JP2004520279A - 早発射精の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、早発射精(PE)を治療するための環状グアノシン3’,5’−モノホスフェートホスホジエステラーゼタイプ5阻害剤(以下、PDE5阻害剤)の使用に関する。特定のPDE5阻害剤は、シルデナフィル、IC−351、ヴァルデナフィル、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン及び5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンである。
【背景技術】
【0002】
我々の国際特許出願WO94/28902の明細書によると、cGMP PDE5酵素の阻害剤である化合物が、男性の勃起機能不全(MED、インポテンツ)及び女性の性障害を治療するための強力で有効な化合物であることが見出されている。この発見は、MEDのための初めての経口で有効な治療として顕著に好結果を示すことが分かった化合物であるシルデナフィル(5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン)(バイアグラ(登録商標))の開発をもたらした。
【0003】
PEは、男性において比較的一般的な性機能不全である。それは数種の異なるやり方で定義されてきたが、最も広く受け入れられている精神障害の診断的統計的マニュアルIV (Statistical Manual of Mental Disorders IV) では:“PEは、侵入の前、侵入時、又は侵入のすぐ後であって、患者が望む前の極僅かの性的刺激での生涯持続性の又は再発性の射精である。”と述べてられている。臨床医は、年齢、性的パートナー又は刺激の真新しさ、及び性交の頻度のような、興奮期の期間に影響する因子を考慮に入れなければならない。その障害は、顕著な悩み、又は対人間の困難を引き起こす。
【0004】
疾患の国際的分類 (The international Classification of Diseases) 10の定義は:“性愛行為を楽しむために十分に射精を遅らせる能力がなく、次のいずれかのような症状を示す:(1)性交を始める前又は始めて本当に間もなく射精する(時間限定が必要なら:性交を開始する15秒前又は開始して15秒以内);(2)性交を可能とするのに十分な勃起がないままに射精が起こる。問題は、性的活動からの長期の禁欲の結果ではない。”と述べている。
【0005】
使用されている他の定義には、次の基準:
・パートナーのオルガスムに関連すること
・挿入と射精の間の時間
・突く回数、及び自発的な制御についての能力
に従う分類が含まれる。
【0006】
心理学的要因がPEに関与しているとはいえ、それとともに人間関係の問題、不安、鬱、以前の性的失敗全てが役割を果たしうる。
PEの罹患率の見積値は、男性人口の約22〜38%である;MEDと違って、年齢との明確な相関関係はない。30%という平均罹患率を考慮すると、米国において2,400万人の患者が見積もられる(1995年において、18〜65才の男性は8,000万人)。重さごとの有病率についての厳密なデータは殆どない。PEのこの実際に適用可能な定義は男性の5〜10%に当てはまると見積もられるが、0.2%未満の者が治療に現れるにすぎない。経口で有効な治療法の利用可能性が、この状況を変える見込みが非常に高い。
【0007】
最近は、泌尿器科医がPEを治療する医師の多数(59%)を形成しているが、一方で、一般医がこの状態を治療する医者の33%を形成している。性セラピスト、行動セラピスト及び行動カウンセラーも、PEを有する患者を治療する。その状態が有するパートナーとの関係への衝撃の故に、治療に現れる者の50%がそうする、と専門家は見積もっている。ストレス、人間関係の困難、及び/又は生活の質への影響が、患者がPEの治療を求める重要なきっかけとなる。
【0008】
射精は、交感神経系及び副交感神経系に依存する。交感神経系を介した輸精管及び精巣上体への出力性のインパルスが、平滑筋の収縮を引き起こし、精液を後部尿道中へ移動させる。精嚢、前立腺及び尿道球腺の類似した収縮は、精液の容量及び流体内容物を増加させる。精液の追い出しは、脊髄中のOnufの核から発生して、交感神経系を通り、球海綿体、坐骨海綿体、及び骨盤床の筋肉の律動的収縮を引き起こす出力性インパルスによって媒介される。射精の皮質性制御は、ヒトにおいては、未だ論争の最中である。ラットにおいては、視床下部の内側思索前領域及び室傍核が射精に関与するようである。
【0009】
目下、PEの治療のために利用可能な認可された薬剤はない。最も一般的にオフラベル (off-label) で処方される医薬品は、抗鬱薬(例えば、クロミプラミン)及び選択的セレトニン再取り込み阻害薬(例えば、パロキセチン及びセルトラリン)である。これら薬剤は抗鬱薬であると考えられているので、患者によってよく受け入れられないこともしばしばである。それらは‘オフラベル’で使用され、そして、必要とされる時に(即ち、‘必要に応じて’)使用されれば効果的であるが、それらの長い薬物動態学的Tmax(薬剤の経口投与の後に最大血漿中薬剤濃度になるまでの時間)に因って、おそらく作用の開始は遅くなる。長期的に使用されると、このクラスの薬剤に共通の副作用が見られうる。行動治療が他の管理ツールであったが、あまり効き目がなく、高い脱落率及び再発率を有する。新規で、より効果的な治療が必要とされている。
【0010】
第一の側面によると、本発明は、正常な勃起機能を有する患者における早発射精を治療するための医薬品の製造におけるPDE5阻害剤の使用を提供する。
PDE5阻害剤によって、強力で選択的なcGMP PDE5イソ酵素の阻害剤である化合物が意味される。
【0011】
本発明によると、正常勃起機能を有する患者とは、膣へ挿入するのに十分な勃起を(何らの医薬品も真空ポンプのような医療装置もなしに)成し遂げることができ、そして射精するまで勃起を維持できる者である。これら患者におけるPEは、典型的には一次性のPEである。
【0012】
本発明によると、PEを患うが正常勃起機能を有する患者は、侵入のすぐ後であってその人が望む前の極僅かな性的刺激での持続性又は再発性の射精を経験する。更に、これら患者におけるPEは、状況的なものでも知られている器官的な原因によるものでもない。典型的には、これら患者におけるPEは、彼らの初めての性体験から存在する。
【0013】
本発明の好ましい態様においては、正常な勃起機能を有する患者は、勃起機能領域質問表(以降を参照のこと)で22を上回るスコア(好ましくは、25を上回る)を獲得する者である。
【0014】
以後、“PDE5阻害剤”という用語は、本発明で使用するためのPDE5阻害剤を意味する。その用語は、本発明での使用のためのPDE5阻害剤の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、及び多形体を包含する。
【0015】
PDE5阻害剤の適否は、文献の方法を使用してそれの強さ及び選択性を評価し、続いて、標準的薬学的プラクティスに従って、それの毒性、吸収、代謝、薬物動態等を評価することによって容易に確認されうる。
【0016】
好ましくは、それらPDE5阻害剤は、PDE5酵素に対して100nM未満の、より好ましくは50nM未満のIC50を有する。
PDE5阻害剤についてのIC50値は、後述の試験方法のセクション中のPDE5アッセイを使用して測定されうる。
【0017】
好ましくは、PDE5阻害剤は、PDE5酵素について選択的である。好ましくは、それらは、PDE3よりも100倍上回って大きい、より好ましくは300倍上回って大きいPDE5についての選択性を有する。より好ましくは、PDE5阻害剤は、PDE3とPDE4の両方よりも100倍上回って大きい、より好ましくは300倍上回って大きい選択性を有する。
【0018】
選択性の比率は、関係する特定の酵素についての対応するIC50値との比率により、当業者によって容易に測定されることができる。PDE3及びPDE4酵素についてのIC50値は、確立された文献の方法論を使用して測定されうる。S A Ballard et al,. Journal of Urology, 1998, vol. 159, pp2164-2171 を参照のこと。
