MXPA03003586A - Tratamiento de la eyaculacion precoz. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a uso de un inhibidor PDE5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la eyaculación en pacientes con función eréctil normal. El uso en donde el inhibidor PDE5 tiene un IC50 en contra de la enzima PDE5 de menos de 100 nanomol

Description

TRATAMIENTO DE LA EYACULACIÓN PRECOZ Esta invención se refiere al uso de cinco Inhibidores del tipo de la guanoslna 3', 5'-monofosfato fosfodiesterasa cíclica (en este documento referidos como Inhibidores PDE5) para el tratamiento de la eyaculación precoz (EP). Los inhibidores PDE5 particulares son el sildenafll, el IC-351 , el vardenafil, la 5-t2-etoxl-5-(4-etilpiperazln-1-ilsulfonil)plrldln-3-ll]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-d¡hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona y la 5-(5-acetil-2-butoxi-3-plrldinll)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-plrazolo[4,3-d]plrlmldin-7-ona.

En la especificación de la solicitud de patente Internacional WO94/28902 se divulga que los compuestos descubiertos son Inhibidores de la enzima PDE5 cGMP y son efectivos y potentes para el tratamiento de la disfunción eróctll masculina (Impotencia, MED) y las enfermedades sexuales femeninas. Este descubrimiento condujo al desarrollo del compuesto sildenafll (5-[2-etoxi-5-(4-metll-1-plperazinilsulfonil)fenll]-1-metll-3-n-propil-1 ,6-dlhidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirlmldln-7-ona) (VIAGRA™), el cual ha sido exitosamente probado como el primer tratamiento oralmente efectivo para la MED.

En los hombres la EP es una disfunción sexual relativamente común. Se ha definido en varias diferentes formas pero la más ampliamente aceptada se encuentra en el Dlagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV, que establece: "La EP es una eyaculación recurrente o persistente durante toda la vida, con mínima estimulación sexual antes, durante, o poco después de la penetración y antes de que el paciente lo desee. El médico deberá tomar en cuenta los factores que afectan la duración de la fase de excitación, tal como la edad, la inexperiencia de la pareja sexual o la estimulación y la frecuencia de la actividad sexual. El trastorno causa angustia notable o dificultad Interpersonal".

La definición de la International Classification of Dlseases 10 establece: "Existe una Incapacidad para retrasar la eyaculación lo suficiente para disfrutar una relación sexual que se manifiesta de cualquiera de las formas siguientes: (1) ocurrencia de la eyeculación antes o muy poco después del inicio del contacto sexual (si se requiere un tiempo limite: antes o dentro de los 5 segundos del inicio del contacto sexual), (2) la eyeculación ocurre en la ausencia de erección suficiente para hacer posible el contacto sexual. El problema no es el resultado de la abstinencia prolongada de la actividad sexual".

Otras definiciones que se han usado Incluyen la clasificación de los siguientes criterios: • Relacionada al orgasmo de la pareja • Duración entre la penetración y la eyaculación • Número de entradas a la vagina y la capacidad para el control voluntarlo Todos los factores psicológicos que pueden estar Involucrados en la EP, como problemas de relación, ansiedad, depresión, falla sexual anterior, juegan un rol.

La presencia estimada de la EP es de aproximadamente 22-38% en la población masculina, a diferencia de la MED que no tiene correlación definida con la edad. Tomando una presencia promedio del 30%, resultarla un estimado de 24 millones de hombres con EP en los Estados Unidos (hombres con una edad de 18-65, dio como resultado 80 millones en 1995). Existen pocos datos con respecto a su presencia por severidad. Se estima que la definición operaclonal de la EP puede aplicarse al 5-10% de los hombres, sin embargo, menos del 0.2% está presente para el tratamiento. La disponibilidad de una terapia oralmente efectiva es muy apropiada para alterar esta situación.

Los urólogos actualmente forman el grueso (59%) de los módicos que tratan la EP, los ginecólogos forman el 33% de los doctores que tratan la condición Los terapeutas sexuales, los terapeutas de la conducta y los consejeros también tratan a los pacientes con EP. Los expertos estiman que el 50% de quienes la padecen, la tienen debido al impacto que la condición tiene en la relación con la pareja. El estrés, las dificultades en la relación y/o el efecto en la calidad de vida, son los disparadores clave para que los pacientes busquen tratamiento para la EP.

La eyeculación depende del sistema nervioso simpático y parasimpátlco. Los impulsos eferentes vía el sistema nervioso simpático al conducto deferente y el epldldlmo producen la contracción del músculo liso, moviendo al esperma dentro de la uretra posterior. Las contracciones similares de las vesículas seminales, las glándulas prostéticas y el glande bulbouretral incrementan el volumen y el contenido del fluido de semen. La expulsión del semen es mediada por los impulsos eferentes que se originan en el núcleo de Onuf en la médula espinal, que pasa vfa el sistema nervioso parasimpátlco y causa las contracciones rítmicas de los músculos bulbocavernoso, Isqulocavernoso y los del piso pélvico. El control cortical de la eyeculación está todavía bajo debate en los humanos. En las ratas se observa que en la eyaculación están involucrados el área pre-óptica media y el núcleo paraventrlcular del hipotálamo.

Actualmente, no existen drogas aprobadas disponibles para tratar la EP. Los medicamentos sin marca más comúnmente prescritos son los antl-depresivos (por ejemplo clomlpramlna) y los Inhibidores de re-Ingesta de seretonina selectiva (por ejemplo paroxetina y sertralina). Comúnmente, estas drogas no son bien aceptadas por los pacientes porque se consideran como antl-depresivos. Son usados "sin marca" y aunque efectivos cuando se usan como se requiere (es decir, "bajo prescripción"), debido a su prolongada farmacoclnótlca (tiempo para la concentración máxima de la droga en el plasma después de la administración oral de la droga), son lentos para empezar a actuar. Los efectos colaterales comunes de esta clase de drogas puede observarse cuando se usan crónicamente. La terapia de comportamiento ha sido la otra herramienta de su manejo, pero no ha sido muy eficaz y tiene una alta proporción de reincidencia y recalda. Por lo tanto, se requieren terapias más efectivas.

De conformidad con un primer aspecto, la Invención proporciona el uso de un inhibidor PDE5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la eyaculación precoz en pacientes con función eréctll normal.

Por inhibidores PDE5 se entiende un compuesto que es un Inhibidor potente y selectivo de la isoenxima PDE5 cG P.

