CN1662257A - Pde5抑制剂与血管紧张肽ⅱ受体拮抗剂的联用药物 - Google Patents

Abstract

用于治疗高血压的联用药物，包括：a)环鸟苷酸(cGMP)特异性5型磷酸二酯酶(PDES)抑制剂；和b)血管紧张肽II受体拮抗剂。

Description

PDE5抑制剂与血管紧张肽II 受体拮抗剂的联用药物

本发明涉及a)环鸟苷酸(cGMP)特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂和b)血管紧张肽II受体拮抗剂的联用药物且特别涉及这类联用药物在治疗高血压中的应用。

血压(BP)由以分离和组合形式取的许多血液动力学参数确定。收缩压(SBP)是作为心脏收缩达到的最高动脉压。舒张压是作为心脏舒张达到的最低动脉压。将SBP与DBP之差定义为脉搏压(PP)。

将高血压或BP升高定义为至少140mmHg的SBP和/或至少90mmHg的DBP。按照这种定义，发达国家中高血压的患病数约占成年人口的20％，在60岁或60岁以上的人口中上升至约60-70％，不过，在非临床环境下测量时，这些高血压患者中的绝大部分具有正常的BP。这种老年高血压人群中约60％患有单纯收缩期高血压(ISH)，即它们具有升高的SBP和正常的DBP。高血压与中风、心肌梗死、心房纤维性颤动、心力衰竭、周围血管病和肾损伤的危险增加有关(Fagard，RH；Am.J.Geriatric Cardiology 11(1)，23-28，2002；Brown，MJ和Haycock，S；Drugs 59(Suppl2)，1-12，2000)。

高血压的病理生理学是持续讨论的主题。尽管一般认为高血压是心输出量与周围血管阻力失调的结果且大部分高血压患者具有异常的心输出量且周围阻力增加，但是哪个参数首先改变并不确定(Beevers，G等；BMJ322，912-916，2001)。

尽管可获得大量不同药理类型的药物，包括利尿药、α-肾上腺素能拮抗剂、β-肾上腺素能拮抗剂、钙通道阻断药、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张肽受体拮抗剂，但是仍然无法满足对有效治疗高血压的需求。

一般将阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的血管收缩作用的血管紧张肽II受体拮抗剂(血管紧张肽受体阻断药，ARBs)看作比对相同生理途经起作用的血管紧张肽转化酶抑制剂更为有效且产生的副作用更少。

5型磷酸二酯酶(PDE5)是环鸟苷酸(cGMP)-特异性磷酸二酯酶。PDE5抑制剂减少cGMP的水解率且由此强化一氧化一氮的作用。已经将它们推荐为抗高血压药，但在本领域中尚未采用为治疗剂。然而，它们用于治疗男性勃起机能障碍。

本发明在第一个方面中提供了包括a)PDE5抑制剂和b)血管紧张肽II受体拮抗剂的联用药物在制备用于治疗疾病、特别是心血管疾病和代谢疾病、更具体的说为高血压的药物中的应用。

本文所用的术语″治疗(treating)″和″治疗(treatment)″包括缓解、治疗和预防性治疗。术语″高血压″包括特征在于超常血压的所有疾病，诸如原发性高血压、肺动脉高压、继发性高血压、单纯收缩期高血压、与糖尿病相关的高血压、与动脉粥样硬化相关的高血压和肾血管性高血压；且进一步扩展至血压升高是公知的危险因素的疾病。因此，术语″治疗高血压″包括治疗或预防因高血压导致的并发症和其它相关的合并症，包括充血性心力衰竭、绞痛、中风、青光眼和肾功能受损，包括肾衰竭。代谢疾病特别包括：代谢综合征(也称作X综合征)；糖尿病；和葡萄糖耐量降低，包括其并发症，诸如糖尿病性视网膜病和糖尿病性神经病。

下文将PDE5抑制剂与血管紧张肽II受体拮抗剂的联用药物，包括特异性PDE5抑制剂与特异性血管紧张肽II受体拮抗剂的联用药物称作本发明的联用药物。

本发明的联用药物具有如下优点：即它们比单独使用PDE5抑制剂或血管紧张肽II受体拮抗剂治疗高血压时更有效、毒性更低或具有更理想的特性。

下文的术语″PDE5抑制剂″指的是用于本发明的PDE5抑制剂，包括PDE5抑制剂的所有药物上可接受的盐、溶剂化物和多晶形物。类似地，术语″血管紧张肽II受体拮抗剂″指的是用于本发明的血管紧张肽II受体拮抗剂，包括该血管紧张肽II受体拮抗剂的所有药物上可接受的盐、溶剂化物和多晶形物。