【0019】
好ましくは、PDE5阻害剤は、100nM未満のPDE5に対するIC50を有し、かつPDE3よりも100倍上回って大きい選択性を有する。
本発明で使用するためのPDE5阻害剤の例は:
EP−A−0463756中に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−0526004中に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;公開された国際特許出願WO93/06104中に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;公開された国際特許出願WO93/07149中に開示されている異性体であるピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン類;公開された国際特許出願WO93/12095中に開示されているキナゾリン−4−オン類;公開された国際特許出願WO94/05661中に開示されているピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン類;公開された国際特許出願WO94/00453中に開示されているプリン−6−オン類;公開された国際特許出願WO98/49116中に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;公開された国際特許出願WO99/54333中に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−0995751中に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン類;公開された国際特許出願WO00/24745中に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−0995750中に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−4−オン類;公開された国際出願WO95/19978中に開示されている化合物;公開された国際出願WO99/24433中に開示されている化合物、及び公開された国際出願WO93/07124中に開示されている化合物、公開された国際出願WO01/27112中に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;公開された国際出願WO01/27113中に開示されているピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン類;EP−A−1092718中に開示されている化合物、及びEP−A−1092719中に開示されている化合物である。
【0020】
本発明での使用のための好ましいPDE5阻害剤は:
1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られる5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)(EP−A−0463756を参照のこと);
5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピルー1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP−A−0526004を参照のこと);
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/49166を参照のこと);
3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照のこと);
3−エチルー5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスホニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとしても知られる(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照);
1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても知られる、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例8参照のこと);
5−[2−イソブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例15参照のこと);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例66参照のこと);
5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例124参照のこと);
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例132参照のこと);
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351)、即ち、公開された国際出願WO95/19978の実施例78及び95の化合物、並びに実施例1、3、7、及び8の化合物;
1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても知られる、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(ヴァルデナフィル)、即ち、公開された国際出願WO99/24433の実施例20、19、337及び336の化合物;及び、
公開された国際出願WO93/07124(エーザイ)の実施例11の化合物;及び、
Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257 からの化合物3及び14である。
【0021】
本発明で使用するためのさらなるPDE5阻害剤には:4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロー2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・モノナトリウム塩;(+)−cis−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニルメチル−5−メチル−シクロペンタ−4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)オン;フラズロシリン;cis−2−へキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボキシレート;4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)ピリダジノン;1−メチル−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸・モノナトリウム塩;Pharmaprojects No. 4516(グラクソ・ウェルカム);Pharmaprojects No. 5051(バイエル);Pharmaprojects No. 5064(協和発酵;WO96/26940参照のこと);Pharmaprojects No. 5069(シェーリング・プラウ);GF−196960(グラクソ・ウェルカム);E−8010及びE−4010(エーザイ);Bay−38−3045及び38−9456(バイエル)、及びSch−51866が含まれる。
【0022】
本明細書における、公開された特許出願及び雑誌論文の内容、そして、特に、請求項の治療的に活性な化合物及びこれら文献に例示された化合物の一般式は、その参照によりその全体が本明細書に組み込まれる.
