KR20070036171A - 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제와 ｐｄｅｖ 억제제의조합물 - Google Patents

선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제와 ｐｄｅｖ 억제제의조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)와 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 조합물에 관한 것이다. 상기 조합물은 통증 치료에 특히 유용하다.
선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI), 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제, 조합물, 통증

Description

선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제와 ＰＤＥＶ 억제제의 조합물 {Combination of a Selective Noradrenaline Reuptake Inhibitor and a PDEV Inhibitor}
본 발명은 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)와 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 조합물 및 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물 및 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
노르아드레날린 (노르에피네프린)은 중추신경계에서 중요한 모노아민 신경전달물질이다. 노르아드레날린의 정상 수준은 충동 및 보상에 대한 수용력을 유발한다. 노르아드레날린 전달에서의 이상, 특히 정상보다 낮은 수준의 노르아드레날린은 삶의 에너지, 욕구 및 흥미의 부족을 포함하는 다양한 증상을 특징으로 하는, 각종 유형의 정신, 행동 및 신경 장애, 특히 우울증을 초래한다 (문헌 [R.J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania" in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, pp. 432-439, 1996] 참조).
노르아드레날린은 제1 뉴런의 말단으로부터 시냅스 간극이라 지칭되는 작은 틈을 가로질러 이동하고, 제2 뉴런 표면 상의 수용체 분자에 결합한다. 상기 결합 은 제2 (시냅스후부) 뉴런에서 반응 또는 변화를 개시하거나 활성화하는 세포내 변화를 유발한다. 신경전달물질의 활성화는 주로 제1 (시냅스전부) 뉴런에 의한 신경전달물질의 재흡수로 일어난다. 따라서, 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)로서 공지된, 상기 재흡수를 차단하는 화합물은 노르아드레날린의 시냅스 수준을 증가시키고, 노르아드레날린 전달에서의 이상을 바로잡는데 도움을 준다. 이러한 노르아드레날린 재흡수 억제제의 예로는 레복세틴, (R,R/S,S)-(2-[(2-에톡시페녹시)(페닐)메틸]모르폴린)이 있다. 레복세틴은 우울증의 단기간 (즉, 8주 미만) 및 장기간 치료에 유효한 것으로 나타났다 (예를 들어, 문헌 [S.A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmacol (Oxf) 11:4 Suppl., S9-15 (Abstract), 1997] 참조). 만성 통증, 말초 신경병증, 요실금 (스트레스성 요실금, 진성 스트레스성 요실금 및 혼합성 요실금을 포함함), 섬유근통 및 기타 신체형 장애, 및 편두통 치료에서 레복세틴의 특정 거울상이성질체인 (S,S)-레복세틴의 용도가 WO-A-01/01973호에 개시되어 있다.
PDEV 억제제는 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 유형 5 (cGMP PDEV) 효소의 활성을 억제하는 화합물이다. 예로는 수많은 심혈관 장애에 대한 치료제로서 최초로 기술되고, 이후 남성 발기 기능장애 (MED)에 대한 최초의 경구 유효 치료제로 입증된 실데나필 (5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 비아그라 (Viagra, 등록상표))이 있다. 신경병증 치료에서 PDEV 억제제의 용도는 EP-A-1129706호 및 WO-A-01/26659호에 기술되었다. 실데나필의 진통 효과는 최근 에 문헌 [Jain et al, Brain Research, 909, 170-178 (2001); Asomoza-Espinosa et al, Eur. J. Pharm., 418, 195-200 (2001); Mixcoatl-Zecutal et al, Eur. J. Pharm., 400, 81-87 (2001)]에서 기술되었다.
예를 들어, 보다 적은 투여량에서 보다 활성이고, 보다 광범위한 통증 상태에 대해 활성이고, 부작용을 덜 나타내고, 보다 빨리 작용하며, 보다 오래 작용하는, 보다 나은 통증용 치료제를 제공할 필요가 여전히 존재한다.
현재 놀랍게도, 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)와 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 복합 요법은 통증 치료에서, 특히 둘 중 하나의 작용제만을 단독으로 사용하는 것과 비교하여 유의한 이익을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 조합물은 뜻밖에도, 단독으로 사용되는 각 작용제류보다 더 큰 효능을 생성하는 상승작용 효과를 초래한다.
현재, 척수 내 통증 시냅스에서 노르아드레날린 재흡수를 차단하는 것은 신경축 상부에 통증 신호 전달을 억제함으로써 통증에 대한 지각을 감소시킬 수 있다고 교시되어 있다. 또한, PDEV의 억제는 말초 신경의 혈관 관류를 개선시킬 수 있으며, 이는 만성 당뇨병과 같은 통증 유발 상태의 결과로서 타협된다고 교시되어 있다. 따라서, 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)와 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 조합물로 통증을 치료하는 중에 관찰된 뜻밖의 상승작용은 통증 신호의 중추신경계로의 유입을 감소시키고, 동시에 이러한 신호의 전달을 약화시키는 결과일 수 있다. 이로써 작용제들의 조합된 이익이 개별적으로 사용된 각 작용제에 의해 제공되는 이익의 합을 초과하는 이유를 설명할 수 있다.
따라서, 본 발명은 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)와 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI), 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제 및 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용되는 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)와 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 통증 치료에서 두 작용제를 동시, 순차 또는 개별 투여하기 위한 약제를 제조하는데 있어 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI) 또는 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 통증 치료에서 동시, 순차 또는 개별 투여를 위한 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)와 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI) 및 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제를 통증 치료가 필요한 포유동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI), 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제 및 상기 화합물을 함유하기 위한 수단을 포함하는 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 통증 치료에서 동시, 개별 또는 순차 사용하기 위한 조합 제제로서 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI) 및 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제를 함유하는 제품을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 조합물은 바람직한 용도인 통증 치료에서 유용하다. 생리적 통증은 외부 환경으로부터의 잠재적 유해 자극에 대한 위험성을 경고하도록 고안된 중요한 보호 메카니즘이다. 그 시스템은 특정 세트의 주요 감각 뉴런을 통해 작동하고, 말초 도입 메카니즘을 통해 유해 자극에 의해 배타적으로 활성화된다 (검토를 위해 문헌 [Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164] 참조). 이들 감각 섬유는 침해수용체로서 알려져 있고, 특징적으로는 느린 전도 속도를 갖는 작은 직경 축색돌기이다. 침해수용체는 유해 자극의 강도, 지속기간 및 질을 암호화하고, 척수에 대한 그의 국소해부학적으로 편제된 돌기에 의해 자극의 위치를 암호화한다. 침해수용체는 두 가지 주된 유형, A-델타 섬유 (유수) 및 C 섬유 (무수)가 존재하는 침해수용성 신경 섬유 상에서 발견된다. 침해수용체 유입에 의해 생성된 활성은 후각에서의 복잡한 처리 후, 직접적으로 또는 뇌간 중계핵을 통해 배쪽기저 시상 및 이어서 피질 상으로 이동하여, 통증 감각이 생성된다.
급성 통증 및 만성 통증은 종종 동일한 경로, 그러나 병태생리적 과정에 의해 조종되며 그것으로서 보호 메카니즘의 제공을 중단하고 대신 광범위한 질환 상태와 연관된 증상의 약화에 기여하는 경로를 포함한다. 실질적인 손상이 질환 또는 외상을 통해 신체 조직에 발생하는 경우, 침해수용체 활성의 특징은 변경된다. 말초, 손상 주위의 국소부, 및 침해수용체가 종결되는 곳 중심부에 감작이 존재한다. 이는 손상 부위 및 근처 정상 조직에서 과민증을 유발한다. 급성 통증에서, 이들 메카니즘은 수복 과정이 일어나도록 하는데 유용할 수 있고, 과민증은 일단 손상이 치유되면 정상 상태로 돌아간다. 그러나, 많은 만성 통증 상태에서, 과민증은 치유 과정보다 더 오래 지속되고, 정상적으로는 신경계 손상에 기인한다. 상기 손상은 종종 구심성 섬유의 부적응을 유발한다 (문헌 [Woolf ＆ Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768] 참조). 임상 통증은 불쾌하고 비정상적인 감응성이 환자의 증상 중에 두드러질 때 존재한다. 환자들은 매우 이질적인 경향이 있으며 다양한 통증 증상을 제공할 수 있다. 1) 무딘, 작열하는, 또는 찌르는 듯한 자발적 통증; 2) 유해 자극에 대해 과장된 통증 반응 (통각과민증); 및 3) 정상적 무해 자극에 의해 생성된 통증 (이질통 - 문헌 [Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44] 참조)을 포함하는 많은 전형적인 통증 아류형이 존재한다. 요통, 관절통, CNS 외상, 또는 신경병증성 통증을 갖는 환자들이 비슷한 증상을 나타낼 수 있지만 근원적인 메카니즘은 상이하므로 상이한 치료 전략이 필요할 수 있다. 따라서, 통증은 상이한 병태생리학 때문에 침해수용성, 염증성 및 신경병증성 통증을 비롯한 많은 상이한 영역으로 분류될 수 있다. 일부 통증 유형은 다수의 병인을 가지므로 1개 이상의 영역으로 분류될 수 있다는 것을 주목해야 한다 (예를 들어 요통 및 암 통증은 침해수용성 및 신경병증성 성분 둘 다를 가짐).
침해수용성 통증은 조직 손상 또는 손상 야기 잠재력을 가진 강력한 자극에 의해 유발된다. 구심성 통증은 손상 부위에서 침해수용체에 의한 자극의 도입으로 활성화되고, 그의 종결 단계에서 척수를 감작한다. 이어서, 이는 통증이 지각되는 뇌로 척수로를 중계한다 (문헌 [Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44] 참조). 침해수용체의 활성화는 두 가지 유형의 구심성 신경 섬유를 활성화한다. 유수 A-델타 섬유는 급속하게 전달되며 날카롭고 찌르는 듯한 통각을 담당하는 반면, 무수 C 섬유는 보다 느린 속도로 전달되며 무디거나 아픈 통증을 전한다. 중추신경계 외상, 접질림/염좌, 화상, 심근경색증 및 급성 췌장염으로부터의 통증, 수술후 통증 (임의의 유형의 수술 절차 후 통증), 외상후 통증, 신산통, 암 통증 (이는 종양 관련 통증, 예를 들어 골격통, 두통, 안면통 및 내장통이거나, 또는 암 요법과 관련된 통증, 예를 들어 화학요법후 증후군, 만성 수술후 통증 증후군 및 방사선치료후 증후군이거나, 또는 암-관련 급성 통증 증후군, 예를 들어 화학요법, 면역요법, 호르몬요법 및 방사선요법으로부터 생성되는 요법의 상호작용에 의해 야기되는 것일 수 있음) 및 요통 (이는 헤르니아되거나 탈장된 추간판, 또는 요부오목관절, 천장관절, 부척수근 또는 후종인대의 이상에 기인할 수 있음)의 현저한 특징은 심각한 급성 침해수용성 통증에 적당하다.
신경병증성 통증은 신경계에서 주요한 병변 또는 기능장애에 의해 개시되거나 야기되는 통증으로 정의된다. 신경 손상은 외상 및 질환에 의해 야기될 수 있으며, 따라서 용어 '신경병증성 통증'은 다양한 병인을 가진 많은 장애를 포함한다. 이들에는 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통, 3차 신경통, 요통, 암 신경병증, HIV 신경병증, 환지통, 팔목터널증후군, 중추성 뇌졸중후 통증 및 만성 알콜중독, 갑상선기능저하증, 요독증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨병, 간질 및 비타민 결핍 관련 통증이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 신경병증성 통증은 보호 역할을 전혀 갖지 않으므로 병적이다. 이는 종종 본래 원인이 사라진 후에도 잘 존재하고, 통상적으로는 수년간 지속되며, 유의하게는 환자의 삶의 질을 감소시킨다 (문헌 [Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964] 참조). 신경병증성 통증의 증상은 종종 동일한 질환을 가진 환자들 사이에서도 이질적이므로 치료하기에 어렵다 (문헌 [Woolf ＆ Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964] 참조). 이들에는 연속적일 수 있는 자발적 통증, 및 발작적 또는 비정상적 유발 통증, 예컨대 통각과민증 (유해 자극에 대해 증가된 감응성) 및 이질통 (정상적 무해 자극에 대한 감응성)이 포함된다.
염증 과정은 조직 손상 또는 외부 물질의 존재에 대한 반응으로 활성화되는 복잡한 일련의 생화학 및 세포 사건이며, 부종 및 통증을 초래한다 (문헌 [Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56] 참조). 관절통은 가장 통상적인 염증성 통증이다. 류마티스성 질환은 선진국에서 가장 통상적인 만성 염증성 상태 중 하나이고, 류마티스성 관절염은 신체장애의 통상적인 원인이다. 류마티스성 관절염의 정확한 병인은 알려지지 않았지만, 현재 가설은 유전적 및 미생물학적 인자 둘 다가 중요할 수 있다고 제안한다 (문헌 [Grennan ＆ Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407] 참조). 거의 1600만명의 미국인이 골관절염 (OA) 또는 퇴행성 관절 질환의 증상을 가지며 그 중 대부분이 60세를 넘는다고 평가되었고, 이는 인구의 연령이 증가함에 따라 4000만명으로 증가할 것으로 예상되어, 대단히 중요한 공공의 건강 문제가 될 것이다 (문헌 [Houge ＆ Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395] 참조). 골관절염을 가진 대부분의 환자는 관련 통증 때문에 의학적 관심을 요한다. 관절염은 심리사회적 및 신체적 기능에 대해 유의한 영향을 나타내며, 후반부 삶에서 신체장애의 주요 원인이 될 것이라고 알려져 있다. 또다른 유형의 염증성 통증은 염증성 장 질환 (IBD)과 관련된 통증이다.
내장통은 복강의 기관을 포함하는 내장과 관련된 통증이다. 이들 기관에는 성기관, 비장 및 소화기계 부분이 포함된다. 내장과 관련된 통증은 소화기계 내장통 및 비소화기계 내장통으로 분류될 수 있다. 통상적으로 직면하는 통증 야기 위장 (GI) 장애에는 기능성 장 장애 (FBD) 및 염증성 장 질환 (IBD)이 포함된다. 이들 GI 장애에는 모두가 규칙적으로 내장통을 생성하는 FBD, 위-식도 역류, 소화불량, 과민성 장 증후군 (IBS) 및 기능성 복통 증후군 (FAPS), 및 IBD, 크론병, 회장염 및 궤양성 대장염을 비롯한, 이들에 대하여 현재 단지 적당하게만 제어되는 광범위한 질환 상태가 포함된다. 기타 유형의 내장통에는 월경장애, 방광염 및 췌장염 관련 통증, 및 골반통이 포함된다.
기타 유형의 통증에는 하기한 것이 포함된다:
· 근통, 섬유근통, 척추염, 혈청학적-음성 (비류마티스성) 관절증, 비관절성 류마티즘, 디스트로핀병증, 글리코겐분해, 다발성근염 및 화농성근염을 비롯한 근골격 장애로부터 생성되는 통증;
· 협심증, 심근경색, 승모판 협착, 심막염, 레이노 현상, 경피증 및 골격근허혈에 의해 야기되는 통증을 비롯한 심장 및 혈관 통증;
· 편두통 (전조 존재 편두통 및 전조 부재 편두통을 포함함), 군집성 두통 및 긴장형 두통과 같은 두통; 및
· 치통 및 측두하악 근막 통증을 비롯한 악안면통.