De conformidad con la invención, los paciente con función normal eréctll son aquellos que son capaces de lograr una erección (sin ningún medicamento o dispositivo módico, tal como una bomba de vacio) suficiente para la penetración vaginal y que son capaces de mantener la erección hasta la eyaculación. La EP en estos pacientes es típicamente, EP primaria.

De conformidad con la Invención, los pacientes que sufren de EP pero con función eréctil normal experimentan eyaculación recurrente o persistente con mínima estimulación sexual, poco después de la penetración y antes de que la persona lo desee. Además, la EP en estos pacientes no es situacional o secundaria a una causa orgánica conocida. Típicamente, la EP en estos pacientes ha estado presente desde su primera experiencia sexual.

En una modalidad preferida de la Invención, los pacientes con función eréctll normal son aquellos que han alcanzado un resultado de más de 22 (de preferencia más de 25) puntos en el Cuestionarlo de Dominio de la Función Eréctil (ver posteriormente).

En este documento, el término "el inhibidor PDE5" significa los Inhibidores PDE5 para usarse con la Invención. El término incluye a las sales, solvatos y compuestos polimorfos farmacéuticamente aceptables de los inhibidores PDE5 para usarse con la invención.

La conveniencia del Inhibidor PDE5 puede determinarse rápidamente mediante la evaluación de su potencia y selectividad usando los métodos de la literatura seguidos por la evaluación de su toxicidad, absorción, metabolismo, farmacoclnóticos, etc., de conformidad con la práctica farmacéutica estándar.

De preferencia, los Inhibidores PDE5 tienen un IC50 en contra de la enzima PDE5 de menos de 100 nanomolares, más preferiblemente, en menos de 50 nanomolares.

Los valores IC50 para los inhibidores PDE5 pueden determinarse usando la prueba PDE5 en la Sección de Métodos de Prueba de este documento.

De preferencia, los inhibidores PDE5 son selectivos para la enzima PDE5. De preferencia, tienen una selectividad para el PDE5 sobre el PDE3 mayor de 100 veces, más preferiblemente, más de 300 veces. Más preferiblemente, los Inhibidores PDE5 tienen una selectividad sobre ambos; PDE3 y PDE4 de más de 100 veces, más preferiblemente, más de 300 veces. Las proporciones de selectividad pueden determinarse rápidamente por una persona experta, por la relación de los valores IC50 correspondientes para las enzimas particulares involucradas. Los valores IC50 para la enzima PDE3 y PDE4 pueden determinarse usando la metodología establecida en la literatura, ver S A Ballard et al, Journal of Urology, 1998, vol. 159, páginas 2164-2171 .

De preferencia, los Inhibidores PDE5 tienen un IC50 en contra de PDE5 de menos de 100 nM y una selectividad sobre PDE3 de más de 100 veces.

Ejemplos de los inhibidores PDE5 para usarse con la invención son: Las pirazolo [4,3-d]plrlmldln-7-onas descritas en EP-A-0463756, las plrazolo [4,3-d]plrimidin-7-onas descritas en EP-A-0526004, las pirazolo [4,3-d]plrimldln-7-onas descritas en la solicitud de patente Internacional publicada WO 93/06104, las pirazolo [3,4-d]plrlmldln-4-onas isoméricas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 93/07149, las quinazolln-4-onas descritas en la solicitud de patente Internacional publicada WO 93/12095, las pirido [3,2-d]pirimidln-4-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/05661 , las purin-6-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453, las pirazolo [4,3-d]plrlmldin-7-onas descritas en la solicitud de patente Internacional publicada WO 98/49166, las pirazolo [4,3-d]pirim¡din-7-onas descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO 99/54333, las pirazolo [4,3-d]pirimidln-4-onas descritas en la EP-A-0995751 , las pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en la solicitud de patente Internacional publicada WO 00/24745, las pirazolo [4,3-d]pirimidln-4-onas descrita en EP-A-0995750, los compuestos descritos en la solicitud Internacional publicada WO 95/19978, los compuestos descritos en la solicitud Internacional de patente publicada WO 99/24433 y los compuestos descritos en la solicitud Internacional publicada WO 93/07124.

Las pirazolo [4,3-d]plrlmldin-7-onas descritas en la solicitud internacional publicada WO 01/271 12, las pirazolo [4,3-d]pirimid¡n-7-onas descritas en la solicitud Internacional publicada WO 01/271 13, los compuestos descritos en EP-A-1092718 y los compuestos descritos en EP-A-1092719.

Inhibidores PDE5 preferidos para usarse con la Invención: 5-[2-etox¡-5-(4-metll-1 -piperazinilsulfonll)fenil]-1 -metll-3-n-propil-1 ,6-dlhldro-7H-plrazolo[4,3-d]pirimldln-7-ona (sildenafll) también conocido como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metll-7-oxo-3-propll-1 H-pirazolo[4,3-d]plrlmidin-5-il)-4-etoxlfenil]sulfonll]-4-metilpiperazina (ver EP-A-0463756), 5-(2-etoxi-5-morfollnoacetilfenil)-1 -metll-3-n-prop¡l-1 ,6-dlhldro-7H-plrazolo[4,3-d]pirimldln-7-ona (ver EP-A-0526004), 3-etll-5-[5-(4-etilplperazin-1 -ilsulfonll)-2-n-propoxifenll]-2-(plrid¡n-2-il)metll-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidln-7-ona (ver W098/49166), 3-etil-5-[5-(4-etllplperazin-1-ilsulfonll)-2-(2-metoxletoxl)plrldin-3-il]-2-(plrldln-2-il)m8til-2 dihidro-7H-plrazolo[4,3-d]plrlmldln-7-ona (ver W099/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etllplperazin-1-sulfonll)-2-(2-metoxi-1 (R)-metiletoxi)pirldln-3-il]-2-metil^^ dihidro-7H-plrazolo[4,3-d]pirimldln-7-ona, también conocida como 3-etil-5-{5-[4-etllplperazin-1-ilsulfonll]-2-([(1 R)-2-metoxi-1-metoxietil]oxi)pirldln-3-ll}-2-metil-2,6-dlhldro-7H-pirazolo[4,3-d]plrimidin-7-ona (ver W099/54333), 5-[2-etoxl-5-(4-etilpiperazln-1 -llsulfonil)pirldln-3-ll]-3-etil-2-[2-metoxletll]-2,6-dihidro-7H-plrazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocida como 1 -{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dlhldro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pinmidin-5-ll]-3-plrid¡lsulfonil}-4-etllplperazina (ver WO 01/271 13, Ejemplo 8), 5-[2- so-Butoxi-5-(4-etllpiperazin-1-ilsulfonll)plrldin-3-il]-3-etll-2-(1-metilpiperidin-4-ll)-2,6-dihidro-7H-plrazolo[4,3-d]pirimidln-7-ona (ver WO 01/271 3, Ejemplo 15), 5-[2-Etoxi-5-(4-etilplperazln-1-ll9ulfonil)piridln-3-ll]-3-eti|-2-fenil-2,6-dlhldro-7H-pirazolo[4,3-d]plrimidin-7-ona (ver WO 01/271 13, Ejemplo 66), 5-(5-Acetll-2^ropoxi-3-piridinil)-3-etll-2-(1 -lsopropil-3-azetldlnll)-2,6-dihidro-7H-plrazolo[4,3-d]pirim¡dln-7-ona (ver WO 01/271 12, Ejemplo 124), 5-(5-Acetll-2-butoxl-3-piridinil)-3-etil-2-(1 -etll-3-azetldlnil)-2,6-d¡hldro-7H-plrazolo[4,3-d]plrlmldin-7-ona (ver WO 01/271 12, Ejemplo 132), (6R, 12aR)-2,3,6,7, 12,12a-hexahldro-2-metil-6-(3,4-metllenodloxifenil)-plrazlno[2',1 ':6,1]pindo[3,4-b]lndol-1 ,4-dlona (IC-351 ), es decir, el compuesto de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada W095/1978, asi como el compuesto de los ejemplos 1 , 3, 7 y 8, 2-[2-etoxi-5-(4-etll-p¡perazln-1-il-sulfonll)-fenil]-5-metll-7-propll-3H-lmidazo[5,1-f][1 ,2,4]trlazln-4-ona (vardenafil) también conocido como 1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-trlazln-2-il)-4-etoxlfenil]sulfonll]-4-etilpiperazlna, es decir; el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud Internacional publicada W099/24433 y el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud internacional publicada WO93/07124 (EISAI) y los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257.