本発明で使用するためのより好ましいPDE5阻害剤は:
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル);
(6R、12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351);
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(ヴァルデナフィル);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;及び
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン及び薬学的に許容できるこれらの塩の群から選択される。
【0023】
特に好ましいPDE5阻害剤は、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)(1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られる)及び薬学的に許容できるこれらの塩である。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
【0024】
経口生物学的利用能とは、体循環に到達する、経口投与された薬剤の割合のことを言う。薬剤の経口生物学的利用能を決定する因子は、溶解性、膜透過性及び代謝安定性である。典型的には、最初に in vitro、次いで in vivo で行う技術のスクリーニングカスケードが使用されて、経口生物学的利用能が確認される。
【0025】
溶解性、即ち、胃腸管(GIT)の水性内容物による薬剤の可溶化は、GITを擬似するのに適切なpHで行われるin vitro 溶解度実験によって予測されうる。好ましくは、PDE5阻害剤は、50mcg/mLの最小溶解度を有する。溶解度は、Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25, 1997 中に記載されているような、当該技術分野において公知の標準的操作によって測定されうる。
【0026】
膜透過性とは、GITの細胞を通る化合物の通過性のことを言う。親油性は、これを予測するのに鍵となる特性であり、有機溶媒と緩衝液を使用する in vitro LogD7.4測定によって定義される。好ましくは、PDE5阻害剤は、−2〜+4、より好ましくは、−1〜+3のLogD7.4を有する。LogDは、J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42:144 中に記載されているような、当該技術分野において公知の標準的操作によって測定されうる。
【0027】
CaCo2のような細胞単層アッセイは、p−グリコプロテインのような外向きフラックストランスポーターの存在下で、好ましい膜透過性の予測に、いわゆるcaco−2フラックスを実質的に追加する。好ましくは、PDE5阻害剤は、2×10−6cms−1、より好ましくは、5×10−6cms−1より大きいcaco−2フラックスを有する。cacoフラックス値は、J Pharm. Sci, 1990, 79, 595-600 中に記載されているような、当該技術分野において公知の標準的操作によって測定されうる。
【0028】
代謝安定性は、吸収過程の間にGIT又は肝臓が化合物を代謝する能力、つまり初回通過効果を取り扱うものである。ミクロソーム、肝細胞等のようなアッセイ系は、代謝負担の予測インデックスである。好ましくは、PDE5阻害剤は、そのアッセイ系において0.5未満の肝抽出率と釣り合う代謝安定性を示す。アッセイ系の例及びデータ操作の例が、Curr. Opin. Drug Disc. Devel., 201, 4, 36-44, Drug Met. Disp., 2000, 28, 1518-1523 中に記載されている。
【0029】
上記過程の相互作用性の故に、ある薬剤がヒトにおいて経口で生物学的に利用可能であろうと言う更なる裏付けが、動物における in vivo 実験によって得られうる。絶対的生物学的利用能は、これら化合物を経口ルートによって別々に又は混合物で投与することによるこれら検討において測定される。絶対的測定(吸収されたものの%)のために、静脈ルートも使用される。動物における経口生物学的利用能の評価の例は、Drug Met. Disp., 2001, 29, 82-87; J. Med Chem, 1997, 40, 827-879, Drug Met. Disp., 1999, 27, 221-226 中に見出されうる。
【0030】
PDE5阻害剤は単独で投与されうるが、一般には、意図される投与のルート及び標準的薬学的プラクティスに関して選択される、適する医薬賦形剤、希釈剤又は担体との混合物で投与されることができる。
【0031】
例えば、PDE5阻害剤は、即時、遅延、修飾、持続、パルス又は制御放出の用途のための、着香料又は着色剤を含んでもよい、錠剤、カプセル剤、多粒剤 (multi-particulate)、ゲル剤、フィルム剤、オビュール剤 (ovules)、エリキシル剤、溶液剤、又は懸濁液剤の形態で、経口、バッカル又は舌下で投与されうる。PDE5阻害剤は、急速分散性若しくは急速溶解性投与形態として、又は、高エネルギー分散剤の形態で、又はコーテッドされた粒子として投与されうる。適する製剤は、所望によりコーテッド又は未コーテッド形態であることができる。
【0032】
そのような固体医薬組成物は、例えば、錠剤は、微結晶性セルロース、ラクト−ス、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、グリシン、及びスターチ(好ましくはトウモロコシ、バレイショ、又はタピオカスターチ)のような賦形剤、スターチグリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及び一定の複雑なシリケートのような崩壊剤、及び、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチン、及びアラビアガムのような顆粒結合剤を含有しうる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような滑沢剤が包含されうる。
【0033】
次の製剤例は、例示的であるに過ぎず、発明の範囲を限定することを意図するものではない。活性成分とは、PDE5阻害剤を意味する。
製剤例1:
次の成分を使用して、錠剤が調製される:
活性成分(50mg)が、セルロース(微結晶)、二酸化ケイ素、ステアリン酸(フューム状)とブレンドされ、そしてその混合物が圧縮されて錠剤を形成する。
製剤例2:
静脈内製剤は、活性成分(100mg)を等張性性食塩水(1000ml)と組み合わせることによって調製されうる。
【0034】
