TW202237615A - 作為雄激素受體及磷酸二酯酶雙重抑制劑的新穎化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供雄激素受體(AR)及磷酸二酯酶5 (PDE-5)抑制劑化合物及包括該等化合物之組合物。該等化合物可提供用於抑制AR及抑制PDE-5的雙重功能性。本發明亦提供使用該等化合物及組合物來抑制生物系統或樣品中之AR及PDE-5的方法。亦提供製備該等化合物及組合物及該等化合物之合成前驅物的方法。

Description

作為雄激素受體及磷酸二酯酶雙重抑制劑的新穎化合物
本發明係關於雄激素受體(AR)及磷酸二酯酶5 (PDE-5)抑制劑化合物及包括該等化合物之組合物。本發明亦關於使用該等化合物及組合物抑制生物系統或樣品中之AR及PDE-5的方法。本發明進一步關於製備該等化合物及組合物及該等化合物之合成前驅物的方法。
雄激素受體(AR)為參與調節廣泛目標器官序列內之正常生長及發育之類固醇-荷爾蒙家族之成員。AR抑制劑及拮抗劑可用於各種治療應用。恩雜魯胺(Enzalutamide)及阿帕魯胺(apalutamide)為可用於治療癌症之AR拮抗劑化合物。
磷酸二酯酶(PDE)涵蓋藉由許多刺激參與調節細胞cAMP及/或環狀GMP (cGMP)含量之金屬磷酸水解酶的較大家族。已研發出選擇性地抑制PDE (例如，PDE5)之催化活性的化合物以用於治療多種疾病。PDE5為將cGMP特異性水解為5' -GMP之cGMP結合酶。PDE5抑制劑增加cGMP含量。
具有作為AR抑制劑或拮抗劑及PDE5抑制劑之雙重活性之化合物將用於重疊治療適應症，其中對兩個目標之抑制係所關注的。
本發明提供雄激素受體(AR)抑制劑及磷酸二酯酶5 (PDE-5)抑制劑化合物及包括該等化合物之組合物。化合物可提供用於抑制或拮抗雄激素受體及用於抑制PDE-5之雙重功能性。本發明亦提供使用該等化合物及組合物抑制生物系統或樣品中之AR及PDE-5的方法。亦提供製備該等化合物及組合物及該等化合物之合成前驅物的方法。
在第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image003
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為連接部分； R 1及R 2係獨立地選自-H、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 3-C 6)環烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基及視情況經取代之(C 2-C 4)烯基； 各R 13係選自-H、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基； 各R 14係選自-H、-CN、-OH、-NH 2、-NO 2、鹵素、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基、視情況經取代之(C 1-C 5)烷氧基、視情況經取代之(C 3-C 6)環烷基及視情況經取代之(C 2-C 4)烯基； X 1為N或CR 14； X 2及X 3係獨立地選自N及CR 13； Y 1及Y 2係獨立地選自N及C，其中Y 1及Y 2中之一者為N； m為0至2；且 n為1至4。
在第二態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：式(I)化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在第三態樣中，本發明提供一種調節雄激素受體及/或抑制PDE-5活性之方法，該方法包含使包含該雄激素受體及/或PDE-5的生物系統或樣品與有效量之式(I)化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在該調節方法之一些實施例中，該方法包含抑制或拮抗雄激素受體。在另一實施例中，該方法包含抑制PDE-5活性。在該調節方法之一些實施例中，該方法包含在該生物系統或樣品中抑制該雄激素受體及抑制PDE-5。
本申請案主張2020年12月11日申請之美國臨時申請案第63/124,615號之權益，其特此以全文引用之方式併入。 4.1 AR 及 PDE-5 抑制劑化合物
如上文所概述，本發明提供具有例如作為雄激素受體(AR)及PDE-5抑制化合物之雙重活性之化合物。
一般而言，包含經取代1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(
Figure 02_image005
)或經取代咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(
Figure 02_image007
)之雙環核心結構的化合物經由i) 1,3-伸苯基、2,4-吡啶基或2,6-吡啶基及ii)諸如經取代2-硫酮基咪唑啶-4-酮(
Figure 02_image009
)基、脲基或硫脲基之多種連接部分共價附接至各種經氰基取代之芳基。
更特定言之，在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image011
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為連接部分； R 1及R 2係獨立地選自-H、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 3-C 6)環烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基及視情況經取代之(C 2-C 4)烯基； 各R 13係選自-H、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基； 各R 14係選自-H、-CN、-OH、-NH 2、-NO 2、鹵素、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基、視情況經取代之(C 1-C 5)烷氧基、視情況經取代之(C 3-C 6)環烷基及視情況經取代之(C 2-C 4)烯基； X 1為N或CR 14； X 2及X 3係獨立地選自N及CR 13； Y 1及Y 2係獨立地選自N及C，其中Y 1及Y 2中之一者為N； m為0至2；且 n為1至4。
在式(I)之一些實施例中，化合物具有式(Ia)：
Figure 02_image013
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： 各R 13係選自-H、鹵素及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基；且 R 4及各R 14係獨立地選自-H、-CN、-OH、-NH 2、-NO 2、鹵素、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基及視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基。
在式(I)-(Ia)之一些實施例中，-L-為-A-B-，其中： -A-係選自共價鍵、視情況經取代之(C 6-C 12)芳基或(C 3-C 12)雜芳基、視情況經取代之-(C 3-C 12)雜芳基-(C 1-C 5)伸烷基-，視情況經取代之3員至6員雜環、-NHC(O)R 5-、
Figure 02_image015
及
Figure 02_image017
；且 -B-係選自共價鍵、視情況經取代之3員至6員雜環、-NHC(O)R 5-、-O-、-S-、-NR 11-、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
及
Figure 02_image023
； 其中： R 11為H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 5係選自-OH、-(C 1-C 5)烷基、-(C 1-C 5)鹵烷基及視情況經取代之(C 1-C 5)伸烷基； R 6及R 7各自獨立地為-H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；或R 6及R 7連同其所附接之氮原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員雜環； Z 1係選自O及S；且 -A-及-B-中之至少一者不為共價鍵。
在式(Ia)之一些實施例中，-A-為
Figure 02_image025
。
在式(I)-(Ia)之一些實施例中，化合物具有式(IIa)或(IIb)：
Figure 02_image027
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基；且 -B-係選自共價鍵及視情況經取代之3員至6員雜環。
在式(IIa)或(IIb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或鹵素。在式(IIa)或(IIb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或-F。在式(IIa)或(IIb)之一些實施例中，各R 14為-H。在式(IIa)或(IIb)之一些實施例中，各R 14為-F。在式(IIa)或(IIb)之一些實施例中，至少一個R 14為-F。
在式(IIa)或(IIb)之一些實施例中，Z 1為S。在式(IIa)或(IIb)之一些實施例中，Z 1為O。
在式(IIa)或(IIb)之一些實施例中，R 6及R 7連同其所附接之氮原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員雜環。
在式(IIa)或(IIb)之一些實施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)：
Figure 02_image029
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 8及R 9係獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基，或R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環；且 Z 1為O或S。
在式(IIIa)或(IIIb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或鹵素。在式(IIIa)或(IIIb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或-F。在式(IIIa)或(IIIb)之一些實施例中，各R 14為-H。在式(IIIa)或(IIIb)之一些實施例中，各R 14為-F。在式(IIIa)或(IIIb)之一些實施例中，至少一個R 14為-F。
在式(IIIa)或(IIIb)之一些實施例中，Z 1為S。在式(IIIa)或(IIIb)之一些實施例中，Z 1為O。
在式(IIIa)或(IIIb)之一些實施例中，-B-為共價鍵且化合物具有式(IVa)或(IVb)：
Figure 02_image031
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IVa)或(IVb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或鹵素。在式(IVa)或(IVb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或-F。在式(IVa)或(IVb)之一些實施例中，各R 14為-H。在式(IVa)或(IVb)之一些實施例中，各R 14為-F。在式(IVa)或(IVb)之一些實施例中，至少一個R 14為-F。
在式(IVa)或(IVb)之一些實施例中，Z 1為S。在式(IVa)或(IVb)之一些實施例中，Z 1為O。
在式(IIIa)或(IIIb)之一些實施例中，-B-為視情況經取代之4員至6員雜環。
在式(IIIa)或(IIIb)之一些實施例中，化合物具有式(Va)或(Vb)：
Figure 02_image033
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中p及q獨立地為1或2。
在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，-B-係選自
Figure 02_image035
。
在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，R 8為-H。在式(Va)或(Vb)之另一實施例中，R 9為-H。
在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，R 9為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在式(Va)或(Vb)之另一實施例中，R 9為-CH 3。
在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，R 8及R 9各自獨立地為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在式(Va)或(Vb)之另一實施例中，R 8及R 9各自為-CH 3。
在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，Z 1為S。在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，Z 1為O。
在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，-A-係選自
Figure 02_image037
。
