ES2240537T3 - Uso de inhibidores de pde5 para el tratamiento de la eyaculacion precoz. - Google Patents
Uso de inhibidores de pde5 para el tratamiento de la eyaculacion precoz.Info
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Abstract
Esta invención se refiere al uso de cinco inhibidores del tipo de la guanosina 3¿, 5¿-monofosfato fosfodiesterasa cíclica (inhibidores PDE5, a partir de ahora en el presente documento) para el tratamiento de la eyaculación precoz (EP). Los inhibidores PDE5 concretos son sildenafil, IC-351, vardenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil) piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2, 6-dihidro-7H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-ona y 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)- 3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2, 6-dihidro-7H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-ona. De acuerdo con la invención, los pacientes que padecen de EP pero con función eréctil normal experimentan eyaculación persistente o recurrente con estimulación sexual mínima muy poco tiempo después de la penetración y antes de que la persona lo desee. De manera adicional, la EP en estos pacientes no es situacional o secundaria a una causa orgánica conocida. Típicamente, la EP en estos pacientes ha estado presente desde su primera experiencia sexual. En una forma de realización preferida de la invención, los pacientes con función eréctil normal son aquellos que presentan una puntuación de más de 22 (de manera preferible más de 25) en el Cuestionario de Dominio de la Función Eréctil (véase a partir de ahora en el presente documento). A partir de ahora en el presente documento, el término ¿inhibidor PDE5¿ significa los inhibidores PDE5 para uso en la invención. El término incluye las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y polimorfos de los inhibidores PDE5 para uso en la invención.
Description
Uso de inhibidores de PDE5 para el tratamiento de
la eyaculación precoz.
Esta invención se refiere al uso de cinco
inhibidores del tipo de la guanosina
3',5'-monofosfato fosfodiesterasa cíclica
(inhibidores PDE5, a partir de ahora en el presente documento) para
el tratamiento de la eyaculación precoz (EP). Los inhibidores PDE5
concretos son sildenafil, IC-351, vardenafil,
5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.
De acuerdo con la especificación de nuestra
Solicitud de patente Internacional WO 94/28902, hemos descubierto
que los compuestos que son inhibidores del enzima cGMP PDE5 son
compuestos potentes y efectivos para el tratamiento de la disfunción
eréctil en varones (MED, impotencia) y para los transtornos
sexuales en mujeres. Este descubrimiento condujo al desarrollo del
compuesto sildenafil
(5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo
[4,3-d]
pirimidin-7-ona) (VIAGRA^{TM})
que ha demostrado ser excepcionalmente satisfactorio como el primer
tratamiento oral efectivo para la MED.
La EP es una disfunción sexual relativamente
común en el hombre. Se ha definido de maneras diferentes pero el
más ampliamente aceptado es el Manual de Diagnóstico y Estadístico
de Trastornos Mentales IV en el que se hace constar que "la EP es
una eyaculación recurrente o persistente a lo largo de toda la vida
con una estimulación sexual previa mínima, durante o después de una
penetración breve y antes de que el paciente lo desee. El médico
deberá tener en cuenta los factores que afectan la duración de la
fase de excitación, tales como la edad, novedad de la pareja sexual
o la estimulación y frecuencia de la actividad sexual. La
perturbación produce angustia marcada o dificultad
interpersonal"
La definición 10 de la Clasificación
Internacional de Enfermedades hace constar: "Existe una
incapacidad para retardar la eyaculación lo suficiente para
disfrutar de las prácticas sexuales, que se manifiesta de
cualquiera de las siguientes maneras: (1) aparición de eyaculación
antes o muy poco después del comienzo del coito (si se requiere un
límite de tiempo: antes o durante los 15 segundos del comienzo del
coito); (2) la eyaculación se produce en ausencia de erección
suficiente para hacer posible el coito. El problema no es
resultado de abstinencia prolongada de la actividad sexual".
Se han usado también diferentes definiciones que
incluyen la clasificación según los siguientes criterios:
- \bullet
- Relacionados con el orgasmo de la pareja
- \bullet
- Duración entre penetración y eyaculación
- \bullet
- Número de penetraciones y capacidad para el control voluntario
Pueden estar implicados en la EP factores
sicológicos, con problemas de relaciones, ansiedad, depresión,
fracaso sexual anterior, jugando todos su papel.
La frecuencia estimada de la EP es
aproximadamente del 22-38% de la población de
varones; a diferencia de la MED no tiene correlación concreta con la
edad. Tomando una frecuencia media del 30%, habría una población
estimada de 24 millones de pacientes en los Estados Unidos (había 80
millones de varones de edad comprendida entre 18-65
en 1995). Existen pocos datos acerca de la frecuencia por gravedad.
Se estima que la definición operativa de la EP se puede aplicar al
5-10% de hombres, sin embargo, menos del 0,2% se
presentan para el tratamiento. Es muy probable que la disponibilidad
de una terapia oral efectiva altere esta situación.
Los urólogos constituyen el grueso (59%) de los
especialistas que tratan la EP; los GP constituyen el 33% de
doctores que tratan la dolencia. Los terapeutas sexuales, los
terapeutas del comportamiento y consejeros, también tratan a los
pacientes con EP. Los expertos estiman que el 50% de los que se
presentan hacen esto debido al impacto que tiene la dolencia sobre
las relaciones con la pareja. El estrés, las dificultades en la
relación y/o el efecto sobre la calidad de vida son los
desencadenantes clave para los enfermos que buscan tratamiento
para la EP.
La eyaculación es dependiente de los sistemas
nerviosos simpático y parasimpático. Los impulsos deferentes vía
sistema nervioso simpático hacia los vasos deferentes y el
epidídimo producen la contracción del músculo liso, moviendo el
esperma hasta la uretra posterior. Contracciones similares de las
vesículas seminales, glándulas prostáticas y glándulas
bulbouretrales aumentan el volumen y el contenido fluido del semen.
La expulsión del semen está mediada por impulsos deferentes que se
originan desde el núcleo de Onuf en la médula espinal, que se
transmiten vía sistema nervioso parasimpático y producen
contracciones rítmicas de los músculos bulbocavernosos,
isquiocavernosos y del suelo pélvico. El control cortical de la
eyaculación sigue estando bajo debate en los seres humanos. En la
rata, el área preóptica media y el núcleo paraventricular del
hipotálamo parecen estar implicados en la eyaculación.