錠剤は、標準的方法、例えば、直接圧縮法又は湿式若しくは乾式造粒法によって製造される。錠剤のコアは、適切な保護膜でコートされうる。
類似のタイプの固体組成物も、ゼラチン又はHPMCカプセル中に充填剤として使用されうる。これに関する好ましい賦形剤には、ラクトース、スターチ、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。水性懸濁液剤及び/又はエリキシル剤のためには、PDE5阻害剤が、種々の甘味料又は着香料、着色剤又は染料、乳化剤及び/又は懸濁剤、及び、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希釈剤、及びこれらの組み合わせと組み合わされうる。
【0035】
修飾放出投与形態及びパルス放出投与形態は、即時放出投与形態について詳述されたもののような賦形剤を、放出速度修飾剤として作用する追加の賦形剤と一緒に含有することができ、そしてこれらはそれらデバイスの本体上にコートされ及び/又はその中に包含される。放出速度修飾剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー (Carbomer)、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックス、パラフィンワックス、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリン酸共重合体及びこれらの混合物が含まれるが、これらのみに限定されない。修飾放出投与形態及びパルス放出投与形態は、放出速度修飾性賦形剤の1つ又は組み合わせを含有しうる。放出速度修飾性賦形剤は、投与形態内、即ち、マトリックス内、及び/又は投与形態上、即ち、表面又はコーティング上の両方に存在しうる。
【0036】
急速分散性又は急速溶解性投与形態(FDDFs)は、次の活性成分:アスパルテーム、アセスルファームカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート、ミント着香料、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、スターチグリコール酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含有しうる。FDDFsを説明するために本明細書において使用される分散性又は溶解性という用語は、使用される薬剤物質の溶解性に依存する。即ち、薬剤物質が不溶性であれば、急速分散性投与形態が調製されることができ、そして、薬剤物質が可溶性であれば、急速溶解性投与形態が調製されうる。
【0037】
PDE5阻害剤は、非経口で、例えば、空洞内、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内若しくは皮下で投与されても、それらは、点滴若しくは針を使用しない注入技術によって投与されてもよい。そのような非経口投与のために、それらは、他の物質、例えば、血液と等張な溶液を作るのに十分な塩又はグルコースを含んでもよい滅菌水溶液の形態で最も良好に使用される。その水溶液は、必要であれば、適当に(好ましくは3〜9のpHに)緩衝化されるべきである。滅菌条件下での適する非経口製剤の調製は、当業者にとって周知の標準的薬学的技術によって容易に達成される。
【0038】
次の投与量レベル及び本明細書における他の投与量レベルは、約65〜70kgの体重を有する平均的なヒト対象のためのものである。当業者は、子供や老人のようにその体重がこの範囲外になる対象について必要とされる投与量レベルを容易に決定できるであろう。
【0039】
そのような製剤中のPDE5阻害剤の投与量はそれの強さに依存するが、1日3回までの投与について1〜500mgの範囲内であると予測されうる。シルデナフィルの場合、好ましい投与量は、1日1回、2回又は3回(好ましくは1回)で投与されうる10〜100mg(例えば、10、25、50、そして100mg)の範囲内である。しかしながら、正確な投与量は処方する医師によって決定されるものであり、そして患者の年齢及び体重、及び症状の重さに依存する。
【0040】
ヒト患者に対する経口及び非経口投与のためには、PDE5阻害剤の毎日の投与量レベルは、普通5〜500mg/kg(1回又は分割投与)である。
従って、PDE5阻害剤の錠剤又はカプセル剤は、一度に1錠若しくは又は2錠若しくはそれを超えて適宜投与するために、5mg〜250mg(好ましくは10〜100mg)の活性化合物を含有しうる。医師は、とにかく、どの個々の患者のためにも最も適する現実の投与量を決定することになり、それは、特定の患者の年齢、体重及び反応によって変動する。上の投与量は、平均的ケースの例示である。もちろん、より高い投与量又は低い投与量の範囲が相応である個別の例もありえ、そのようなものは本発明の範囲内である。当業者は、必要とされるか又は望まれる時に(即ち、必要に応じて)、PDE5阻害剤が1回投与として服用されうることがわかるであろう。本明細書における治療への全ての言及は、急性治療(必要とされる時になされる)、及び長期治療(より長期の継続的治療)を包含すると理解されるべきである。
【0041】
PDE5阻害剤は、鼻腔内でも吸入によっても投与されることもができ、そして、適する噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン;トリクロロフルオロメタン;ジクロロテトラフルオロエタン;1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA134A(登録商標))又は1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA(登録商標))のようなハイドロフルオロアルカン;二酸化炭素又は他の適するガスを使用又は使用することなく、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーから与えられるドライパウダー吸入体又はエアロゾルスプレーの形態で、都合よく送り込まれる。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送り込むためのバルブを提供することによって決定されうる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー及びネブライザーは、滑沢剤、例えば、ソルビタントリオレートを追加的に含有してもよい活性化合物の溶液剤又は懸濁液剤を、溶媒としてのエタノールと噴射剤との混合物を使用して含有することができる。吸入器又は注入器中で使用するためのカプセル及びカートリッジ(例えばゼラチンから作られる)は、PDE5阻害剤とラクトース又はスターチのような適する粉末ベースの粉末ミックスを含有するように製剤されうる。
【0042】