본 발명의 조합물은 모든 종류의 통증, 구체적으로는 신경병증성 통증, 가장 구체적으로는 포진후 신경통, 통증성 당뇨병성 신경병증 및 만성 하요통의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 조합물은 통증 이외의 상태의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명에 의해 제공되는 조합물은 신경계 장애, 예컨대 중독성 장애 (알콜, 니코틴, 및 기타 정신활성 물질에 기인한 것을 포함함) 및 금단 증상, 적응 장애 (우울한 기분, 불안증, 혼합된 불안증 및 우울한 기분, 행동 장애, 및 혼합된 행동 및 기분 장애), 노화 관련 학습 및 정신 장애 (알츠하이머병 포함), 거식증, 무감각, 일반적인 의학 상태에 기인한 주의력-결핍 (또는 기타 인지) 장애, 주의력-결핍 활동항진 장애 (ADHD), 양극성 장애, 폭식증, 만성 피로 증후군, 만성 또는 급성 스트레스, 행동 장애, 감정순환성 장애, 우울증 (청소년 우울증 및 경도 우울증을 포함함), 감정부전 장애, 섬유근통 및 기타 신체형 장애 (신체화 장애, 변환 장애, 건강염려증, 신체 변형 장애, 미분화성 신체형 장애, 및 신체형 NOS을 포함함), 일반화된 불안 장애, 요실금 (예를 들어, 스트레스성 요실금, 진성 스트레스성 요실금, 절박성 요실금 및 혼합성 요실금), 흡입 장애, 중독 장애 (알콜 중독), 조증, 비만, 강박장애 및 관련 범위 장애, 적대적 반항 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 월경전 불쾌기분 장애 (즉 월경전 증후군 및 후기 황체기 불쾌기분 장애), 정신병 장애 (정신분열증, 분열정동성 및 정신분열병형 장애를 포함함), 계절성 정동성 장애, 수면 장애 (예컨대 발작성수면 및 유뇨증), 사회 공포증 (사회적 불안 장애를 포함함), 특정 발달 장애, 선택적 세로토닌 재흡수 억제 (SSRI) "팝 아웃 (poop out)" 증후군 (여기서, 환자는 초기 만족스러운 반응 기간 후 SSRI 요법에 대한 만족스러운 반응을 유지하는데 실패함), 파킨슨병, 인지 및 기억 장애, 신경 성장 장애, 기억 상실, 과기억증, 집중 장애, 학습 장애, 치매 및 TIC 장애 (예를 들어, 뚜렛 (Tourette's) 질환)의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 조합물은 요실금, 예컨대 진성 스트레스성 요실금 (GSI), 스트레스성 요실금 (SUI) 또는 중장년층에서의 요실금; 특발성 배뇨근 불안정, 신경 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 다발성 경화증, 척수 손상 및 뇌졸중)에 부수하는 배뇨근 과활동성 및 방광 유출 폐쇄 (예를 들어, 양성 전립선 비대증 (BPH), 요도 협착증 (stricture 또는 stenosis)에 부수하는 배뇨근 과활동성을 비롯한 과활동성 방광 (OAB); 야뇨증; 상기 상태의 조합에 기인한 요실금 (예를 들어, 과활동성 방광과 관련된 스트레스성 요실금); 및 하부요로 증상, 예컨대 빈뇨 및 절박뇨의 치료에 유용하다. 용어 OAB는 요실금 동반 OAB (OAB wet) 및 요실금 비동반 OAB (OAB dry) 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명의 조합물은 포유동물의 성 기능장애, 예컨대 남성 발기 기능장애, 발기부전, 여성 성 기능장애, 음핵 기능장애, 여성 성욕 감퇴 장애, 여성 성적 환기 장애, 여성 성적 통증 장애, 여성 성적 오르가즘 기능장애, 성교통, 겸상적혈구 질환을 가진 환자에서의 지속발기증, 척수 손상으로 인한 성 기능장애 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제-유발 성 기능장애 (예를 들어, 사정 지연)의 치료에 유용하다.
성 기능장애 (SD)는 남성과 여성 둘 다에게 영향을 줄 수 있는 유의한 임상 문제이다. SD의 원인은 기질적일 뿐만 아니라 심리학적일 수도 있다. SD의 기질적 측면은 전형적으로 근원적인 혈관 질환, 예컨대 고혈압 또는 당뇨병과 관련된 질환, 약물치료 처방, 및/또는 우울증과 같은 정신 질환에 의해 야기된다. 생리적 인자에는 공포, 수행 불안증 및 대인관계 갈등이 포함된다. SD는 성적 수행을 약화시키고, 자존심을 떨어뜨리고, 대인관계를 방해하여 개인적 고통을 유발한다. 임상에서, SD 장애는 여성 성 기능장애 (FSD) 및 남성 성 기능장애 (MSD)로 분류되었다 (문헌 [Melman et al, J. Urology, 1999, 161, 5-11] 참조).
FSD는 여성이 성적 발현에서 만족을 찾기에 곤란함 또는 무능력함으로 정의될 수 있다. FSD는 여러 다양한 여성 성 장애에 대한 집합적 용어이다 (문헌 [Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L. ＆ Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385-391] 참조). 여성은 욕구 부족, 환기 또는 오르가즘 곤란, 성교 통증 또는 이들 문제의 조합을 가질 수 있다. 여러 유형의 질환, 약물치료, 손상 또는 심리적 문제가 FSD를 야기할 수 있다. 발달에서의 치료는 특정 아류형의 FSD, 주로 욕구 및 환기 장애를 치료하는 것을 목표로 한다.
FSD의 범주는 이들을 정상적인 여성의 성적 반응 단계, 즉 욕구, 환기 및 오르가즘과 대조함으로써 가장 잘 정의된다 (문헌 [Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders, Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106] 참조). 욕구 또는 리비도는 성적 발현에 대한 충동이다. 이의 표출은 종종 관심있는 상대의 무리안에 있을 때 또는 기타 성애적 자극에 노출되어 있을 때의 성적 생각을 포함한다. 환기는 성적 자극에 대한 혈관 반응이며, 그의 중요한 성분은 생식기 충혈이고, 증가된 질 윤활, 질 신장 및 증가된 생식기 감각/감응성을 포함한다. 오르가즘은 환기 동안 정점에 이른 성적 긴장의 방출이다.
따라서, FSD는 여성이 임의의 상기 단계, 통상적으로는 욕구, 환기 또는 오르가즘에서 부적절하거나 불만족스러운 반응을 갖는 경우 발생한다. FSD 범주에는 성욕 감퇴 장애, 성적 환기 장애, 오르가즘 장애 및 성적 통증 장애가 포함된다. 본 발명의 조합물이 성적 자극에 대한 생식기 반응을 개선시키는데에도 유용하지만 (여성 성적 환기 장애에서와 같이), 그렇게 함으로써 성교와 관련된 통증, 고통 및 불쾌감을 개선시켜 기타 여성 성 장애를 치료할 수도 있다.
또한, 본 발명의 조합물은 성욕 감퇴 장애, 성적 환기 장애, 오르가즘 장애 및 성적 통증 장애의 치료 또는 예방, 더욱 바람직하게는 성적 환기 장애, 오르가즘 장애 및 성적 통증 장애의 치료 또는 예방, 가장 바람직하게는 성적 환기 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 성욕 감퇴 장애는 여성이 성에 대한 욕구를 전혀 또는 거의 갖지 않고, 성적 생각 또는 환상을 전혀 또는 거의 갖지 않는 경우 존재한다. 이러한 유형의 FSD는 낮은 테스토스테론 수준에 의해 야기될 수 있고, 선천적인 폐경기 또는 수술로의 폐경기에 기인할 수 있다. 기타 원인에는 질병, 약물치료, 피로, 우울증 및 불안증이 포함된다.
여성 성적 환기 장애 (FSAD)는 성적 자극에 대한 부적절한 생식기 반응을 특징으로 한다. 생식기는 정상적인 성적 환기의 특성을 나타내는 충혈을 겪지 않는다. 질벽은 불충분하게 윤활되어 성교가 고통스럽다. 오르가즘은 방해될 수 있다. 환기 장애는 폐경기 또는 출산 후 및 수유기 동안 감소된 에스트로겐 뿐만 아니라 당뇨병 및 죽상동맥경화증과 같은 혈관 성분 관련 질병에 의해 야기될 수 있다. 기타 원인은 이뇨제, 항히스타민제, 항우울제, 예를 들어 SSRI 또는 혈압강하제로의 치료로부터 발생한다. 성적 통증 장애 (성교통 및 질경련을 포함함)는 삽입으로부터 발생하는 통증을 특징으로 하고, 윤활, 자궁내막증, 골반 염증성 질환, 염증성 장 질환 또는 요로 문제를 감소시키는 약물치료에 의해 야기될 수 있다.
FSD의 발병률은 그 용어가 여러 유형의 문제를 포함하고 (일부는 측정하기 어려움), FSD 치료에 대한 관심이 비교적 최근이기 때문에 판단하기 어렵다. 많은 여성의 성 문제는 여성의 노화 과정 또는 당뇨병 및 고혈압과 같은 만성 질병과 직접적으로 관련된다.
FSD는 성적 반응 주기의 개별 단계에서 증상을 발현하는 여러 아류형으로 이루어지기 때문에, 단일 요법은 존재하지 않는다. 현재 FSD의 치료는 주로 심리적 또는 유대관계 문제에 초점을 맞춘다. FSD의 치료는 보다 많은 임상으로서 점차 발전하고 있으며, 기초 과학 연구는 이러한 의학 문제의 연구에 전념한다. 여성의 성적 불만은 병태생리학에서 모두 심리적인 것만은 아니며, 특히 그러한 개인들은 전체 여성 성적 불만에 기여하는 혈관성 기능장애의 성분 (예를 들어, FSAD)을 가질 수 있다. FSD의 치료용으로 허가된 약물은 현재 전혀 존재하지 않는다. 경험 약물 요법은 에스트로겐 투여 (국소적으로 또는 호르몬 대체 요법으로서), 안드로겐 또는 기분-전환 약물, 예컨대 부스피론 또는 트라조돈을 포함한다. 이들 치료의 선택은 종종 낮은 효능 또는 허용될 수 없는 부작용으로 인해 불만족스럽다.
미국 정신병학 협회 (American Psychiatric Association)의 진단 및 통계 요강 (Diagnostic and Statistical Manual (DSM)) IV에는 여성 성적 환기 장애 (FSAD)가 다음과 같이 정의되어 있다: "성행위가 끝날때까지 성적 흥분에 대한 적절한 윤활-팽창 반응을 달성 또는 유지하는데 지속적인 또는 재발하는 무능력". 본 장애는 현저한 고통 또는 대인관계의 곤란함을 틀림없이 야기한다. 환기 반응은 골반에서의 혈관충혈, 질 윤활 및 외부 생식기의 확대와 팽창으로 이루어진다. 본 장애는 현저한 고통 및/또는 대인관계의 곤란함을 야기한다.
FSAD는 폐경기전, 폐경기부근 및 폐경기후 (±HRT) 여성에게 영향을 주는 대단히 우세한 성 장애이다. 이는 우울증, 심혈관 질환, 당뇨병 및 UG 장애와 같은 부수 장애와 관련된다. FSAD의 제1 결과는 충혈/팽창 부족, 윤활 부족 및 기분좋은 생식기 감각의 부족이다. FSAD의 제2 결과는 감소된 성욕, 성교 동안의 통증 및 오르가즘 달성 곤란이다.
남성 성 기능장애 (MSD)는 일반적으로 남성 발기 기능장애 (MED)이라고도 공지된 발기 기능장애 및/또는 사정 장애, 예컨대 조루, 불감증 (오르가즘 달성 불능) 또는 욕구 장애, 예컨대 성욕 감퇴 장애 (성에 대한 관심 부족)과 관련된다.
PE는 남자에게 비교적 통상적인 성 기능장애이다. 이는 여러 상이한 방식으로 정의되었으나, 가장 널리 수용된 것은 다음과 같이 기술된 정신 장애의 진단 및 통계 요강 IV이다: "PE는 삽입 전, 삽입시 또는 삽입 직후 및 환자가 원하기 전 최소한의 성적 자극으로 평생 지속적인 또는 재발하는 사정이다. 임상의는 흥분 단계의 지속기간에 영향을 주는 인자, 예컨대 연령, 성상대 또는 자극의 신선함, 및 성행위의 빈도를 고려해야 한다. 본 장애는 대인관계 곤란의 현저한 고통을 야기한다."
질환의 국제 분류 (International Classification of Diseases) 10에는 다음과 같이 기술된다: "사랑행위를 즐기기에 충분하도록 사정을 지연시키는데 무능력이 존재하며, 하기 중 하나로서 명시된다: (1) 성교 시작 전 또는 바로 직후 (시간 제한이 필요한 경우: 성교 시작 전 또는 15초 이내) 사정 발생; (2) 성교를 가능하게 하기에 충분한 발기 없이 사정 발생. 본 문제는 장기간의 성행위 절제의 결과가 아니다."
사용된 기타 정의에는 하기 기준 상의 분류가 포함된다: 상대의 오르가즘과 관련된 것; 삽입과 사정 사이의 지속기간; 및 찌르기 횟수 및 자발적 제어 능력.
PE에서 심리적 인자는, 모두 역할을 담당하는 유대관계 문제, 불안증, 우울증, 이전의 성적 실패와 관련될 수 있다.
사정은 교감 및 부교감 신경계에 의존한다. 교감 신경계를 통한 정관 및 부고환으로의 원심성 충동은 평활근 수축을 생성하고, 정액을 후부 요도로 이동시킨다. 정낭, 전립선 및 요도구선의 유사한 수축은 정액의 부피 및 유동량을 증가시킨다. 정액의 축출은 요천 척수 내 요부 척수시상 세포 집단으로부터 기원하는 원심성 충동에 의해 매개되며 (문헌 [Coolen ＆ Truitt, Science, 2002, 297, 1566] 참조), 이는 부교감 신경계를 통해 지나가고, 구해면체근, 좌골해면체근 및 골반저근의 주기적인 수축을 야기한다. 인간에서 사정의 피질 제어는 여전히 논쟁 중이다. 래트에서, 시상하부의 중앙 시각전구역 및 뇌실옆핵은 사정과 관련된 것처럼 보인다.
사정은 두 가지 개별 성분, 즉 배설과 사정을 포함한다. 배설은 말단 부고환, 정관, 정낭 및 전립선으로부터 전립선 요도로의 정액 유동체 및 정액의 침착이다. 상기 침착 후 요도관으로부터 정액 내용물의 강제적인 축출이 일어난다. 사정은 순수하게 뇌의 사건인 오르가즘과는 구별된다. 종종 두 과정이 동시에 일어난다.