在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環。在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之4員或5員碳環或雜環。在式(Va)或(Vb)之另一實施例中，視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環係選自視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基及視情況經取代之四氫呋喃。
在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，-A-係選自
Figure 02_image039
。
在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或鹵素。在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或-F。在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，各R 14為-H。在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，各R 14為-F。在式(Va)或(Vb)之一些實施例中，至少一個R 14為-F。
在式(IIa)或式(IIb)之一些實施例中，R 6及R 7各自獨立地為-H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在式(IIa)或(IIb)之一些實施例中，R 6及R 7各自為-H。
在式(IIa)或(IIb)之一些實施例中，化合物具有式(VIa)或(VIb)：
Figure 02_image041
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(VIa)或(VIb)之一些實施例中，Z 1為S。在式(VIa)或(VIb)之一些實施例中，Z 1為O。
在式(VIa)或(VIb)之一些實施例中，-B-為共價鍵。
在式(VIa)或(VIb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或鹵素。在式(VIa)或(VIb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或-F。在式(VIa)或(VIb)之一些實施例中，各R 14為-H。在式(VIa)或(VIb)之一些實施例中，各R 14為-F。在式(VIa)或(VIb)之一些實施例中，至少一個R 14為-F。
在式(VIa)或(VIb)之一些實施例中，化合物具有式(VIIa)或(VIIb)：
Figure 02_image043
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(Ia)之一些實施例中，-B-為
Figure 02_image045
其中R 11為-H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
在式(Ia)之一些實施例中，化合物具有式(VIIIa)或(VIIIb)：
Figure 02_image047
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 5)烷氧基。
在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，-A-為視情況經取代之3員至6員雜環。在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，-A-為視情況經取代之氮雜環丁烷、視情況經取代之吡咯啶、視情況經取代之哌啶、視情況經取代之哌啶-2-酮或視情況經取代之吡咯啶-2-酮。在一些實施例中，-A-環經由視情況經取代之3員至6員雜環(例如，視情況經取代之氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌啶-2-酮或吡咯啶-2-酮)之N原子連接至相鄰4-氰基苯基或2-氰基吡啶基-5-基環。
在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，-A-為
Figure 02_image049
其中： R 12係選自-H、-OH、視情況經取代之(C 1-C 3)烷基及視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基；且 r、s及t獨立地為0或1。
在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，-A-係選自：
Figure 02_image051
。
在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，-A-為共價鍵。
在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或鹵素。在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或-F。在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，各R 14為-H。在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，各R 14為-F。在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，至少一個R 14為-F。
在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，化合物具有式(IXa)或(IXb)：
Figure 02_image053
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，-A-為視情況經取代之-(C 3-C 12)雜芳基-(C 1-C 5)伸烷基- (例如，其中-A-之-(C 3-C 12)雜芳基-及/或-(C 1-C 5)伸烷基-各自視情況經取代)。
在式(VIIIa)或(VIIIb)之一些實施例中，-A-為
Figure 02_image055
。
在式(I)-(Ia)之一些實施例中，-L-為-A-B-，其中-A-為視情況經取代之3員至6員雜環。在一些實施例中，-A-為視情況經取代之吡咯啶-2-酮。
在一些實施例中，-A-係選自
Figure 02_image057
。
在式(Ia)之一些實施例中，化合物具有式(Xa)或(Xb)：
Figure 02_image059
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： B如上文所定義； R 3係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基；且 R 12係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，R 12為-H。在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，R 12為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，R 12為乙基。
在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，-B-係選自-O-、-S-、-NH-、-SO 2-及-NHSO 2-。在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，-B-為-O-。在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，-B-為-S-。在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，-B-為-SO 2-。在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，-B-為-NHSO 2-。
在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或鹵素。在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或-F。在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，各R 14為-H。在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，各R 14為-F。在式(Xa)或(Xb)之一些實施例中，至少一個R 14為-F。
在式(I)-(Ia)之一些實施例中，-L-為-A-B-，其中-A-為-NHC(O)R 5-。在-A-之一些實施例中，R 5為
Figure 02_image061
。在一些實施例中，化合物具有式(XIa)或(XIb)：
Figure 02_image063
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基。
在式(XIa)或(XIb)之一些實施例中，-B-係選自-O-、-S-、-SO 2-及-NHSO 2-。在式(XIa)或(XIb)之一些實施例中，-B-為-O-。在式(XIa)或(XIb)之一些實施例中，-B-為-S-。在式(XIa)或(XIb)之一些實施例中，-B-為SO 2-。在式(XIa)或(XIb)之一些實施例中，-B-為-NHSO 2-。
在式(XIa)或(XIb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或鹵素。在式(XIa)或(XIb)之一些實施例中，各R 14獨立地為-H或-F。在式(XIa)或(XIb)之一些實施例中，各R 14為-H。在式(XIa)或(XIb)之一些實施例中，各R 14為-F。在式(XIa)或(XIb)之一些實施例中，至少一個R 14為-F。
在本文中所描述之式(I)至(XIb)之實施例中之任一者中，R 1為視情況經取代之(C 1-C 6)烷基。在本文中所描述之式(I)至(XIb)之實施例中之任一者中，R 1為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在本文中所描述之式(I)至(XIb)之實施例中之任一者中，R 1為-CH 3。
在本文中所描述之式(I)至(XIb)之實施例中之任一者中，R 2為視情況經取代之(C 1-C 6)烷基。在本文中所描述之式(I)至(XIb)之實施例中之任一者中，R 2為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在本文中所描述之式(I)至(XIb)之實施例中之任一者中，R 2為正丙基。
在本文中所描述之式(I)至(XIb)之實施例中之任一者中，R 3為視情況經取代之(C 1-C 3)烷氧基。在本文中所描述之式(I)至(XIb)之實施例中之任一者中，R 3為乙氧基。
在化合物之各種實施例中，各R 14及R 4為視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基或鹵素。在另一實施例中，R 14及R 4各自為-CF 3、-F或-Cl。
在化合物之一些實施例中，X 1、X 2及X 3各自為CH。
在化合物之一些實施例中，X 1為N。在另一實施例中，X 2及X 3各自為CH。
在化合物之一些實施例中，X 2為N。在另一實施例中，X 1及X 3各自為CH。
在化合物之一些實施例中，X 3為N。在另一實施例中，X 1及X 2各自為CH。
在一些實施例中，化合物具有式(IVc)或(IVd)：
Figure 02_image065
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 14為-H或鹵素。
在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，R 14為-H或-F。在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，R 14為-H。在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，R 14為-F。
在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，X 1為CH且R 14為-F。在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，X 1為N且R 14為-F。在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，X 1為CR 14且各R 14為-H。在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，X 1為N且R 14為-H。
在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，R 8及R 9各自獨立地為-H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在另一實施例中，R 8及R 9各自獨立地為-CH 3。
在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image067
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，
Figure 02_image069
為
Figure 02_image071
。
在一些實施例中，化合物係選自
Figure 02_image073
Figure 02_image075
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環(例如，4員或5員碳環或雜環)，該視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環係選自視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基及視情況經取代之四氫呋喃。