エアロゾル又はドライパウダー製剤は、好ましくは、各々の計量された投与量若しくは“一吹きの量”が、患者へ送り込むするための1μg〜50mgのPDE5阻害剤を含有するようにしつらえられる。エアロゾルでの一日投与の全量は、その日全体を通じて1回量でもより普通には分割量でも投与されうる1μg〜50mgの範囲内である。
【0043】
また、PDE5阻害剤は、坐剤又はペッサリーの形態で投与されても、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤又はダスティングパウダー剤の形態で局所に適用されてもよい。PDE5阻害剤は、例えば、スキンパッチを使用することによって、皮膚に又は経皮的に投与されてもよい。それらは、経肺又は経直腸ルートによって投与されてもよい。
【0044】
皮膚への局所適用のために、PDE5阻害剤は、例えば、1又はそれを超える、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を有する混合物中に懸濁されるか又は溶解される活性化合物を含有する適する軟膏剤として製剤されうる。また、それらは、例えば、1又はそれを超える、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の混合物中に懸濁され又は溶解された適するローション剤又はクリーム剤として製剤されうる。
【0045】
PDE5阻害剤は、シクロデキストリンと組み合わせて使用されてもよい。シクロデキストリン類は、薬物分子と包摂複合体又は非包摂複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解性、溶解速度、生物学的利用能及び/又は安定性といった特性を修飾することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に殆どの投与形態及び投与ルートに有用である。薬物との直接的複合体形成の別のやり方として、シクロデキストリンが、補助的添加剤、例えば、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用されうる。α、β、及びγシクロデキストリンが最も普通に使用され、適する例は、WO91/11172、WO94/02518及びWO98/55148中に記載されている。
【0046】
一般に、ヒトにおいては、PDE5阻害剤の経口投与は、最も便利であるために好ましいルートである。受容者が嚥下障害又は経口投与後薬剤吸収の障害を患う状況の下では、本薬剤は、非経口、舌下又はバッカルで投与されうる。
【0047】
更に好ましいルートは、皮膚を介して局所的に、好ましくは男性生殖器に局部的に行うルートである。
本発明のある態様においては、PDE5阻害剤は、正常勃起機能を有する患者のPEを治療するための1又はそれを超える追加的な活性剤と組み合わされることもでき、それら活性剤は、次のリストから選択される:
1)1又はそれを超える天然に存在するか又は合成のプロスタグランジン類又はそれらのエステル類;本明細書における使用に適するプロスタグランジン類には、アルプロスタジル、プロスタグランジンE1、プロスタグランジンE0、13,14−ジヒドロプロスタグランジンE1、プロスタグランジンE2、エプロスチノール、全て参照によって本明細書に組み込まれるWO−00033825及び/又は2000年3月14日に発行された米国特許第6,037,346号中に記載されているものを包含する天然合成的又は半合成的プロスタグランジン類及びそれらの誘導体、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19−ヒドロキシPGA1、19−ヒドロキシPGB1、PGE2、PGB2、19−ヒドロキシ−PGA2、19−ヒドロキシ−PGB2、PGE3α、カルボプロスト・トロメタミン・ジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、サルプロスタン、チアプロスト及びモキシシレートような化合物が含まれる;
2)1又はそれを超えるα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト(α−アドレナリン受容体遮断薬、α−受容体遮断薬、又はα−遮断薬としても知られる);適するα1−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストには:フェントラミン、プラゾシン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンザミン、インドジャボクアルカロイド、Recordati 15/2739、SNAP1069、SNAP5089、RS17053、SL89.0591、ドキサゾシン、テトラゾシン、及びアバノキルが含まれる;適するα2−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストには、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサン、クロニジン、及びジベナルニンが含まれる;適する非選択的α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストには、ダピプラゾールが含まれる;更なるα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストは、1998年6月14日に公開されたPCT出願WO99/30697、及び米国特許第4,188,390号;第4,026,894号;第3,511,836号;第4,315,007号;第3,527,761号;第3,997,666号;第2,503,059号;第4,703,063号;第3,381,009号;第4,252,721号及び第2,599,000号中に記載されており、これら各々は、参照により本明細書に組み込まれる;
3)1又はそれを超える血管拡張薬;本明細書で使用するために適する血管拡張薬には、ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソキスプリン、クロロプルマジン、ハロペリドール、Rec15/2739及びトラゾドンが含まれる;
4)1又はそれを超える麦角アルカロイド;適する麦角アルカロイドは、2000年3月14日発行された米国特許第6,037,346号中に記載されており、そして、それにはアセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアンエルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノヴィン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリド、テルグリドが含まれる;