또한, 본 발명의 조합물은 전자간증, 다낭성 난소 증후군, 자궁내 성장 장애, 여성 불임, 월경장애, 배뇨 장애, 소변 저장 장애, 유형 2 당뇨병, 유형 1 당뇨병, 내당력 손상, 인슐린 저항성, 대사 증후군, 당뇨병성 합병증 (예컨대, 당뇨병성 궤양, 당뇨병성 족부궤양, 당뇨병성 다리궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 망막증 및 간 인슐린 감작 물질 (HISS) 의존성 인슐린 저항성), 조기 진통, 월경장애, 양성 전립선 비대증 (BPH), 방광 출구 폐쇄, 하부 요로 증후군, 간헐성 파행증, 협심증 (안정, 불안정 및 변이 프린즈메탈 (Prinzmetal) 협심증을 포함함), 고혈압 (본태성 고혈압, 폐 고혈압, 이차 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 당뇨병 관련 고혈압, 죽상동맥경화증 관련 고혈압 및 신혈관성 고혈압), 관상동맥 질환, 울혈성 심부전, 죽상동맥경화증, 감소된 혈관 개방성 상태 (예를 들어, 후-경피적 경혈관 관상동맥 확장술), 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 감소된 질산염 내성, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 저산소성 혈관수축, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염, 낭포성 섬유증, 가역성 폐 혈관수축, 감소된 폐 혈관 저항성, 부분적 및 전체적 호흡 부전, 장 운동성 장애 (예를 들어, 과민성 장 증후군, IBS)를 특징으로 하는 질환, 위마비 (당뇨병성 위마비를 포함함), 위 배출 장애, 바렛 식도, 항문직장 장애, 소화불량, 경련성 식도운동 장애 (예컨대, 고혈압성 LES), 미만성 연축, 기능성 소화불량, 위병 (예컨대, 오심, 구토, 복통 및 조기 포만감을 유발하는 당뇨병성 위병), 만성 저산소증, 전자간증, 가와사키 (Kawasaki's) 증후군, 다발성 경화증, 급성 호흡 부전, 건선 (신장 증후군 관련 건선을 포함함), 괴사, 흉터화, 만성 및 급성 피부 상처, 섬유증 (폐섬유증, 피부 및 각막 흉터화, 감염, 외상, 수술 또는 열 손상 후 섬유증, 경피증 및 기타 결합조직 장애, 심장 섬유증, 근육 섬유증, 신장 섬유증, 만성 피부 궤양 및 입술피부경화증), 수술후 및 특발성 유착, 피부의 염증성 상태 (태선 및 관련 상태를 포함함), 노화 및 모든 노화 관련 퇴행성 장애 (피부 노화 포함), 임의의 병인의 간 섬유증 (바이러스성 및 비바이러스성 간염 및 간경변을 포함함), 만성 췌장염, 만성 갑상선염, 석회증 (임의의 원인), 병인이 결합 기질의 침착/개조와 관련된 상태, 여드름, 암 (예컨대, 폴립 암, 전립선암, 유방암, 폐암, 백혈병, 신장암, 크론병, 간암, 만성 림프구암 및 신생물), 암 전이, 대머리, 탈모증, 패혈증, 골다공증, 이명, 청력상실, 히르쉬스프룽 (Hirschsprung's) 질환, 중증근무력증, 아이젠멘거 (Eisenmenger's) 증후군, 땅콩과자 식도, 항문 열창, 치질, 저산소성 혈관수축, CREST 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 질환 (예컨대, 류마티스성 관절염), 혈전증, 전신성 경화증, 혈전색전증, 심근경색증, 관상동맥 부전증, 허혈성 심장 질환, 혈소판 응집, 혈액투석 동안의 혈압 불안정, 허혈/재관류 손상 및 관상동맥 심장병의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 조합물은 혈액투석 동안의 혈압 안정화 및 출산 체중 증가에 유용하다.
또한, 본 발명의 조합물은 눈의 질환 및 상태, 예컨대 녹내장, 시신경병증, 중심 망막 정맥 폐쇄, 증가된 안구내압, 망막 동맥 폐쇄, 눈 혈류 장애, 안구 신경병, 황반 변성 (노화 관련 황반 변성을 포함함), 시신경 질환 (예를 들어, 정상혈압 발굴 시신경병증, 허혈성 시신경병증, 독성 시신경병증, 외상성 시신경병증, 특발성 시신경병증, 시신경 드루젠 (drusen) 및 양성 두개강내 고혈압), 망막 질환 (예를 들어, 망막 신혈관화, 허혈성 혈액학/유동학 장애 및 독성 황반병), 맥락막 질환 (예를 들어, 후부 맥락막의 허혈성 장애, 퇴행성 망막하 신혈관화, 당뇨병성 맥락막 허혈, 염증성 망막하 신혈관화, 연령 무관성 맥락막 허혈, 황반의 퇴행성 드루젠, 황반성 망막 색소 상피 위축증, 망막 색소 상피 박리, 퇴행성 망막하 신혈관화, 습성 노화 관련 황반 변성, 황반 부종, 혈통성 드루젠, 고혈압 관련 황반 장애, 혈관종, 유두염, 시신경망막염, 색소성 망막 퇴행성 장애, 혈관 누수 없는 황반 부종, 망막색소변성증, 초기 단계 황반 열공, 맥락막 신혈관화, 분지 망막 정맥 폐쇄, 중간 포도막염 및 특발성 망막 모세혈관확장증), 낮은 안구 혈류, 낮은 시각 기능, 증가된 안구 내압 및 망막 또는 동맥 폐쇄의 치료에 유용하다.
본 발명의 문맥에서, '선택적' 노르아드레날린 흡수 억제제는 세로토닌 재흡수보다 노르아드레날린 재흡수에 대해 더욱 강력한 억제제인 화합물이며, 특히 세로토닌 및 도파민 재흡수보다 노르아드레날린 재흡수에 대해 더욱 강력한 억제제인 화합물이다. 이러한 선택성은 세로토닌 재흡수 부위에 대한 화합물의 억제 상수 (또는 Ki 값)를 측정하고, 이를 노르아드레날린 재흡수 부위에 대한 화합물의 Ki 값으로 나누어 결정할 수 있다. 노르아드레날린 재흡수에 대한 보다 낮은 Ki 값은 노르아드레날린 수용체에 대한 보다 높은 결합 친화도를 나타낸다. 보다 높은 세로토닌 (Ki)/노르아드레날린 (Ki) 비는 노르에피네프린 수용체로의 결합에 대한 보다 높은 선택성을 나타낸다. 바람직하게는, 이러한 선택성 (세로토닌 (Ki)/노르에피네프린 (Ki))은 10배 이상, 더욱 바람직하게는 100배 이상, 더욱 더 바람직하게는 1000배 이상, 가장 바람직하게는 5000배 이상이다. 전형적으로 나노몰 (nM) 단위로 기록되는 억제 상수 (Ki 값)는 문헌 [Y.C. Cheng and W.H. Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50％ Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology, vol. 22, pp. 3099-3108 (1973)]에 설명된 방법에 따라 IC50 값으로부터 계산될 수 있다. 적합한 실험 상세화는 WO-A-01/01973호에 개시되어 있다.
용어 "노르아드레날린" 및 "노르에피네프린"은 동의어이고, 둘 다 본 명세서에서 사용된다. 유사하게, 용어 "노르아드레날린 재흡수 억제제" 및 "노르에피네프린 재흡수 억제제"는 동의어이고, 용어 "선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제"는 "선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제"와 동일한 의미이다.
바람직한 선택적 노르아드레날린 흡수 억제제는 GB-A-2014981호에 개시된 레복세틴이다. 레복세틴은 단지 최저한의 세로토닌 재흡수 억제만을 나타내고, 도파민 재흡수 억제는 전혀 나타내지 않는다. 화학적으로, 레복세틴은 두 개의 키랄 중심을 갖고, 따라서 이론상 부분입체이성질체의 두 가지 거울상이성질체 쌍, (R,R) 및 (S,S) 거울상이성질체쌍 및 (R,S) 및 (S,R) 거울상이성질체쌍으로서 존재할 수 있다. 그러나, 일반적인 명칭의 레복세틴은 시판되는 (R,R) 및 (S,S) 거울상이성질체의 라세미 혼합물 (1:1 비)을 지칭한다. 레복세틴은 에드로낙스 (EDRONAXTM), 프로리프트 (PROLIFTTM), 베스트라 (VESTRATM), 및 노레복스 (NOREBOXTM)라는 상표명으로 시판된다.
특히 바람직한 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제는 GB-A-2167407호에 개시된 레복세틴의 (S,S)-거울상이성질체이다. 레복세틴의 (S,S)-거울상이성질체는 WO-A-01/01973호에 개시된 바와 같이 세로토닌 재흡수의 억제보다 노르에피네프린 재흡수 억제에 대해 매우 증대된 선택성을 갖는다. 따라서, WO-A-01/01973호에는 세로토닌 (Ki)/노르에피네프린 (Ki) 약 5000 이상의 약리학적 선택성을 갖는 화합물을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 개인에게 투여하는 단계를 포함하는, 노르에피네프린 재흡수의 선택적 억제 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 조합물에서 사용하기에 적합한 PDEV 억제제의 예에는 다음이 있다: EP-A-0463756호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0526004호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; WO-A-93/06104호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; WO-A-93/07149호에 개시된 이성질체 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; WO-A-93/12095호에 개시된 퀴나졸린-4-온; WO-A-94/05661호에 개시된 피리도[3,2-d]피리미딘-4-온; WO-A-94/00453호에 개시된 퓨린-6-온; WO-A-98/49166호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; WO-A-54333호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995751호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; WO-A-00/24745호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995750호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온; WO-A-95/19978호에 개시된 헥사히드로피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온; EP-A-1092719호 및 WO-A-99/24433호에 개시된 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-온; 및 WO-A-93/07124호에 개시된 비시클릭 화합물 (이들 모두는 본원에 참고로 인용됨).
본 발명의 조합물에서 사용하기에 적합한 PDEV 억제제의 추가 예에는 다음이 포함된다: WO-A-01/27112호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; WO-A-01/27113호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-1092718호에 개시된 화합물 및 EP-A-1092719호에 개시된 화합물; EP-A-1241170호에 개시된 트리시클릭 화합물; WO-A-02/074774호에 개시된 알킬 술폰 화합물; WO-A-02/072586호에 개시된 화합물; WO-A-02/079203호에 개시된 화합물; WO-A-01/87882호에 기술된 화합물; WO-A-00/56719호에 기술된 화합물, 예를 들어, BMS-341400; WO-A-99/64004호에 기술된 화합물, 예를 들어, BMS-263504; EP-A-1057829호 (요르단 제약 제조 및 의료 장비 회사 (Jordanian Pharmaceutical Manufacturing and Medical Equipment Company))에 기술된 화합물; EP-A-722936호에 기술된 화합물; WO-A-93/07124호에 기술된 화합물; WO-A-98/06722호에 기술된 화합물; WO-A-98/06722호에 기술된 화합물; EP-A-579496호에 기술된 화합물, 특히 ONO1505 (오노 (Ono)); WO-A-97/03070호에 기술된 화합물, 특히 OPC35564 (오츠카 (Otsuka)); 및 WO-A-02/074312호에 기술된 화합물 (이들 모두는 본원에 참고로 인용됨).
또한, 본 발명의 조합물에서 사용하기에 적합한 PDEV 억제제의 추가 예에는 WO-A-03/000691호, WO-A-02/098875호, WO-A-02/064591호, WO-A-02/064590호 및 WO-A-01/08688호에 기술된 카르볼린 유도체; WO-A-02/098877호에 기술된 피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-B]인돌-1,4-디온 유도체; WO-A-02/098428호에 기술된 테트라시클릭 화합물; WO-A-02/088123호 및 WO-A-02/00656호에 기술된 화합물; WO-A-02/38563호 및 WO-A-02/000657호에 기술된 축합 피라진디온 유도체; WO-A-02/36593호에 기술된 인돌 유도체; WO-A-02/28865호 및 WO-A-02/28859호에 기술된 피린돌 유도체; WO-A-02/28858호 및 WO-A-01/94345호에 기술된 헥사히드로피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-B]인돌-1,4-디온 유도체; WO-A-02/10166호에 기술된 융합 헤테로시클릭 유도체; WO-A-02/00658호에 기술된 시클릭 GMP 특이적 포스포디에스테라제 억제제; WO-A-01/94347호에 기술된 테트라시클릭 디케토피페라진 화합물; WO-A-02/98877호에 기술된 화합물; 및 WO-A-02/19213호에 용도 분야가 기술된 화합물 (이들 모두는 본원에 참고로 인용됨)이 포함된다.
또한, 본 발명의 조합물에서 사용하기에 적합한 PDEV 억제제의 추가 예에는 WO-A-01/64192호, DE-A-10104800호, WO-A-02/59126호, DE-A-10104095호, WO-A-02/49651호, DE-A-10063224호, DE-A-10060338호, DE-A-10058662호, WO-A-02/00660호, WO-A-2004/096810호 및 WO-A-2005/049616호에 기술된 화합물 (이들 모두는 본원에 참고로 인용됨)이 포함된다.
또한, 본 조합물 발명과 관련하여 유용한 기타 PDEV 억제제에는 다음이 포함된다: 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다지논; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴노졸리닐]-4-피페리딘-카르복실산, 모노나트륨 염; (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사히드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-시클로펜트-4,5]이미다조-[2,1-b]퓨린-4(3H)온; 푸라즐로실린; 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타히드로시클로펜트[4,5]-이미다조[2,1-b]퓨린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 4-브로모-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다지논; 1-메틸-5(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘-카르복실산, 모노나트륨 염; 파마프로젝츠 (Pharmaprojects) 4516호 (글락소 웰컴 (Glaxo Wellcome)); 파마프로젝츠 5051호 (바이엘 (Bayer)); 파마프로젝츠 5064호 (교와 하코 (Kyowa Hakko); WO-A-96/26940호 참조); 파마프로젝츠 5069호 (쉐링 플로우 (Schering Plough)); ER-118585, E-8010, E-4021 및 E-4010 (에자이 (Eisai)); Bay-38-3045 ＆ 38-9456 (바이엘); FR181074, FR229934 및 FR226807 (후지사와 (Fujisawa)); TA-1032, T-0156 및 TA-1790 (타나베 제약 (Tanabe Seiyaku)); EMD82639 및 EMR6203 (머크 (Merck)); LAS34179 및 LAS35917 (알미랄 (Almirall)); Sch-51866; BMS-223131 (브리스톨 마이어 스퀴브 (Bristol Myers Squibb)); NCX911 (니콕스 (Nicox)); 및 ABT-724 및 ABT-670 (애보트 (Abbott)).