Adicionalmente, los inhibidores PDE5 para usarse con la invención incluyen: 4-bromo-5-(piridilmetilamlno)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxl]-3(2H)pirldazlnona. ácido 1 -[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetll)amlono]-6-cloro-2-qulnozolinil]-4-plperidina-carbox(lico, sal monosódica; (+)-cis-5, 6a, 7, 9, 9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometll)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]lmidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona, furazloclllln, cis^-hexIl-S-metil-S^.S.eaJ.e.g.ga-octahldrociclopent^.SJ-imidazop.l-bJpurin^-ona, 3-acetil-1 -(2-clorobencil)-2-proplllndol-6-carboxllato, 3-acetil-1-(2-clorobenc¡l)-2-proplllndol-6-carboxilato, 4-bromo-5-(3-plrldllmetilamino)-6-(3-(4-clorofenll) propoxi)-3-(2H)plrldazinona, l-metil-5(5-morfollnoacetil-2-n-propoxlfenll)-3-n-propll-1 ,6-dihidro-7H-plrazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona, ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodloxol-5-ilmetll)amlno]-6-cloro-2-quinazol¡nll]-4-piperidina carboxlllco, sal monosódica; Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer), Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; ver WO 96/26940), Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plough), GF-196960 (Glaxo Wellcome), E-8010 y E-4010 (Elsal), Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) y Sch-51866.

Los contenidos de las solicitudes de patente publicadas y los artículos de periódicos y en particular la fórmula general de los compuestos terapéuticamente activos de las reivindicaciones y los compuestos ejemplificados en este documento, se incorporan en su totalidad como referencia.

Los Inhibidores PDE5 más preferidos para usarse con la invención se seleccionan del grupo: 5-[2-etoxl-5-(4-metil-1-piperazlnllsulfonil)fenll]-1-metil-3-n-propll-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidln-7-ona (sildenafil), (6R, 12aR)-2,3,6,7, 12,12a-hexahldro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxlfenll)-plrazIno^l ^ lpiridoPAblindol-l ^-diona (IC-351 ), 2-[2-etoxl-5-(4-etil-piperazln-1-ll-1-sulfonil)-fenll]-5-metil-7-propll-3H-imidazo[5,1-f][1 ,2,4]trlazln-4-ona (vardenafll), 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazln-1-ilsulfonil)pirldln-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dlhldro-7H-pirazolo[4,3-d]plrlmldin-7-ona y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-plrldlnil)-3-etil-2-(1-etll-3-azetidinil)-2,6-dlrildro-7H-pirazolo[4,3-d]plrlmldln-7-ona y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Un inhibidor PDE5 particularmente preferido es la 5-[2-etoxl-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenll]-1-metil-3-n-propll-1 ,6-dihidro-7H-plrazolo[4,3-d]pirimidln-7-ona (sildenafil) (también conocido como 1-[[3-(6J-dlhldro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-plrazolo[4,3-d]pirimidln-5-ll)-4-etoxlfenil]sulfonil]-4-metllplperazina) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El citrato de sildenafil es una sal preferida.

La biodisponibilidad oral se refiere a la proporción de una droga administrada oralmente que circula sistómlcamente. Los factores que determinan la biodisponibilidad oral de una droga son la disolución, la permeabilidad de membrana y la estabilidad metabóllca. Típicamente, una cascada de análisis de técnicas primero in vltro y posteriormente In vivo, se usa para determinar la biodisponibilidad oral.

La disolución y la solubllizaclón de la droga mediante los contenidos acuosos del tracto gastrointestinal (GIT) pueden predecirse en los experimentos de solubilidad in vltro conducidos a un pH apropiado para imitar el GIT. De preferencia, los inhibidores PDE5 tienen una solubilidad mínima de 50 mcg/ml. La solubilidad puede determinarse mediante los procedimientos estándares conocidos en la técnica tales como los descritos en Adv. Drug. Dellv. Rev. 23, 3-25, 1997, La permeabilidad de la membrana se refiere al paso de un compuesto a través de las células del GIT. La lipofilicidad es una propiedad clave en la predicción de ésta y se define por las mediciones Log D7 in vitro, usando estabilizador y solventes orgánicos. De preferencia, los Inhibidores PDE5 tienen un Log D74 de -2 a +4, más preferiblemente, -1 a +3. El log D puede determinarse mediante los procedimientos estándares conocidos en la técnica, tales como los descritos en J. Pharm. Pharmacol. 1990, 42:144.