5)1又はそれを超える、ロサルタンのようなアンジオテンシン受容体アンタゴニスト;
6)1又はそれを超える、アムロジピンのようなカルシウムチャネル遮断薬;
7)1又はそれを超えるエンドセリン受容体のアンタゴニスト及びエンドセリン変換酵素の阻害剤;
8)1又はそれを超える、スタチン類(たとえば、アトルバスタチン/リピトール(登録商標))及びフィブレート類のようなコレステロール低化剤;
9)1又はそれを超える、ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;
10)1又はそれを超えるエストロゲン受容体モジュレーター、及び/又はエストロゲンアゴニスト、及び/又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン又はラソフォキシフェン、(−)−cis−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オール、及び薬学的に許容できるこれらの塩。これらの調製はWO96/21656中に記載されている;
11)1又はそれを超えるさらなるPDE阻害剤、特定的にはPDE2、7又は8阻害剤、好ましくはPDE2阻害剤であって、それぞれの酵素に対して100nM未満のIC50を有するPDE阻害剤;
12)1又はそれを超えるNPY(ニューロペプチドY)阻害剤、より特定的にはNPY1又はNPY5阻害剤、好ましくはNPY1阻害剤であって、好ましくは前記NPY阻害剤(NPYY1及びNPYY5を包含する)が100nM未満、より好ましくは50nM未満のIC50を有するNPY阻害剤;NPY阻害剤を特定するためのアッセイは、WO98/52890(96ページ、2〜28行目を参照のこと)に提示されている;
13)1又はそれを超える血管作用腸管タンパク質(VIP)、VIP擬似体、VIP類似体、より特定的には、1又はそれを超えるVIP受容体サブタイプVPAC1、VPAC又はPACAP(脳下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド)によって媒介されるもの、1又はそれを超えるVIP受容体アゴニスト又はVIP類似体(例えば、Ro−125−1553)又はVIP断片、1又はそれを超えるα−アドレナリン受容体アンタゴニストのVIP化合物(例えば、インヴィコープ、アビプタジル)との組み合わせ;
14)1又はそれを超える、メラノタンII、PT−14、PT−141、又はWO−09964002、WO−00074679、WO−09955679、WO−00105401、WO−00058361、WO−00114879、WO−00113112、WO−09954358において特許請求されている化合物のようなメラノコルチン受容体アゴニスト若しくはモジュレーター又はメラノコルチン増強剤;
15)1又はそれを超える5−HT3アンタゴニスト(好ましくは、バタノプリド、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピストロン又はMDL−73147EF);
16)1又はそれを超える5−HT4アゴニスト(好ましくはシサプリド及びD−リセルグ酸ジエチルアミド);
17)1又はそれを超えるテストステロン、テストステロン置換体(デヒドロアンドロステンジオンを包含する)、テストステルノン(トステレレ)、ジヒドロテストステロン又はテステロンインプラント;
18)1又はそれを超えるエストラジオール、エストロゲンとメドロキシプロゲステロン又はメドロキシプロゲステロン酢酸塩(MPA)(即ち、組み合わせとして)、又はエストロゲン及びメチルテストステロンホルモン置換治療剤(例えば、HRT、特に、プレマリン、セネスチン、オエストロフェミナル、エキン、エストレース、エストロフェム、エレステソロ、エストリング、イーストラダームTTS、イーストラダームマトリックス、ダーメストリル、プレムフェーズ、プリームプロ、プレムパック、プレミーク、エストラテスト、エストラテストHS、チボロン);
19)1又はそれを超える、ブプロピオンやGW−320659のような、ノルアドレナリン、ドーパミン及び/又はセロトニンのトランスポーターのモジュレーター;
20)1又はそれを超えるプリン作動性受容体アゴニスト及び/又はモジュレーター;
21)1又はそれを超える、WO−09964008中に記載されたものを包含するニューロキニン(NK)受容体アンタゴニスト;
22)1又はそれを超えるオピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーター;
23)1又はそれを超えるカンナビノイド受容体のモジュレーター;
24)ガバペンテン;
25)1又はそれを超えるアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばキナプリル;及び
26)1又はそれを超える抗鬱薬;例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(セルトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、ベンラファキシン、ミルタザピン、ネファゾドン、トラゾドン);三環性抗鬱薬(TCA、心血管系副作用を付随する)であるクロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、アモキサピン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ブプロピオン;及び、モノアミンオキシダーゼ阻害剤であるフェネルジン、トラニルシプロミン。
【0048】
本発明で使用するためのPDE5阻害剤(好ましくは、シルデナフィル、ヴァルデナフィル、IC−351、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン及び5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン)と組み合わせるための好ましい追加の活性剤は、次のリストから選択される:
a)1又はそれを超えるα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト(好ましくは、プラゾシン、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、タムスロシン、フェノキシベンザミン、ヨヒンビン、ドキサゾシン、テラゾシン、クロニジン、Recordati 15/2739、SNAP1069、SNAP5089、及びRS17053);
b)1又はそれを超える5−HT3アンタゴニスト(好ましくは、バタノプリド、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピストロン又はMDL−73147EF);