Hasta el presente, no se han acreditado fármacos
disponibles para el tratamiento de la EP. Las medicaciones
genéricas más comúnmente prescritas son los antidepresivos (por
ejemplo clomipramina) y los inhibidores selectivos de la recaptación
de la serotonina (por ejemplo paroxetina y sertralina). Estos
fármacos no son a menudo bien aceptados por los pacientes, debido a
que los ven como antidepresivos. Se usan en forma genérica, y se
piensa que son efectivos cuando se usan según sea necesario (es
decir, "prn"), debido al elevado T_{máx} (tiempo para
alcanzar la máxima concentración de fármaco en plasma después de la
administración oral del fármaco) de su farmacocinética parecen
tener un arranque suave de su acción. Pueden observarse los efectos
secundarios habituales en esta clase de fármacos cuando se usan de
manera crónica. La terapia de comportamiento ha sido la otra
herramienta de gestión, pero no ha resultado muy eficaz y tiene un
alto índice de abandono y relapso. Se necesitan terapias nuevas y
más efectivas.
De acuerdo con un primer aspecto, la invención
proporciona el uso de un inhibidor PDE5 para la fabricación de un
medicamento para tratar la eyaculación precoz en pacientes con
función eréctil normal.
Por inhibidor PDE5 se entiende un compuesto que
es un inhibidor potente y selectivo de la isoenzima cGMP PDE5.
De acuerdo con la invención, los pacientes con
función eréctil normal son aquellos que son capaces de alcanzar una
erección (sin ningún medicamento o dispositivo médico, tal como una
bomba de vacío) suficiente para la penetración vaginal y son
capaces de mantener la erección hasta la eyaculación. La EP en estos
pacientes es típicamente la EP principal.
De acuerdo con la invención, los pacientes que
padecen de EP pero con función eréctil normal experimentan
eyaculación persistente o recurrente con estimulación sexual mínima
muy poco tiempo después de la penetración y antes de que la persona
lo desee. De manera adicional, la EP en estos pacientes no es
situacional o secundaria a una causa orgánica conocida.
Típicamente, la EP en estos pacientes ha estado presente desde su
primera experiencia sexual.
En una forma de realización preferida de la
invención, los pacientes con función eréctil normal son aquellos
que presentan una puntuación de más de 22 (de manera preferible más
de 25) en el Cuestionario de Dominio de la Función Eréctil (véase a
partir de ahora en el presente documento).
A partir de ahora en el presente documento, el
término "inhibidor PDE5" significa los inhibidores PDE5 para
uso en la invención. El término incluye las sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos y polimorfos de los inhibidores PDE5 para uso
en la invención.
Se puede determinar fácilmente la idoneidad del
inhibidor PDE5 mediante evaluación de su potencia y selectividad
usando procedimientos descritos en la bibliografía seguidos por la
evaluación de su toxicidad, absorción, metabolismo,
farmacocinética, etc, de acuerdo con la práctica farmacéutica
normalizada.
De manera preferible, los inhibidores PDE5 tienen
un IC50 frente al enzima PDE5 de menos de 100 nanomolar, de manera
más preferible, al menos de 50 nanomolar.
Los valores de IC50 para los inhibidores PDE5 se
pueden determinar usando el ensayo PDE5, en la Sección de
Procedimientos de Ensayo más adelante en el presente documento.
De manera preferible, los inhibidores PDE5 son
selectivos para el enzima PDE5. De manera preferible tienen una
selectividad para PDE5 sobre PDE3 mayor de 100 veces, de manera más
preferible mayor de 300 veces. De manera más preferible, los
inhibidores PDE5 tienen una selectividad sobre tanto PDE3 y PDE4
mayor de 100 veces, de manera más preferible mayor de 300 veces.
Las relaciones de selectividad se pueden
determinar fácilmente por las personas expertas en la técnica, por
la relación de los valores de IC50 correspondientes a los enzimas
particulares de interés. Los valores de IC50 para los enzimas PDE3
como PDE4 se pueden determinar usando la metodología establecida en
la bibliografía, véase S A Ballard y col., Journal of Urology,
1998, vol. 159, páginas 2164-2171.
De manera preferible, los inhibidores PDE5 tienen
un IC50 frente a PDE5 de menos de 100 nM y una selectividad sobre
PDE3 mayor de 100 veces.
Los ejemplos de inhibidores PDE5 para uso con la
invención son:
Las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en el Documento
EP-A-0463756; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en el Documento
EP-A-0526004; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la Solicitud de patente internacional publicada WO
93/06104; las
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas
isoméricas descritas en la solicitud de patente internacional
publicada WO 93/07149; las
quinazolin-4-onas descritas en la
solicitud de patente internacional publicada WO 93/12095; las
pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas
descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO
94/05661; las purin-6-onas descritas
en la solicitud de patente internacional publicada WO 94/00453;
las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
98/49166; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la Solicitud de patente internacional publicada WO
99/5433; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en el Documento
EP-A-0995751; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud de patente internacional publicada WO
00/24745; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-4-onas
descritas en el Documento
EP-A-0995750; los compuestos
descritos en la solicitud internacional publicada WO 95/19978; los
compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO
99/24433 y los compuestos descritos en la solicitud internacional
publicada WO 93/07124.
Las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud internacional publicada WO 01/27112; las
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
descritas en la solicitud internacional publicada WO 01/27113; los
compuestos descritos en el documento
EP-A-1092718 y los compuestos
descritos en el documento
EP-A-1092719.