PDE5抑制剂和血管紧张肽II受体拮抗剂的适合性易于通过使用文献方法评价其功效和选择性、随后评价其毒性、药代动力学特性(吸收、代谢、分布和消除)等、按照标准药物实践来确定。合适的化合物是那些有效和有选择性、在治疗剂量下没有显著的毒性作用的化合物且优选口服给药后具有生物利用度的化合物。

将功效定义为IC₅₀值，其为抑制酶活性达50％的化合物浓度。可以使用下文测试方法部分中的PDE5试验测定PDE5抑制剂的IC₅₀值。优选PDE5抑制剂具有的对PDE5酶的IC₅₀低于100nM、更优选低于50nM。

选择性比例易于由本领域技术人员确定，就具体酶而言涉及相应比例的IC₅₀值。可以使用确立的文献方法测定PDE3和PDE4酶的IC₅₀值，参见Ballard SA等；Journal of Urology 159，2164-2171，1998。

优选PDE5抑制剂对PDE5酶具有选择性。优选它们对PDE5具有的选择性高于对PDE3的选择性100倍、更优选高于300倍。更优选对PDE5具有的选择性高于对PDE3和PDE4的选择性100倍、更优选高于300倍。

优选PDE5抑制剂具有对PDE5的IC₅₀低于100nM且选择性高于PDE3的选择性100倍。

口服生物利用度指的是达到系统循环的口服给药的药物比例。确定药物的口服生物利用度的因素为溶出度、膜渗透性和肝清除。一般来说，将首先体外且任何体内方法的筛选级联用于测定口服生物利用度。

可以根据在适宜pH下进行的用于模拟GIT的体外溶出实验预测溶出度，即胃肠道(GIT)含水量溶出的药物。优选PDE5抑制剂具有的最低溶出度为50ug/ml。可以通过本领域中已知的标准方法，诸如描述在Lipinski CA等；Adv.Drug Deliv.Rev.23(1-3)，3-25，1997中的方法测定溶出度。

膜渗透性指的是化合物通过GIT细胞的量。亲油性为预测该值的关键特性且使用有机溶剂和缓冲剂，通过体外LogD_7.4测定。优选PDE5抑制剂具有的Log D_7.4为-2-+4，更优选-1-+3。可以通过本领域中公知的标准方法，诸如Stopher，D和McClean，S；J.Pharm.Pharmacol.42(2)，144，1990中所述的方法测定Log D。

基本上在有流出的转运蛋白，诸如P-糖蛋白，所谓的Caco2流量存在的情况下在细胞单层试验中加入Caco2预测有利的膜渗透性。优选PDE5抑制剂具有的Caco2流量大于2×10^-6cm.s^-1，更优选大于5×10^-6cm.s^-1。可以通过本领域中公知的标准方法，诸如Artursson，P和Magnusson，C；J.Pharm.Sci，79(7)，595-600，1990中所述的方法测定Caco2流量。

代谢稳定性确立了GIT在吸收过程中代谢化合物的能力或肝在吸收后立即代谢化合物的能力：首过作用。诸如微粒体、肝细胞等试验系统用于预测代谢的不稳定性。优选PDE5抑制剂在这种试验系统中显示出的代谢稳定性与肝提取相应，小于0.5。试验系统的实例和数据处理描述在Obach，RS；Curr.Opin.Drug Disc.Devel.4(1)，36-44，2001和Shibata，Y等；Drug Met.Disp.28(12)，1518-1523，2000中。

由于上述过程的相互作用而进一步支持了可以通过动物的体内实验获得药物在人体内的口服生物利用度的结论。在这些研究中通过经口服途经单独或以混合物的形式给药所述化合物来测定绝对生物利用度。就绝对生物利用度(％口服生物利用度)而言，也使用静脉内途经。可以在下列文献中找到评价动物口服生物利用度的实例：KW等；Drug Met.Disp.29(1)，82-87，2001；Berman，J等；J.Med.Chem.40(6)，827-829，1997和Han KS和Lee，MG；DrugMet.Disp.27(2)，221-226，1999。