c)1又はそれを超える、ブプロピオンやGW−320659のような、ノルアドレナリン、ドーパミン及び/又はセロトニンのトランスポーターのモジュレーター;及び、
d)抗鬱薬(好ましくは、セルトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、ベンラファキシン、クロミプラミン)。
【0049】
本発明で使用するためのシルデナフィルと組み合わせるための特に好ましい追加の活性剤は、セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、クロミプラミン、オンダンセトロン、フェノキシベンザミン、アルフゾシン及びテラゾシンから選択される。
【0050】
本発明で使用するための5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンと組み合わせるための特に好ましい追加の活性剤は、セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、クロミプラミン、オンダンセトロン、フェノキシベンザミン、アルフゾシン及びテラゾシンから選択される。
【0051】
本発明で使用するための5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンと組み合わせるための特に好ましい追加の活性剤は、セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、クロミプラミン、オンダンセトロン、フェノキシベンザミン、アルフゾシン及びテラゾシンから選択される。
【0052】
本明細書における治療への全ての言及は、治癒的、軽減的及び予防的療法を包含すると理解されるべきである。
活性剤の組み合わせが投与されるなら、それらは同時に、別々に又は逐次的に投与されうることとなる。
【0053】
本発明は、次のさらなる側面のための基礎を提供すること、及び第一の側面について上に詳述された態様はこれら側面に拡張されることが理解されるべきである:
i)正常勃起機能を有する患者における早発射精を治療するためのPDE5阻害剤;
ii)正常勃起機能を有する患者における早発射精を治療するための薬学的な組み合わせ物であって、PDE5阻害剤及び上に定義された追加の活性剤を含んでなる組み合わせ物;
iii)正常勃起機能を有する患者における早発射精を治療するための医薬品を製造するための薬学的組み合わせ物であって、PDE5阻害剤及び上に定義された追加の活性剤を含んでなる組み合わせ物の使用;
iv)正常勃起機能を有する患者における早発射精を治療するためのキットであって、a)PDE5阻害剤を含んでなる第一医薬組成物;b)上に定義された追加の活性剤を含んでなる第二組成物;及びc)該第一及び第二組成物のための容器を含んでなるキット;
v)正常勃起機能を有する患者における早発射精を治療するための薬剤の製造におけるキットの使用であって、a)PDE5阻害剤を含んでなる第一医薬組成物;b)上に定義された追加の活性剤を含んでなる第二組成物;及びc)該第一及び第二組成物のための容器を含んでなるキットの使用;
vi)正常勃起機能を有する早発射精を患っている患者を治療する方法であって、有効な量のPDE5阻害剤で前記患者を治療することを含んでなる方法;及び、
vii)正常勃起機能を有する早発射精を患っている患者を治療する方法であって、PDE5阻害剤と上記に定義された追加の活性剤とを含んでなる薬学的組み合わせ物で前記患者を治療することを含んでなる方法。
【0054】
正常勃起機能を有する患者におけるPEの治療するためのPDE5阻害剤の使用を探索するために続く検討が行われた。
この検討はシルデナフィル(バイアグラ(登録商標))を使用して行われたが、この検討は、他のPDE5阻害剤、例えば、上に挙げられた1又はそれを超える好ましいPDE5阻害剤でも行われうることが理解されるであろう。
【0055】
この検討は、フェーズII、即ち、早発射精を有するが正常勃起機能を有する患者(即ち、勃起機能領域質問表(後述参照のこと)上で22よりも多く得点する患者)における性交の1時間前の経口シルデナフィル(バイアグラ(登録商標))の有効性を評価するためのプラセボ対照検討を含んでなった。
【0056】
次の有効性変数(エンドポイント)が、この検討を評価するのに使用された。
i)膣内射精潜伏時間(IELT)− これが、主要有効性変数を形成した。バイアグラグループのベースラインからのIELTの変化が、プラセボグループのものと比較された。IELTがストップウォッチによって測定され、患者によって日記を介して記録された。患者は、各々の性的事象についてIELTを記録した。患者は、あらゆる単回事象の間の初回の膣内侵入についてIELTのデータを収集するために質問された。更に、その日記は投与及び対応する性交の試みについての情報を捕え、そして患者が検討薬物を服用し、及び/又は性的活動に乗り出した時に完結された。
【0057】
ii)早発射精のインデックス(IPE)− このインデックスは、患者の性生活上の性的問題についての効果を記録した。このインデックスは、一連の質問を含んでなった。これが、本検討の副次的有効性エンドポイントを形成した。
【0058】
iii)性的な生活の質(男性)質問表(SQoL−M)− この質問表は、治療の前と後の性生活の質を評価するものである。これが、本検討の副次的有効性エンドポイントを形成した。
【0059】
iv)全体的有効性質問表(GEQ)− この質問は、治療での性交中の満足感の全体的レベルの向上を記録したものである。これは、本検討の副次的有効性エンドポイントを形成した。
【0060】
V)ペニスの振動性刺激を使用した射精までの時間− 多くの患者が、ペニスの振動性刺激を使用した射精までの時間を記録するために質問された。この方法は、射精潜伏期を測定するための信頼できる方法である。ペニスバイブレーターは、商業的に入手できるもの、例えば“FERTICARE(登録商標)personal”(www.multicept.com/fert:care.html, Multicept A/S, Lyngso Alle 3, 2970 Horsholm, デンマークを参照のこと)である。
結果
この検討からの予備的結果が、正常勃起機能を有する患者でのPEの治療におけるPDE5阻害剤の有効性を証明する。
GEQ
表1は、GEQからの予備的結果を示す。その結果は、シルデナフィルを服用する患者における性交中の満足度の全体的レベルにおける統計的に有意な改善を、プラセボを服用する者と比較して証明している。
【0061】
【表1】
【0062】
IPE
IPEからの予備的な結果は、多くの質問への返答において、患者の性的問題における統計的に有意な改善を証明した。特に、シルデナフィルを服用する患者での次の質問への返答において、プラセボを服用する者と比較して統計的に有意な改善が見られた。
・あなたは、準備の整う前にどのくらいの頻度で射精しましたか?