在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，
Figure 02_image077
為
Figure 02_image079
。
在一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image081
Figure 02_image083
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(IVa)，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為CH或N； 各R 14獨立地為-H或鹵素；且 R 8及R 9各自獨立地為H或(C 1-C 3)烷基(例如，R 8及R 9各自為-CH 3)，或R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至5員碳環或視情況經取代之4員或5員雜環(例如，環戊烷環丁烷、環戊烷、氧雜環丁烷或四氫呋喃)。
在一些實施例中，化合物具有式(IVc)：
Figure 02_image085
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為CH或N； R 14為-H或鹵素；且 R 8及R 9各自獨立地為H或(C 1-C 3)烷基(例如，R 8及R 9各自為-CH 3)，或R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至5員碳環或視情況經取代之4員或5員雜環(例如，環戊烷環丁烷、環戊烷、氧雜環丁烷或四氫呋喃)。
在一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image087
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為
Figure 02_image089
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為
Figure 02_image091
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為
Figure 02_image093
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為
Figure 02_image095
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為
Figure 02_image097
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為
Figure 02_image099
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，
Figure 02_image101
為
Figure 02_image103
。
在一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image105
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，
Figure 02_image107
為
Figure 02_image109
。
在一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image111
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，X 2為N且X 3為CH，或X 2為CH且X 3為N。在另一實施例中，R 8及R 9各自為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在另一實施例中，R 8及R 9各自獨立地為-CH 3。
在一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image113
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IVc)或(IVd)之一些實施例中，R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環(例如，4員或5員碳環或雜環)，該視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環係選自視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基及視情況經取代之四氫呋喃。
在一些實施例中，化合物係選自
Figure 02_image115
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(Vc)：
Figure 02_image117
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(Vc)之一些實施例中，R 8及R 9各自獨立地為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。在式(Vc)之另一實施例中，R 8及R 9各自為-CH 3。
在式(Vc)之一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image119
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(Vc)之一些實施例中，R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環(例如，4員或5員碳環或雜環)，該視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環係選自視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基及視情況經取代之四氫呋喃。
在一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image121
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(VIIc)：
Figure 02_image123
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image125
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(VIIIc)：
Figure 02_image127
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(VIIIc)之一些實施例中，-A-為
Figure 02_image129
其中： R 12係選自-H、-OH、視情況經取代之(C 1-C 3)烷基及視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基；且 r、s及t獨立地為0或1。
在式(VIIIc)之一些實施例中，R 4為-CF 3。
在一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image131
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(IXc)或(IXd)：
Figure 02_image133
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IXc)或(IXd)之一些實施例中，R 4為-CF 3-或-Cl。
在一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image135
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(VIIId)：
Figure 02_image137
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(VIIId)之一些實施例中，R 4為-Cl。
在一些實施例中，化合物為
Figure 02_image139
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(XIc)：
Figure 02_image141
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image143
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物具有式(Xc)：
Figure 02_image145
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(Xc)之一些實施例中，-B-係選自-NH-、-O-、-S-及-SO 2-。
在一些實施例中，化合物係選自：
Figure 02_image147
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物由 表 1中之化合物中之一者或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽形式的結構表示。
表1 式(I)-(XIc) 之例示性AR 拮抗劑及/ 或PDE5 抑制劑化合物
化合物編號 結構 名稱
1
Figure 02_image149
 N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺
2
Figure 02_image151
 (R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)硫基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺
3
Figure 02_image153
 (R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺醯基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺
4
Figure 02_image155
 (R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺醯胺基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺
5
Figure 02_image157
 N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺
6
Figure 02_image159
 N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺
7
Figure 02_image161
 N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺
8
Figure 02_image163
 N-(3-氯-4-氰基苯基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺
9
Figure 02_image165
 N-(3-氯-4-氰基苯基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺
10
Figure 02_image167
 N-((3S,5R)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺
11
Figure 02_image169
 (S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺
12
Figure 02_image171
 4-(3-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)-2-乙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
13
Figure 02_image173
 4-(3-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
14
Figure 02_image175
 4-((2R,3R)-3-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)-2-乙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
15
Figure 02_image177
 4-((2R,3S)-3-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)-2-乙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
16
Figure 02_image179
 4-((2S,3R)-3-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)-2-乙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
17
Figure 02_image181
 4-((2S,3S)-3-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)-2-乙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
18
Figure 02_image183
 4-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