Los inhibidores PDE5 preferidos para uso con la
invención:
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo
[4,3-d]pirimidin-7-ona
(sildenafil) conocido también como
1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina
(véase documento EP-A-0463756);
5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(véase documento EP-A-0526004);
3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-n-propoxifenil]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(véase documento WO 98/49166);
3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(piridin-2-il)metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(véase documento WO 99/54333);
(+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1(R)-metiletoxi)piridin-3-il]-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
conocido también como
3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1-ilsulfonil]-2-([(1R)-2-metoxi-1-metiletil]
oxi)piridin-3-il}-2-metil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(véase documento WO 99/54333);
5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona,
conocido también como
1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-dihidro-2-(2-metoxietil)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-3-piridilsulfonil}-4-etilpiperazina
(véase documento WO 01/27113, Ejemplo 8);
5-[2-iso-butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(véase documento WO 01/27113, Ejemplo 15);
5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[45,3-d]pirimidin-7-ona
(véase documento WO 01/27113, Ejemplo 66);
5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(véase documento WO 01/27112, Ejemplo 124);
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
(véase documento WO 01/27112, Ejemplo 132);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]
pirido
[3,4-b]indol-1,4-diona
(IC-351), es decir, el compuesto de los ejemplos 78
y 95 de la solicitud internacional publicada WO 95/19978, así como
el compuesto de los ejemplos 1, 3, 7 y 8;
2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfoninl)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]
triazin-4-ona (vardenafil), conocido
también como
1-[[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-oxo-7-propilimidazo[5,1-f]-as-triazin-2-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilpiperazina,
es decir, el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la
solicitud internacional publicada WO 99/24433; y
el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud
internacional publicada WO 93/07124 (EISAI); y
los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J. Med.
Chem., 2000, 43, 1257.
Más aún, los inhibidores PDE5 adicionales para
uso con la invención incluyen:
4-bromo-5-(piridilmetilamino)-6-[3-(4-clorofenil)-propoxi]-3(2H)piridazinona;
sal monosódica del ácido
1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidina-carboxílico;
(+)-cis5,6a,7,9,9a-hexahidro-2-[4-(trifluorometil)-fenilmetil-5-metil-ciclopent-4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H)ona;
furazlocilina;
cis-2-hexil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona;
3-acetil-1-(2-clorobenzil)-2-propilindol-6-carboxilato,
3-acetil-1-(2-clorobenzil)-2-propilindol-6-carboxilato;
4-bromo-5-(3-piridilmetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)
propoxi)-3-(2H)piridazinona;
I-metil-5(5-morfolinoacetil-2-n-propoxifenil)-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo(4,3-d)pirimidin-7-ona;
sal monosódica del
ácido1-[4-[1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2-quinazolinil]-4-piperidina
carboxílico; Pharmaprojects Nº 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects
Nº 5051 (Bayer); Pharmaprojects Nº 5064 (Kyowa Hakko; véase
documento WO 96/26940); Pharmaprojects Nº 5069 (Schering Plough);
GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y
E-4010 (Eisai);
Bay-38-3045 &
38-9456 (Bayer) y Sch-51866.
\newpage
Los inhibidores PDE5 más preferidos para uso con
la invención se seleccionan entre el grupo:
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo
[4,3-d]pirimidin-7-ona
(sildenafil);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona
(IC-351);
2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo
[5,1-f] [1,2,4]
triazin-4-ona (vardenafil);
5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)
piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo
[4,3-d]
pirimidin-7-ona; y
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo
[4,3-d]
pirimidin-7-ona y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un inhibidor PDE5 particularmente preferido es
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)
fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona(sildenafil)
(conocido también como
1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil)sulfonil]-4-metilpiperazina),
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El citrato
de sildenafil es una sal preferida.
La biodisponibilidad oral se refiere a la
proporción de un fármaco administrado por vía oral que alcanza la
circulación sistémica. Los factores que determinan la
biodisponibilidad oral de un fármaco son la disolución, la
permebilidad de membrana y la estabilidad metabólica. Típicamente se
usa una selección en cascada en primer lugar in vitro y a
continuación técnicas in vivo para determinar la
biodisponibilidad oral.
La disolución, la solubilización del fármaco
mediante los contenidos acuosos del tracto gastrointestinal (GIT),
se puede predecir a partir de los experimentos de solubilidad in
vitro que conducen al pH apropiado para simular el GIT. De
manera preferible los inhibidores PDE5 tienen una solubilidad mínima
de 50 mcg/ml. La solubilidad se puede determinar mediante
procedimientos normalizados conocidos en la técnica tal como se ha
descrito en Adv. Drug Deliv. Rev. 23, 3-25,
1997.
La permeabilidad de membrana se refiere al paso
de un compuesto a través de las células del GIT. La lipofilia es una
propiedad clave para predecir ésta, y se define mediante las medidas
del Log D_{7,4} in vitro usando solventes orgánicos y un
tampón. De manera preferible, los inhibidores PDE5 tienen un Log
D_{7,4} de -2 a +4, de manera preferible
-1-a-+3- El log D se puede
determinar mediante procedimientos normalizados conocidos en la
técnica tal como se ha descrito en J. Pharm. Pharmacol. 1990,
42:144.
Los ensayos de monocapas de células tales como
con CaCo_{2} se añaden esencialmente a la predicción de
permeabilidad favorable de membrana en presencia de transportadores
de chorro tales como la glicoproteína-p, denominada
flujo caco-2. De manera preferible, los inhibidores
PDE5 tienen un flujo caco-2 mayor de 2 x 10^{6}
cms^{-1}, de manera preferible mayor de 5 x 10^{-6}
cms^{-1}.
El valor del flujo caco se puede determinar
mediante procedimientos normalizados conocidos en la técnica tal
como se ha descrito en J. Pharm. Sci, 1990, 79,
595-600.
La estabilidad metabólica se refiere a la
capacidad del GIT o del hígado para metabolizar los compuestos
durante el procedimiento de absorción: el primer efecto de paso. Los
sistemas de ensayo tales como los microsomas, hapatocitos, etc, son
predictivos de la fiabilidad metabólica. De manera preferible, los
inhibidores PED5 muestran la estabilidad metabólica en el sistema de
ensayo que se proporciona con una extracción hepática de menos del
0,5. Los ejemplos de sistemas de ensayo y manipulación de datos se
describen en Curr. Opin. Drug Disc. Devel., 201, 4,
36-44, Drug met. Disp., 2000,
1518-1523.
Debido a la interacción de los procesos
anteriores que además soportan de manera adicional que un fármaco
que estará biodisponible por vía oral en seres humanos pueda
aumentarse in vivo en experimentos en animales. La
biodisponibilidad absoluta se determina en estos estudios
administrando el compuesto de manera separada o en mezclas por vía
oral. Para determinaciones absolutas (% absorbido) se emplea también
la vía intravenosa. Se pueden encontrar ejemplos de evaluación de la
biodisponibilidad oral en animales en Drug Met. Disp., 2001, 29,
82-87; J, Med Chem, 1997, 40,
827-829, Drug Met. Disp., 1999, 27,
221-226.