用于本发明的PDE5抑制剂的实例为：

公开在EP-A-0463756、EP-A-0526004和公布的国际专利申请WO93/06104、WO 98/49166、WO 99/54333、WO 00/24745、WO 00/27848、WO01/27112、WO 01/98304和WO 01/27113中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮类；公开在EP-A-0995750、EP-A-0995751和公布的国际专利申请WO 93/07149中的吡唑并[3，4-a]嘧啶-4-酮类；公开在公布的国际专利申请WO 01/18004、WO 02/00660和WO 02/59126中的吡唑并[4，3-d]嘧啶类；公开在公布的专利申请WO 93/12095中的喹唑啉-4-酮类；公开在公布的国际专利申请WO94/05661中的吡啶并[3，2-a]嘧啶-4-酮类；公开在EP-A-1092718和公布的国际专利申请WO 94/00453中的嘌呤-6-酮类；公开在公布的国际申请WO 95/19978中的六氢吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮类；公开在EP-A-1092719和公布的国际申请WO 99/24433中的咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-酮类；公开在公布的国际申请WO 93/07 124中的二环化合物；和公开在Rotella DP等，J.Med.Chem.43(7)，1257-1263，2000中的咪唑并喹唑啉酮类。

将公布的专利申请和杂志论文的全部内容且特别是将其中的权利要求的一般通式的治疗活性化合物和典型化合物引入本文作为参考。

用于本发明的PDE5抑制剂的其它实例包括：4-溴-5-(吡啶基甲氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-甲酸一钠盐；(+)-顺式-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-环戊-[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；呋唑酮西林；顺式-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氢环戊[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-甲酸盐；3-乙酰基-1-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-甲酸盐；4-溴-5-(3-吡啶基甲氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基-3-(2H)哒嗪酮；1-甲基-5(5-吗啉基乙酰基-2-正-丙氧基苯基)-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶甲酸一钠盐；Pharmaprojects No.4516(Glaxo Welcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko；参见WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(ScheringPlough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045& 38-9456(Bayer)和Sch-51866。

用于本发明的优选PDE5抑制剂包括：

5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，也称作1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(参见EP-A-0463756)；

5-(2-乙氧基-5-吗啉基乙酰基苯基)-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见EP-A-0526004)；

3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正-丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO98/49166)；

3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 99/54333)；

(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称作3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 99/54333)；

5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称作1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(参见WO 01/27113，实施例8)；

5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 01/27113，实施例15)；

5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 01/27113，实施例66)；

5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 01/27112，实施例124)；

5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见WO 01/27112，实施例132)；

(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚基-1，4-二酮(tadalafil，IC-351)，即公布的国际申请WO 95/19978中实施例78和95的化合物以及实施例1、3、7和8的化合物；

2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-4[1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)，也称作1-[[3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，即公布的国际申请WO 99/24433中实施例20、19、337和336的化合物；

[7-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]乙酸(参见WO 02/59126，实施例1)；

3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-4-丙氧基苯磺酰胺(参见WO 00/27848，实施例68)；

4-(4-氯苄基)氨基-6，7，8-三甲氧基喹唑啉(公布的国际申请WO 93/07124中的实施例11(EISAI))；和

7，8-二氢-8-氧代-6-[2-丙氧基苯基-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉和1-[3-[1-[(4-氟苯基)甲基]-7，8-二氢-8-氧代-1H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基]-4-丙氧基苯基]甲酰胺(来自Rotella DP等；J.Med.Chem.43(7)，1257-1263，2000的化合物3和14)。

用于本发明的更优选的PDE5抑制剂选自下组化合物及其药物上可接受的盐：

5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；

(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(tadalafil，IC-351)；

2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)；

3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-4-丙氧基苯磺酰胺；

5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和

5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。

特别优选的PDE5抑制剂为5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)(也称作1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪)及其药物上可接受的盐。柠檬酸西地那非为优选的盐。

用于本发明的血管紧张肽II受体拮抗剂的实例包括坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、olmesartan medoxomil、沙拉新、替米沙坦和缬沙坦。