19
Figure 02_image185
 5-(3-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
20
Figure 02_image187
 5-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
21
Figure 02_image189
 4-(5-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
22
Figure 02_image191
 4-(5-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
23
Figure 02_image193
 5-(5-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
24
Figure 02_image195
 5-(5-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
25
Figure 02_image197
 4-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
26
Figure 02_image199
 4-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4-甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
27
Figure 02_image201
 1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)脲
28
Figure 02_image203
 1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)硫脲
29
Figure 02_image205
 N-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺
30
Figure 02_image207
 N-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺
31
Figure 02_image209
 N-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺
32
Figure 02_image211
 N-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺
33
Figure 02_image213
 N-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺
34
Figure 02_image215
 4-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
35
Figure 02_image217
 4-(3-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯氧基)-2-乙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
36
Figure 02_image219
 4-(3-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)硫基)-2-乙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
37
Figure 02_image221
 4-(3-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺醯基)-2-乙基-5-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
38
Figure 02_image223
 4-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
39
Figure 02_image225
 4-(3-(5-乙氧基-6-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)吡啶-2-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
40
Figure 02_image227
 4-(3-(5-乙氧基-4-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)吡啶-2-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
41
Figure 02_image229
 4-(5-(5-乙氧基-6-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)吡啶-2-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
42
Figure 02_image231
 4-(5-(5-乙氧基-4-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)吡啶-2-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
43
Figure 02_image233
 4-(3-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
44
Figure 02_image235
 4-(3-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)哌啶-4-基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
45
Figure 02_image237
 4-(5-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
46
Figure 02_image239
 4-(5-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)哌啶-4-基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
47
Figure 02_image241
 4-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈
48
Figure 02_image243
 4-(5-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈
49
Figure 02_image245
 4-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈
50
Figure 02_image247
 4-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈
應理解，本文中所描述之化合物(例如，式(I)-(XIc)化合物，諸如表1之化合物)之鹽、溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體的所有變體意欲由本發明所涵蓋。 4.1.1 經同位素標記之類似物
本發明亦涵蓋經同位素標記之化合物，其與本文中所描述之彼等化合物相同，不同之處在於一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換(「同位素物」)。本發明之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例的原子同位素。可併入本文中所描述之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別為 2H (「D」)、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。舉例而言，本文中所描述之化合物可具有一或多個經氘置換之H原子。
除非另有說明，否則本文中所描述之化合物意欲包括不同之處僅在於存在一或多個經同位素增濃原子的化合物。舉例而言，除氫經氘或氚置換或碳經 13C或 14C增濃碳置換之外，具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。
在一些實施例中，某些經同位素標記之化合物，諸如經 3H及 14C標記之化合物，可用於化合物及/或基質組織分佈檢定。氚化( 3H)及碳-14( 14C)同位素可因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用較重的同位素諸如氘取代可提供由更大的代謝穩定性產生之某些治療優勢，諸如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在某些情況下可為較佳的。經同位素標記之化合物一般可按照與本文例如實例部分中所揭示之程序類似的程序，藉由經同位素標記之試劑取代非經同位素標記之試劑來製備。
在一些實施例中，本發明中所揭示之化合物為如本文中所描述之化合物中之任一者或其鹽的氘化類似物。式(I)-(XIc)中之任一者的化合物之氘化類似物為其中一或多個氫原子經氘取代之化合物。在一些實施例中，氘化類似物為式(I)-(XIc)中之任一者之化合物，其包括氘化R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13或R 14基團。在式(I)-(XIc)中之任一者的化合物的氘化類似物之某些實施例中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13及R 14係獨立地選自視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基、視情況經取代之(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基、視情況經取代之單環或雙環碳環及包括至少一個氘原子的視情況經取代之單環或雙環雜環。
經氘取代之化合物係使用諸如描述於以下中之各種方法合成：Dean, Dennis C.編輯. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [刊載於：Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
氘化起始物質可容易地獲得，且經受本文中所描述之合成方法以提供含氘化合物之合成。大量含氘試劑及建構組元可購自化學供應商，諸如Aldrich Chemical Co。 4.1.2 氟化類似物
在一些實施例中，本發明中所揭示之化合物為如本文中所描述之化合物中之任一者或其鹽的氟化類似物。式(I)-(XIc)中之任一者的化合物之氟化類似物為其中一或多個氫原子或取代基經氟原子取代之化合物。在一些實施例中，氟化類似物為式(I)-(XIc)中之任一者之化合物，其包括氟化R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13或R 14基團。在式(I)-(XIc)中之任一者的化合物的氟化類似物之某些實施例中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13及R 14係獨立地選自視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基、視情況經取代之(C 1-C 6)伸烷基-雜環烷基、視情況經取代之單環或雙環碳環、視情況經取代之單環或雙環雜環、視情況經取代之芳基及包括至少一個氟原子的視情況經取代之雜芳基。在式(I)-(XIc)中之任一者的化合物之氟化類似物之一些實施例中，脂族或芳族C-H鍵之氫原子經氟原子置換。在式(I)-(XIc)中之任一者的化合物之氟化類似物的一些實施例中，視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基的至少一個氫經氟原子置換。在式(I)化合物的氟化類似物之一些實施例中，羥基取代基(-OH)或胺基取代基(-NH 2)經氟原子置換。 4.1.3 鹽、溶劑合物、水合物、前藥及 / 或立體異構體形式
在一些實施例中，本文中所描述之化合物亦包括彼等化合物之結晶及非晶形式、醫藥學上可接受之鹽及此等化合物之具有相同類型之活性的活性代謝物，包括例如化合物之多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、未溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物及非晶形式，以及其混合物。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物以前藥形式存在。主題化合物之任何方便的前藥形式可例如根據Rautio等人(「Prodrugs: design and clinical applications」, Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (2008年2月))所描述之策略及方法來製備。
本文中所描述之化合物可以溶劑合物，尤其水合物之形式存在，且除非另外規定，否則意欲涵蓋所有此類溶劑合物及水合物。水合物可在製造化合物或包含化合物之組合物期間形成，或水合物可由於化合物之吸濕性而隨時間推移形成。本發明技術之化合物亦可以有機溶劑合物之形式存在，包括DMF、醚及醇溶劑合物等。任何特定溶劑合物之鑑別及製備均在一般熟習合成有機化學或藥物化學技術者的技能範圍內。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物以溶劑合物形式存在。