Los inhibidores PDE5 se pueden administrar solos
pero generalmente se administraran en premezcla con un excipiente,
diluyente o vehículo farmacéuticamente adecuado seleccionado con
vistas a la vía deseada de administración y práctica farmacéutica
normalizada.
Por ejemplo, los inhibidores PDE5 se pueden
administrar por vía oral, bucal o sublingual en forma de
comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos,
elíxires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes
aromatizantes o colorantes para aplicaciones de liberación
inmediata-, retardada-, modificada-, sostenida-,
dilatada- o controlada. Los inhibidores PDE5 se pueden
administrar también en formas de dosificación de dispersión rápida o
disolución rápida, o en forma de una dispersión de alta energía o
como partículas recubiertas. Las formulaciones adecuadas pueden
estar en forma recubierta o sin recubrir, tal como se desee.
Las mencionadas composiciones farmacéuticas
sólidas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales
como celulosa macrocristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato
de calcio, fosfato de calcio dibásico, glicina y almidón (de manera
preferible de maíz, patata o almidón de tapioca), desintegrantes tal
como glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y
ciertos silicatos complejos y ligantes de granulación tales como
polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa (HPMC),
hidroxipropil celulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. De manera
adicional se pueden incluir agentes lubricantes tal como estearato
de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
Los siguientes ejemplos de formulación son sólo
ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la
invención. Ingrediente activo significa un inhibidor PDE5.
Formulación
1
Se prepara un comprimido usando los siguientes
ingredientes:
El ingrediente activo (50 mg) se combina con
celulosa (microcristalina), dióxido de silicio, ácido esteárico
(pirolizado) y la mezcla se comprime para formar comprimidos.
Formulación
2
Se puede preparar una formulación intravenosa
combinando el ingrediente activo (100 mg) con solución salina
isotónica (1000 ml).
Los comprimidos se fabrican mediante un
procedimiento normalizado, por ejemplo, compresión directa o un
procedimiento de granulación en húmedo o seco. Los núcleos de
comprimidos se pueden recubrir con sobrerecubrimientos
apropiados.
Se pueden emplear también composiciones sólidas o
de un tipo similar como rellenos en gelatina o cápsulas HPMC. Los
excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón,
una celulosa, azúcar de leche o polietilén glicoles de alto peso
molecular. Para las suspensiones acuosas y/o los elíxires, los
inhibidores PDE5 se pueden combinar con diversos endulzantes o
agentes aromatizantes, materia colorante o tintes, con agentes
emulsificantes y/o suspensores y con diluyentes tales como agua,
etanol, propilén glicol y glicerina, y combinaciones de los
mismos.
Las formas de liberación modificada y de
liberación dilatada pueden contener excipientes tales como aquellos
que se detallan para las formas de dosificación de liberación
inmediata junto con excipientes adicionales que actúan como
modificadores de la velocidad de liberación, estando estos
recubiertos en y/o incluidos en el cuerpo del dispositivo. Los
modificadores de la velocidad de liberación incluyen, pero no se
limitan de manera exclusiva a, hidroxipropilmetil celulosa, metil
celulosa, carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa, acetato de
celulosa, óxido de polietileno, goma Xantana, Carbomer, copolímero
de metacrilato de amonio, aceite de castor hidrogenado, cera de
carnauba, cera de parafina, acetato ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetil celulosa, copolímero de ácido metacrílico, y
mezclas de los mismos. Las formas de dosificación de liberación
modificada y liberación dilatada pueden contener un o una
combinación de excipientes que modifican la velocidad de liberación.
Los excipientes que modifican la velocidad de liberación pueden
estar presentes dentro de la forma de dosificación, es decir,
dentro de la matriz, y/o sobre la forma de dosificación, es decir,
sobre la superficie o recubrimiento.
Las formulaciones de dosificación que se
dispersan o disuelven rápidamente (FDDF) pueden contener los
siguientes ingredientes: aspartame, acesulfame potasio, ácido
cítrico, croscarmelosa de sodio, crospovidona, ácido diascórbico,
acrilato de etilo, etil celulosa, gelatina, hidroxipropilmetil
celulosa, estearato de magnesio, manitol, metacrilato de metilo,
aromatizante de menta, polietilén glicol, sílice fumed, dióxido de
silicio, almidón de glicolato de sodio, estearil fumarato de sodio,
sorbitol, xilitol. Los términos dispersante o disolvente tal como
se usan en el presente documento para describir las FDDF son
dependientes sobre la solubilidad de la sustancia fármaco usada, es
decir, cuando la sustancia fármaco es insoluble, se puede preparar
una forma de dosificación que se disperse en alimento y cuando la
sustancia fármaco es soluble, se puede preparar una forma de
dosificación que se disuelva en alimento.
Los inhibidores PDE5 se pueden administrar
también por vía parenteral, por ejemplo, de manera intracavernosa,
intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal,
intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal,
intramuscular o subcutánea, o bien se pueden administrar mediante
infusión o técnicas de inyección sin aguja. Para dicha
administración parenteral se usan mejor en forma de una solución
acuosa estéril que puede contener diferentes sustancias, por
ejemplo, sales suficientes o glucosa para hacer la solución
isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deberán estar
adecuadamente tamponadas (de manera preferible a un pH de entre 3 a
9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales
adecuadas bajo condiciones estériles se lleva fácilmente a cabo
mediante técnicas farmacéuticas normalizadas bien conocidas por
aquellos expertos en la técnica.
Los siguientes niveles de dosificación y otros
niveles de dosificación indicados en el presente documento son para
el sujeto humano medio que tenga un intervalo de peso de
aproximadamente 65 a 70 kg. Las personas expertas en la técnica
serán capaces de determinar fácilmente los niveles de dosificación
necesarios para un sujeto que se encuentre fuera de este intervalo,
tal como niños y ancianos.