Las pruebas de monocapa celular tales como CaCo2, se adicionan sustancialmente a la predicción favorable de la permeabilidad de membrana, en presencia de los transportadores de eflujo tales como p-gllcoprotefna, también llamado flujo caco-2. De preferencia, los Inhibidores PDE5 tienen un flujo caco-2 de más de 2x10^ cms"1, más preferiblemente, mayor de 5x10"* cms"1.

El valor de flujo caco puede determinarse mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica, tales como se describen en J. Pharm. Sci., 1990, 79, 595-600.

La estabilidad metabólica se dirige a la habilidad de GIT o al hígado para metabolizar los compuestos durante el proceso de absorción: el primer efecto de paso. Los sistemas de prueba tales como los microsomas, hepatocltos etc., predicen la responsabilidad metabólica. De preferencia, los inhibidores PDE5 muestran estabilidad metabólica en el sistema de prueba que corresponde con una extracción hepática de menos de 0,5, Los ejemplos de los sistemas de prueba y la manipulación de los datos se describen en Curr. Opln. Drug Disc. Devel., 201 , 4, 36-44, Drug. Met. Dlsp., 2000, 28, 1518-1523.

Aparte de la interacción da los procesos anteriores, puede hacerse que una droga este oralmente blodlsponlble en humanos, mediante experimentos In vivo en animales. La blodisponibilidad absoluta se determina en estos estudios mediante la administración del compuesto por separado, o en mezclas por la ruta oral. Para las determinaciones absolutas (% absorbido), también se emplea la ruta intravenosa. Los ejemplos de la contribución de la blodisponibilidad oral en animales pueden encontrarse en Drug. Met. Disp., 2001 , 29, 82-87., J. Med Chem. 1997, 40, 827-829, Drug Met DIsp. 1999, 27, 221-226.

Los inhibidores PDE5 pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, portador o dlluyente farmacéutico apropiado seleccionado con respecto a la ruta pretendida de administración y la práctica farmacéutica estándar.

Por ejemplo, los inhibidores PDE5 pueden administrarse oral, bucal o subllngualmente en forma de tabletas, cápsulas, multlpartlculados, geles, películas, óvulos, elíxires, soluciones o suspensiones que pueden contener agentes colorantes o saborizantes para las aplicaciones de liberación Inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsada o controlada. Los Inhibidores PDE5 también pueden administrarse como formas de dosis de disolución rápida o dispersión rápida o en forma de una dispersión de alta energía o como partículas cubiertas. Las formulaciones apropiadas pueden estar en forma recubierta o no recubierta, como se desee.

Dichas composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, tabletas, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristallna, lactosa, cltrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dlbásico, glicina y almidón (de preferencia de maíz, papa o almidón de tapioca), desintegrantes tales como gllcolato de almidón de sodio, sodio croscarmelosa y ciertos silicatos complejos y los enlazantes de granulación, tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropllmetllcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sucrosa, gelatina y acacia. Adiclonalmente, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de gllcerllo y talco.

Los ejemplos siguientes de formulación son solo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la Invención. El ingrediente activo significa un inhibidor PDE5.

Formulación 1 : Una tableta se prepara usando los siguientes Ingredientes: El ingrediente activo (50 mg) se mezcla con celulosa (microcristalina), dióxido de silicio, ácido esteárico (ahumado) y la mezcla se comprimió para formar tabletas.

Fprmujac'óri 2: Una formulación intravenosa puede prepararse mediante la combinación del ingrediente activo (100 mg) con la solución salina Isotónica (1000 mi).

Las tabletas se fabricaron mediante un procedimiento estándar, por ejemplo, comprensión directa o un proceso de granulación en seco o en húmedo. Los centros de las tabletas pueden recubrirse con recubrimientos apropiados.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como agentes de relleno en cápsulas HPMC o de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto Incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilengl icoles de alto peso molecular. Para suspensiones y/o elixires acuosos, los inhibidores PDE5 pueden combinarse con varios agentes saborizantes o edulcorantes, colorantes o tintes, con agentes de suspensión y/o emulsión y con diluyentes como agua, etanol, propllengllcol y gllcerlna y combinaciones de los mismos.

Las formas de dosis de liberación pulsátil y de liberación modificada pueden contener excipientes tales como aquellos descritos para las formas da dosis de liberación Inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como modificadores de la velocidad de liberación, éstos siendo recubiertos o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los modificadores de la velocidad de liberación, incluyen pero no se limitan exclusivamente a, hldroxlpropllmetlll celulosa, metil celulosa, carboximetllcelulosa de sodio, etil celulosa, acetato de celulosa, óxido de polletlleno, goma de Xantan, carbómero, copoKmero de metacrilato de amonio, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, cera de parafina, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxlpropilmetll celulosa, copolfmero de ácido metacrílico y mezclas de los mismos. Las formas de dosis de liberación pulsátil y de liberación modificada pueden contener uno, o una combinación de excipientes para la modificación de la velocidad de liberación. Los excipientes de modificación de la velocidad de liberación pueden estar presentes ya sea, dentro de la forma de dosis, es decir; dentro de la matriz y/o en la forma de dosis, es decir; en la superficie o recubrimiento.

Las formulaciones de dosis de disolución o dispersión rápida (FDDFs) pueden contener los siguientes Ingredientes: aspartame, acesulfamo potasio, ácido cítrico, sodio croscarmelosa, crospovldona, ácido diascórbico, acrllato de etilo, etil celulosa, gelatina, hldroxlpropilmetil celulosa, estearato de magnesio, manltol, metacrilato metílico, saborlzante de menta, polietilengllcol, slllca ahumada, dióxido de silicio glicolato de almidón de sodio, fumarato estearll de sodio, sorbitol, xllltol. Los términos de dispersión o disolución como se usan en este documento para describir a los FDDFs son dependientes de la solubilidad de la droga usada, es decir; en donde la droga es insoluble, una forma de dosis de rápida dispersión puede prepararse y en donde la droga es Insoluble, puede prepararse una forma de dosis de rápida disolución.

Los Inhibidores PDE5 también pueden administrarse parenteralmente, por ejemplo, intracavernosa, intravenosa, Intra-arterlal. Intraperltoneal, Intratecal, intraventricular, Intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o subcutáneamente o pueden administrarse por infusión o técnicas de inyección sin agujas. Para dicha administración parenteral es mejor usarlos en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. SI es necesario, las soluciones acuosas deberán estabilizarse apropiadamente (de preferencia a un pH de 3 a 9). La preparación de las formulaciones parenterales apropiadas bajo condiciones estériles se lleva a cabo rápidamente mediante técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.