在一些實施例中，當溶劑合物之溶劑組分為水時，本文中所描述之化合物以水合物形式存在。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物具有一或多個對掌性中心。應理解，若未明確地指示絕對立體化學，則各對掌性中心可獨立地具有R-組態或S-組態或其混合物。
除非明確地指示特定立體化學，否則預期化合物之所有對掌性、非鏡像異構及外消旋形式。因此，如自描繪中顯而易見，本文中所描述之化合物包括在任何或所有不對稱原子處之增濃或解析的光學異構體。R-鏡像異構體及S-鏡像異構體之外消旋混合物，及包含R-鏡像異構體及S-鏡像異構體之對映體增濃立體異構混合物，以及個別光學異構體可經分離或合成，以便實質上不含其鏡像異構體或非鏡像異構體搭配物，且此等立體異構體均在本發明技術之範疇內。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物以鹽形式存在。
在一些實施例中，化合物或其前藥形式係以醫藥學上可接受之鹽形式提供。
術語「 醫藥學上可接受之鹽」係指對於向個體投與為可接受之鹽。應理解，此類具有相對離子之鹽對於給定劑量方案將具有可接受之哺乳動物安全性。此類鹽亦可衍生自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼及醫藥學上可接受之無機酸或有機酸，且可包含有機相對離子及無機相對離子。本文中所描述之化合物的中性形式可藉由使該化合物與鹼或酸接觸且分離所得鹽而轉化為相應的鹽形式。
對於治療用途，本發明之化合物之鹽可為醫藥學上可接受的。然而，醫藥學上不可接受之酸與鹼之鹽亦可用於例如醫藥學上可接受之化合物之製備或純化中。
本質上呈鹼性之本發明之組合物中所包括之化合物能夠與各種無機及有機酸形成廣泛多種鹽。可用於製備該等鹼性化合物的醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽，亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽的彼等酸。含有胺官能基或含氮雜芳基之化合物可本質上呈鹼性且可與任何數目之無機酸及有機酸反應以形成對應醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽形式(例如，如本文中所描述)。在一些實施例中，酸加成鹽為無機酸鹽。在一些實施例中，酸加成鹽為有機酸鹽。
本發明之組合物中所包括的本質上呈酸性之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。
本發明之組合物中所包括的包括鹼性或酸性部分之化合物亦可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。本發明之化合物可同時含有酸基及鹼基；例如一個胺基及一個羧酸基。在此情況下，該化合物可以酸加成鹽、兩性離子或鹼鹽之形式存在。
應理解，本發明意欲涵蓋鹽、溶劑合物、水合物、前藥及立體異構體之所有變化形式。 4.1.4 前藥
本發明之態樣包括本文中所描述之化合物中之任一者之前藥形式。主題化合物之任何方便的前藥形式可例如根據Rautio等人(「Prodrugs: design and clinical applications」, Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (2008年2月))所描述之策略及方法來製備。
術語「前藥」係指藉由一些生理或化學製程活體內轉化為生物學活性藥物之藥劑。在一些實施例中，當在生理pH值下經受生物系統時，前藥轉化為所要藥物形式。在一些實施例中，當經受生物系統時，前藥經酶轉化為所要藥物形式。
本文中所描述之化合物中之任一者的前藥形式可適用於例如由於所得化合物在體內半衰期延長或所需活性劑量減少而提供特定治療益處。
前藥亦可適用於一些情況，此係由於其可比母體藥物更容易投與。其可例如藉由經口投與而為生物可用的，而母體藥物並非如此。前藥亦可具有優於母體藥物之改良的於藥理學組合物中之溶解性。
本發明之化合物之前藥形式或衍生物一般包括化合物之適合不穩定位點處之前部分取代基。前部分係指當前藥在活體內轉化為藥物時可藉由酶反應或化學反應移除之基團。
在一些實施例中，前部分係經由酯鍵附接於化合物或藥物之羥基或羧酸基的基團(例如，視情況經取代之C1-6烷醯基或視情況經取代之C1-6烷基)。 4.2 化合物合成
本發明之化合物可根據此項技術中已知的標準方法合成[參見例如Morrison及Boyd 「Organic Chemistry」, 第6版, Prentice Hall (1992)]。本發明之一些化合物及/或中間物可為市售的、文獻中已知的，或可由熟習此項技術者使用標準程序容易獲得的。本發明之一些化合物可使用本文中所描述之方案、實例或中間物合成。在未充分描述化合物、中間物或其變體之合成的情況下，熟習此項技術者可認識到，反應時間、試劑之當量數及/或溫度可自本文中所描述之反應中修改，以製備所提出之化合物或其中間物或其變體，且可能需要或希望使用不同的處理及/或純化技術來製備此類化合物、中間物或變體。
可藉由熟習此項技術者已知的方法，例如藉由核磁共振(NMR)光譜法及/或質譜法來驗證合成化合物之適當結構。
在各種實施例中，如本文中所描述之化合物由表1中之化合物中之一者的結構表示。本發明意欲涵蓋表1中之任一者之化合物，或其鹽、單一立體異構體、立體異構體之混合物及/或經同位素標記之形式。 4.3 醫藥組合物
本發明之化合物可包括於包括一或多種此類化合物及至少一種賦形劑(例如，醫藥學上可接受之賦形劑)之組合物中。此類組合物可包括PDE-5及/或雄激素受體之抑制劑化合物(例如，如本文中所描述)。
本文中所描述之化合物可用於在PDE-5及/或雄激素受體之抑制合乎需要之多種治療應用中向有需要之個體投與之醫藥組合物。在一些實施例中，本發明之化合物可調配為醫藥組合物。
因此，在第二態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含至少一種本文中所描述之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其前藥及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
術語「 醫藥組合物」意欲涵蓋適合於向個體，諸如哺乳動物，尤其人類投與之組合物。一般而言，「醫藥組合物」為無菌的，且較佳不含能夠在個體體內引起不期望之反應的污染物(亦即，醫藥組合物中之化合物為醫藥級)。醫藥組合物可經設計以經由許多不同的投與途徑向有需要之個體或患者投與，投與途徑包括經口、經頰、經直腸、非經腸、腹膜內、皮內、氣管內、肌內、皮下及類似者。
術語「 醫藥學上可接受之賦形劑」、「 醫藥學上可接受之稀釋劑」、「 醫藥學上可接受之載劑」、及「 醫藥學上可接受之佐劑」可互換使用，且係指除本文中所描述之本發明化合物以外的任何成分(例如，能夠懸浮或溶解活性化合物或任何其他方便的醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑、佐劑或添加劑之媒劑)，且具有在患者中實質上無毒性及非發炎性之特性。片語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此類賦形劑、稀釋劑、載劑及/或佐劑。賦形劑可包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、結合劑、包衣、壓縮助劑、崩解劑、染料(顏料)、潤膚劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、調味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、分配劑或分散劑、甜味劑及水合用水。在一些實施例中，醫藥組合物包含呈治療有效量之如本文中所描述之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其前藥。
醫藥組合物可根據任何方便的方法調配，且可製備成用於經口投與之各種形式，諸如錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖漿、懸浮液、乳液及微乳液，或製備成用於非經口投與之形式，諸如滴眼劑或用於肌肉內、靜脈內或皮下投與之製劑。在一個實例中，醫藥組合物可經由眼睛以滴眼劑形式投與。在一個實例中，醫藥組合物可為眼科用組合物，諸如滴眼劑組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於經口遞送。在醫藥組合物以用於經口投與之形式製備的情況下，可使用之添加劑或載劑之實例包括纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑及稀釋劑。可在本發明之醫藥組合物經製備為注射劑之情況下使用之添加劑或載劑之實例包括水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、假糖溶液、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑及乳化劑。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以向有需要之個體非經腸投與。在一些非經腸實施例中，醫藥組合物經調配以向有需要之個體靜脈內投與。在一些非經腸實施例中，醫藥組合物經調配以向有需要之個體皮下投與。 4.4 調節雄激素受體 (AR) 及磷酸二酯酶 5 (PDE-5) 之方法
本發明之態樣包括藉由與藉由以下展現雙重功能性之化合物接觸而調節生物系統或樣品中之雄激素受體及/或PDE-5之方法：i)調節雄激素受體，及ii)調節PDE-5。在一些實施例中，如本文中所描述之化合物抑制生物系統或樣品中之雄激素受體。在另一實施例中，如本文中所描述之化合物抑制生物系統或樣品中之PDE-5。
在某些實施例中，生物系統或樣品為活體外的。在一些情況下，樣品為細胞樣品。
「 雄激素受體」或「 核受體子族 3 、 c 組、成員 4」或「 NR3C4」為一種類型之藉由結合雄激素荷爾蒙中之任一者活化之核受體，該等雄激素荷爾蒙包括細胞質中之睪固酮及二氫睪固酮，且接著易位至細胞核中。
磷酸二酯酶 5 (PDE-5)為磷酸二酯酶。PDE-5之抑制遏制cGMP分解，其接著可引起PKG之活性增加以及cGMP之濃度增加。增加PKG活性可隨後引起許多生物學上重要目標之磷酸化、平滑肌鬆弛及血液流量增加。
本發明提供具有強效PDE-5抑制活性的化合物。可使用活體外酶檢定評定化合物。舉例而言，實驗部分中實例3之表3展示活體外PDE-5檢定中例示性化合物的IC 50值。
本發明亦提供具有針對雄激素受體(AR)之抑制及拮抗活性的化合物。可使用細胞檢定評定化合物。舉例而言，實驗部分中實例4之表4展示活體外AR報導子檢定中例示性化合物的IC 50值。如實例4中所說明，所測試化合物展現優良的針對AR之拮抗活性，其具有與恩雜魯胺及阿帕魯胺相當或更有效的IC 50值。此外，實驗部分中實例5之表5展示例示性化合物於活體外放射性配位體結合檢定中之結合親和力。如實例5中所說明，與恩雜魯胺及阿帕魯胺相比，例示性化合物展現優良或相當的結合親和力及AR抑制。
本發明之態樣包括使用本文中所描述之PDE-5及AR抑制劑化合物抑制PDE-5及AR的方法。此類方法可包括藉由使此類系統與本發明之化合物(例如，具有根據表1之彼等化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之任一者之結構的AR及PDE-5抑制劑化合物)接觸來抑制生物系統中AR及PDE-5之方法。
在一些實施例中，抑制AR及PDE-5之方法包含使包含AR及PDE-5之生物系統或樣品與有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文中所描述之醫藥組合物中之任一者接觸以抑制AR及PDE-5。在某些實施例中，生物系統或樣品為活體外的。生物系統可包括但不限於細胞、組織、器官、體液、生物體、非哺乳動物個體及哺乳動物個體(例如，人類)。
AR及PDE-5抑制劑可抑制樣品中AR及PDE-5的活性，例如如藉由實例3及4中所描述之AR或PDE-5抑制檢定所評定。根據此類方法之AR及PDE-5抑制劑可各自具有小於5000 nM，諸如1000 nM或更小、200 nM或更小、100 nM或更小或20 nM或更小的AR及PDE-5抑制的IC 50值(例如，藉由實例3至4之檢定所評定)。生物系統可包括個體(例如，人類個體)。
在方法之一些實施例中，AR及PDE-5抑制劑(例如，式(I)化合物)展現雙重功能性。在一些實施例中，如本文中所描述之化合物的雙重功能性為抑制AR及抑制PDE-5。
在一些實施例中，本發明提供抑制生物系統(例如，個體)中之AR及PDE-5活性的方法。在一些情況下，在生物系統(例如，個體)中抑制的AR活性之百分比可為至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%。在一些情況下，在生物系統(例如，個體)中抑制的PDE-5活性之百分比可為至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%。
在一些情況下，AR及PDE-5活性之此水準之抑制及/或最大抑制可藉由以下來達成：自投與之後約1小時至投與之後約3小時、自投與之後約2小時至投與之後約4小時、自投與之後約3小時至投與之後約10小時、自投與之後約5小時至投與之後約20小時或自投與之後約12小時至投與之後約24小時。AR及/或PDE-5活性之抑制可持續貫穿至少1天、至少2天、至少3天、至少4個天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少3週、至少4週、至少8週、至少3個月、至少6個月或至少1年之週期。在一些情況下，此水準之抑制可經由每日投與達成。此類每日投與可包括投與至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少3週、至少4週、至少2個月、至少4個月、至少6個月、至少1年或至少5年。在一些情況下，可在此類個體終身向個體投與化合物或本發明之組合物。