用于治疗高血压的PDE5抑制剂与血管紧张肽II受体拮抗剂的优选的联用药物为：

西地那非和坎地沙坦；

西地那非和依普罗沙坦；

西地那非和厄贝沙坦；

西地那非和氯沙坦；

西地那非和奥美沙坦；

西地那非和olmesartan medoxomil；

西地那非和替米沙坦；

西地那非和缬沙坦；

tadalafil和坎地沙坦；

tadalafil和依普罗沙坦；

tadalafil和厄贝沙坦；

tadalafil和氯沙坦；

tadalafil和奥美沙坦；

tadalafil和olmesartan medoxomil；

tadalafil和替米沙坦；

tadalafil和缬沙坦；

伐地那非和坎地沙坦；

伐地那非和依普罗沙坦；

伐地那非和厄贝沙坦；

伐地那非和氯沙坦；

伐地那非和奥美沙坦；

伐地那非和olmesartan medoxomil；

伐地那非和替米沙坦；以及

伐地那非和缬沙坦。

本发明的联用药物用于治疗包括心血管疾病和代谢病在内的疾病，且它们还可以用于治疗其它疾病、诸如血栓形成和治疗经皮腔内冠状血管成形术后患者(″PTCA后患者″)。

优选所治疗的心血管疾病为高血压、充血性心力衰竭、绞痛、中风或肾衰竭。更优选所述的心血管疾病为原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压、单纯收缩期高血压、与糖尿病相关的高血压、与动脉粥样硬化相关的高血压、肾血管性高血压、充血性心力衰竭、绞痛、中风或肾衰竭。在特别优选的实施方案中，所治疗的疾病为原发性高血压。在另一个特别优选的实施方案中，所治疗的疾病为肺动脉高血压。在另一个特别优选的实施方案中，所治疗的疾病为继发性高血压。在另一个特别优选的实施方案中，所治疗的疾病为单纯收缩期高血压。在另一个特别优选的实施方案中，所治疗的疾病为与糖尿病相关的高血压。在另一个特别优选的实施方案中，所治疗的疾病为与动脉粥样硬化相关的高血压。在另一个特别优选的实施方案中，所治疗的疾病为肾血管性高血压。

优选所治疗的代谢疾病为葡萄糖耐量降低或糖尿病，包括其并发症，诸如糖尿病性视网膜病和糖尿病性神经病。更优选所述的代谢疾病为葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性2型糖尿病或胰岛素依赖性2型糖尿病。

可以单独给药本发明的联用药物，但一般以与适宜的药物赋形剂、稀释剂或载体的混合物形式给药，所述的药物赋形剂、稀释剂或载体根据所用的给药途径和标准制药实践选择。

例如，为了即刻释放、延缓释放、改进释放、缓释、脉冲或控释应用，可以以片剂、胶囊、多颗粒、凝胶、膜剂、阴道栓剂、酏剂、溶液或混悬剂形式通过口服、口含或舌下给药本发明的联用药物，所述的剂型中可以含有调味剂或着色剂。还可以将本发明的联用药物作为快速分散或速溶剂型或以高能分散体的形式或作为包衣颗粒给药。如果需要，合适制剂可以为包衣剂型或不包衣的剂型。

这类固体药物组合物、例如片剂可以含有：赋形剂，诸如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、二代磷酸钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)；崩解剂，诸如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；和成粒粘合剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，还可以包括润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石。

下列制剂实施例仅用于解释目的，而不用来限制本发明的范围。活性组分指的是本发明的联用药物。

制剂1：

使用下列组分制备片剂：

将活性组分(50mg)与纤维素(微晶纤维素)、二氧化硅、硬脂酸(烟化)掺合并将该混合物压制成片剂。

制剂2：

可以通过将活性组分(100mg)与等渗盐水(1000ml)混合来制备静脉内制剂。

通过标准方法制备片剂，例如直接压制或湿法或干法成粒。可以用适宜的外包衣层给片芯包衣。

还可以将相似类型的固体组合物用作胶囊或HPMC胶囊的填充剂。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇类。就含水混悬剂和/或酏剂而言，可以将PDE5抑制剂和血管紧张肽II受体拮抗剂与各种增甜剂或调味剂、着色剂或染料、与乳化剂和/或悬浮剂和与稀释剂，诸如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合混合。

改进释放和脉冲释药剂型可以含有赋形剂，诸如，具体而言，对即刻释放剂型还可以含有起释放速度改进剂作用的赋形剂，可以将它们涂敷在装置体上和/或装置体内包括这些赋形剂。释放速度改进剂包括、但不限于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧化乙烯、黄原胶、卡波姆、异丁烯酸铵共聚物、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、液体石蜡、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。改进释放和脉冲释药剂型可以含有一种释放速度改进赋形剂或其组合。释放速度改进赋形剂可以存在于剂型内，即存在于基质内和/或剂型上，即在表面上或包衣层上。