Los siguientes niveles de dosis y otros niveles de dosis establecidos en este documento son para un sujeto humano promedio cuyo peso está dentro de un rango de aproximadamente 65 a 70 kg. La persona experta en la técnica será capaz de determinar rápidamente los niveles de dosis requeridos para un sujeto cuyo peso está fuera de este rango, como son los niños y los ancianos.

La dosis del inhibidor PDE5 en dichas formulaciones dependerá de su potencia, pero puede esperarse que esté en el rango desde 1 a 500 mg para la administración de más de tres veces al día. En el caso del sildenafil, una dosis preferida está dentro del rango de 10 a 100 mg (es decir, 10, 25, 50 y 100 mg) que puede administrarse una, dos o tres veces al día (de preferencia una). Sin embargo, la dosis precisa seré como la determine el médico tratante y dependerá de la edad, el peso del paciente y la severidad de los síntomas.

Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosis diaria de los inhibidores PDE5 será usualmente de 5 a 500 mg/kg (en dosis divididas o individuales).

Las tabletas o cápsulas de los inhibidores PDE5 pueden contener de 5 mg a 250 mg (de preferencia 10 a 100 mg) del compuesto activo para la administración de una o dos o más cápsulas a la vez, según sea apropiado. De cualquier manera, el médico determinará la dosis real que sea más apropiada para cualquier paciente individual y variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente en particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso promedio. Por supuesto, pueden ser casos Individuales en donde los mayores o menores rangos de dosis son apropiados y los cuales están dentro del alcance de esta invención. El experto en la técnica apreciará que los inhibidores PDE5 pueden tomarse en una sola dosis como se necesite o como se desee (es decir, prn). Se apreciará que todas las referencias citadas en este documento para el tratamiento, incluyen al tratamiento agudo (tomado según se requiera) y el tratamiento crónico (tratamiento continuo a largo plazo).

Los inhibidores PDE5 también pueden administrarse intranasalmente o por Inhalación y se suministran convenientemente en la forma de un inhalador de polvo en seco o en una presentación de spray en aerosol de un contenedor presurizado, bomba, spray, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente apropiado, por ejemplo, dlclorodifluorometano, triclorofluorometano, dlclorotetrafluoroetano, un hldrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca registrada]) o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca registrada]), dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede determinarse mediante la provisión de una válvula para enviar la cantidad medida. El contenedor presurizado, la bomba, el spray, el atomizador o nebulizador pueden contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como el solvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y los cartuchos (hechos, por ejemplo de gelatina) para usarse en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del inhibidor PDE5 y una base en polvo apropiada, tal como lactosa o almidón.

Preferiblemente, las formulaciones en polvo seco o en aerosol se formulan de manera que cada dosis medida o "Inhalada" a ser suministrada al paciente contenga desde 1 µ9 a 50 mg de un inhibidor PDE5. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del rango desde 1 a 50 mg y puede administrarse en una sola dosis o, más usualmente; en dosis divididas durante todo el día.

Alternativamente, los inhibidores PDE5 pueden administrarse en la forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo particulado. Los Inhibidores PDE5 también pueden administrarse dérmica o transdórmlcamente, por ejemplo, mediante el uso de un parche de piel. También pueden administrarse por rutas rectales o pulmonares.

Para la aplicación tópica a la piel, los inhibidores PDE5 pueden formularse como un ungüento apropiado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, petróleo liquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polloxletlleno polloxlpropüeno, cera emulslficante y agua. Alternativamente, pueden formularse como una loción o crema apropiada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilengllcol, paraflna liquida, pollsorbato 60, cera de ósteres cetlllcos, alohol cetearlllco, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Los inhibidores PDE5 también pueden usarse en combinación con una ciclodextrina. Las clclodextrinas se conocen por formar complejos de Inclusión y no Inclusión con las moléculas de la droga. La formación de un complejo de droga-ciclodextrlna puede modificar la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodísponiblíldad y/o la propiedad de estabilidad de una molécula de droga. Generalmente, los complejos droga-ciclodextrlna son útiles para la mayoría de las formas de dosis y las rutas de administración. Como una alternativa para la formación directa de los complejos con la droga, puede usarse la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, por ejemplo, como un portador, diluyente o solubilizador. Las clclodextrinas alfa-, beta- y gamma son las más comúnmente usadas y ejemplos apropiados de las mismas están descritos en WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.

Generalmente, en los humanos, la ruta preferida es la administración oral de los Inhibidores PDE5, siendo la más conveniente. En circunstancias en donde los receptores padecen de una enfermedad de deglución o deterioro en la absorción de la droga después de la administración oral, la droga puede administrarse parenteral, sublingual o bucalmente.

Una ruta adicional preferida es la tópica, vía la piel, de preferencia; localmente en los genitales masculinos.