在一些實施例中，本發明之化合物可用於檢定中以評定AR及PDE-5抑制。在一些情況下，化合物可包括在藥物發現之方法中。在一些實施例中，本發明之方法包括使用本發明之AR及PDE-5抑制化合物評定其他化合物對AR及PDE-5的抑制。此類方法可包括在其他化合物之存在下將AR及PDE-5抑制化合物與一或多個可偵測標記(例如，螢光染料)共軛及量測AR及PDE-5分解兩者(經由可偵測標記偵測)。可偵測標記可包括螢光化合物。 4.5 治療適應症
本發明之態樣包括使用本文中所揭示之化合物及/或組合物治療相關治療適應症的方法。術語「 治療適應症」係指可藉由一些形式之治療或其他治療干預(例如，經由AR及PDE-5抑制劑投與)緩解、穩定、改善、治癒或以其他方式解決之任何症狀、病況、病症或疾病。與異常AR及/或PDE-5生物活性相關之治療適應症在本文中稱作「AR及/或PDE-5相關適應症」。在一些實施例中，本發明之方法可包括藉由投與化合物及/或本文中所揭示之組合物(例如，AR及PDE-5抑制劑化合物)治療AR及/或PDE-5相關適應症。
在一個實施例中，本發明之方法包含以單一活性成分或組合物形式投與AR及PDE-5抑制劑。本發明之AR及PDE-5抑制劑適用於：a)良性前列腺增生，前列腺癌；b)乳癌、子宮癌及卵巢癌；及/或c)降低前列腺癌之發生率、停止前列腺癌或使前列腺癌消退。
本發明之範疇內亦涵蓋用於治療乳癌、用於延遲乳癌之進展及用於預防及治療乳癌之復發及/或乳癌轉移之方法，其包含與一或多種治療劑組合投與選擇性雄激素受體調節劑。
術語「 治療 (treat/treatment)」及其類似者係指病理過程之減輕或緩解。在本發明之上下文中，只要涉及下文所列舉之其他病況中之任一者，術語「治療」及其類似者即意謂緩解或減輕與此類病況相關之至少一種症狀，或減緩或逆轉此類病況之進展或預期進展。
術語「 個人」及「 個體」可互換使用且係指需要治療疾病之個體。更特定言之，係指人類或非人類靈長類動物、小鼠、犬、貓、馬、牛、兔、大鼠或其他哺乳動物。
在一些實施例中，在投與如本文中所描述之組合物或化合物之後，在個體中減少或緩解相關治療適應症之一或多種症狀。
在一些實施例中，方法包括經口投與本發明化合物或組合物。投與劑量可視目的而定以有效預防或治療所討論之個人或患者之量經口或非經口投與。在經口投與時，化合物可經投與以使得每1kg體重投與0.01至1000mg，更具體言之0.1至300mg活性劑，且在非經口投與時，化合物可經投與以使得每1kg體重投與0.01至100mg，更具體言之0.1至50mg活性成分。劑量可一次性投與一次或經多次投與。特定個人或患者之投與劑量應基於各種相關因素來決定，諸如體重、年齡、性別、健康、飲食、投與時間間隔、投與方法及疾病嚴重程度，且可由專家適當地增加或減少。上述投與劑量並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地決定及開立用於醫藥組合物之有效所需劑量。舉例而言，醫師或獸醫可以小於達成目標治療作用所需之含量開始，逐漸增加本發明之化合物在醫藥組合物中之劑量直至達成預期作用為止。
本發明之化合物及組合物可單獨、與根據本發明之另一實例之化合物組合或與至少一種其他治療劑同時、分開或依序伴隨投與進行投與。 4.5.1 AR 相關適應症
與AR活性及/或官能障礙相關之治療適應症在本文中稱作「AR相關適應症」。在一些實施例中，本發明之方法可包括藉由投與化合物及/或本文中所揭示之組合物(例如，AR及PDE5調節劑化合物)治療AR相關適應症。
在一些實施例中，如藉由實例4及5所說明，投與本發明之化合物可引起AR活性之顯著變化。 4.5.2 PDE-5 相關適應症
本發明之態樣包括使用本文中所揭示之化合物及/或組合物治療相關治療適應症的方法。與PDE5活性及/或官能障礙相關之治療適應症在本文中稱作「PDE5相關適應症」。在一些實施例中，本發明之方法可包括藉由投與化合物及/或本文中所揭示之組合物(例如，PDE5及AR抑制劑化合物)治療PDE5相關適應症。
PDE5抑制劑為具有多種活性之充分表徵類別的藥劑。宿主細胞中之人類磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制檢定可用以評定本發明之化合物抑制目標PDE5的能力。在一些實施例中，如藉由實例3所說明，投與本發明之化合物可引起PDE5活性之顯著變化。 4.6 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。
應理解，本文中提供之定義並不意欲相互排斥。因此，一些化學部分可能落入多於一個術語之定義內。
如本文中所使用，符號「
Figure 02_image249
」係指包含單鍵或雙鍵之共價鍵。
術語「 C x-C y 」當與諸如烷基、烯基或炔基之化學部分結合使用時，意欲包括鏈中含有x至y個碳之基團。舉例而言，術語「C 1-C 6烷基」係指含有1至6個碳之經取代或未經取代之飽和烴基，包括直鏈烷基及分支鏈烷基。在一些實施例中，術語「(C x-C y)伸烷基」係指伸烷基鏈中具有x至y個碳之經取代或未經取代之伸烷基鏈。舉例而言，「(C x-C y)伸烷基」可係選自亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基，其中之任一者視情況經取代。
術語「 烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。在一些實施例中，如本文中所使用之烷基具有1至20個碳原子((C 1-C 20)烷基)、1至10個碳原子((C 1-C 10)烷基)、1至8個碳原子((C 1-C 8)烷基)、1至6個碳原子((C 1-C 6)烷基)或1至5個碳原子((C 1-C 5)烷基)。實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。在命名具有特定碳數之烷基殘基時，可涵蓋具有該碳數之所有幾何異構體。舉例而言，「丁基」可包括正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基，且「丙基」可包括正丙基及異丙基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基鏈視情況經一或多個取代基，諸如本文中所描述之彼等取代基取代。
術語「 伸烷基」係指將分子之其餘部分與基團連接起來的直鏈二價烴鏈，其僅由碳及氫組成，不含不飽和度且較佳具有1至20個碳原子((C 1-C 20)伸烷基)、1至10個碳原子((C 1-C 10)伸烷基)、1至6個碳原子((C 1-C 6)伸烷基)或1至5個碳原子((C 1-C 5)伸烷基)。實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及其類似者。伸烷基鏈經由單鍵附接至分子之其餘部分且經由單鍵附接至基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及與基團的附接點分別穿過末端碳。除非本說明書中另有特定說明，否則伸烷基鏈視情況經一或多個取代基，諸如本文中所描述之彼等取代基取代。實例包括亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、2-甲基伸丙基(-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-)、伸己基(-(CH 2) 6-)及其類似者。
術語「 烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族烴基，包括直鏈、分支鏈及環狀烯基。在一些實施例中，烯基具有2-10個碳原子(C 2- 10烯基)。在另一個實施例中，烯基在鏈中具有2-4個碳原子(C 2- 4烯基)。例示性烯基包括但不限於乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環己基-丁烯基及癸烯基。烷基烯基為鍵結至如本文中所定義之烯基之如本文中所定義之烷基。烯基可未經取代或經由可用的碳原子用一或多個上文關於烷基所定義之基團取代。
術語「 炔基」係指具有2至6個碳原子且較佳2至3個碳原子，且具有至少1個且較佳1至2個炔屬(C≡C-)不飽和位點的直鏈或分支鏈單價烴基。此類炔基之實例包括但不限於乙炔基(C≡CH)及炔丙基(CH 2C≡CH)。
術語「 芳基」係指具有至少一個烴芳環之單環或多環基團，其中至少一個烴芳環之所有環原子均為碳。芳基可包括具有單個芳環之基團(例如，苯基)及多個稠合芳環之基團(例如，萘基、蒽基)。芳基可進一步包括具有與一或多個非芳烴環稠合之一或多個芳烴環的基團(例如，芴基；2,3-二氫-1H-茚；1,2,3,4-四氫萘)。在某些實施例中，芳基包括具有與非芳環稠合之芳烴環的基團，其中非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子。舉例而言，在一些實施例中，芳基包括具有與非芳環稠合之苯基環的基團，其中非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群的環雜原子(例如，𠳭烷(chromane)；硫代𠳭烷；2,3-二氫苯并呋喃；吲哚啉)。在一些實施例中，如本文中所使用之芳基具有6至14個碳原子((C 6-C 14)芳基)或6至10個碳原子((C 6-C 10)芳基)。在芳基包括稠環之情況下，芳基可經由稠環之任何原子在價數准許之情況下連接至本文中所描述之式之一或多個取代基或部分。
術語「 環烷基」係指單環或多環飽和烴。在一些實施例中，環烷基具有3至20個碳原子((C 3-C 20)環烷基)、3至8個碳原子((C 3-C 8)環烷基)、3至6個碳原子((C 3-C 6)環烷基)或3至5個碳原子((C 3-C 5)環烷基)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個碳原子，其具有單個或多個環狀環，包括稠環、橋聯環及螺環系統。適合之環烷基之實例包括但不限於金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、八氫并環戊二烯基、八氫-1 H-茚、十氫萘、立方烷、雙環[3.1.0]己烷及雙環[1.1.1]戊烷及其類似者。
術語「 碳環」係指飽和、不飽和或芳環系統，其中環系統之各原子為碳。碳環包括3員至10員單環、6員至12員雙環及6員至12員橋聯環。雙環碳環之各環可係選自飽和、不飽和及芳環。在一例示性實施例中，芳環(例如，苯基)可與飽和或不飽和環(例如，環己烷、環戊烷或環己烯)稠合。在價數准許之情況下，雙環碳環包括飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合。雙環碳環包括環尺寸之任何組合，諸如4-5稠環系統、5-5稠環系統、5-6稠環系統、6-6稠環系統、5-7稠環系統、6-7稠環系統、5-8稠環系統及6-8稠環系統。例示性碳環包括環戊基、環己基、環己烯基、金剛烷基、苯基、二氫茚基及萘基。
術語「 雜環」係指包含一或多個雜原子之飽和環、不飽和環或芳環。例示性雜原子包括N、O、Si、P、B及S原子。雜環包括3員至10員單環、6員至12員雙環及6員至12員橋聯環。在價數允許之情況下，雙環雜環包括飽和雙環、不飽和雙環及芳族雙環之任何組合。在一例示性實施例中，芳環(例如，吡啶基)可與飽和或不飽和環(例如，環己烷、環戊烷、𠰌啉、哌啶或環己烯)稠合。雙環雜環包括環尺寸之任何組合，諸如4-5稠環系統、5-5稠環系統、5-6稠環系統、6-6稠環系統、5-7稠環系統、6-7稠環系統、5-8稠環系統及6-8稠環系統。
術語「 雜芳基」係指選自由環內之氧、氮及硫組成之群之4至10個碳原子及1至4個雜原子之芳族基。此類雜芳基可具有單個環(亦即，吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(亦即，吲
Figure 110146422-A0304-1
基或苯并噻吩基)，其中縮合環可為或可不為芳族的及/或含有雜原子，其限制條件為附接點穿過芳族雜芳基之原子。在一個實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化以提供N氧化物(N→O)、亞磺醯基或磺醯基部分。較佳雜芳基包括5員或6員雜芳基，諸如吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基及呋喃基。
術語「 雜烷基」係指碳原子及任何所附接之氫原子中之一或多者獨立地經相同或不同的雜原子基團置換的烷基取代基。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同的雜原子取代基置換。
術語「 經取代」係指在化合物之一或多個碳或可取代的雜原子(例如，NH或NH 2)上具有置換氫之取代基的部分。應理解，「取代」或「經……取代」包括隱含的限制條件，亦即此類取代符合經取代原子及取代基之允許價數，且該取代產生穩定化合物。舉例而言，穩定化合物包括但不限於不會自發地進行轉化(諸如藉由重排、環化、消除等)之化合物。在某些實施例中，經取代係指具有置換同一碳原子上之兩個氫原子之取代基的部分，諸如用側氧基、亞胺基或硫酮基取代單個碳上之兩個氫原子。如本文中所使用，術語「經取代」涵蓋包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，准許的取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當的有機化合物，可容許的取代基可為一或多個且相同或不同的。
熟習此項技術者應理解，取代基本身在適當時可經取代。除非特別陳述為「未經取代」，否則在本文中提及化學部分應理解為包括經取代之變體。舉例而言，除非另外指定，否則提及「雜芳基」基團或部分隱含地包括經取代及未經取代之變體兩者。
片語「 視情況經取代」係指當非氫取代基可存在或可不存在於指定原子上時，且因此，描述包括其中存在非氫取代基之結構及其中不存在非氫取代基之結構。
