc de músculo esquelético humano; y el PDE6 fotorreceptor de retina bovina. Las fosfodiesterasas 7-11 se pueden generar de clones humanos recombinantes de longitud completa trasfectados en células SF9. Los ensayos se pueden llevar a cabo usando una modificación del procedimiento discontinuo de Thompson WJ y Appleman MM; Biochemistry 10(2), 311-316, 1971 , esencialmente según se describe en Ballard SA et al.; J:Urology 159(6), 2164-2171 , 1998 o usando un ensayo de proximidad de centelleo para la detección directa de AMP-GMP marcado con [3H] usando una modificación del protocolo descrito por Amersham pie bajo el código de producto TRKQ7090/7100. En resumen, para el ensayo de proximidad de centelleo se investiga el efecto de los inhibidores de PDE ensayando una cantidad fija de enzima en presencia de concentraciones variables de inhibidor y bajas de sustrato, (G Pc o AMPc en proporción 3:1 de no marcado frente a marcado con [3H] a una concentración de-1/3 Km o menor) de manera que CI5o =K¡. El volumen final del ensayo se lleva a 100 µ? con un tampón de ensayo [tris HCI, 20mM, pH 7,4, MgCI2 5 mM, 1 mg/ml de albúmina de suero bovino]. Las reacciones se inician con enzima, se incuban durante 30-60 minutos a 30°C dando <30% de renovación de sustrato y se terminan con 50 µ? de perlas SPA de silicato de itrio (que contienen en una concentración 3mM al nucleótido cíclico no marcado correspondiente para los PDE 9 y 11 ). Las placas se vuelven a sellar y se agitan durante 20 minutos, después de lo cual se deja que las perlas reposen durante 30 minutos en la oscuridad y después se cuentan en una placa lectora TopCount (Packard, Meriden, CT). Las unidades de radiactividad se convierten en porcentaje de actividad de una muestra de control no inhibida (100%), se representa gráficamente frente a la concentración de inhibidor y se obtienen los valores de Cl50 usando la extensión de Microsoft Excel "ajuste de curva".

Estudio con animales Se ha demostrado la eficacia de las combinaciones de la invención en un modelo animal de hipertensión humana usando candesartano como antagonista del receptor de angiotensina II representativo y 3-etil-5-[5- (4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2^(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)rnetii-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-ona (el compuesto del Ejemplo 4 de la solicitud de patente internacional publicada con el número WO 99/54333 como inhibidor de PDE5 representativo.

Animales La rata hipertensa espontáneamente (SHR) es un modelo usado ampliamente para hipertensión humana. Los machos SHR anestesiados (250-450 g) se preparan quirúrgicamente para medir su presión sistólica, diastólica y arterial media. Se insertan cánulas en la venas yugulares y en la arteria carótida. La tráquea se cánula también para facilitar la respiración. Después de un periodo de estabilización de 60 minutos tras la operación quirúrgica, se registran la presión arterial y la frecuencia cardiaca mediante un transductor de presión y un sistema de adquisición de datos PoNeMah.

Fármacos Se administra mediante infusión soluciones de candesartano (0.02 µg/kg/min), inhibidor de PDE5 (15.6 µg kg min) y una combinación de inhibidor de PDE5 y candesartano (15.6 ng/kg/min + 0.02 µg/kg/m¡n), según sea adecuado, a una velocidad de 0.5 ml/h. Los animales de control reciben un vehículo (DMSO 5%, PEG200 10%, 85% de agua para inyección (v/v)).

Protocolo Se registran los parámetros hemodinámicos de la línea base. Los animales (n=6/grupo) reciben de forma aleatoria una infusión preparada de cualquier vehículo o inhibidor de PDE5 durante un período de 60 minutos. En este momento, estos grupos se reciben de nuevo de forma aleatoria (i) solo vehículo o inhibidor de PDE5, (i¡) solo candesartano o (ii¡) una combinación de candesartano e inhibidor de PDE5. Los cambios en la presión arterial media se controlan durante el período de estudio. Los datos del sumario, expresados como cambio en la presión arterial media frente a los animales tratados con vehículo, se presentan en el siguiente cuadro.

Los datos demuestran que el efecto de la combinación provoca una caída en la presión arterial media (PAM) de 4.35 kPa que es significativamente mayor que la suma de los dos efectos individuales (0.99kPa para el inhibidor de PDE5 y 0.43 kPa para candesartano) (p= 0.058).

Claims (12)

30 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. - El uso de una combinación de un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de monofosfato de guanocina cíclico (GMPc) u un antagonista del receptor de angiotensina II para preparar un medicamento para tratamiento paliativo, curativo o profiláctico de hipertensión, incluyendo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada con diabetes, hipertensión asociada con aterosclerosis e hipertensión renovascular, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, ictus, diabetes y trastornos de tolerancia a la glucosa.

2. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en el que el inhibidor de PDF5 tiene un valor de Cl50 menor de 100 nM.

3. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el inhibidor de PDF5 tiene un valor de CI50 menor de 50 nM.

4. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el inhibidor de PDF5 se selecciona de 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1 ':6,1]pirido[3,4-b]indol- 31 1 ,4-diona (tadalafilo); 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1 -il-1 -sulfonil)-fenil]-5-metil- 7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1 ,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo);3-(1-metil-7-oxo-3- prop¡l-67-d¡h¡dro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-5-il)-N-(2-(1-metilp¡rrolid¡n-2- il)etil)-4-propoxibencenosulfonamida; 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1- iisulfonil)piridin-3-ii]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; y5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)2,6-d¡h¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rim¡d¡n-7-ona y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en el que el inhibidor de PDE5 se selecciona de 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fen¡l]-1-metil-3-n-prop¡l-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en el que el inhibidor PDE5 es citrato de sildenafilo.

7. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el antagonista del receptor de angiotensina II se selecciona entre candesartano, eprosartano, irbesartano, losartano, olmesartano, medoxomil olmesartano, saralasino, telmisartano y valsartano y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en el que la combinación del inhibidor de PDE5 y el antagonista del receptor de angiotensina II se seleccionan entre citrato de citrato de sildenafilo y 32 candesartano; citrato de sildenafilo y eprosartano; citrato de sildenafilo e irbesartano; citrato de sildenafilo y losartano; citrato de sildenafilo y olmesartano; citrato de sildenafilo y medoxomil olmesartano; citrato de sildenafilo y telmisartano; citrato de sildenafilo y valsarían.

9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en el que el medicamento es para el tratamiento de la hipertensión.

10. - Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de monofosfato de guanosina cíclico y un antagonista del receptor de angiotensina

II. 11. - Una combinación farmacéutica para administración simultánea, por separado o secuencial para tratar la hipertensión, que comprende un inhibido de fosfodiesterasa de tipo 5(PDE5) especifica de GMPc y un antagonista del receptor de angiotensina II.

12. - Un equipo para tratar la hipertensión; dicho equipo comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un inhibidor de PDE5; b) una segunda composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de angiotensina II y c) un recipiente para las composiciones. 13 - Un procedimiento de tratamiento de hipertensión en un sujeto que comprende tratar a dicho paciente simultánea o secuencialmente, o por separado con una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE5 y un antagonista del receptor de angiotensina II.