En una modalidad de la invención, los Inhibidores PDE5 también pueden combinarse con uno o más agentes activos adicionales para el tratamiento de la EP en pacientes con función eróctll normal, el agente activo siendo seleccionado de la siguiente lista: 1 ) una o más prostaglandlnas sintéticas o de ocurrencia natural o ásteres de las mismas; las prostaglandlnas apropiadas para usarse en esta Invención incluyen compuestos tales como alprostadll, prostaglandin Ei, prostaglandin E0, 13, 14-dlhidroprostaglandlna EL prostaglandina E2l eprostinol, prostaglandlnas sintéticas naturales y semi-sintótlcas y derivados de las mismas, incluyendo aquellas descritas en WO-00033825 y/o US 6,037,346 otorgada el 14 de Marzo de 2000, todas incorporadas en este documento como referencia, PGE0, PGE^ PGA1 ( PGB,, PGF1 OT, 19-hidroxi PGAL 19-hldroxl-PGBi, PGE2l PGB2, 19-hidroxi-PGA2, 19-hldroxl-PGB2, PGE3a, dlnoprost trometamlna carboprost, trometamlna, dinoprostona, lipo prost, gemeprost, metenoprost, sulprostuna, tiaprost y moxlsllato, 2) uno o más antagonistas del receptor a-adrenérgico (también conocidos como bloqueadores cc-adrenoceptor, bloqueadores a-receptor o a-bloqueadores), los antagonistas del receptor o^-adrenórglco Incluyen: fentolamina, prazosln, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosln, indoramin, naftopidll, tamsulosln, fenoxibenzamina, alcaloides rauwolfa, Recordatl 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591 , doxazosin, terazosln y abanoquil, los antagonistas apropiados del receptor 2- adrenórglco Incluyen dlbenamina, tolazolina, trimazosln, efaroxan, yohimbina, clonidlna de Idazoxan y debenarnina, los antagonistas apropiados del receptor a-adrenerglco no selectivo incluyen dapiprazola, además, los antagonistas del receptor a-adrenórgico se describen en la solicitud de PCT WO99/30697 publicada el 14 de Junio de 1998 y en las Patentes Norteamericanas: 4, 188,390, 4,026,894, 3,511 ,836, 4,315,007, 3,527,761 , 3,997,666, 2,503,059, 4,703,063, 3,381 ,009, 4,252,721 y 2,599,000 cada una de las cuales se Incorpora en este documento como referencia, 3) uno o más agentes vasodilatadores; agentes vasodilatadores apropiados para usarse en esta invención incluyen nlmodeplna, pinacidü, ciclandelato, isoxsuprlna, cloroprumazina, halo perldol, Rec 15/2739 y trazodona, 4) uno o más alcaloides ergot, los alcaloides ergot apropiados se describen en la Patente Norteamericana 6,037,346 otorgada el 14 de Marzo de 2000 e incluyen acetergamlna, brazergollna, bromergurida, cianergolina, delorgotrila, disulerglna, maleato de ergonovlna, tartrato de ergotamlna, etisulergina, lergotrila, lisergida, mesulerglna, metergolina, metergotamina, nicergolina, pergollda, proplserglda, protergurlda, tergurida, 5) uno o más antagonistas del receptor angiotensina, tal como losarían, 6) uno o más bloqueadores del canal de calcio, tal como amlodlplna, 7) uno o más antagonistas de los receptores endoteilna y los Inhibidores o la enzima convertldora-endotelina, 8) uno o más agentes de disminución del colesterol tal como los estatlnos (es decir, atorvastatin/Llpitor - marca registrada) y los flbratos, 9) uno o más Inhibidores acetllcollnaesterasa, tal como el donezlpll, 10) uno o más moduladores del receptor estrogéno y/o los agonistas estrogénos y/o los antagonistas estragónos, de preferencia raloxifeno o lasofoxifeno, (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2- p¡ oMdin-1-il-etoxl)-fenil]-5,6,7,8-tetrahldronaftaleno-2-ol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la preparación de los cuales se detalla en WO 96/21656, 11 ) uno o más Inhibidores PDE adicionales, particularmente un inhibidor PDE 2, 7 ú 8, de preferencia un Inhibidor PDE2, de preferencia dichos inhibidores tienen un IC50 en contra de la enzima respectiva de menos de 100nM, 12) uno o más de un inhibidor NPY (neuropóptldo Y), más particularmente, NPY1 o el Inhibidor NPY5, de preferencia el inhibidor NPY1. de preferencia dichos Inhibidores NPY (Incluyendo NPY Y1 y NPY Y5) teniendo un IC50 de menos de 100 nM, más preferiblemente menos de 50 nM; una prueba para la identificación de los inhibidores NPY se presenta en WO-A-98/52890 (ver la página 96, líneas 2 a 28), ) una o más proteínas intestinales vasoactlvas (VIP), VIP mimetica, análogo VIP, más particularmente mediada por uno o más de los subtipos VPAC1 , VPAC o PACAP del receptor VIP (clclasa del adenilato pituitario que activa el péptldo), uno o más de un agonista del receptor VIP o un análogo VIP (por ejemplo, Ro-125-1553) o un fragmento VIP, uno o más de los antagonistas a-adrenoceptores con combinación VIP (por ejemplo, Invlcorp, aviptadil), ) uno o más agonistas del receptor melanocortln o modulador o mejorador melanocortin, tales como melanotan II, PT-14, PT-141 o los compuestos reivindicados en WO- 09964002, WO-00074679. WO-09955679, WO-00105401 , WO-00058361 , WO- 00114879, WO-00113112, WO-09954358, ) uno o más antagonistas 5-HT3 (de preferencia batanoprlda, granlsetron, ondasetron, troplstron o MDL-73147EF), ) uno o más agonistas 5-HT4 (de preferencia clsaprlda y el ácido D-llsérglco dietilamida), ) uno o más agentes de testosterona, un agente de reemplazo de testosterona (dehldroandrostendiona inc), testosterona (Tostrelle), dihidrotestosterona o un implante de testosterona, ) uno o más estradloles, estrógenos, estrógenos y medroxiprogesterona o acetato de medroxiprogesterona (MPA) (por ejemplo,, como una combinación), o estrógenos y agente de terapia de reemplazamiento de hormonas de metil testosterona (por ejemplo, HRT especialmente Premarln, Cenestln, Oestrofemlnal, Equln, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastradenm TTS, Eastraderm Matrix, Denmestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest, Estratest HS, Tlbolona), ) uno o más de un modulador de los transportadores para la noradrenallna, dopamina y/o serotonlna, tales como buproplon y GW-320659, ) uno o más agonistas del receptor purlnórglco y/o modulador, ) uno o más de un antagonista del receptor neuroklnln (NK), incluyendo aquellos descritos en WO-09964008, ) uno o más de un agonista del receptor oploide, antagonista o modulador, 23) uno o más de un modulador de receptores cannabinoides, 24) gabapenteno, 25) uno o más inhibidores de la enzima convertldora de la angiotenslna (ACE), por ejemplo, quinapril y 26) uno o más antl-depreslvos, por ejemplo los Inhibidores de re-ingesta de serotonina selectiva (sertralina, fluoxetlna, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, venlafaxina, mlrtazapina, nefazodona, trazodona), antidepresivos triclclicos (TCA, asociados con los efectos colaterales cardiovasculares) clomipramina, deslpramlna, imipramlna, amltrlptilina, doxepin, amoxaplna, maprotilina, nortriptlllna, protriptilina, trimipramlna, buproplon) y los Inhibidores de la oxldasa monoamina, fenelzina, tranllclpromina.

Los agentes activos adicionales preferidos para la combinación con los inhibidores PDE5 (de preferencia slldenafil, vardenafil, IC-351 , 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazln-1 -llsulfonil)piridin-3-il]-3-etll-2-[2-metoxletil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]plrlmldln-7-ona y 5-(5-acetll-2-butoxl-3-piridlnil)-3-etil-2-(1 -etil-3-azetidinil)-2,6-dlhldro-7H-plrazolo[4,3-c(]pirimidin-7-ona) para usarse con la invención se seleccionan de la lista: a) uno o más antagonistas del receptor -adrenórglco (de preferencia prazosin, trazodona, alfuzosln, indoramin, tamsulosin, fenoxlbenzamina, yohimblna, doxazosin, terazosin, clonidlna, Recordatl 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089 y RS 17053), b) uno o más antagonistas 5-HT3 (de preferencia batanoprida, granlsetron, ondasetron, troplstron o MDL-73147EF), c) uno o más de un modulador de los transportadores para la noradrenalina, dopamina y/o la serotonina, tales como buproplon y GW-320659 y d) un antl-depreslvo (de preferencia sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, venlafaxina, clomipramina).