快速分散或速溶剂型(FDDFs)可以含有下列组分：阿司帕坦、乙酰舒泛钾、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、二抗坏血酸、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷香料、聚乙二醇、热解法二氧化硅、二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酰醇富马酸钠、山梨醇、木糖醇。本文用于描述FDDFs的术语分散或溶解取决于所用药物物质的溶解度，即如果药物物质不溶，则可以制备快速分散剂型，而如果药物物质可溶，则可以制备速溶剂型。

还可以通过非肠道、例如腔内、静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药本发明的联用药物或可以通过输注或无针头注射技术给药。就这类非肠道给药而言，最好以无菌水溶液形式使用它们，其可以含有其它物质，例如足以使溶液与血液等渗的盐或葡萄糖。如果必要，应适当缓冲该水溶液(优选pH为3-9)。易于通过本领域技术人员众所周知的标准制药技术在无菌条件下制备合适的非肠道制剂。

本文的下列剂量水平和其它剂量水平针对的是具有约65-70kg范围体重的平均人患者。本领域技术人员能够测定不属于该范围体重的患者所需的剂量水平，诸如儿童和中老年人。

本发明联用药物在这类制剂中的剂量取决于其功效，但可以预计PDE5抑制剂为1-500mg，而血管紧张肽II受体拮抗剂为1-300mg，每天至多给药三次。优选的剂量为10-100mg(例如10、25、50和100mg)PDE5抑制剂和20-150mg(例如20、50、100和150mg)血管紧张肽II受体拮抗剂，可以将它们每天给药一次、两次或三次(优选一次)。然而，确切剂量由开据处方的临床医师决定且取决于患者的年龄和体重以及症状的严重程度。

就对人体患者口服给药和非肠道给药而言，本发明联用药物的每日剂量水平通常为5-500mg/kg(分单剂量或多次剂量)。

因此，如果合适，片剂或胶囊可以含有5mg-250mg(例如10-100mg)本发明的联用药物，定时给药单次或两次或两次以上。在任何情况下，均由临床医师确定确切的剂量，该剂量最适合于任何个体患者且随具体患者的年龄、体重和反应的不同而改变。上述剂量为平均实例的典型。当然，它们可以为个体实例，其中以较高或较低剂量范围为可以接受的且这类范围属于本发明的范围。本领域技术人员应理解可以根据要求或需要(例如prn)采用本发明的联用药物的单剂量。可以理解的是所有参考文献涉及的治疗包括急诊治疗(需要时采取)和长期治疗(长期持续治疗)。

还可以通过鼻内或通过吸入给药本发明的联用药物且便利的是以干粉吸入器或来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化吸入器的气雾剂形式转运，其中使用或不使用适宜的抛射剂，例如：二氯二氟甲烷；三氯氟甲烷；二氯四氟乙烷；氢氟烷，诸如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])；二氧化碳；或其它合适的气体。就加压气溶胶而言，可以通过安装可转运计量量的阀门确定剂量单位。加压容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化吸入器可以含有例如使用乙醇与抛射剂的混合物作为溶剂的活性化合物的溶液或混悬液，其中还可以含有润滑剂，例如失水山梨醇三油酸酯。可以配制含有本发明联用药物和适宜粉末基质，诸如乳糖或淀粉的混合物的用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)。

优选安排气溶胶或干粉制剂以便各计量剂量或″喷出量″中含有1ug-50mg转运至患者的本发明联用药物。气溶胶的总每日剂量为1ug-50mg，在全天可以以单剂量或更为常见的是以分次剂量形式给药。

另一方面，可以以栓剂或阴道栓的形式给药本发明的联用药物或可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或扑粉的形式局部施用本发明的联用药物。还可以通过皮肤或经皮、例如通过使用皮肤贴剂、长效制剂或皮下注射给药本发明的联用药物。还可以通过肺部或直肠途经给药它们。

为了对皮肤局部施用，可以将本发明的联用药物配制成含有悬浮于或溶于例如与一种或多种下列组分的混合物的活性化合物的适宜软膏剂：矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化的蜡和水。另一方面，可以将它们配制成悬浮于或溶于例如与一种或多种下列组分的混合物的适宜洗剂或霜剂：矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、cetearyl alcohol、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