본 조합물 발명에서 사용하기에 바람직한 PDEV 억제제에는 다음이 포함된다:
(i) 1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-메틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필, 비아그라 (등록상표)) (EP-A-0463756호 참조);
(ii) 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (EP-A-0526004호 참조);
(iii) 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO-A-98/49166호 참조);
(iv) 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO-A-99/54333호 참조);
(v) 3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라진-1-일술포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일}-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로도 공지된 (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO-A-99/54333호 참조);
(vi) 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO-A-01/27113호, 실시예 8 참조);
(vii) 5-[2-이소-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO-A-01/27113호, 실시예 15 참조);
(viii) 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO-A-01/27113호, 실시예 66 참조);
(ix) 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO-A-01/27112호, 실시예 124 참조);
(x) 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO-A-01/27112호, 실시예 132 참조);
(xi) (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (타달라필, IC-351, 시알리스 (Cialis, 등록상표), 즉 WO-A-95/19978호의 실시예 78 및 95의 화합물뿐만 아니라 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물);
(xii) 1-[[3-(3,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-아스-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-에틸피페라진으로도 공지된 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필, 레비트라 (Levitra, 등록상표)), 즉 WO-A-99/24433호의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물;
(xiii) WO-A-00/27848호에 개시된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-4-온, 특히 N-[[3-(4,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)-4-프로폭시페닐]술포닐]-1-메틸-2-피롤리딘-프로판아미드 [DA-8159 (WO-A-00/27848호의 실시예 68)];
(xiv) WO-A-93/07124호의 실시예 11의 화합물;
(xv) 4-(4-클로로벤질)아미노-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린;
(xvi) 7,8-디히드로-8-옥소-6-[2-프로폭시페닐]-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린;
(xvii) 1-[3-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-7,8-디히드로-8-옥소-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-6-일]-4-프로폭시페닐]카르복스아미드;
(xviii) 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;
(xix) 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진;
(xx) N-[1-(2-에톡시에틸)-5-(N-에틸-N-메틸아미노)-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르보닐]메탄술폰아미드 (WO-A-2005/049616호의 실시예 115);
(xxi) N-{5-(에틸-메틸-아미노)-7-(4-메틸-피리딘-2-일아미노)-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르보닐}-메탄술폰아미드;
(xxii) N-[5-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-메틸피리딘-2-일)-아민, 특히 N-[5-(1S,4S)-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-(2-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일]-(4-메틸피리딘-2-일)-아민 (WO-A-2004/098610호의 실시예 229); 및
(xxiii) {3-에틸-5-[(R)-3-메틸-피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-피리미딘-4-일-아민 (WO-A-2004/098610호의 실시예 249);
및 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물.
또한, 본 조합물 발명에서 사용하기에 바람직한 PDEV 억제제는 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure 112007012286202-PCT00001
상기 식에서,
A는 CH 또는 N이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬 (여기서, 상기 알킬기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있고, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 퍼플루오로알킬기는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환됨: 히드록시; C1-C4 알콕시; C3-C6 시클로알킬; C1-C3 퍼플루오로알킬; C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시 (여기서, 상기 할로알킬 및 할로알콕시기는 1개 이상의 할로 원자를 함유함), 할로, CN, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11 (여기서, R11은 H, C1-C4 알 킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알카노일, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시이고, R12는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알카노일, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시임)로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 페닐; 페닐 (여기서, 상기 페닐기는 C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, CN, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11 또는 CO2R11로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 NR7R8, CONR7R8 또는 NR7COR11 (여기서, R7 및 R8은 각각 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, CO2R9, SO2R9 (여기서, 상기 알킬, 알케닐 또는 알콕시기는 NR5R6, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시로 임의로 치환되고, R9는 H, 히드록시 C2-C3 알킬, C1-C4 알카노일 또는 C1-C4 알킬임)로부터 독립적으로 선택됨); Het1; Het2 또는 Het3)이거나;
또는 R1은 Het4 또는 페닐 (여기서, 상기 페닐기는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, 할로, CN, CF3, OCF3, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐 또는 (CH2)n(C3-C6 시클로알킬) (여기서, n은 0,1 또는 2이고, 상기 알킬 또는 알케닐기는 1종 이상의 플로오로 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R13은 OR3 또는 NR5R6이고;
R3은 C3-C5 시클로알킬, 히드록시, C1-C4 알콕시, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, 벤질옥시, NR5R6, 페닐, Het1, Het2, Het3 또는 Het4로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 퍼플루오로알킬 또는 (C3-C6 시클로알킬)C1-C6 알킬 (여기서, C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시기는 CF3와 같은 할로알킬기; C3-C6 시클로알킬; Het1, Het2, Het3 또는 Het4로 임의로 종결될 수 있음)이고;
R4는 OH, NR5R6, CN, CONR5R6 또는 CO2R7로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; CN, CONR5R6 또는 CO2R7로 임의로 치환된 C2-C4 알케닐; NR5R6로 임의로 치환된 C2-C4 알카노일; NR5R6로 임의로 치환된 히드록시 C2-C4 알킬; OH 또는 NR5R6로 임의로 치환된 (C2-C3 알콕시)C1-C2 알킬; CONR5R6; CO2R7; 할로; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; 또는 페 닐 또는 헤테로시클릴 (이들 중 하나는 메틸로 임의로 치환됨)이거나;
또는 R4는 피롤리디닐술포닐, 피페리디노술포닐, 모르폴리노술포닐, 또는 피페라지닐기의 4-위치에 치환기 R10을 갖는 피페라진-1-일술포닐기 (여기서, 상기 피페라지닐기는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, NR7R8 또는 CONR7R8 기로 임의로 치환되며, 임의로는 그의 4-N-옥시드 형태임)이고;
R5 및 R6은 각각 H, 및 C3-C5 시클로알킬 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-(NR9)-피페라지닐 또는 이미다졸릴기 (여기서, 상기 기는 메틸 또는 히드록시로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R10은 H; 히드록시, NR5R6, CONR5R6, 페닐 (C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, (C1-C3 알콕시)C2-C6 알킬, 히드록시 C2-C6 알킬, (R7R8N)C2-C6 알킬, (R7R8NCO)C1-C6 알킬, CONR7R8, CSNR7R8 또는 C(NH)NR7R8; C2-C6 알케닐 또는 Het4이고;
Het1은 S, N 또는 O로부터 선택되는 1개 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는, N-연결 4-, 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로시클릭기이고;
Het2는 O 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는, C-연결 5-원 O, S 또는 N 헤테로원자 함유 헤테로시클릭기이고;
Het3은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는, C-연결 6-원 O 또는 S 헤테로원자 함유 헤테로시클릭기이거나, 또는 Het3은 3개의 N 헤테로원자를 함유하는 C-연결 6-원 헤테로시클릭기이고;
Het4는 S, O 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이며;
여기서, 임의의 상기 헤테로시클릭기 Het1, Het2, Het3 또는 Het4는 포화, 부분적 불포화 또는 방향족일 수 있고, 임의의 상기 헤테로시클릭기는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, 할로, CO2R11, COR11, SO2R12 또는 NHR11로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고/있거나 임의의 상기 헤테로시클릭기는 벤조-융합되거나; 또는
R13이 OR3 또는 R3NR5를 나타내는 경우; R1은 Het, 알킬Het, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내며, 후반 4개의 기는 모두 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급 알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선 택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환 및/또는 종결되고; R2는 H, 할로, 시아노, 니트로, OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, SO2NR14R15, 저급 알킬, Het, 알킬Het, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내며, 후반 5개의 기는 모두 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급 알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환 및/또는 종결되고; R3은 H, 저급 알킬, 알킬Het 또는 알킬아릴을 나타내며, 후반 3개의 기는 모두 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급 알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환 및/또는 종결되고; R4는 H, 할로, 시아노, 니트로, 할로(저급 알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, NR16Y(O)R17, SOR18, SO2R19R20, C(O)AZ, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, Het, 알킬Het, 아릴, 알킬아릴을 나타내며, 후반 7개의 기는 모두 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급 알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환 및/또는 종결되고; Y는 C 또는 S(O)를 나타내며, 여기서 Y가 S(O)일 경우 R16 및 R17 중 하나는 존재하지 않고; A는 저급 알킬렌을 나타내고; Z는 OR6, 할로, Het 또는 아릴을 나타내며, 후반 2개의 기는 둘 다 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급 알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고; R5, R6, R7, R8, R9, R18, R19 및 R20은 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내고; R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내며, 후반 기는 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급 알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택되는 1종 이상의 치환기 또는 상기 후반 11개의 기 중 1종 이상으로 임의로 치환된 Het 또는 아릴로 임의로 치환 및/또는 종결되거나, 또는 R10 및 R11 중 하나는 저급 알콕시, 아미노 또는 Het일 수 있으며, 후반 2개의 기는 둘 다 저급 알킬로 임의로 치환되고; R12 및 R13 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R12 또는 R13 중 하나는 C(O)-저급 알킬 또는 C(O)Het (여기서, Het는 저급 알킬로 임의로 치환됨)일 수 있고; R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R14 및 R15는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R16 및 R17 중 하나는 Het 또는 아릴일 수 있으며, 후반 2개의 기는 둘 다 저급 알킬로 임의로 치환되고; Het는 방향족 또는 비방향족일 수 있고 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고 모노- 또는 비시클릭일 수 있으며 N, S 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릭기를 나타낸다.
상기 화학식 III에서, PDEV 억제제는 할로기를 함유할 수 있다. 여기서, "할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
상기 화학식 III에서, PDE5 억제제는 비분지- 또는 분지쇄일 수 있는 1종 이상의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알킬렌 및 알케닐렌기를 함유할 수 있다.
상기 화학식 III에서, 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 화합물 군은, R1이 H, 메틸 또는 에틸이고; R2가 H, OH로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 또는 메톡시이고; R3이 C2-C3 알킬 또는 알릴이고; R4가 술포닐피페리디노 또는 4-N-(R10)-술포닐피페라진-1-일기이고; R5가 H, NR7R8, 또는 CONR7R8이고; R10이 H, C1-C3 알킬, 히드록시 C2-C6 알킬, CONR7R8, CSNR7R8 또는 C(NH)NR7R8이고; R7 및 R8이 각각 독립적으로 H 또는 메틸인 화합물이다.
상기 화학식 III에서, 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 또다른 화합물 군은, R1이 Het로 임의로 치환된 C1-C2 알킬, 2-(모르폴린-4-일)에틸 또는 벤질이고; R2가 C2-C4 알킬이고; R13이 OR3 또는 NR5R6이고; R3이 시클로프로필, 시클로부틸, OH, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, NR5R6, 페닐, 푸란-3-일, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 시클로부틸, 1-메틸피페리딘-4-일, 테트라히드로푸란-3-일 또는 테트라히드로피란-4-일이고; R5 및 R6이 각각 H 및 시클로프로필 또는 메톡시로 임의로 치환된 C1-C2 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성하고; R7 및 R8이 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 1 또는 2개의 메틸기로 임의로 치환된 4-R10-피페라지닐기를 형성하며, 임의로는 그의 4-N-옥시드 형태이고; R10이 H, C1-C3 알킬 (OH, NR5R6, CONR5R6, 메톡시로 임의로 치환된 페닐, 벤조디옥솔-5-일 및 벤조디옥산-2-일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨), 알릴, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일 또는 피리미딘-2-일이며; Het가 피리딘-2-일, 1-옥시도피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 피리다진-3-일, 피리미딘-2-일 및 1-메틸이미다졸-2-일로부터 선택된 것인 화합물이다. 상기 군 중, R1이 Het로 임의로 치환된 C1-C2 알킬, 2-(모르폴린-4-일)에틸 또는 벤질이고; R2가 C2-C4 알킬이고; R13이 OR3이고; R3이 시클로프로필, 시클로부틸, OH, 메톡시, 에톡시, 페닐, 푸란-3-일 또는 피리딘-2-일로 임의로 일치환된 C1-C4 알킬, 시클로부틸, 테트라히드로푸란-3-일 또는 테트라히드로푸란-4일이고; R7 및 R8이 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 임의로는 그의 4-N-옥시드 형태인 4-R10-피페라지닐기를 형성하고; R10이 OH로 임의로 일치환된 C1-C3 알킬이며; Het가 피리딘-2-일, 1-옥시도피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 피리다진-3-일, 피리미딘-2-일 및 1-메틸이미다졸-2-일로부터 선택된 것인 화합물이 더욱 바람직하다.
상기 화학식 III에서, 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 또 다른 추가 화합물 군은, R1이 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 알케닐 (여기서, 상기 알킬 또는 알케닐기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있음)이거나, 또는 R1이 C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C6 시클로알케닐이거나 (여기서, R1이 C1-C3 알킬인 경우 상기 알킬 및 R1이 C4-C6 알킬, C3-C6 알케닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C6 시클로알케닐인 경우 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환됨: 히드록시; C1-C4 알콕시; C3-C4 시클로알킬; C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시, 할로, CN, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11 (여기서, 상기 할로알킬 및 할로알콕시기는 1개 이상의 할로 원자를 함유함)로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 페닐; NR7R8, CONR7R8 또는 NR7COR11; N-연결 4-원 N-함유 헤테로시클릭기인 Het1기; N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는, C-연결 5-원 O, S 또는 N 헤테로원자 함유 헤테로시클릭기인 Het2기; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는, C-연결 6-원 O 또는 S 헤테로원자 함유 헤테로시클릭기인 Het3기 또는 3개의 N 헤테로원자를 함유하는 C-연결 6-원 헤테로시클릭기인 Het3기 (여기서, R7, R8, R11 및 R12는 본원 상기에서 정의한 바와 같음)), 또는 R1이 S, O 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 4- 또는 5-원 헤테로시클릭기인 Het4기; S 또는 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 6-원 헤테로시클릭기인 Het4기; 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 C-연결 6-원 헤테로시클릭기인 Het4기; 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 C-연결 6-원 헤테로시클릭기인 Het4기 (이는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CO2R11, SO2R12, COR11, NHR11 또는 NHCOR12로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며, 임의로는 S, O 또는 N으로부터 선택되는 추가 헤테로원자를 포함함) (여기서, 임의의 상기 헤테로시클릭기 Het1, Het2, Het3 또는 Het4는 적절한 경우 포화, 부분적 불포화 또는 방향족이고, 임의의 상기 헤테로시클릭기는 C1-C4 알킬, C3-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, 할로, CO2R11, SO2R12, COR11 또는 NHR11 (여기서, R11은 본원 상기에서 정의한 바와 같음)로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고/되거나 임의의 상기 헤테로시클릭기는 벤조-융합됨)이거나, 또는 R1이 CF3, OCF3, SO2R12 또는 CO2R12 (여기서, R12는 페닐로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬 또는 C1-C4 할로알콕시 (여기서, 상기 할로알킬 및 할로알콕시기는 1개 이상의 할로 원자를 함유함)임)로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; R2가 C1-C6 알킬이고; R13이 OR3이고; R3이 C3-C5 시클로알킬, 히드록시, C1-C4 알콕시, 벤질옥시, NR5R6, 페닐, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐 또는 피리디닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (여기서, 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시기는 CF3와 같은 할로알킬기로 임의로 종결될 수 있음)이거나, 또는 R3이 C3-C6 시클로알킬, 1- (C1-C4 알킬)피페리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이고; R4가 피페라지닐기의 4-위치에서 치환기 R10을 갖는 피페라진-1-일술포닐기 (여기서, 상기 피페라지닐기는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬기로 임의로 치환되며, 임의로는 그의 4-N-옥시드 형태임)이고; R5 및 R6이 각각 H 및 C3-C5 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성하며; R10이 H; 히드록시, NR5R6, CON5R6, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C3-C6 알케닐; Het4인 것이되, 단 R1이 페닐로 치환된 C1-C3 알킬인 경우 상기 페닐기는 C1-C4 알콕시; CN; 할로; CF3; OCF3; 또는 C1-C4 알킬로 치환되지 않는 것인 화합물이다. 상기 화합물 군 중, R1이 C1-C6 알킬 (여기서, 상기 알킬은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있음)이거나, 또는 R1이 C3-C6 시클로알킬이거나 (여기서, R1이 C1-C3 알킬인 경우 상기 알킬기 및 R1이 C4-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬인 경우 상기 알킬 또는 시클로알킬기는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환됨: 히드록 시; C1-C2 알콕시; C3-C5 시클로알킬; NR7R8, NR7COR11 또는 COR11 (여기서, R7 및 R8은 각각 H, C1-C4 알킬 또는 CO2R9로부터 독립적으로 선택되고, R9 및 R11은 본원 상기에서 정의한 바와 같음); N-연결 4-원 N-함유 헤테로시클릭기인 Het1기; O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는, C-연결 6-원 O 또는 S 헤테로원자 함유 헤테로시클릭기인 Het3기, 또는 3개의 N 헤테로원자를 함유하는 C-연결 6-원 헤테로시클릭기인 Het3기), 또는 R1이 S, O 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 4-원 헤테로시클릭기인 Het4기이거나, 또는 R1이 S 또는 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 6-원 헤테로시클릭기인 Het4기이거나 (여기서, 임의의 상기 헤테로시클릭기 Het1, Het2, Het3 또는 Het4는 포화, 부분적 불포화 또는 방향족이고, 임의로는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -CO2R11, -SO2R12, -COR11 또는 NHR11 (여기서, R11 및 R12는 본원 상기에서 정의한 바와 같음)로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환되고/되거나 임의의 상기 헤테로시클릭기는 벤조-융함됨), 또는 R1이 CF3, -OCF3, -SO2R12, -COR11, -CO2R11 (여기서, R11 및 R12는 본원 상기에서 정의한 바와 같음)로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 페닐이고; R2가 C1-C6 알킬이고; R13이 OR3이고; R3이 시클로프로필, 시클로부틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 페닐, 벤질, 푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 각각 H 및 C1-C2 알킬로부터 독립적으로 선택됨)으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸 또는 t-부틸 알킬이고; R4가 피페라지닐기의 4-위치에서 치환기 R10을 갖는 피페라진-1-일술포닐기 (여기서, 상기 피페라지닐기는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬기로 임의로 치환되며, 임의로는 그의 4-N-옥시드 형태임)이며; R10이 H; 히드록시, NR5R6, CONR5R6 (여기서, R5 및 R6은 각각 H, C1-C4 알킬 및 C3 알케닐로부터 독립적으로 선택됨)으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬인 화합물이 더욱 바람직하다.