Los agentes activos adicionales particularmente preferidos para la combinación con slldenafil para usarse con la Invención se seleccionan de la lista: sertralina, fluoxetina, paroxetina, clomipramina, ondasetrón, fenoxlbenzamina, alfuzosln y terazosina.

Los agentes activos adicionales particularmente preferidos para la combinación con 5-[2-etoxi-5-(4-etilplperazln-1 -ilsulfonil)plrldin-3-il]-3-etll-2-[2-metoxietil]-2,6-dlhldro-7H-plrazolo[4,3-d]plrlmldin-7-ona para usarse con la Invención se seleccionan de la lista: sertralina, fluoxetina, paroxetina, clomipramina, ondasetrón, fenoxlbenzamina, alfuzosln y terazosin.

Los agentes activos adicionales particularmente preferidos para la combinación con 5-(5-acetil-2-butoxi-3-plrldlnll)-3-etil-2-(1-etll-3-azetidinil)-2,6-dlhldro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim para usarse con la invención se seleccionan de la lista: sertralina, fluoxetina, paroxetina, clomipramina, ondasetrón, fenoxlbenzamina, alfuzosln y terazosin.

Debe apreciarse que todas las referencias citadas en este documento en cuanto a tratamiento, incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.

SI se administra una combinación de agentes activos, puede hacerse simultánea, separada o secuenclalmente.

Se apreciará que la Invención proporciona la base para los siguientes aspectos adicionales y que la modalidad especificada anteriormente en este documento para el primer aspecto, se extiende a estos otros: i) un inhibidor PDE5 para el tratamiento de la eyeculación precoz en pacientes con función eróctil normal; li) una combinación farmacéutica para el tratamiento de la eyaculación precoz en pacientes con función eróctil normal comprendiendo un inhibidor PDE5 y un agente activo adicional como se definió anteriormente; el uso de una combinación farmacéutica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal comprendiendo un Inhibidor PDE5 y un agente activo adicional como se definió anteriormente en este documento; un equipo para el tratamiento de la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal, el equipo comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un Inhibidor PDE5, b) una segunda composición que comprende un agente activo adicional como se describió anteriormente en este documento y c) un contenedor para la primera y segunda composiciones, el uso de un equipo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal, el quipo comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un inhibidor PDE5, b) una segunda composición que comprende un agente activo adicional como se definió anteriormente en este documento y c) un contenedor para la primera y la segunda composiciones, un método para el tratamiento de un paciente que sufre de eyeculación precoz con función eréctil normal que comprende tratar a dicho paciente con una cantidad efectiva de un inhibidor PDE5 y un método para el tratamiento de un paciente que sufre de eyaculación precoz con función eréctil normal que comprende tratar a dicho paciente con la combinación farmacéutica que comprende un Inhibidor PDE5 y un agente activo adicional como se definió anteriormente en este documento.

Se llevó a cabo el siguiente estudio para investigar el uso de los inhibidores PDE5 en el tratamiento de la EP en pacientes con función eréctil normal.

El estudio se llevó a cabo usando slldenafil (Viagra®), sin embargo se apreciará que el estudio puede llevarse a cabo con otros Inhibidores PDE5, por ejemplo uno o más de los inhibidores PDE5 preferidos listados anteriormente en este documento.

El estudio comprendió una fase II, el estudio controlado con placebo para contribuir a la eficacia del sildenafil oral (Viagra™) una hora antes del contacto sexual en pacientes con eyeculación precoz pero con función eróctil normal (es decir, pacientes teniendo un resultado de más de 22 puntos en el Cuestionario de Dominio de la Función Eróctil (ver posteriormente en este documento).

Las siguientes variables de eficacia (puntos objetivo) se usaron para evaluar el estudio.

I) El Tiempo del Estado Latente de la Evaculaclón Intra-vaqinal (IELT) - Este formó la variable de eficacia básica. El cambio en el IELT de la linea básica del grupo de Viagra se comparó con ese grupo de placebo. El IELT se determinó mediante cronómetro y se registró por el paciente vía un diarlo. El paciente registró el IELT por cada evento sexual. Se les solicito a los pacientes que colectaran los datos en el IELT para la primera penetración intra-vaginal durante cualquier evento individual. Además, la información capturada en el diarlo sobre la dosis y los intentos de contacto sexual correspondientes, se completó cuando el paciente hubo tomado el medicamento de estudio y/o se comprometió en la actividad sexual. ll) índice de Evaculación Precoz (IEP) - Este Indice registró los efectos de los problemas sexuales del paciente en su vida sexual. El Indice comprendió una serle de preguntas. Esto formó un punto objetivo de la eficacia secundaria del estudio.

III) Cuestionario de la Calidad de Vida Sexual (Masculina) (SQoL-M) - Este cuestionarlo escudrinó la calidad de vida sexual antes y después del tratamiento. Esto formó un punto objetivo de la eficacia secundaria del estudio.

Pregunta de Eficacia Global (GEQ) - Esta pregunta registró la mejora en el nivel total de satisfacción durante el contacto sexual, con el tratamiento. Esto formó un punto objetivo de eficacia secundarla del estudio. v) Tiempo de Evaculaclón Usando la Estimulación de un Vibrador - Se le solicitó a un número de pacientes registrar su tiempo para la eyeculación usando estimulación por medio de un vibrador. Esta técnica es un método seguro para medir el estado latente de eyeculación. Los vibradores están comercialmente disponibles en por ejemplo "FERTICARE® personal" (ver www.multicept.com/fertlcare.html. Multicept AIS, Lyngs0 Alie 3, 2970 H0rsholm, Dinamarca).

Resultados Los resultados preliminares del estudio demostraron la eficacia de los inhibidores PDE5 en el tratamiento de pacientes con EP con función eróctil normal.

GEQ La Tabla 1 muestra los resultados preliminares del GEQ. Los resultados demuestran una mejora estadísticamente significativa en el nivel total de satisfacción durante el contacto sexual en pacientes tomando sildenafil comparado con aquellos tomando placebo.