La dosificación del inhibidor PDE5 en las
mencionadas formulaciones dependerá de su potencia, pero se
esperará que esté en el intervalo de entre 1 a 500 mg para la
administración hasta tres veces al día. En el caso del sildenafil,
una dosis preferida está en el intervalo de 10 a 100 mg (por
ejemplo, 10, 25, 50 y 100 mg) que se puede administrar una vez, dos
veces o tres veces al día (de manera preferible una). Sin embargo,
la dosis precisa se determinará mediante la prescripción del médico
y dependerá de la edad y peso del paciente y la gravedad de los
síntomas.
Para la administración oral y parenteral a
pacientes humanos, el nivel diario de dosificación de los
inhibidores PDE5 estará usualmente entre 5 y 500 mg/kg (en dosis
únicas o divididas).
De esta manera, los comprimidos o cápsulas de los
inhibidores PDE5 pueden contener entre 5 mg y 250 mg (de manera
preferible 10 a 100 mg) de compuesto activo para la administración
única, o dos o más a la vez, como sea apropiado. El médico
determinará en cualquier caso la dosificación real que será más
adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad,
peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones
anteriores son ejemplos del caso medio. Puede haber, por supuesto,
casos particulares en los que se necesiten intervalos de
dosificación más altos o más bajos, y los mencionados están dentro
del alcance de esta invención. Las personas expertas en la técnica
apreciarán que los inhibidores PDE5 se pueden tomar como una dosis
única tal como se necesite o desee (es decir, prn). Se aprecia que
todas las referencias al tratamiento en el presente documento
incluyen el tratamiento agudo (tomado tal como se requiera) y el
tratamiento crónico (tratamiento continuo a largo plazo).
Los inhibidores PDE5 se pueden administrar
también por vía intranasal o mediante inhalación, y se liberan de
manera conveniente en forma de un inhalador de polvo seco o una
presentación de pulverizador en aerosol desde un contenedor
presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o
sin el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluro
metano, triclorofluoro metano, diclorotetrafluoro metano, un
hidrofluoro alcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoro
etano (HFA 134A [marca registrada]) ó
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro propano (HFA 227EA [marca
registrada], dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de
un aerosol presurizado, se puede determinar la unidad de
dosificación proporcionando una válvula para liberar una cantidad
medida. El contenedor presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o
nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto
activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente
como solvente, que puede contener de manera adicional un lubricante,
por ejemplo trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos
(fabricados, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o
insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del
inhibidor PDE5 y una base en polvo adecuada tal como lactosa o
almidón.
Las formulaciones en aerosol o polvo en seco se
pueden dispersar de manera que cada dosis medida o "puff"
contenga entre 1 \mug y 50 mg de un inhibidor PDE5 para liberar
en el paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará
comprendida en el intervalo de entre 1 \mug y 50 mg que se pueden
administrar en una dosis única o, más usualmente, en dosis
divididas a lo largo del día.
De manera alternativa, los inhibidores PDE5 se
pueden administrar en forma de un supositorio o pesario, o se
pueden aplicar de manera tópica en forma de un gel, hidrogel,
loción, solución, crema, pomada o polvo para espolvorear. Los
inhibidores PDE5 se pueden administrar también dermal o
transdermalmente, por ejemplo, mediante el uso de un parche en la
piel. Se pueden administrar también por vías pulmonar o rectal.
Para aplicación tópica en la piel, los
inhibidores PDE5 se pueden formular en forma de una pomada adecuada
que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en, por
ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral,
vaselina líquida, vaselina blanca, propilén glicol, compuesto de
polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificante y agua. De
manera alternativa, se pueden formular en forma de una loción o
crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de
uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de
sorbitán, un polietilén glicol, parafina líquida, polisorbato 60,
ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol benzílico y agua.
Los inhibidores PDE5 se pueden usar también en
combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son conocidas
por formar complejos de inclusión y no inclusión con moléculas de
fármacos. La formación de un complejo
fármaco-ciclodextrina puede modificar la
solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o la
propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos
fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para
la mayor parte de las formas de dosificación y vías de
administración. La ciclodextrina se puede usar como una alternativa
a la complejación directa con el fármaco como un aditivo auxiliar,
por ejemplo como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las
ciclodextrinas alfa-, beta- y gamma- se usan
de manera más común, y se describen ejemplos adecuados en los
documento WO-A-91/11172,
WO-A-94/02518 y
WO-A-98/55148.
De manera general, en seres humanos, la
administración oral de los inhibidores PDE5 es la vía preferida,
siendo la más conveniente. En circunstancias en los que el paciente
padece de un transtorno de la deglución o de un desequilibrio en la
absorción del fármaco tras la administración oral, el fármaco se
puede administrar por vía parenteral, sublingual o bucal.
Una vía preferida adicional es tópicamente, vía
la piel, de manera preferible localmente en los genitales del
varón.