상기 화학식 III에서, 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 추가 화합물 군은, R1이 H, 저급 알킬, Het, 알킬Het 또는 알킬아릴 (후반 4개의 기는 모두 시아노, 저급 알킬, OR6, C(O)OR9 또는 NR12R13으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환 및/또는 종결됨)을 나타내고; R2가 H, 할로, 저급 알킬, Het 또는 아릴 ( 후반 3개의 기는 모두 본원 상기에서 정의한 1종 이상의 치환기로, 바람직하게는 NR12R13 또는 SO2NR14R15로 임의로 치환 및/또는 종결됨)을 나타내고; R3이 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 시클로알킬 (이들은 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급 알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 임의로 치환 및/또는 종결됨)을 나타내고; R4가 할로, 시아노, 니트로, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, N[Y(O)R17]2, NR16Y(O)R17, SOR18, SO2R19, C(O)AZ, 저급 알킬, 저급 알키닐, Het 또는 아릴 (후반 3개의 기는 모두 본원 상기에서 정의한 1종 이상의 치환기로 임의로 치환 및/또는 종결됨)을 나타내며; Y, A, Z, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R5, R6, R7, R8, R9, R18, R19 및 Het가 본원 상기에서 정의한 바와 같은 것인 화합물이다. 상기 추가 군 중, R1이 임의로 치환된 저급 알킬, 더욱 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시-말단 저급 알킬, NR12R13-말단 저급 알킬, 또는 N-모르폴리노-말단 저급 알킬인 화합물이 더욱 바람직하다. 별법으로, R1은 피페리디닐기의 질소 원자에서 저급 알킬 또는 C(O)OR9로 임의로 치환된 4-피페리디닐 또는 3-아제티디닐기를 나타낼 수 있다. 상 기 더욱 바람직한 화합물에서, 상기 추가 군 내 R2는 1개 이상의 O, S 또는 N로 임의로 차단되거나, 저급 알킬 또는 아실로 N에서 임의로 치환되거나, 또는 아릴 또는 Het로 임의로 치환된 C(O)NR10R11, NR12R13, 저급 알킬을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R2가 차단된 저급 알킬인 경우 차단하는 원자는 1개 이상의 O 및 저급 알킬화-N이고, R2가 아릴인 경우 그것은 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다. 상기 추가 화합물 군 중, R2가 O 또는 N으로 임의로 차단되거나, 저급 알킬로 N에서 임의로 치환된 C(O)NR10R11, NR12R13, C1 -4 알킬, 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 임의로 치환된 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피라졸-4-일, 옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일인 화합물이 특히 바람직하다. 상기 더욱 바람직한 추가 화합물 군에서, R3은 저급 알킬 또는 시클로알킬을 나타낼 수 있다. 또한, X는 바람직하게는 O이다. 이러한 추가 및 더욱 바람직한 화합물은 R4가 Het로 임의로 치환되거나, 또는 아릴, C(O)R8, C(O)AZ, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 또는 NR16Y(O)R17로 임의로 치환된 할로, 저급 알킬, 저급 알키닐을 나타낸다. R4에 대한 더욱 바람직한 값은 C(O)R8 (예를 들어, 아세틸), 할로 (예를 들어, 요오도), SO2R19 (여기서, R19는 저급 알킬을 나타냄) 및 C(O)NR10R11 (예를 들어, R10 및 R11이 독립적으로 H 및 저급 알킬을 나타내고/내거나 R10 및 R11 중 하나가 저급 알콕시인 경우) 또는 NHB (여기서, B는 H, SO2CH3 또는 C(O)Het를 나타냄)이다. R4가 Het 또는 NR12R13 (여기서, R12 및 R13은 함께 O 또는 N-S(O)2-(임의로 치환된 아릴)로 차단된 C3-5 알킬렌을 나타냄)로 임의로 치환된, 요오도, 저급 알킬, 저급 알키닐 (후반 2개의 기는 C(O)OR9 (여기서, R9는 H 또는 C1 -6 알킬을 나타냄), N(H)Y(O)R17, N[Y(O)R17]2로 치환 및/또는 종결됨)을 나타내는 화합물이 훨씬 더 바람직하다.
본 조합물 발명에서 사용하기에 바람직한 PDEV 억제제는 PDEV 효소에 대한 IC50이 100 나노몰 미만, 더욱 바람직하게는 50 나노몰 미만, 더욱 더 바람직하게는 10 나노몰 미만이다. 이러한 IC50 값은 예를 들어, WO-A-01/27113호, EP-A-0526004호 및 EP-B-0463756호에 기술된 공지 PDE5 분석을 사용하여 결정할 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따라 사용되는 PDEV 억제제는 PDEV 효소에 대해 선택적이다 (IC50으로 측정한 경우). 바람직하게, 그것은 100 초과, 더욱 바람직하게는 300 초과의 PDE3를 능가하는 PDEV에 대한 선택성을 갖는다. 더욱 바람직하게, PDEV 억제제는 PDE3 및 PDE4 둘 다에 대한 선택성이 100 초과, 더욱 바람직하게는 300 초과이다. 더욱 더 바람직하게, 그것은 모든 기타 PDE 효소에 대한 선택성이 10 초과, 더욱 바람직하게는 100 초과이다. 선택률은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. PDE3 및 PDE4 효소에 대한 IC50 값은 확립된 문헌 방법론 (문헌 [S A Ballard et al, Journal of Urology, 1998, vol. 159, pages 2164-2171] 참조)을 사용하여 결정될 수 있다.
본 조합물 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 PDEV 억제제는 다음과 같다:
5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 실데나필 시트레이트;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (타달라필, IC-351, 시알리스 (등록상표)) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필, 레비트라 (등록상표)) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용 매화물;
1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
N-[1-(2-에톡시에틸)-5-(N-에틸-N-메틸아미노)-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르보닐]메탄술폰아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 및
{3-에틸-5-[(R)-3-메틸-피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-피리미딘-4-일-아민 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
본 발명에 따른 바람직한 조합물은 하기로부터 선택되는 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI):
레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 레복세틴 메실레이트; 및
(S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트;
와 하기로부터 선택되는 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 조합물 이다:
5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 실데나필 시트레이트;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (타달라필, IC-351, 시알리스 (등록상표)) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
N-[1-(2-에톡시에틸)-5-(N-에틸-N-메틸아미노)-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노) -1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르보닐]메탄술폰아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 및
{3-에틸-5-[(R)-3-메틸-피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-피리미딘-4-일-아민 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
본 발명에 따른 바람직한 조합물은 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트와 하기로부터 선택되는 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 조합물이다:
5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 실데나필 시트레이트;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (타달라필, IC-351, 시알리스 (등록상표)) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필, 레비트라 (등록상표)) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
N-[1-(2-에톡시에틸)-5-(N-에틸-N-메틸아미노)-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르보닐]메탄술폰아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 및
{3-에틸-5-[(R)-3-메틸-피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-피리미딘-4-일-아민 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
본 발명에 따른 바람직한 조합물은 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트와 5-[2-에톡시-5-(4-메틸 -1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 실데나필 시트레이트의 조합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 조합물은 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트와 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (타달라필, IC-351, 시알리스 (등록상표)) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 조합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 조합물은 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트와 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 조합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 조합물은 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트와 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 조합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 조합물은 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트와 5-(5-아세틸-2-부톡시- 3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 조합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 조합물은 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트와 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 조합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 조합물은 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트와 N-[1-(2-에톡시에틸)-5-(N-에틸-N-메틸아미노)-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르보닐]메탄술폰아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 조합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 조합물은 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트와 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 조합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 조합물은 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트와 {3-에틸-5-[(R)-3-메틸-피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리 미딘-7-일}-피리미딘-4-일-아민 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 조합물이다.
본 발명의 조합물에 사용하기 위해 선택되는 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI) 또는 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제, 특히 상기 나열된 적합한 또는 바람직한 화합물 중 하나 (본원 이하에서 '본 발명에 사용되는 화합물'로서 지칭됨)는 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 산 부가 또는 염기 염의 형태로 사용될 수 있다.
적합한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예에는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤즈에이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로젠 포스페이트/디히드로젠 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 포함된다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예에는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그 네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.
또한, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조하길 바란다.
본 발명에 사용되는 화합물의 제약상 허용가능한 염은 세 가지 방법 중 하나 이상으로 제조될 수 있다:
(i) 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 적합한 화합물 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정 보호기를 제거하거나 또는 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 고리-개환시키는 방법; 또는
(iii) 화합물의 한 염을 적당한 산 또는 염기와 반응시키거나 적합한 이온 교환 컬럼을 이용하여 또 다른 염으로 전환시키는 방법.
세 가지 반응은 모두 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염을 침전시키고 여과로 수집할 수 있거나, 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다. 생성된 염 중 이온화 정도는 완전히 이온화된 것에서부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 화합물 및 화학량론 양의 1종 이상의 제약상 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우 사용된다.
본 발명에 사용되는 화합물은 상기한 용매화물과 달리 약물과 숙주가 화학량론 또는 비화학량론 양으로 존재하는 약물-숙주 내포 복합체인 클라드레이트와 같은 복합체를 형성할 수 있다. 또한, 본 발명에 사용되는 화합물은 화학량론 또는 비화학량론 양으로 존재할 수 있는 두 가지 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유할 수 있다. 생성된 복합체는 이온화, 부분적 이온화, 또는 비이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌 [J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975)]을 참조하길 바란다.
본 발명에 사용되는 화합물은 전구약물의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 그 자체로는 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 가질 수 없는 특정 화합물 유도체는, 신체내 또는 신체상에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구약물'로서 지칭된다. 전구약물의 용도에 대한 추가 정보는 문헌 [Pro - drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다. 전구약물은 예를 들어, 적당한 관능기를 '전구-잔기' (예를 들어, 문헌 [Design of Prodrugs, H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기술됨)로서 당업자에게 공지된 특정 잔기로 대체시켜 생성할 수 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 화합물은 환자에게 투여되는 경우 주로 산화 과정에 의해 활성 대사산물을 형성할 수 있다. 간 효소에 의한 히드록실화가 특히 주목된다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명에 사용되는 화합물은 두 가지 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 호변이성질화 ('토토머리즘')가 일어날 수 있다. 이는 예를 들어, 이미노, 케토, 또는 옥심기를 함유하는 화합물에서 양성자 호변이성질화, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서 소위 원자가전자 호변이성질화의 형태를 취할 수 있다. 이는 단일 화합물이 한 가지 유형 이상의 이성질화를 나타낼 수 있다는 것을 따른다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 공지된 전형적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별결정에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리에 대한 전형적인 기술은 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
별법으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어 알콜과, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 같은 염기 또는 산과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입 체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별결정에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체의 하나 또는 둘 다는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 대응하는 순수 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
키랄 화합물 (및 이의 키랄 전구체)는 크로마토그래피, 전형적으로는 비대칭 수지 상에서 탄화수소, 전형적으로는 0 내지 50 부피％ (전형적으로는 2 내지 20 부피％)의 이소프로판올 및 0 내지 50 부피％의 알킬아민 (전형적으로는 0.1 부피％의 디에틸아민)을 함유하는 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상으로의 HPLC를 사용하여 거울상이성질체-농축 형태로 수득할 수 있다. 용출액의 농축은 농축 혼합물을 제공한다.
입체이성질체 덩어리는 당업자에게 공지된 전형적인 기술에 의해 분리될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)] 참조).
본 발명에 사용되는 화합물은 1개 이상의 원자가, 동일한 원자번호를 갖지만 원자질량 또는 질량수가 자연에서 우세한 원자질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체되는 것인 동위원소-표지될 수 있다.
이러한 동위원소의 예에는 수소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 불소, 예컨대 18F, 요오도, 예컨대 123I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P, 및 황, 예컨대 35S의 동위원소가 포함된다.
특정 동위원소-표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입시킨 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 혼입 용이성 및 용이한 검출 방법의 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다.
듀테리움, 즉 2H와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 야기되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
제약상 허용가능한 용매화물에는 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO가 포함된다.
본 발명에 사용되는 화합물은 결정질 또는 비결정질 생성물로서 투여될 수 있다. 그것은 예를 들어, 침전, 결정화, 냉동 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 막으로서 획득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조는 상기 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 아마도 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 함께 제제로서 투여될 것이다. 용어 '부형제'는 본 발명에 사용되는 화합물 이외의 임의의 성분을 기술하는 것으로 본원에서 사용 된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 매우 많이 좌우될 것이다.