Tabla 1 : GEQ: ??? tratamiento que ha estado tomando ha melorado su nivel total de satisfacción durante el contacto sexual? IEP Los resultados preliminares del IEP demostraron una mejora estadísticamente significativa de los problemas sexuales de los pacientes en respuesta a un número de cuestlonamientos. En particular, se observó una mejora estadísticamente significativa en las respuestas a las siguientes preguntas con pacientes tomando sildenafil, comparada con aquellos tomando placebo.

• ¿Con que frecuencia eyaculó antes de estar satisfecho? • ¿Que tan confiado se sintió con el control de su eyaculación? • ¿Que tan satisfecho estuvo con la calidad de su orgasmo? • ¿Que tan satisfecho ha estado con su vida sexual? Además, se observó una mejora se en las respuestas a las siguientes preguntas con los pacientes tomando sildenafil, comparada con aquellos tomando placebo.

• ¿Cuantas veces se ha sentido presionado en un contacto sexual? • ¿Que tan frecuente limita la estimulación erótica antes de un contacto sexual? • ¿Que tan satisfecho estuvo con su sentido del control durante su eyaculación? Componentes del Cuestionario de Dominio de la Función Eréctll, PREGUNTA OPCIÓNES PARA LAS RESPUESTAS Pruebas Los valores de potencia PDE referidos en este documento se determinaron mediante las siguientes pruebas.

Los compuestos PDE preferidos apropiados para usarse de conformidad con la presente Invención son inhibidores PDE5 potentes y selectivos. In vitro, las actividades Inhibidoras PDE en contra de la guanosina 3',5'-monofosfato (cGMP) fosfodlesterasa cíclica y la adenosina 3', 5'-monofosfata fosfodiesterasa cíclica (cAMP), pueden determinarse mediante la medición de sus valores IC50 (la concentración del compuesto requerido para la inhibición al 50% de la actividad de la enzima).

Las enzimas PDE requeridas pueden aislarse a partir de una variedad de fuentes, incluyendo el cuerpo cavernoso humano, las plaquetas de conejos y humanos, el ventrículo cardiaco humano, el músculo esquelético humano y la retina de bovinos, esencialmente mediante el método de W.J. Thompson y M. M. Appleman (Blochem., 1971 , 1Q, 311 ). En particular, el PDE cGMP-específlco (PDE5) y el cAMP PDE cGMP-lnhlbido (PDE3) pueden obtenerse del tejido del cuerpo cavernoso humano, las plaquetas de humanos o las plaquetas de conejos; el PDE cGMP-estlmulado se obtuvo del cuerpo cavernoso humano; el PDE calclo/calmodulin (Ca/CAM) dependiente (PDE1 ) del ventrículo cardiaco humano; el PDE cAMP-especlfico (PDE4) del músculo esquelético humano y el PDE fotorreceptor (PDE6) de la retina de bovinos. Las fosfofiesterasas 7-11 pueden generarse de los clones recomblnantes de humanos de longitud completa transferidos en las células SF9.

Las pruebas pueden realizarse usando una modificación del método "por lotes" de W.J.

Thompson t al. (Biochem.. 1979, 1£, 5228), o usando una prueba de proximidad de destello para la detección directa del AMP/GMP usando una modificación del protocolo descrito por Amersham pie bajo el código de producto TRKQ7090/7100. En resumen, el efecto de los inhibidores PDE se Investigó mediante la prueba de una cantidad fija de la enzima en presencia de varias concentraciones del inhibidor y bajo sustrato, (cGMP o cAMP en una proporción 3:1 no marcada para r^HJ-marcada en una conc -1/3 KM) tal como \C8 * K¡. El volumen de la prueba final fue de más de 100 µ? con el estabilizador de prueba [20 mM Tris-HCI pH 7.4, MgCI2 5 mM, 1 mg/ml de albúmina de suero de bovino]. Las reacciones se iniciaron con la enzima, incubadas por 30-60 min a 30° C para dar <30% de la rotación del sustrato y terminadas con 50 µ? de glóbulos SPA de silicato de Itrio (conteniendo 3 m del nucleótido cíclico no marcado respectivo para PDEs 9 y 1 1 ). Las placas se re-sellaron y se agitaron por 20 minutos, después de los cuales, los glóbulos se colocaron por 30 min en la oscuridad y posteriormente se contaron en un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT). Las unidades de radioactividad se convirtieron al % de actividad del control no Inhibido (100%), trazadas en contra de la concentración del inhibidor y los valores ICso del Inhibidor usando la extensión de "Flt Curve" de Microsoft Excel.

Claims (10)

* V ' 29 REIVINDICACIONES

1 . El uso de un Inhibidor PDE5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la eyaculaclón precoz en pacientes con función eréctll normal. 5

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde los pacientes alcanzaron una calificación de más de 22 puntos en el Cuestionario de Dominio de la Función Eréctll.

3. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el Inhibidor 10 PDE5 tiene un IC50 en contra de la enzima PDE5 de menos de 100 nanomolar.

4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el inhibidor PDE5 tiene una selectividad sobre el PDE3 de más de 100 veces. 15

5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el inhibidor PDE5 tiene una selectividad sobre el PDE3 y PDE4 de más de 100 veces.

6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el inhibidor PDE5 tiene un IC50 en contra de PDE5 de menos de 100 nM y una selectividad sobre el PDE3 de más de 100 veces. 20

7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el Inhibidor PDE5 se selecciona del grupo: 5-[2-etoxl-5-(4-metil-1 -piperazlnilsulfonil)fenil]-1 -metll-3-n-propil-1 ,6-dihldro-7H- plrazolo[4,3,d]pirlmldln-7-ona (sildenafll), (6R, 12aR)-2,3,6,7, 12, 12a-hexahidro-2-metll-6-(3,4- 25 metilenodloxifenil)-pirazino[2',1 ';6,1]pirido[3,4-b]lndole-1 ,4-diona (IC-351 ), 2-[2-etoxi-5-(4-etll-plperazin-1 -il-1 -sulfonll)-fenil]-5-metil-7-propll-3H-lmidazo[5,1 - f][1 ,2,4]trlazln-4-ona (vardenafll), 5-[2-etoxi-5-(4-etilpip9razln-1-ilsulfonll)pirldln-3-ll]-3-etll-2-[2-metoxletll]-2,6-dlhldro-7H-plrazolo[4,3-d]plrlmldln-7-ona y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-pirldlnll)-3-etll-2-(1-etll-3-azetldlnll)-2,6-dlhldro-7H-plrazolo[4,3-d]plrlmldln-7-ona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el Inhibidor se administra oralmente.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la dosis diaria es de 5 a 500 mg.

10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la dosis diaria es de 10 a 100 mg.