En una forma de realización de la invención, los
inhibidores PDE5 se pueden combinar también con uno o más agentes
activos adicionales para tratar la EP en pacientes con función
eréctil normal, siendo el agente activo seleccionado entre la
siguiente lista:
- 1)
- una o más prostaglandinas producidas de manera natural o sintética o ésteres de las mismas; las prostaglandinas adecuadas para uso en el presente documento incluyen compuestos tales como alprostadil, prostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{0}, 13, 14-dihidroprostaglandina E_{1}, prostaglandina E_{2}, eprostinol, prostaglandinas naturales, sintéticas y semisintéticas y derivados de las mismas que incluyen aquellas descritas en el documento WO-00033825 y/o el documento US 6.037.346 publicado el 14 de Marzo de 2000, incorporados todos en el presente documento como referencia, PGE_{0}, PGE_{1}, PGA_{1}, PGB_{1}, PGF_{1} \alpha, 19-hidroxi PGA_{1}, 19-hidroxi PGB_{1}, PGE_{2}, PGB_{2}, 19-hidroxi-PGA_{2}, 19-hidroxi-PGB_{2}, PGE_{3} \alpha, carboprost trometamina dinoprost, trometamina, dinoprostona, lipo prost, gemeprost, metenoprost, sulprostune, tiaprost y moxisilato;
- 2)
- uno o más antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico (conocidos también como bloqueantes del \alpha-adrenoceptor, bloqueantes del \alpha-receptor o \alpha-bloqueantes); los antagonistas del receptor \alpha_{1}-adrenérgico adecuados incluyen: fentolamina, prazosin, mesilato de fentolamina, trazodona, alfuzosín, indoramín, naftopidil, tamsulosín, fenoxibenzamina, alcaloides de rauwolfa, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89,0591, doxazosin, terazosín y abanoquil; los antagonistas del receptor \alpha_{2} adecuados incluyen dibenarnina, tolazolina, trimazosín, efaroxan, yohimbina, idazoxan, clonidina y dibenarnina; antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico no selectivo adecuados incluyen dapiprazol; de manera adicional se describen antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico en la solicitud PCT WO 99/30697 publicada el 14 de Junio de 1998 y en las patentes de los Estados Unidos: 4.188.390; 4.026.894; 3.511.836; 4.315.007; 3.527.761; 3.997.666; 2.503.059; 4.703.063; 3.381.009; 4.252.721 y 2.599.000, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento como referencia;
- 3)
- uno o más agentes vasodilatadores; los agentes vasodilatadores adecuados para uso en el presente documento incluyen nimodepina, pinacidil, ciclandelato, isoxsuprina, cloroprumazina, halo peridol, Rec 15/2739 y trazodona;
- 4)
- uno o más alcaloides ergot; los alcaloides ergot adecuados se describen en la patente de los Estados Unidos 6.037.346 publicada el 14 de Marzo de 2000 e incluyen acetergamina, brazergolina, bromerguride, cianergolina, delorgotrile, disulergine, maleato de ergonovina, tartrato de ergotamina, nicergolina, pergolide, propisegide, proterguride, terguride;
- 5)
- uno o más antagonistas del receptor de la angiotensina tales como losartan;
- 6)
- uno o más bloqueantes del canal de calcio tales como amlodipina;
- 7)
- uno o más antagonistas de los receptores e inhibidores de la endotelina o enzima conversor de la endotelina;
- 8)
- uno o más agentes disminuidores del colesterol tales como las estatinas (por ejemplo, atorvastatina / Lipitor - marca registrada) y fibratos;
- 9)
- uno o más inhibidores de la acetilcolinesterasa tales como donezipil;
- 10)
- uno o más moduladores del receptor de estrógeno y/o agonistas del estrógeno y/o antagonistas del estrógeno, de manera preferible raloxifeno o lasofoxifeno, (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la preparación de las cuales se detalla en el documento WO 96/21656;
- 11)
- uno o más inhibidores PDE adicionales, de manera particular un inhibidor PDE 2, 7 u 8, de manera preferible un inhibidor PDE2, teniendo de manera preferible los mencionados inhibidores un IC50 frente al enzima respectivo de menos de 100 nM;
- 12)
- uno o más de un inhibidor NPY (neuropéptido Y), de manera más particular un inhibidor NPY1 o NPY5, de manera preferible un inhibidor NPY1, teniendo los mencionados inhibidores NPY (que incluyen NPY Y1 y NPY Y5) de manera preferible un IC50 de menos de 100 nM, de manera preferible menos de 50 nM; se presenta un ensayo para identificar los inhibidores NPY en el documento WO-A-98/52890 (véase página 96, líneas 2 a 28);
- 13)
- una o más proteínas intestinales vasoactivas (VIP), VIP mimética, VIP análoga, de manera más particular mediada por uno o más de los receptores VIP subtipos VPAC1, VPAC o PACVAP (péptido activador de la pituitario adenilato ciclasa, uno o más de un agonista del receptor VIP o un análogo VIP (por ejemplo Ro-125-1553) o un fragmento VIP, uno o más de un antagonista del \alpha-adrenoceptor con combinación VIP (por ejemplo invicorp, aviptadil);
\newpage
- 14)
- uno o más de un agonista o modulador del receptor de melanocortina o mejorador de la melanocortina, tal como melanotan II, PT-14, PT-141 o los compuestos reivindicados en los documentos WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO-00058361, WO-00114879, WO-00113112, WO-09954358;
- 15)
- uno o más antagonistas 5-HT_{3} (de manera preferible batanopride, granisetron, ondansetron, tropipstron o MDL-73147EF);
- 16)
- uno o más agonistas 5-HT_{4} (de manera preferible cisapride y dietilamida del ácido D-lisérgico);
- 17)
- uno o más de testosterona, un agente de sustitución de la testosterona (inc. dehidroandrostendiona), testosternona (Tostrelle), dihidrotestosterona o un implante de testosterona;
- 18)
- uno o más de estradiol, estrógeno, estrógeno y medroxiprogesterona o acetato de medroxiprogesterona (MPA) (es decir, en forma de una combinación), o estrógeno y un agente de terapia de reemplazo de la hormona metil testosterona (por ejemplo HRT, de manera especial Premarin, Cenestin, Oestrofeminal, Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm TTS, Eastraderm matrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest, Estratest HS, Tibolone);
- 19)
- uno o más de un modulador de transportadores para noradrenalina, dopamina y/o serotonina, tal como bupropion y GW-320659;
- 20)
- uno o más de un agonista y/o modulador del receptor purinérgico
- 21)
- uno o más de un antagonista del receptor de la neuroquinina (NK), que incluyen aquellos descritos en el documento WO-09964008;
- 22)
- uno o más de un agonista, antagonista o modulador del receptor opioide;
- 23)
- uno o más de un modulador de los receptores canabinoideos;
- 24)
- gabapenteno;
- 25)
- uno o más inhibidores del enzima que convierte la angiotensina (ACE), por ejemplo quinapril; y
- 26)
- uno o más antidepresivos; por ejemplo inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, venlafaxina, mirtazapina, nefazodona, trazodona); antidepresivos tricíclicos (TCA, asociado con efectos secundarios cardiovasculares), clomipramina, desipramina, imipramina, amitriptilina, doxepin, amoxapina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, bupropion); y los inhibidores de la monoamino oxidasa fenelzina y tranilcipromina.