본 발명에 사용되는 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 이의 제조 방법은 기꺼이 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 볼 또는 혀밑 투여는 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 들어가도록 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제에는 고체 제제, 예컨대 정제, 캡슐 (미립자, 액체 또는 분말 함유), 로젠지제 (액체-충전된 것 포함), 츄제 (chew), 복합- 및 나노-미립자, 겔, 고체 용액, 리포좀, 막, 배주 (ovule), 분무제 및 액체 제제가 포함된다.
액체 제제에는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서제가 포함된다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐에서 충전재로서 사용될 수 있고, 전형적으로는 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 또한, 액체 제제는 고체의 재구성으로, 예를 들어 사세 (sachet)로부터 제조될 수 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 화합물은 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, Liang and Chen (2001)]에 기술된 것 중 하나와 같이 신 속히 용해되고 신속히 붕해되는 투여 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, 투여량에 따라, 본 발명에 사용되는 화합물은 일반적으로 투여 형태의 1 중량％ 내지 80 중량％, 더욱 전형적으로는 투여 형태의 5 중량％ 내지 60 중량％를 구성할 것이다. 또한, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예에는 글리콜산 전분 나트륨, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 프리젤라틴화 전분 및 알긴산 나트륨이 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량％ 내지 25 중량％, 바람직하게는 5 중량％ 내지 20 중량％를 구성할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 점착 특질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제에는 미결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함된다. 또한, 정제는 희석제, 예컨대 락토스 (일수화물, 분무-건조된 일수화물 및 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미결정질 셀룰로스, 전분 및 인산수소칼슘이수화물을 함유할 수 있다.
또한, 정제는 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80과 같은 표면 활성제, 및 이산화규소 및 탈크와 같은 유동화제를 임의로 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 정제의 0.2 중량％ 내지 5 중량％를 구성할 수 있고, 유동화 제는 정제의 0.2 중량％ 내지 1 중량％를 구성할 수 있다.
또한, 정제는 일반적으로 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 활택제는 일반적으로 정제의 0.25 중량％ 내지 10 중량％, 바람직하게는 0.5 중량％ 내지 3 중량％를 구성한다.
기타 가능한 성분에는 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 미각차폐제가 포함된다.
예시적인 정제는 약 80％ 이하의 약물, 약 10 중량％ 내지 약 90 중량％의 결합제, 약 0 중량％ 내지 약 85 중량％의 희석제, 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％의 붕해제, 및 약 0.25 중량％ 내지 약 10 중량％의 활택제를 함유한다.
정제 블렌드는 직접 압착되거나 또는 롤러에 의해 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 별법으로 습식-, 건조- 또는 용융-과립화, 용융 응고화, 또는 사출 후 정제화될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 비코팅될 수 있으며, 캡슐화될 수도 있다.
정제 제제는 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의된다.
인간 또는 수의학 용도를 위해 소모될 수 있는 경구 막은 전형적으로 급속히 용해되거나 또는 점막접착성일 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽창성 박막 투여 형태이고, 전형적으로 본 발명에 사용되는 화합물, 막형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도개질제 및 용매를 포함한다. 제제의 일 부 성분은 한 가지 이상의 기능을 수행할 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물은 수용성 또는 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로 용질의 1 중량％ 내지 80 중량％, 더욱 전형적으로는 20 중량％ 내지 50 중량％를 구성한다. 보다 작은 가용성 화합물은 조성물의 보다 많은 부분, 전형적으로는 용질의 88 중량％ 이하를 구성할 수 있다. 별법으로, 본 발명에 사용되는 화합물은 복합미립자 비드의 형태일 수 있다.
막형성 중합체는 천연 다당류, 단백질, 또는 합성 친수콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로는 0.01 내지 99 중량％, 더욱 전형적으로는 30 내지 80 중량％의 범위에서 존재한다.
기타 가능한 성분에는 항산화제, 착색제, 향미제 및 향미증진제, 보존제, 타액촉진제, 냉각제, 공용매 (오일 포함), 연화제, 부용제, 항발포제, 계면활성제 및 미각차폐제가 포함된다.
막은 전형적으로 박리가능한 배면 지지체 또는 종이 상으로 코팅된 수성 박막을 증발 건조시켜 제조한다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로는 결합된 코팅기 건조기에서, 또는 냉동 건조 또는 진공화에 의해 수행할 수 있다.
경구 투여용 고체 제제는 즉시 및/또는 개질 방출되도록 제제화될 수 있다. 개질 방출 제제에는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출이 포함된다.
본 발명의 목적에 적합한 개질 방출 제제는 미국 특허 제6,106,864호에 기술되어 있다. 고 에너지 분산체 및 삼투성의 코팅된 입자와 같은 기타 적합한 방출 기술에 대한 상세화는 문헌 [Pharmaceutical Technology On - line, 25(2), 1-14, Verma et al (2001)]에 밝혀져 있다. 제어형 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 용도는 WO 00/35298호에 기술되어 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 화합물은 혈류 내, 근육 내, 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 이러한 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 복막내, 외피내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하 투여가 포함된다. 비경구 투여에 적합한 장치에는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술이 포함된다.
비경구 제제는 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 용도의 경우, 더욱 적합하게는 멸균 비수용액으로서 또는 건조 형태로서 제제화되어 파이로젠-무함유 멸균수와 같은 적합한 비히클과 함께 사용될 수 있다.
비경구 제제를 멸균 상태 하에서, 예를 들어 냉동 건조에 의해 제조하는 것은 당업자에게 공지된 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 수행할 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화합물의 용해도는 용해도 증진제의 혼입과 같은 적당한 제제 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다.
비경구 투여용 제제는 즉시 및/또는 개질 방출되도록 제제화될 수 있다. 개질 방출 제제에는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출이 포함된다. 따라서, 본 발명에 사용되는 화합물은 활성 화합물의 개질 방출을 제공하는 이식된 보관소로서 투여용 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예에는 약물-코팅된 스텐트 및 폴리(dl-락트-코글리콜)산 (PGLA) 마이크로스피어가 포함된다.
또한, 본 발명에 사용되는 화합물은 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부상으로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제에는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포 분말, 거즈 (dressing), 발포체, 막, 피부 패취, 카세제 (wafer), 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼이 포함된다. 또한, 리포좀이 사용될 수 있다. 전형적인 담체에는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 바세린, 백색 바세린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 침투 증진제도 혼입될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, Finnin and Morgan (October 1999)] 참조).
기타 국소 투여 방법에는 전기영동, 이온영동, 음향영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 무바늘 (예를 들어, 파우더젝트 (PowderjectTM), 바이오젝트 (BiojectTM) 등) 주사에 의한 전달이 포함된다.
국소 투여용 제제는 즉시 및/또는 개질 방출되도록 제제화될 수 있다. 개질 방출 제제에는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출이 포함된다.
또한, 본 발명에 사용되는 화합물은 전형적으로는 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태로 (단독으로, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드인 혼합물로서, 또는 예를 들어 포스파티딜콜린과 같은 포스포리피드와 혼합된 성분 입자로서) 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 압축가스를 이용 또는 이용하지 않는 가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 (atomiser) (바람직하게는 전기장을 사용하여 미세 안개를 생성하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저 (nebuliser)로부터의 에어로졸 분무로서 비내 또는 흡입 투여될 수 있다. 비내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저, 또는 네뷸라이저는 예를 들어, 활성물을 분산, 가용화, 또는 방출 확대시키기 위한 에탄올, 수성 에탄올 또는 적합한 대안제, 용매로서의 압축가스(들) 및 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 선택적 계면활성제를 포함하는, 본 발명에 사용되는 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제에 사용하기 전에, 약물 생성물을 흡입으로 전달하기에 적합한 크기 (전형적으로는 5 미크론 미만)로 미분화한다. 이는 임의의 적당한 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 분쇄, 유동층 제트 분쇄, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 공정, 고압 균질화, 또는 분무 건조로 달성할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명에 사용되는 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재 및 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물 형태일 수 있으며, 바람직하게는 후자이다. 기타 적합한 부형제에는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스가 포함된다.
전기장을 사용하여 미세 안개를 생성하는 아토마이저에 사용하기 적합한 용액 제제는 발동작용 당 본 발명에 사용되는 화합물 1 ㎍ 내지 20 mg을 함유할 수 있고, 발동작용 부피는 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 다양할 수 있다.
전형적인 제제는 본 발명에 사용되는 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용할 수 있는 대안 용매에는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
멘톨 및 레보멘톨과 같은 적합한 향미제, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제는 흡입/비내 투여를 목적으로 하는 제제에 첨가될 수 있다.
흡입/비내 투여용 제제는 즉시 및/또는 개질 방출되도록 예를 들어, PGLA를 사용하여 제제화할 수 있다. 개질 방출 제제에는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출이 포함된다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여 단위는 정량을 전달하는 밸브를 이용하여 결정된다. 단위는 전형적으로 정량 또는 "한모금 (puff)"을 투여하도록 정해진다. 총 일일 투여량은 1회 투여량, 또는 보다 통상적으로 하루 전체에 걸친 분할 투여량으로 투여될 것이다.
본 발명에 사용되는 화합물은 예를 들어 좌제, 페서리 (pessary), 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전형적인 좌제 기재이지만, 적당한 경우 각종 대안제가 사용될 수 있다.
직장/질 투여용 제제는 즉시 및/또는 개질 방출되도록 제제화될 수 있다. 개질 방출 제제에는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 및 프로그램형 방출이 포함된다.
또한, 본 발명에 사용되는 화합물은 전형적으로 등장성의 pH-조정된 멸균 식염수 중 미분화 현탁액 또는 용액의 액적 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 기타 제제에는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 카세제, 렌즈 및 미립자 또는 소포체, 예컨대 니오좀 또는 리포좀이 포함된다. 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산과 같은 중합체, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로다당류 중합체, 예를 들어 겔란 검은 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 또한, 이러한 제제는 이온영동으로 전달될 수 있다.
눈/귀 투여용 제제는 즉시 및/또는 개질 방출되도록 제제화될 수 있다. 개질 방출 제제에는 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형 또는 프로그램형 방출이 포함된다.
본 발명에 사용되는 화합물은 가용성 거대분자체, 예컨대 시클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합되어, 상기한 임의의 투여 방식에 사용되기 위한 그의 용해도, 용해율, 미각차폐성, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다.
예를 들어, 약물-시클로덱스트린 복합체는 대부분의 투여 형태 및 투여 경로 에 일반적으로 유용하다고 밝혀져 있다. 내포 및 비-내포 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적 복합체 형성에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린은 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이며, 이들 예는 국제특허출원 WO-A-91/11172호, 동 WO-A-94/02518호 및 동 WO-A-98/55148호에서 찾을 수 있다.
본 조합물 발명의 두 성분 (즉, 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI) 및 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제)은 본 발명에 의해 제공되는 복합 요법의 이점을 누릴 수 있도록 동시, 순차 또는 개별 투여될 수 있다. 각 성분은 그 자체로 투여될 수 있지만, 더욱 통상적으로는 상기한 제약 조성물의 하나로서 1종 이상의 부형제와 함께 투여된다. 통상적으로, 두 성분은 동일한 경로 (예를 들어, 경구 경로)를 통해 투여될 것이다. 하지만, 각 성분을 상이한 경로로 (예를 들어, 한 성분은 경구 경로로 및 한 성분은 비경구 경로로) 투여하는 것이 바람직할 수 있는 상황이 존재할 수 있다. 동시 투여의 경우, 두 성분은 바람직하게 동일한 제약 조성물의 일부를 형성하고, 따라서 동일한 경로로 투여된다.
경구 투여는 본 발명의 두 성분에 바람직하다. 가장 바람직하게, 두 성분은 예를 들어 정제의 형태로 경구 경로를 통해 동시에 전달된다.
본 조합물 발명의 두 성분은 키트의 형태로 편리하게 조합될 수 있다. 이러한 키트는 각각 통상적으로 상기한 제약 조성물 중 하나의 형태인 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)와 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제, 및 이들 을 개별로 담기 위한 수단, 예컨대 용기, 분리된 병 또는 분리된 호일 포장용기를 포함한다. 이러한 키트의 예로는 정제 및 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이 있다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 투여하는데, 각각의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하는데, 또는 각각의 조성물을 서로에 대해 적정하는데 특히 적합하다. 준수를 돕기 위해, 키트는 전형적으로 투여 설명서를 포함하고, 소위 기억 보조기구가 제공될 수 있다.
하나 이상의 성분 사이에서 상승작용적 상호작용, 효과를 위한 최적 범위 및 효과를 위한 각 성분의 절대 투여량 범위를 결정하는 것은 치료가 필요한 환자에게 성분을 상이한 w/w 비율 범위 및 투여량으로 투여함으로써 명확히 측정할 수 있다. 인간의 경우, 환자에 대한 임상 연구 수행의 복잡성 및 비용은 상승작용을 위한 주 모델로서 상기 시험 형태를 사용하는 것을 실행불가능하게 만든다. 하지만, 한 종에서의 상승작용 관찰은 다른 종에서의 효과를 예상할 수 있게 하고, 동물 모델은 본원에서 기술한 바와 같이 상승작용 효과를 측정하기 위해 존재하며, 이러한 연구 결과는 또한 다른 종에서 약역학/약동학 방법을 적용함으로써 필요한 유효 투여량 및 혈장 농도율 범위 및 절대 투여량 및 혈장 농도를 예상하는데 사용될 수 있다. 동물 모델과 인간에서 나타난 효과 사이에 확립된 상관관계는, 동물에서의 상승작용이 이질통을 유발하는 외과술 (예를 들어, 만성 수축 손상) 또는 화학적 (예를 들어, 스트렙토조신) 절차를 겪은 설치류에서의 정적 및 동적 이질통 측정치를 사용하여 가장 잘 증명됨을 제시한다. 이러한 모델 중 안정기 효과 때문에, 이들 값 은 신경병증성 통증에서 환자가 투여량-절약 이점으로 해석하는 상승작용적 작용의 견지에서 가장 잘 평가된다. 신경병증성 통증 치료에 사용되는 현존 작용제가 단지 부분적인 반응만을 제공하는 기타 모델은 두 성분의 최대 허용 투여량에서 증가된 최대 효능을 생성하도록 상승작용적으로 작용하는 조합물의 잠재성을 예상하는데 더욱 적합하다.
따라서, 본 발명의 추가 면으로서, 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI), 예를 들어 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트와 PDEV 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을, 비인간 동물 모델, 바람직하게는 상승작용적 상호작용을 확인하는데 주로 사용되는 래트 모델에서 관찰된 절대 범위에 대응하는 w/w 조합 범위로 포함하는, 인간 투여용 상승작용 조합물을 제공한다. 적합하게, 인간에서의 비율 범위는 1:50 내지 50:1 중량부, 1:50 내지 20:1, 1:50 내지 10:1, 1:50 내지 1:1, 1:20 내지 50:1, 1:20 내지 20:1, 1:20 내지 10:1, 1:20 내지 1:1, 1:10 내지 50:1, 1:10 내지 20:1, 1:10 내지 10:1, 1:10 내지 1:1, 1:1 내지 50:1, 1.1 내지 20:1 및 1:1 내지 10:1로부터 선택되는 비-인간 범위에 대응한다.