・あなたは、射精を制御することにどれくらい自信がありましたか?
・あなたは、あなたのオルガニズムの質にどれくらい満足しましたか?
・あなたは、あなたの性生活全体にどれくらい満足していますか?
更に、シルデナフィルを服用する患者での次の質問に対する返答において、プラセボを服用する者と比較して改善が見られた。
・あなたは、性交において何回乗り出しましたか?
・あなたは、あなたが行う前戯の量をどのくらいの頻度で抑制しましたか?
・あなたは、射精を制御するあなたの感覚にどれくらい満足しましたか?
【0063】
【表2】
【0064】
アッセイ
本明細書で言及されるPDE強度値は、次のアッセイにより測定される。本発明に従って使用するのに適する好ましいPDE化合物は、強力かつ選択的なPDE5阻害剤である。環状グアノシン3’,5’−モノホスフェート(cGMP)及び環状アデノシン3’,5’−モノホスフェート(cAMP)ホスホジエステラーゼに対する in vitro PDE阻害活性は、それらのIC50値(酵素活性の50%阻害のために必要とされる化合物の濃度)の測定により決定されうる。
【0065】
必要とされるPDE酵素は、本質的に W. J. Thompson 及び M. M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311) の方法によって、ヒト海綿体、ヒト及びウサギの血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋及びウシ網膜を包含する種々の供給源から分離されることができる。特に、cGMP特異的PDE(PDE5)及びcGMP被阻害性cAMP PDE(PDE3)は、ヒト海綿体組織、ヒト血小板又はウサギ血小板から得られうる;cGMP被刺激性PDE(PDE2)はヒト海綿体から;カルシウム/カルモジュリン(Ca/CAM)依存性PDE(PDE1)はヒト心室から;cAMP特異的PDE(PDE4)はヒト骨格筋から;そして、光受容体PDE(PDE6)はウシ網膜から得られた。
【0066】
ホスホジエステラーゼ7〜11は、SF9細胞中に形質移入された完全長ヒト組み換えクローンから生成されうる。
アッセイは、W. J. Thompson et al.(Biochem., 1979, 18, 5228) の“バッチ”方法の変法を使用して行われても、Amersham plc under product code TRKQ7090/7100 によって記載されたプロトコールの変法を使用するAMP/GMPの直接検出のためのシンチレーションプロミキシティーアッセイを使用して行われてもよい。要約すると、PDE阻害剤の作用は、固定された量の酵素を、変動する阻害剤濃度と低濃度の基質(3:1の比率の未標識体:[3H]標識体の1/3Kmまでの濃度のcGMP又はcAMP)の存在下でIC50≒Kiとなるようにアッセイすることによって探求された。最終アッセイ容量は、アッセイ緩衝液[pH7.4の20mMTris−HCl、5mMMgCl2、1mg/mLウシ血清アルブミン]で100μLまでにされた。
【0067】
反応が酵素で開始され、30℃で30〜60分インキュベートされて<30%基質ターンオーバーを与え、そして、50μLのイットリウムシリケートSPAビーズ(PDE9及び11のについての3mMのそれぞれの未標識環状ヌクレオチドを含有する)で停止された。プレートが再シールされ、20分振とうされ、その後、それらビーズは30分暗所で静置され、次いで、TopCountプレートリーダー (Packard, Meriden, CT) 上で計測された。放射能ユニットが、阻害されていない対照の%活性(100%)に変換され、阻害剤濃度に対してプロットされ、そして、阻害剤IC50値がマイクロソフトエクセル(登録商標)の拡張機能‘フィットカーブ’を使用して得られた。
Claims (10)
- 正常な勃起機能を有する患者において早発射精を治療するための医薬品を製造するためのPDE5阻害剤の使用。
- 請求項1記載の使用であって、該患者が勃起機能領域質問表上で22を上回るスコアを獲得する使用。
- 請求項1又は請求項2のいずれかに記載の使用であって、該PDE5阻害剤が100nM未満のPDE5酵素に対するIC50を有する使用。
- 請求項3記載の使用であって、該PDE5阻害剤が、PDE3より100倍を上回って大きい選択性を有する使用。
- 請求項4記載の使用であって、該PDE5阻害剤が、PDE3及びPDE4の両方より100倍を上回って大きい選択性を有する使用。
- 請求項5記載の使用であって、該PDE5阻害剤が、100nM未満のPDE5に対するIC50を有しかつPDE3より100倍を上回って大きい選択性を有する使用。
- 請求項6記載の使用であって、該PDE5阻害剤が:
5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル);
(6R、12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351);
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(ヴァルデナフィル);
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;及び
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、及び薬学的に許容できるこれらの塩
の群から選択される使用。 - 請求項1〜7記載の使用であって、該阻害剤が経口投与される使用。
- 請求項8記載の使用であって、一日の投与量が5〜500mgである使用。
- 請求項9記載の使用であって、一日の投与量が10〜100mgである使用。
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