Los agentes activos adicionales preferidos para
combinación con los inhibidores PDE5 (de manera preferible
sildenafil, vardenafil, IC-351,
5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)
piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo
[4,3-d]
pirimidin-7-ona y
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo
[4,3-d]
pirimidin-7-ona) para uso con la
invención se seleccionan de la lista:
- a)
- uno o más antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico (de manera preferible prazosín, trazodona, alfuzosín, indoramín, tamsulosín, fenoxibenzamina, yohimbina, doxazosín, terazosín, clonidina, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089 y RS17053);
- b)
- uno o más antagonistas 5-HT_{3} (de manera preferible batanopride, granisetrón, ondansetrón, tropistrón o MDL-73147EF);
- c)
- uno o más de un modulador de transportadores de la noradrenalina, dopamina y/o serotonina, tal como bupropion y GW-320659; y
- d)
- un antidepresivo (de manera preferible sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, venlafaxina, clomipramina).
Los agentes activos adicionales particularmente
preferidos para combinación con sildenafil para uso con la
invención se seleccionan entre la lista: sertralina, fluoxetina,
paroxetina, clomipramina, ondansetron, fenoxibenzamina, alfuzosín y
terazosín.
Los agentes activos adicionales particularmente
preferidos para combinación con
5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsufonil)
piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo
[4,3-d]
pirimidin-7-ona para uso con la
invención se seleccionan de la lista: sertralina, fluoxetina,
paroxetina, clomipramina, ondansetron, fenoxibenzamina, alfuzosin y
terazosin.
Los agentes activos adicionales particularmente
preferidos para combinación con
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo
[4,3-d]
pirimidin-7-ona para uso con la
invención se seleccionan de la lista: sertralina, fluoxetina,
paroxetina, clomipramina, ondansetron, fenosibenzamina, alfuzosin, y
terazosina
Se apreciará que todas las referencias al
tratamiento en el presente documento incluyen tratamiento curativo,
paliativo y profiláctico.
Si se administra una combinación de agentes
activos, a continuación se pueden administrar de manera simultánea,
separada o secuencial.
Se apreciará que la invención proporciona la base
para los siguientes aspectos adicionales y que las formas de
realización especificadas anteriormente en el presente documento
para el primer aspecto se extienden a estos aspectos:
- i)
- un inhibidor PDE5 para tratar la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal;
- ii)
- una combinación farmacéutica para tratar la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal que comprende un inhibidor PDE5 y un agente activo adicional tal como se ha definido anteriormente en el presente documento;
- iii)
- el uso de una combinación farmacéutica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal que comprende un inhibidor PDE5 y un agente activo adicional tal como se ha definido anteriormente en el presente documento;
- iv)
- un kit para tratar la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal, comprendiendo el kit: a) una primera composición farmacéutica que comprende un inhibidor PDE5; b) una segunda composición que comprende un agente activo adicional tal como se ha definido anteriormente en el presente documento; y c) un contenedor para la primera y segunda composiciones;
- v)
- el uso de un kit en la fabricación de un medicamento para tratar la eyaculación precoz en pacientes con función eréctil normal, comprendiendo el kit: a) una primera composición farmacéutica que comprende un inhibidor PDE5; b) una segunda composición que comprende un agente activo adicional tal como se ha definido anteriormente en el presente documento; y c) un contenedor para la primera y segunda composiciones;
- vi)
- un procedimiento para tratar a un paciente que padezca de eyaculación precoz con función eréctil normal que comprende tratar al mencionado paciente con una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor PDE5 y un agente activo adicional tal como se ha definido anteriormente en el presente documento.
Se llevó a cabo el siguiente estudio para
investigar el uso de inhibidores PDE5 para el tratamiento de la EP
en pacientes con función eréctil normal.
El estudio se llevó a cabo usando sildenafil
(Viagra®), sin embargo, se apreciará que el estudio se puede llevar
a cabo con diferentes inhibidores PDE5, por ejemplo uno o más de
los inhibidores PDE5 preferidos relacionados anteriormente en el
presente documento.
El estudio comprendió un estudio controlado con
placebo de fase II para evaluar la eficacia del sildenafil oral
(Viagra^{TM}) una hora antes de la relación sexual en pacientes
con eyaculación precoz pero con función eréctil normal (es decir,
pacientes con una puntuación superior a 22 en el Cuestionario de
Dominio de Función Eréctil (véase a partir de ahora en el presente
documento))
Se usaron las siguientes variables de eficacia
(puntos finales) para evaluar el estudio.
- i)
- Tiempo de Latencia Eyaculatoria Intravaginal (IELT)- Este constituye la principal variable de eficacia. El cambio en IELT de la línea base del grupo Viagra se comparó con el del grupo placebo. Se determinó el IELT mediante cronómetro y se registró por el paciente mediante un diario. El paciente registró el IELT de cada encuentro sexual Se pidió a los pacientes que recogieran los datos sobre el IELT para la primera penetración intravaginal durante cualquier episodio individual. De manera adicional, la información anotada en el diario indicaba la dosificación y de los episodios de relación sexual correspondiente, y se completó cuando el paciente se hubo tomado la medicación del estudio y/o emprendió actividad sexual.
- ii)
- Índice de Eyaculación Precoz (IEP)- Este índice registra los efectos de los problemas sexuales del paciente sobre su vida sexual. El índice comprende una serie de preguntas. Este forma un punto final de eficacia secundaria del estudio.
- iii)
- Cuestionario de Calidad de la Vida Sexual (Varón) (SqoL-M)- Este Cuestionario evalúa la calidad de la vida sexual antes y después del tratamiento. Este forma un punto final de eficacia secundaria del estudio.
\newpage
- iv)
- Pregunta sobre la Eficacia Global (GEQ)- Esta pregunta registra la mejora en el nivel global de satisfacción durante la relación sexual con el tratamiento. Este forma un punto final de eficacia secundaria del estudio.
- v)
- Tiempo hasta la eyaculación usando la estimulación vibratoria del pene- Se pidió a un número de pacientes que registraran su tiempo hasta la eyaculación usando la estimulación vibratoria del pene. Esta técnica es un procedimiento fiable para medir la latencia de la eyaculación. Los vibradores de pene están comercialmente disponibles, por ejemplo "FERTICARE® personal" (véase www.multicept.com/ferticare.html, Multicept A/S, Lyngs\diameter Alle 3, 2970 H\diameterrsholm, Dinamarca)
Los resultados preliminares del estudio
demuestran la eficacia de los inhibidores PDE5 en el tratamiento de
la EP en pacientes con función eréctil normal.