还可以将本发明的联用药物与环糊精组合使用。已知环糊精可以与药物分子形成包合和非包合复合物。形成药物-环糊精复合物可以改变药物分子的溶解度、溶出率、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精复合物一般用于大部分剂型和给药途径。作为与药物分子直接复合的另一种选择，可以将环糊精用作辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或加溶剂。最常用α-、β-和γ-环糊精且合适的实例描述在公布的专利申请WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中。

口服给药本发明的联用药物是优选的最便利的途经。在接受者存在吞咽障碍或口服给药后药物吸收减少的情况中，可以通过非肠道、舌下或口含给药。

可以将本发明的联用药物用作三联疗法方案的组成部分，即用三种药物活性剂治疗患者的治疗方案的组成部分。在三联疗法中的第三种活性剂可以为第二种PDE5抑制剂或血管紧张肽II受体拮抗剂或可以选自第三药物组。例如它可以为：中性内肽酶抑制剂；血管紧张肽转化酶抑制剂；钙通道阻断药，诸如氨氯地平；抑制素，诸如阿托伐他汀；β阻断剂(即β-肾上腺素能受体拮抗剂)；或利尿药。

可以理解的是本发明包括下列其它方面且上文对第一个方面特别指定的实施方案可以扩展至这些方面：

i)用于治疗高血压的本发明联用药物(同时、分别或依次给药)；

ii)用于治疗高血压的试剂盒，该试剂盒包括：a)含有PDE5抑制剂的第一种药物组合物；b)含有血管紧张肽II受体拮抗剂的第二种药物组合物；和c)所述组合物所用的容器；

iii)治疗患者高血压的方法，包括对所述患者给药有效量的本发明联用药物。

试验

适用于本发明的优选化合物是有效的和选择性PDE5抑制剂。可以通过测定IC₅₀值(50％酶活性抑制所需的化合物浓度)确定对环鸟苷3′，5′-一磷酸(cGMP)和环腺苷3′，5′-一磷酸(cAMP)磷酸二酯酶的体外PDE抑制活性。

基本上可以如Ballard SA等；J.Urology 159(6)，2164-217l，1998所述，通过Thompson，WJ等；Biochemistry 18(23)，5228-5237，1979方法的改进从各种来源分离所需的PDE酶，所述来源包括人海绵体、人和家兔血小板、人心室、人骨骼肌和牛视网膜。特别可以从人海绵体组织、人血小板或家兔血小板中获得cGMP-特异性PDE5和cGMP-抑制的cAMP PDE3；从人海绵体中获得cGMP-刺激的PDE2；从人心室中获得钙/钙调蛋白(Ca/CAM)-依赖性PDE1；从人骨骼肌中获得cAMP-特异性PDE4；和从牛视网膜中获得感光体PDE6。磷酸二酯酶7-11可以由转染入SF9细胞的全长人重组克隆产生。

基本上如Ballard SA等J.Urology 159(6)，2164-2171，1998所述，使用Thompson WJ和Appleman MM；Biochemistry 10(2)，311-316，1971的“间歇”法的改进或使用直接测定[³H]-标记的AMP/GMP的闪烁亲近测定法、应用TRKQ7090/7100产品代码下Amersham pic所述的改进方案进行试验。概括地说，为了进行闪烁亲近测定，通过在可变抑制剂浓度和低底物(在浓度为～1/3Km或1/3Km以下未标记与[³H]-标记的比例3∶1的cGMP或cAMP)存在的情况下测定固定量的酶来研究PDE抑制剂的作用，使得 ${\mathrm{IC}}_{50}\≅K_1.$ 最终的试验体积接近100μl，含有试验缓冲液[20mM Tris-HCl pH 7.4，5mM MgCl₂，1mg/ml牛血清清蛋白]。使用酶启动反应、在30℃下保温30-60分钟以得到＜30％底物转换并使用50μl硅酸钇SPA珠(含有3mM相应未标记的用于PDEs9和11的环核苷酸)终止反应。重新密封平板并振摇20分钟，此后将所述珠在黑暗中放置30分钟且然后使用TopCount平板读出器(Packard，Meriden，CT)计数。将放射性单位转化成未抑制的对照物(100％)的活性％、对抑制剂浓度和使用‘Fit Curve’Microson Excel扩展获得的抑制剂IC₅₀值绘图。

动物研究

已经在人高血压的动物模型中证实了本发明联用药物的功效，将坎地沙坦用作有代表性的血管紧张肽受体II拮抗剂并将3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(公布的国际专利申请WO99/54333的实施例4的化合物)用作有代表性的PDE5抑制剂。