선택적 NRI가 (S,S)-레복세틴이고 PDEV 억제제가 실데나필인 경우, 인간 범위는 비-인간, 바람직하게는 래트 모델에서 약 20:1 내지 1:10, 바람직하게는 10:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 5:1 내지 2:5의 상승작용 투여량 범위에 대응한다.
선택적 NRI가 (S,S)-레복세틴이고 PDEV 억제제가 바르데나필인 경우, 인간 범위는 비-인간, 바람직하게는 래트 모델에서 약 20:1 내지 1:10, 바람직하게는 10:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 5:1 내지 2:5의 상승작용 투여량 범위에 대응한다.
선택적 NRI가 (S,S)-레복세틴이고 PDEV 억제제가 타달라필인 경우, 인간 범위는 비-인간, 바람직하게는 래트 모델에서 약 20:1 내지 1:10, 바람직하게는 10:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 5:1 내지 2:5의 상승작용 투여량 범위에 대응한다.
선택적 NRI가 (S,S)-레복세틴이고 PDEV 억제제가 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (화합물 A)인 경우, 인간 범위는 비-인간, 바람직하게는 래트 모델에서 약 20:1 내지 1:10, 바람직하게는 10:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 5:1 내지 2:5, 가장 바람직하게는 4:1 내지 1:2의 상승작용 투여량 범위에 대응한다. 하나의 특정 실시예에서, 인간 범위는 비-인간, 바람직하게는 래트 모델에서 3:1의 상승작용 투여량 범위에 대응한다. 또다른 특정 실시예에서, 인간 범위는 비-인간, 바람직하게는 래트 모델에서 1:1의 상승작용 투여량 범위에 대응한다.
인간의 경우, 여러 실험적 통증 모델이 인간에서 사용되어, 동물에서 상승작용이 입증된 작용제는 그 상승작용이 적합한 인간에서도 효과를 나타낼 수 있다는 것을 증명할 수 있다. 상기 목적에 적격일 수 있는 인간 모델의 예에는 반복적인 캅사이신 외상 (문헌 [Witting, N., Svesson, P., Arendt-Nielsen, L. ＆ Jensen, T.S. (2000) Somatosensory Motor Res. 17, 5-12] 참조), 및 가중 또는 마무리 반응 (문헌 [Curatolo, M. et al. (2000) Anesthesiology 93, 1517-1530] 참조)의 사용을 비롯한 열/캅사이신 모델 (문헌 [Petersen, K.L. ＆ Rowbotham, M.C. (1999) NeuroReport 10, 1511-1516] 참조), i.d 캅사이신 모델 (문헌 [Andersen, O.L., Felsby, S., Nicolaisen, L., Bjerring, P., Jsesn, T.S. ＆ Arendt-Nielsen, L. (1996) Pain 66, 51-62] 참조)이 포함된다. 이들 모델을 이용하여, 통각과민증의 통증 강도 또는 영역의 주관적인 평가를 종점으로서 사용할 수 있거나, 또는 전기생리적 또는 영상화 기술 (예컨대, 기능적 자기공명 영상화)에 의존하는 보다 객관적인 종점을 사용할 수 있다 (문헌 [Bornhovd, K., Quante, M., Glauche, V., Bromm, B., Weiller, C. ＆ Buchel, C. (2002) Brain 125, 1326-1336] 참조). 이러한 모델은 모두, 그들이 동물 연구에서 관찰된 조합물의 상승작용적 작용을 지지하는 증거를 인간에서 제공한다는 결론을 내릴 수 있기 전에, 객관적인 확인의 증거를 필요로 한다.
인간에서 본 발명의 경우, 적합한 NRI:PDEV 억제제 비율 범위는 1:50 내지 50:1 중량부, 1:50 내지 20:1, 1:50 내지 10:1, 1:50 내지 1:1, 1:20 내지 50:1, 1:20 내지 20:1, 1:20 내지 10:1, 1:20 내지 1:1, 1:10 내지 50:1, 1:10 내지 20:1, 1:10 내지 10:1, 1:10 내지 1:1, 1:1 내지 50:1, 1.1 내지 20:1 및 1:1 내지 10:1, 더욱 적합하게는 1:10 내지 20:1, 바람직하게는 1:1 내지 10:1로부터 선택된다.
상승작용을 위한 각 성분의 최적 투여량은 동물 모델에서 공개된 절차에 따라 결정될 수 있다. 하지만, 인간에서 (심지어 실험적 통증 모델에서), 비용은 각 조합물 성분의 모든 치료 관련 투여량에서의 전체 노출-반응 관계를 결정하는 연구에 대해 매우 높을 수 있다. 적어도 초기에는, 동물에서 최적의 상승작용을 제공 하는 투여량으로부터 추정된 투여량에서의 상승작용과 일치하는 효과가 관찰될 수 있는지를 평가하는 것이 필요할 수 있다. 동물에서 인간까지 투여량을 측정하는데 있어서, 상대적 체중/체표면적, 각 성분의 상대적 흡수, 분포, 대사 및 배출 및 상대적 혈장 단백질 결합과 같은 인자를 고려하는 것이 필요하고, 이들 이유로 인간 (또한 환자)에 대해 예상되는 최적 투여량 비율은 동물에서 최적인 것으로 나타나는 투여량 비율과 동일하지 않을 것이다. 하지만, 둘 사이의 관계는 동물 및 인간 약역학 분야의 당업자에게 이해되고 계산될 수 있다. 동물과 인간 효과 사이를 연결짓는데 있어 동물 연구에서 사용된 각 성분에 대해 획득한 혈장 농도가 중요하며, 이는 이들이 인간에서 효능을 제공하는 것으로 예상되는 각 성분의 혈장 농도에 관한 것이기 때문이다. 약역학/약동학 모델화 (약효등효도, 상호작용 지표 및 반응 표면 모델화와 같은 방법을 포함) 및 모의실험은 인간에서 상승작용 투여량 비율을 예상하는데, 특히 이들 성분 중 하나 또는 둘 다가 이미 인간에서 연구되었을 경우 도움을 줄 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 면에 따라, 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI), 예를 들어 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 (S,S)-레복세틴 숙시네이트와 PDEV 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 인간 투여용 상승작용 조합물을 제공하며, 여기서, 각 성분의 투여량 범위는 비-인간 동물 모델, 바람직하게는 상승작용적 상호작용을 확인하는데 주로 사용되는 래트 모델에서 관찰된 절대 상승작용 범위에 대응한다. 적합하게, 인간에서 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제의 투여량 범위는 래트에 서의 투여량 범위 0.5-50 mg/kg, 더욱 적합하게는 1-30 mg/kg에 대응하고, PDEV 억제제에 대응하는 투여량 범위는 0.1-10 mg/kg, 더욱 적합하게는 1-10 mg/kg이다.
(S,S)-레복세틴 및 실데나필의 경우, 인간에서 투여량 범위는 적합하게 래트에서의 상승작용 범위 1-30 mg/kg의 (S,S)-레복세틴 및 0.5-10 mg/kg의 실데나필에 대응한다. (S,S)-레복세틴 및 바르데나필의 경우, 인간에서 투여량 범위는 적합하게 래트에서의 상승작용 범위 1-30 mg/kg의 (S,S)-레복세틴 및 0.5-10 mg/kg의 바르데나필에 대응한다. (S,S)-레복세틴 및 타달라필의 경우, 인간에서 투여량 범위는 적합하게 래트에서의 상승작용 범위 1-30 mg/kg의 (S,S)-레복세틴 및 0.5-10 mg/kg의 타달라필에 대응한다. (S,S)-레복세틴 및 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (화합물 A)의 경우, 인간에서 투여량 범위는 적합하게 래트에서의 상승작용 범위 1-30 mg/kg의 (S,S)-레복세틴 및 0.5-10 mg/kg의 화합물 A에 대응한다.
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명에 따라 투여되는 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI) 및 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 최적 총 일일 투여량은 선택되는 특정 화합물에 따라 상당히 다양할 것이다. 이러한 최적 투여랑은 정상적인 조제 실습에 따른 숙련자에 의해 용이하게 결정된다. 적합하게, 인간에서 사용하기 위한 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)의 투여량은 1일 1 내지 4회, 적합하게는 1일 1 내지 2회의 0.05-1000 mg, 0.1-500 mg, 0.2-100 mg, 0.5-50 mg, 1-25 mg으로부터 선택되는 범위 내에 있고, PDEV 억제제의 투 여량은 1일 1, 2 또는 3회, 적합하게는 1일 1회의 1-200 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-25 mg, 10-100 mg, 10-50 mg 또는 10-25 mg으로부터 선택되는 범위 내에 있다. 예로서, 선택된 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제가 (S,S)-레복세틴인 경우, 총 일일 투여량은 전형적으로, 물론 투여 방식에 따라 0.1 mg 내지 10 mg의 범위 내에 있다. 바람직하게, (S,S)-레복세틴의 일일 투여량은 0.1 mg 내지 8 mg, 가장 바람직하게는 0.5 mg 내지 6 mg의 범위 내에 있을 것이다. 추가 예로서, 선택된 PDEV 억제제가 실데나필인 경우, 10 내지 100 mg (예를 들어, 25, 50 또는 100 mg)의 투여량이 전형적으로는 1일 1, 2 또는 3회, 바람직하게는 1일 1회 투여된다. 추가 예로서, 선택된 PDEV 억제제가 바르데나필인 경우, 1 내지 50 mg (예를 들어, 2.5, 5, 10 또는 20 mg)의 투여량이 전형적으로는 1일 1 또는 2회, 바람직하게는 1일 1회 투여된다. 추가 예로서, 선택된 PDEV 억제제가 타달라필인 경우, 1 내지 50 mg (예를 들어, 5, 10 또는 20 mg)의 투여량이 전형적으로는 1일 1, 2 또는 3회, 바람직하게는 1일 1회 투여된다.
각 성분의 총 일일 투여량은 단일 또는 분할 투여로 투여될 수 있고, 의사의 판단으로 상기한 전형적인 범위 밖에 있을 수 있다. 이러한 전형적인 범위는 체중이 약 60 kg 내지 70 kg인 평균 인간 대상체를 기준으로 한다. 의사는 체중이 상기 범위 밖에 있는 대상체, 예컨대 유아 및 노인에 대한 투여량도 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 바람직하게, 본 조합물 발명의 두 성분은 1일 1 또는 2회 투여될 것이다.
의문을 방지하기 위해, 본원에서 "치료"에 대한 언급은 효험적, 완화적 및 예방적 치료에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 조합물은 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI) 및 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제를 포함한다. 본 발명의 조합물에 사용되는 화합물의 PDEV 활성은 하기 시험 방법으로 결정할 수 있다.
시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP) 및 시클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트 (cAMP) 포스포디에스테라제에 대한 시험관내 PDE 억제제 활성을 그들의 IC50 값 (효소 활성의 50％를 억제하는데 필요한 화합물 농도)을 측정하여 결정하였다.
필요한 PDE 효소를 인간 음경해면체, 인간 및 래빗 혈소판, 인간 심실, 인간 골격근 및 보빈 망막을 비롯한 각종 공급원으로부터, 특히 문헌 [W.J. Thompson and M.M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311)]의 방법으로 단리하였다. 특히, cGMP-특이적 PDE (PDE5) 및 cGMP-억제된 cAMP PDE (PDE3)를 인간 음경해면체 조직, 인간 혈소판 또는 래빗 혈소판으로부터 획득하고; cGMP-자극된 PDE (PDE2)를 인간 음경해면체로부터 획득하고; 칼슘/칼모듈린 (Ca/CAM)-의존성 PDE (PDE1)를 인간 심실로부터 획득하고; cAMP-특이적 PDE (PDE4)를 인간 골격근으로부터 획득하며; 광수용체 PDE (PDE6)를 보빈 망막으로부터 획득하였다. 포스포디에스테라제 7-11을 SF9 세포에 형질감염된 전체 길이의 인간 재조합 클론으로부터 생성하였다.
문헌 [W.J. Thompson et al. (Biochem., 1979, 18, 5228)]의 "배치" 방법을 변형하여 사용하거나, 또는 아머샴 유한책임회사 (Amersham plc)에 의해 상품코드 TRKQ7090/7100로 기술된 프로토콜을 변형하여 이용한 AMP/GMP 직접 검출용 섬광 근접 측정법을 사용하여 분석을 수행하였다. 요약하면, PDE 억제제의 효과는 IC50이 약 Ki이도록 변화하는 억제제 농도 및 낮은 기질의 존재하에서 고정량의 효소를 분석하여 조사하였다 (농도 약 1/3 Km에서 3:1의 비표지 대 [3H]-표지 cGMP 또는 cAMP). 최종 분석 부피를 분석 완충액 [20 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 1 mg/ml 보빈 세럼 알부민]을 이용하여 100 ㎕로 만들었다. 반응을 효소와 함께 개시하고, 30℃에서 30-60분 동안 인큐베이션시켜 30％ 미만의 기질 전복을 제공하고, 50 ㎕ 이트륨 실리케이트 SPA 비드 (PDE 9 및 11에 대해 각각 비표지된 시클릭 뉴클레오티드 3 mM을 함유함)로 종결하였다. 플레이트를 재밀봉하고, 20분 동안 진탕한 후, 비드를 어둠 속에서 30분 동안 가라앉히고, 이어서 탑카운트 (TopCount) 플레이트 판독기 (팩카드 (Packard), 코네티컷주 메리덴 소재) 상에서 계수하였다. 방사활성 단위를 비억제 대조군 (100％)의 ％활성으로 전환시키고, 억제제 농도에 대하여 도시하고, '핏 커브 (Fit Curve)' 마이크로소프트 엑셀 확장자를 사용하여 억제제 IC50 값을 획득하였다.
기능 활성
문헌 [S.A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.), abstract 153P)]에 기술된 바와 같이, 미리-수축된 래빗 음경해면체 조직 조각의 나트륨 니트로프루시드-유발된 이완을 증진시키는 본 발명 화합물의 능력을 시험관 내에서 결정함으로써 이를 평가하였다.
생체내 활성
문헌 [Trigo-Rocha et al. (Neurourol. and Urodyn., 1994, 13, 71)]에 기술된 것을 기초로 한 방법을 사용하여, 정맥 투여 후 나트륨 니트로프루시드의 해면체내 주사에 의해 유발된 음경 해면체의 압력 증가를 증진시키는 그들의 능력을 결정하기 위해 화합물을 마취된 개에서 스크리닝하였다.
본 발명의 조합물은 하기 단락에서 기술한 바와 같이 동물 통증 모델에서 상승작용을 나타낸다.
방법
동물
수컷 스프라쥐 돌리 (Male Sprague Dawley) 래트 (외과술 당시 175-200 g, 영국 마게이트 찰스 리버로부터 획득)를 3-6 군에 수용하였다. 모든 동물을 먹이와 물이 임의로 제공되는 12시간 명/암 주기 (07시 00분에 점등) 하에서 유지하였다. 모든 실험을 약물 치료에 대해 알지 못하는 관찰자에 의해 수행하였다.