La Tabla 1 muestra los resultados preliminares
del GEQ. Los resultados demuestran una mejora estadísticamente
significativa en el nivel global de satisfacción durante la relación
sexual en pacientes que toman sildenafil en comparación con aquellos
pacientes que toman placebo
Número de pacientes | Número que ha experimentado | % que ha experimentado | |
una mejora | una mejora | ||
Placebo | 56 | 11 | 19,64 |
Viagra | 72 | 27 | 37,50 |
Los resultados preliminares del IEP demuestran
una mejora estadísticamente significativa en los problemas sexuales
del paciente en respuesta al número de preguntas. De manera
particular, se observó una mejora estadísticamente significativa en
las respuestas a las siguientes preguntas con pacientes que toman
sildenafil en comparación con aquellos que toman placebo.
- \bullet
- ¿Tiene usted tendencia a eyacular antes de estar listo?
- \bullet
- ¿Qué confianza tiene usted acerca de su control sobre la eyaculación?
- \bullet
- ¿Cómo está usted de satisfecho con la calidad de su orgasmo?
- \bullet
- ¿Cómo está usted de satisfecho con su vida sexual global?
De manera adicional, se ha observado una mejora
en las respuestas a las siguientes preguntas con pacientes que
toman sildenafil en comparación con aquellos que toman placebo
- \bullet
- ¿Cuántas veces intenta la relación sexual?
- \bullet
- ¿Cuán a menudo ha limitado usted la cantidad de juego sexual previo que inicia?
- \bullet
- ¿Cómo de satisfecho estuvo usted con su sentido de control sobre la eyaculación?
\newpage
Componentes del Cuestionario de
Dominio de la Función
Eréctil
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los valores de la potencia de la PDE referidos en
el presente documento se determinaron mediante los siguientes
ensayos.
Los compuestos PDE preferidos adecuados para uso
de acuerdo con la presente invención son inhibidores PDE5 potentes y
selectivos. Se pueden determinar las actividades inhibitorias de
PDFE in vitro frente a la guanosina cíclica
3',5'-monofosfato (cGMP) y adenosina cíclica
3',5'-monofosfato (cAMP) fosfodiesterasas midiendo
los valores de su IC_{50} (la concentración de compuesto necesaria
para una inhibición del 50% de la actividad del enzima).
Los enzimas PDE requeridos se pueden aislar a
partir de una variedad de fuentes, que incluyen el cuerpo cavernoso
humano, plaquetas de seres humanos y conejos, ventrículo cardíaco
humano, músculo esquelético humano y retina bovina, de manera
esencial mediante el procedimiento de W. J. Thompson y M. M.
Appleman (Biochem., 1971, 10, 311). De manera particular, el
PDE cGMP específico (PDE5) y el PDE cAMP cGMP inhibido (PDE3) se
pueden obtener del tejido del cuerpo cavernoso humano, plaquetas
humanas o plaquetas de conejo; el PDE cGMP estimulado se obtuvo a
partir del cuerpo cavernoso humano; el PDE calcio / calmodulina (Ca
/ CAM) PDE dependiente (PDE1) del ventrículo cardíaco humano; el
cAMP PDE específico (PDE4) del músculo esquelético humano; y el PDE
fotorreceptor (PDE6) de la retina bovina. Las fosfodiesterasas
7-11 se pueden generar a partir de clones
recombinantes humanos de longitud completa transfectados en células
SF9.
Los ensayos se pueden realizar usando una
modificación del procedimiento "discontinuo" de W. J. Thompson
y col. (Biochem., 1979, 18, 5228) o usando un ensayo
de centelleo por proximidad para la detección directa de AMP/GMP
usando una modificación del protocolo descrito por Amersham plc bajo
código de producto TRKQ7090/7100. En resumen, se investigó el efecto
de los inhibidores PDE ensayando una cantidad fija de enzima en
presencia de concentraciones variables de inhibidor y sustrato
bajo, (cGMP o cAMP en una relación 3:1 no marcado a marcado con
[^{3}H] a una concentración \sim 1/3 K_{m)}) tal que
IC_{50} \cong K_{j}. El volumen final de ensayo se
llevó hasta 100 \mul con tampón de ensayo
[Tris-HCl 20 mM pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, 1 mg/ml de
albúmina de suero bovino]. Las reacciones se iniciaron con el
enzima, se incubaron durante 30-60 min a 30ºC para
dar < 30% del rendimiento de sustrato y se terminó con 50 \mul
de silicato de itrio SPA en perlas (que contenía 3 mM del
nucleótido cíclico no marcado respectivo para los PDE 9 y 11). Las
placas se volvieron a sellar y se sacudieron durante 20 min, tras
los cuales se permitió a las perlas sedimentar durante 30 min en la
oscuridad y a continuación se contaron en un lector de placas
TopCount (Packard, Meriden, CT). Las unidades de radioactividad se
convirtieron a % de actividad de un control no inhibido (100%), se
dibujaron las gráficas frente a la concentración de inhibidor, y
los valores de IC_{50} del inhibidor se obtuvieron usando la
"Curva Ajustada" de la herramienta Microsoft Excel.
Claims (10)
1. El uso de un inhibidor PDE5 para la
fabricación de un medicamento para tratar la eyaculación precoz en
pacientes con función eréctil normal.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que los pacientes alcanzan una puntuación de más de 22 en el
Cuestionario de Dominio de la Función Eréctil.
3. El uso de acuerdo con cualquiera de la
reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que el inhibidor PDE5
tiene un IC50 frente al enzima PDE5 de menos de 100 nanomolar.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que el inhibidor PDE5 tiene una selectividad sobre PDE3 mayor de
100 veces.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 en
el que el inhibidor PDE5 tiene una selectividad sobre PDE3 y PDE4
mayor de 100 veces.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
el que el inhibidor PDE5 tiene un IC50 frente a PDE5 de menos de 100
nM, y una selectividad sobre PDE3 mayor de 100 veces.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en
el que el inhibidor PDE5 se selecciona entre el grupo:
5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona(sildenafil),
(6R,
12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]
indol-1,4-diona
(IC-351);
2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,5]
triazin-4-ona(vardenafil);
5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona;
y
5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación
anterior en el que el inhibidor se administra por vía oral.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en
el que la dosificación diaria es de 5 a 500 mg.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 en
el que la dosificación diaria es de 10 a 100 mg.
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