在一些實施例中，取代基可包括本文中所描述之任何取代基，例如：鹵素、羥基、側氧基(=O)、硫酮基(=S)、氰基(-CN)、硝基(-NO 2)、亞胺基(=N-H)、肟基(=N-OH)、肼基(=N-NH 2)、-R b-OR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R bN (R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)。在另一例示性實施例中，取代基包括烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，其中任一者可視情況經以下各者取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、亞胺基、肟基、肼、-R bOR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)；且其中各R a、R b及R c係獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；且其中各R a、R b及R c在價數准許之情況可視情況經以下各者取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、亞胺基、肟基、肼、-R bOR a、-R b-OC(O)-R a、-R b-OC(O)-OR a、-R b-OC(O)-N(R a) 2、-R b-N(R a) 2、-R b-C(O)R a、-R b-C(O)OR a、-R b-C(O)N(R a) 2、-R b-O-R c-C(O)N(R a) 2、-R b-N(R a)C(O)OR a、-R b-N(R a)C(O)R a、-R b-N(R a)S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tR a(其中t為1或2)、-R b-S(O) tOR a(其中t為1或2)及-R b-S(O) tN(R a) 2(其中t為1或2)。
術語「 異構體」係指包含相同數目及類型之原子、基團或組分但具有原子之不同結構配置及連接性之兩種或更多種化合物。
術語「 互變異構體」係指容易自一種異構體形式轉化為另一種異構體形式且平衡存在的兩種或更多種結構異構體中之一者。
「 立體異構體」係指由藉由相同鍵鍵結之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明設想各種立體異構體及其混合物且包括「鏡像異構體」，鏡像異構體係指分子互為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。
本發明之化合物之個別鏡像異構體及非鏡像異構體可由含有不對稱或立體對稱中心之市售起始物質以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物，隨後藉由一般熟習此項技術者熟知之解析方法來製備。此等解析方法藉由以下例示：(1)將鏡像異構體之混合物附接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析分離所得非鏡像異構體混合物，且自助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑形成鹽，(3)在對掌性液相層析管柱上直接分離光學鏡像異構體之混合物，或(4)使用立體選擇性化學或酶試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由眾所周知的方法，諸如對掌性相氣相層析或使化合物在對掌性溶劑中結晶而解析成其各自的鏡像異構體。立體選擇性合成，亦即單一反應物在新的立構中心形成期間或在原有立構中心的轉化期間形成立體異構體之不相等混合物的化學或酶反應，為此項技術中眾所周知的。立體選擇性合成涵蓋對映及非對映立體選擇性轉化兩者。參見例如Carreira及Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009。
由圍繞碳-碳雙鍵之取代基排列或圍繞環烷基或雜環之取代基排列產生的幾何異構體亦可存在於本發明之化合物中。符號=表示可為如本文中所描述之單鍵、雙鍵或參鍵之鍵。圍繞碳-碳雙鍵之取代基指定為「Z」或「E」組態，其中術語「Z」及「E」係根據IUPAC標準使用。除非另外規定，否則描繪雙鍵之結構涵蓋「E」及「Z」異構體。
圍繞碳-碳雙鍵之取代基可替代地稱為「 順式」或「 反式」，其中「順式」表示雙鍵同一側之取代基且「反式」表示雙鍵相對側之取代基。圍繞碳環之取代基的排列亦可稱為「順式」或「反式」。術語「順式」表示在環平面同一側之取代基，術語「反式」表示在環平面相對側之取代基。取代基安置於環平面之同一側及相對側上之化合物的混合物指定為「順式/反式」。
在描述要素之上下文中，諸如「 一( a/an)」及「 該」之單數冠詞及類似指示物應解釋為涵蓋單數及複數，除非本文中另有說明或與上下文明顯矛盾。除非本文中另外指示，否則本文中對值範圍之列舉僅意欲充當單獨提及屬於該範圍內之各獨立值(包括該範圍之上限及下限)的簡寫方法，且各獨立值併入至本說明書中，如同在本文中單獨列舉一般。除非本文中另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文中所描述之所有方法可以任何適合之次序執行。除非另有說明，否則本文中所提供之任何及所有實例或例示性語言(亦即「諸如」)的使用僅意欲更好地說明實施例，而不對申請專利範圍之範疇構成限制。
在一些實施例中，除非另外具體說明，否則在定量值之前使用術語「 約」時，本發明亦包括特定定量值本身。除非另外指示或推斷，否則如本文中所使用，術語「約」係指與標稱值之±10%偏差。除非另有說明或自上下文中理解，否則當提供關於組合物中組分或物質之量的百分比時，該百分比應理解為基於重量之百分比。
除非另有說明或自上下文中理解，否則若提供例如聚合物之分子量而非絕對值，則該分子量應理解為平均分子量。
應理解，步驟次序或用於執行某些動作之次序並不重要，只要本發明保持可操作即可。此外，可同時進行兩個或更多個步驟或動作。
不在兩個字母或符號之間的短劃(「-」)符號係指取代基之鍵結點或附接點。舉例而言，-NH 2經由氮原子附接。
術語「 活性劑」、「 藥物」、「 藥理學活性劑」及「 活性醫藥成分」可互換使用以指代在向個體投與時藉由局部或全身性作用或兩者誘導所需藥理學或生理學作用的化合物或組合物。
術語「 個人」、「 宿主」及「 個體」可互換地使用且係指動物，包括但不限於：人類及非人類靈長類動物，包括猿猴及人類；嚙齒動物，包括大鼠及小鼠；牛科動物；馬科動物；綿羊；貓科動物；犬科動物；及其類似者。「哺乳動物」意謂任何哺乳動物物種中之一或多個成員，且包括例如犬科動物、貓科動物、馬科動物、牛科動物、綿羊、嚙齒目等及靈長類，亦即非人類靈長類動物及人類。非人類動物模型，亦即哺乳動物、非人類靈長類動物、鼠類、兔類等可用於實驗研究。
術語「 患者」係指人類個體。
術語「 治療 (treating/treatment)」及其類似者係指獲得所需藥理學及/或生理學作用，諸如減少疾病或病症之一或多種症狀。該作用就完全或部分預防疾病或其症狀而言可具預防性，及/或就部分或完全治癒疾病及/或可歸因於該疾病之不良影響而言可具治療性。如本文中所使用，「治療」涵蓋任何治療哺乳動物、特定言之人類之疾病，且包括：(a)預防可能易患該疾病但尚未診斷為患有其之個體中出現疾病或疾病症狀(亦即，包括可能與原發性疾病相關或由原發性疾病引起之疾病)；(b)抑制該疾病，亦即遏制其發展；及(c)緩解該疾病，亦即使疾病消退(亦即，減少疼痛或其他症狀)。
術語「 改善」或其任何文法變化(例如，改善(ameliorate/ameliorating/amelioration)等)包括(但不限於)延遲疾病或病況(例如，腹瀉、菌血症及/或內毒素血症)發作或降低疾病或病況之嚴重程度。如本文中所使用，改善不需要症狀完全不存在。
片語「治療有效量」係指當向哺乳動物或其他個體投與以治療疾病、病況或病症時足以實現對該疾病、病況或病症之治療的化合物之量。「治療有效量」將視化合物、疾病及其嚴重程度，及待治療之個體之年齡、體重等而變化。
一般而言，對某一元素(諸如氫或H)之提及或描繪意欲包括該元素之所有同位素。舉例而言，若R基團定義為包括氫或H，則其亦包括氘及氚。因此，包含諸如氚、 14C、 32P及 35S之放射性同位素的化合物在本發明技術之範疇內。基於本文揭示內容，用於將此類標記插入本發明技術之化合物中的程序對於熟習此項技術者將為顯而易見的。 4.7 例示性實施例
如本文中所描述，本文提及本發明化合物、組合物及方法之各種實施例。所描述之各種實施例意欲提供多種說明性實例，且不應解釋為對替代物種之描述。相反，應注意，本文中所提供之對各種實施例之描述可具有重疊範疇。本文中所論述之實施例僅為說明性的且並不意欲限制本發明技術之範疇。
儘管有隨附申請專利範圍，但本發明之態樣藉由以下條項進行說明。
條項1. 一種式(I)化合物：
Figure 02_image251
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為連接部分； R 1及R 2係獨立地選自-H、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 3-C 6)環烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基及視情況經取代之(C 2-C 4)烯基； 各R 13係選自-H、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基； 各R 14係獨立地選自-H、-CN、-OH、-NH 2、-NO 2、鹵素、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基、視情況經取代之(C 1-C 5)烷氧基、視情況經取代之(C 3-C 6)環烷基及視情況經取代之(C 2-C 4)烯基； X 1為N或CR 14； X 2及X 3係獨立地選自N及CR 13； Y 1及Y 2係獨立地選自N及C，其中Y 1及Y 2中之一者為N； m為0至2；且 n為1至4。
條項2. 如條項1之化合物，其中該化合物具有式(Ia)：
Figure 02_image253
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 13係選自-H、鹵素及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基；且 R 4及各R 14係獨立地選自-H、-CN、-OH、-NH 2、-NO 2、鹵素、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基及視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基。
條項3. 如條項1或2之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L-為-A-B-，其中： -A-係選自共價鍵、視情況經取代之(C 6-C 12)芳基或(C 3-C 12)雜芳基、視情況經取代之-(C 3-C 12)雜芳基-(C 1-C 5)伸烷基-，視情況經取代之3員至6員雜環、-NHC(O)R 5-、
Figure 02_image255
及
Figure 02_image257
；且 -B-係選自共價鍵、視情況經取代之3員至6員雜環、-NHC(O)R 5-、-O-、-S-、-NR 11-、
Figure 02_image259
； 其中： R 11為H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 5係選自-OH、-(C 1-C 5)烷基、-(C 1-C 5)鹵烷基及視情況經取代之(C 1-C 5)伸烷基； R 6及R 7各自獨立地為-H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；或R 6及R 7連同其所附接之氮原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員雜環； Z 1係選自O及S；且 -A-及-B-中之至少一者不為共價鍵。
條項4. 如條項3之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-為
Figure 02_image261
。
條項5. 如條項4之化合物，其中該化合物具有式(IIa)或(IIb)：
Figure 02_image263
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基；且 -B-係選自共價鍵及視情況經取代之3員至6員雜環。
條項6. 如條項5之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6及R 7連同其所附接之氮原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員雜環。
條項7. 如條項6之化合物，其中該化合物具有式(IIIa)或(IIIb)：
Figure 02_image265
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 8及R 9係獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基，或R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環；且 Z 1為O或S。
條項8. 如條項7之化合物，其中B為共價鍵且化合物具有式(IVa)或(IVb)：
Figure 02_image267
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項9. 如條項7之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-B-為視情況經取代之4員至6員雜環。
條項10.   如條項9之化合物，其中該化合物具有式(Va)或(Vb)：
Figure 02_image269
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中p及q獨立地為1或2。
條項11.   如條項9至10中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-B-為