动物

自发性高血压型大鼠(SHR)是广泛使用的人高血压模型。以手术方式准备麻醉的雄性SHRs(250-450g)用于测定收缩压、舒张压和平均动脉压。将套管插入颈静脉和颈动脉。还给气管插管以有利于呼吸。在手术稳定期后60分钟后，通过血压传感器和PoNeMah数据获取系统记录动脉血压和心率。

药物

如果合适，以0.5mL/h的速率输注坎地沙坦(0.02μg/kg/分钟)、PDE5抑制剂(15.6μg/kg/分钟)和PDE5抑制剂和坎地沙坦的联用药物(15.6μg/kg/分钟+0.02ug/kg/分钟)的溶液。对照组动物接受化合物载体(5％DMSO、10％PEG200、85％注射用水(v/v))。

方案

记录基线血液动力学参数。使动物(n＝6/组)随机接受引发的载体或PDE5抑制剂输注，持续60分钟。此时，进一步使这些组随机接受：(i)单独的载体或PDE5抑制剂；(ii)单独的坎地沙坦；或(iii)坎地沙坦与PDE5抑制剂的联用药物。在研究期限过程中监测平均动脉压的改变。将表示为对载体处理的动物的平均动脉压改变的概括性数据列在下表中。

	治疗
					坎地沙坦(0.02μg/kg/分钟)	PDE5抑制剂	联用药物
因载体导致的平均动脉压的改变(mmHg)	-3.2	-7.4	-32.6

上述数据证实MAP下降32.6mmHg的联合作用显著大于两种单个作用之和(就PDE5抑制剂而言为7.4mmHg且就坎地沙坦而言为3.2mmHg)(p＝0.058)。

Claims (13)

 1.环鸟苷酸特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂与血管紧张肽II受体拮抗剂的联用药物在制备用于缓解、治疗或预防性治疗高血压的药物中的应用，所述的高血压包括原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压、单纯收缩期高血压、与糖尿病相关的高血压、与动脉粥样硬化相关的高血压和肾血管性高血压、充血性心力衰竭、绞痛、中风、糖尿病和葡萄糖耐量降低。

2.权利要求1所述的应用，其中所述的PDE5抑制剂具有的IC₅₀值低于100nM。

3.上述权利要求中任意一项所述的应用，其中所述的PDE5抑制剂具有的IC₅₀值低于50nM。

4.上述权利要求中任意一项所述的应用，其中所述的PDE5抑制剂选自：

5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)；

(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(tadalafil)；

2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)；

3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-4-丙氧基苯磺酰胺；

5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；和

5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；

及其药物上可接受的盐。

5.权利要求4所述的应用，其中所述的PDE5抑制剂选自5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)及其药物上可接受的盐。

6.权利要求5所述的应用，其中所述的PDE5抑制剂为柠檬酸西地那非。

7.上述权利要求中任意一项所述的应用，其中所述的血管紧张肽II受体拮抗剂选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、olmesartan medoxomil、沙拉新、替米沙坦和缬沙坦及其药物上可接受的盐。

8.权利要求7所述的应用，其中PDE5抑制剂与血管紧张肽II受体拮抗剂的联用药物选自：

柠檬酸西地那非和坎地沙坦；

柠檬酸西地那非和依普罗沙坦；

柠檬酸西地那非和厄贝沙坦；

柠檬酸西地那非和氯沙坦；

柠檬酸西地那非和奥美沙坦；

柠檬酸西地那非和olmesartan medoxomil；

柠檬酸西地那非和替米沙坦；以及

柠檬酸西地那非和缬沙坦。

9.权利要求1所述的应用，其中所述的药物用于治疗高血压。

10.药物组合物，包括环鸟苷酸特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂和血管紧张肽II受体拮抗剂。

11.同时、分别或依次给药用于治疗高血压的联用药物，包括cGMP特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂和血管紧张肽II受体拮抗剂。

12.用于治疗高血压的试剂盒，该试剂盒包括：a)含有PDE5抑制剂的第一种药物组合物；b)含有血管紧张肽II受体拮抗剂的第二种药物组合物；和c)所述组合物所用的容器。

13.治疗患者高血压的方法，包括用有效量的PDE5抑制剂和血管紧张肽II受体拮抗剂同时、分别或依次治疗所述患者。