만성 수축 손상 ( CCI ) 모델
동물을 마취실에 넣고, 2％ 이소플루란 O2 혼합물로 마취시켰다. 오른쪽 뒤 넓적다리를 면도하고, 1％ 요오드를 발랐다. 이어서, 동물을 절차의 지속기간 동안 항온 덮개로 옮기고, 원뿔형 코삽입물을 통해 외과술 동안 마취를 유지하였다. 피부를 넓적다리 뼈의 선을 따라 절단하였다. 통상의 좌골 신경이 대퇴이두근을 통한 무딘 해부에 의해 넓적다리 중앙에 노출되었다. 신경의 좌골 세갈래 기부 약 7 mm를 신경 아래에 겸자를 삽입하여 자유롭게 하고, 신경을 넓적다리 밖으로 조심스럽게 들어올렸다. 겸자를 조심스럽게 여러번 열고 닫아 신경으로부터의 근막 제거를 보조하였다. 봉합사를 겸자를 사용하여 신경 아래로 당기고, 약간의 저항성이 느껴질 때까지 단순한 매듭으로 묶은 후 이중 매듭지었다. 4개의 결찰사 (4-0 실크)가 약 1 mm 공간을 두고 신경 주위에 느슨하게 묶일 때까지 상기 절차를 반복하였다. 층에난 절개를 봉합하고, 상처를 국소 항생제로 처리하였다.
통증-유사 역치의 평가
동물을 이질통 평가 전 시험 우리에 익숙해지도록 하였다. 정적 이질통을 본 프레이 헤어즈 (von Frey hairs) (스토엘팅 (Stoelting), 미국 일리노이주 우드 데일 소재)를 뒷발 발바닥 표면에 대해 힘을 증가시키는 순서로 (0.7, 1.2, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 및 26 그람) 적용하여 평가하였다. 각 본 프레이 헤어를 발에 최대 6초 동안, 또는 움츠림 반응이 일어날 때까지 적용하였다. 일단 본 프레이 헤어에 대한 움츠림 반응이 확립되면, 움츠림을 생성하는 힘 미만에서의 필라멘트로 시작하여, 이후 움츠림이 전혀 일어나지 않을 때까지 힘의 순서를 감소시켰을 때 남아있는 필라멘트로 발을 재시험하였다. 최대 26 g의 힘은 발을 들어올렸을 뿐만 아니라 반응을 이끌어내었고, 그 결과 한계점을 나타내었다. 각 동물의 두 뒷발을 상기 방식으로 시험하였다. 반응을 이끌어내는데 필요한 최저량의 힘을 발 움츠림 역치 (PWT) (그람)로서 기록하였다. 정적 이질통을 동물이 정상적인 래트에서 무해한 4 g 또는 그 미만의 자극에 반응하는 경우 나타나는 것으로서 정의하 였다.
화합물
(S,S)-레복세틴 숙시네이트를 밀리포어 (Millipore) 여과수 중에 용해시키고, 유리 염기 1, 3, 10 및 30 mg/kg로 복막내 (IP) 투여하였다. 이는 (S,S)-레복세틴 숙시네이트 1.38, 4.13, 13.8 및 41.3 mg/kg에 대응한다.
PDEV 억제제인 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (이하에서 화합물 A라 지칭함)을 폴리에틸렌 글리콜 400 중에 용해시키고, 3, 10 및 30 mg/kg으로 피하 (SC) 투여하였다.
데이타 분석
정적 이질통을 로그법으로 중앙값 [LQ;UQ]으로서 그래프상에 나타내고, 데이타를 비-매개변수 결과에 대한 크루스칼-왈리스 (Kruskall-Wallis) 시험으로 분석하고, 이어서 프리즘 소프트웨어 (Prism Software) 버젼 3 (그래프패드 (GraphPadTM), 미국 샌디에고 소재)을 사용하여 각 시점에 대한 비히클 군에 대하여 만-휘트니 유 (Mann-Whitney's U) 시험을 하였다.
결과
(S,S)-레복세틴과 화합물 A의 조합 투여의 약리학적 효과를 신경병증성 통증의 CCI 래트 모델에서 단일 화합물 활성 그 자체와 비교하여 두 약제의 상승작용 효과를 확립하였다. 정상적으로는, 본 프레이 필라멘트로 정적 이질통에 대해 시 험하였을 때, 비시험 래트는 8 내지 15 g의 기계적 자극에 대한 통증 역치를 나타내었다. 좌골신경통 래트의 CCI가 만성 통증으로 발전한 후, 이는 발 움츠림 역치 (PWT)의 2 g [0;0]으로의 유의한 감소를 반영하였다. 비히클로 처리하였을 때, CCI 래트는 통증 역치에서의 변화를 나타내지 않고 실험 내내 일관된 값을 유지하였다.
도 1은 CCI 래트 모델의 정적 이질통에서 S,S-레복세틴 (1-3-10-30 mg/kg, IP), 화합물 A (3-10-30 mg/kg, SC), 및 두 화합물의 1:1 및 3:1 비율 조합물 (3 또는 10 mg/kg, IP, (S,S)-레복세틴 및 3 mg/kg, SC, 화합물 A)의 효과를 도시한다. 데이타는 군 당 6 마리 래트의 중앙값 [LQ;UQ]으로서 표현된, 각 화합물 및 투여량에 대한 최고 효과 (투여 후 1시간)이다. 점선은 문헌 [Tallarida, "Drug synergism: Its detection and application"; JPET (2001), 298, 865-872]에서 이미 기술된 바와 같이 예상되는 부가선을 나타낸다. 본 특정 경우에서, 그것은 화합물 A 투여량-반응선에 대응한다.
단일 투여에 따라, (S,S)-레복세틴 및 화합물 A 둘 다는 만성 통증의 전임상 모델에서 투여량 의존성 항이질통 효과를 생성하였다. 특히, 두 화합물의 최대 투여량 (30 mg/kg)은 비히클 처리된 군과 비교하여 반대의 결과를 생성하였다 ((S,S)-레복세틴 및 PDEV 각각에 대하여 6 g [1;0] 및 6 g [0;1]).
(S,S)-레복세틴과 PDEV 억제제의 조합물의 효과를 3 또는 10 mg/kg의 (S,S)-레복세틴 및 3 mg/kg의 화합물 A를 사용하여 1:1 및 3:1 비율로 조사하였다. 도 1에서 도시한 바와 같이, 두 화합물의 조합물 둘 다는 각 화합물이 단독으로 사용되 었을 때 나타나는 효과 또는 예상되는 부가 효과 (점선으로 나타남)보다 우수한 효과를 발생시키는 항이질통 효과를 생성하였다. 이는 두 화합물의 약리학에서 상승작용적 상호작용을 제시한다.
본 발명에 의해 제공되는 조합물의 일부 추가 이점은 하기 기술한 통증 모델을 사용하여 이해할 수 있다.
스트렙토조신 -유발 신경병증
동물에게 스트렙토조신 (50 mg/kg i.p.)을 투여하여 당뇨병을 유발시켰다. 2주 후 동물을 통증 증상의 시작에 대해 평가하고, 모든 실험을 이 시간 후 수행하였다.
MIA -유발 골관절염
동물을 마취실에 넣고, 2％ 이소플루란/산소 혼합물로 마취시켰다. 요오도아세트산일나트륨의 단일 주사 (2 mg/25 ㎕)를 슬개골 인대를 통해 관절내 투여하였다. 주사 기간 동안 원뿔형 코삽입물을 통해 마취를 유지하였다.
카라기난 ( Carrageenan )-유발 열 통각과민증
열 통각과민증을 문헌 [Hargreaves et al., 1988]의 변형된 방법에 따른 래트 발바닥 시험 (유고 바실 (Ugo Basile), 이탈리아 소재)을 사용하여 평가하였다. 래트를 높은 유리 탁자 위에 세 개의 개별 퍼스펙스 상자로 이루어진 장치에 익숙해지도록 하였다. 이동식 방사열 공급원을 탁자 아래에 위치시키고, 뒷발 상으로 집중시키고, 발 움츠림 잠재기를 기록하였다. 조직 손상을 예방하기 위한 22.5초의 자동 차단점이 존재하였다. 발 움츠림 잠재기를 각 동물의 뒷발 양쪽에 대해 2 내지 3회 수행하였으며, 그 평균은 오른쪽 및 왼쪽 뒷발에 대한 기준선을 나타내었다. 장치를 측정하여 약 10초의 발 움츠림 잠재기를 제공하였다.
이들 통증 모델에서, 하기한 추가 종점을 사용하였다.
동적 이질통
뒷발 발바닥 표면을 면봉으로 가볍게 두드려 동적 이질통을 평가하였다. 활동적이지 않은 완전히 습관화된 래트에서 상기 절차를 수행하는데 주의를 기울여 일반적인 운동 활성 기록을 방지하였다. 각 시점에서 3회 이상 측정하였으며, 이들 평균은 발 움츠림 잠재기를 나태내었다. 반응이 15초 내에 전혀 나타나지 않는 경우, 절차를 종결하고 동물에게 상기 움츠림 시간을 부여한다. 따라서, 15초는 사실상 어떠한 움츠림도 나타내지 않는다. 움츠림 반응은 종종 발의 반복적인 움찔하기 (flinching) 또는 핥기 (licking)를 수반한다. 동적 이질통은 동물이 두드리기 8초 전 면봉 자극에 반응하는 경우 나타나는 것으로 생각된다.
투여량-반응을 먼저 조합물의 각 성분 단독에 대해 수행하였다. 이어서, 조합물을 고정 비율 계획에 따라 조사하였다. 조합물의 각 고정 투여량 비율에 대한 투여량-반응을 수행하였다. 각 시험날, 본 프레이 헤어에 대한 기준선 발 움츠림 역치 및 면봉 자극에 대한 발 움츠림 잠재기를 약물 처리 전에 결정하였다. 약물 투여 후, 발 움츠림 역치 및 발 움츠림 잠재기를 5시간 이하 동안 재조사하였다. 데이타를 정적 및 동적 데이타 둘 다에 대해 두 시간 시점에서 표현하였으며, 이는 상기 시점이 최고 항이질통 효과를 나타내기 때문이다.
체중 부하
동물을 체중-부하 시험에서 "활동불능 테스터" (린톤 인스트루먼츠 (Linton Instruments), 영국 노포크 디스 소재)를 사용하여 과민증에 대해 조사하였다. 퍼스펙스 경사면 상에 래트의 앞다리를 위로 위치시키고, 뒷다리 체중 분포를 각 뒷발 아래의 힘 변환기를 통해 측정하였다. 각 동물을 장치에 넣고, 뒷발에 의해 발휘되는 체중 부하를 기록하였다. 체중 부하의 차이를 반대쪽 (정상) 발로부터 같은쪽 (신경 손상) 발을 빼서 계산하였고, 이는 원 데이타를 구성하였다.
본 발명의 조합물은 특히 통증 치료에 있어서 또다른 약리학적 활성 화합물, 또는 둘 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 더 조합될 수 있다. 따라서, 넓은 의미에서 또는 상기에서 제공한 임의의 바람직한 면에서 본 발명의 조합물은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 작용제와 함께 동시, 순차 또는 개별 투여될 수 있다:
· 오피오이드 진통제, 예를 들어, 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 펜타조신;
· 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예를 들어, 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
· 바르비투레이트 진정제, 예를 들어, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈;
· 진정제 작용을 갖는 벤조디아제핀, 예를 들어, 클로로디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람;
· 진정제 작용을 갖는 H1 길항제, 예를 들어, 디펜히드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르시클리진;
· 진정제, 예컨대 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 디클로랄페나존;
· 골격근 이완제, 예를 들어, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오르프레나딘;
· NR2B 길항제, 예를 들어, 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀린을 포함하는, NMDA 수용체 길항제, 예를 들어, 덱스트로메토르판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 또는 그의 대사산물 덱스트로판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산, 부디핀, EN-3231 (모르피덱스 (MorphiDex, 등록상표), 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합 제제), 토피라메이트, 네라멕산 또는 페르진포텔;
· 알파-아드레날린제, 예를 들어, 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
· 트리시클릭 항우울제, 예를 들어, 데시프라민, 이미프라민, 아미트리프틸린 또는 노르트리프틸린;
· 항경련제, 예를 들어, 카르바마제핀, 라모트리진, 토피라트메이트 또는 발프로에이트;
· 타치키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피단트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S);
· 무스카린성 길항제, 예를 들어, 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트로프시움 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
· COX-2 선택적 억제제, 예를 들어, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 또는 루미라콕시브;
· 콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
· 신경이완제, 예컨대 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나 진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프리드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프리드, 발라페리돈, 팔린도르, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온 (Miraxion, 등록상표) 또는 사리조탄;
· 바닐로이드 수용체 작용약 (예를 들어, 레신페라톡신) 또는 길항제 (예를 들어, 캅사제핀);
· 베타-아드레날린제, 예컨대 프로프라놀롤;
· 국소 마취체, 예컨대 멕실레틴;
· 코르티코스테로이드제, 예컨대 덱사메타손;
· 5-HT 수용체 작용약 또는 길항제, 특히 5-HT1B /1D 작용약, 예컨대 엘레트리프탄, 수마트리프란, 나라트리프탄, 졸미트리프탄 또는 리자트리프탄;
· 5-HT2A 수용체 길항제, 예컨대 R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올 (MDL-100907);
· 콜린성 (니코틴성) 진통제, 예컨대 이스프로니클린 (TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민 (RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘 (ABT-594) 또는 니코틴;
· 트라마돌 (Tramadol, 등록상표);
· 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (1 α,3α,5α)(3-아미노-메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;
· 칸나비노이드;
· 친대사성 글루타메이트 아류형 1 수용체 (mGluR1) 길항제;
· 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 세르트랄린, 세르트랄린 대사산물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;
· 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
· 유발성 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제, 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아 미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복스아미딘, 또는 구아니디노에틸디술피드;
· 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질;
· 프로스타글란딘 E2 아류형 4 (EP4) 길항제, 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐]-4-메틸벤젠술폰아미드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
· 류코트리엔 B4 길항제; 예컨대 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-히드록시-크로만-7-일)-시클로펜탄카르복실산 (CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산 (ONO-4057) 또는 DPC-11870,
· 5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 질류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시- 3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론 (ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸)-1,4-벤조퀴논 (CV-6504);
· 나트륨 채널 차단제, 예컨대 리도카인;
· 5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론;
및 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물.

Claims (8)

  1. 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)와 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)가 (S,S)-레복세틴 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제가 하기로부터 선택되는 것인 조합물:
    5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
    (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (타달라필, IC-351, 시알리스 (Cialis, 등록상표)) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
    2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필) 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
    5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡 시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
    5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
    1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
    N-[1-(2-에톡시에틸)-5-(N-에틸-N-메틸아미노)-7-(4-메틸피리딘-2-일아미노)-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르보닐]메탄술폰아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물;
    3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물; 및
    {3-에틸-5-[(R)-3-메틸-피페라진-1-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-에틸]-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-일}-피리미딘-4-일-아민 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  4. 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI), 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제 및 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  5. 약제로서 사용되는 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI)와 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 조합물.
  6. 통증 치료에서 두 작용제를 동시, 순차 또는 개별 투여하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI) 또는 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제의 용도.
  7. 유효량의 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI) 및 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제를 통증 치료가 필요한 포유동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법.
  8. 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI), 포스포디에스테라제 유형 5 (PDEV) 억제제 및 상기 화합물을 함유하기 위한 수단을 포함하는 키트.
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