Figure 02_image271
。
條項12.   如條項7至11中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為-H。
條項13.   如條項7至12中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為-H。
條項14.   如條項7至12中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 9為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
條項15.   如條項7至11中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8及R 9各自獨立地為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
條項16.   如條項7至15中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z 1為S。
條項17.   如條項16之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-係選自：
Figure 02_image273
。
條項18.    如條項7至11中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環。
條項19.   如條項18之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環係選自視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基及視情況經取代之四氫呋喃。
條項20.   如條項18之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-係選自
Figure 02_image275
。
條項21.   如條項5之化合物，其中R 6及R 7各自為-H且該化合物具有式(VIa)或(VIb)：
Figure 02_image277
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項22.   如條項21之化合物，其中-B-為鍵且該化合物具有式(VIIa)或(VIIb)：
Figure 02_image279
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項23.   如條項3之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-B-為
Figure 02_image281
且R 11為-H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
條項24.   如條項23之化合物，其中該化合物具有式(VIIIa)或(VIIIb)：
Figure 02_image283
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 5)烷氧基。
條項25    如條項23或24之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-為視情況經取代之3員至6員雜環。
條項26.   如條項25之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-為
Figure 02_image285
其中： R 12係選自-H、-OH、視情況經取代之(C 1-C 3)烷基及視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基；且 r、s及t獨立地為0或1。
條項27.   如條項26之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-係選自：
Figure 02_image287
。
條項28.   如條項23或24之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-為共價鍵。
條項29.   如條項28之化合物，其中該化合物具有式(IXa)或(IXb)：
Figure 02_image289
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項30.   如條項23或24之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-為視情況經取代之-(C 3-C 12)雜芳基-(C 1-C 5)伸烷基-。
條項31.   如條項30之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-為
Figure 02_image291
。
條項32.   如條項3之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-為視情況經取代之3員至6員雜環。
條項33.   如條項32之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-為
Figure 02_image293
其中： R 12係選自-H、-OH、視情況經取代之(C 1-C 3)烷基及視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基；且 r、s及t獨立地為0或1。
條項34.   如條項33之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-係選自
Figure 02_image295
。
條項35.   如條項33之化合物，其中該化合物具有式(Xa)或(Xb)；
Figure 02_image297
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基；且 R 12為-H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
條項36.   如條項35之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12為乙基。
條項37.   如條項32至36中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-B-為-O-、-S-、-NH-、-SO 2-或-NHSO 2-。
條項38.   如條項3之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-為-NHC(O)R 5-。
條項39.   如條項38之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為
Figure 02_image299
。
條項40.   如條項39之化合物，其中該化合物具有式(XIa)或(XIb)：
Figure 02_image301
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基。
條項41.   如條項38至40中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-B-係選自-O-、-S-、-SO 2-及-NHSO 2-。
條項42.   如條項1至41中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為視情況經取代之(C 1-C 6)烷基。
條項43.   如條項42之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CH 3。
條項44.   如條項1至43中任一項之化合物，其中R 2為視情況經取代之(C 1-C 6)烷基。
條項45.   如條項44之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為正丙基。
條項46.   如條項1至45中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為視情況經取代之(C 1-C 3)烷氧基。
條項47.   如條項46之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為乙氧基。
條項48.   如條項1至47中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 14及R 4為視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基或鹵素。
條項49.   如條項48之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 14及R 4為-CF 3、F或-Cl。
條項50.   如條項1至49中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1、X 2及X 3各自為CH。
條項51.   如條項1至49中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為N。
條項52.   如條項51之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2及X 3各自為CH。
條項53.   如條項1至49中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2為N。
條項54.   如條項53之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 3各自為CH。
條項55.   如條項1至49中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3為N。
條項56.   如條項55之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2各自為CH。
條項57.   如條項8之化合物，其中該化合物具有式(IVc)或(IVd)：
Figure 02_image303
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 14為-H或鹵素(例如，-F)。
條項58.   如條項57之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8及R 9各自獨立地為H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基(例如，-CH 3)。
條項59.   如條項58之化合物，其中該化合物係選自
Figure 02_image305
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項60.   如條項58之化合物，其中
Figure 02_image307
為
Figure 02_image309
。
條項61.   如條項60之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自
Figure 02_image311
Figure 02_image313
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項62.   如條項57之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環(例如，4員或5員碳環或雜環)，該視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環係選自視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基及視情況經取代之四氫呋喃。
條項63.   如條項62之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Figure 02_image315
為
Figure 02_image317
。
條項64.   如條項63之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image319
Figure 02_image321
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項65.   如條項60至64中任一項之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image323
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項66.   如條項62之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Figure 02_image325
為
Figure 02_image327
。
條項67.   如條項66之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image329
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項68.   如條項62之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Figure 02_image331
為
Figure 02_image333
。
條項69.   如條項68之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image335
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項70.   如條項8之化合物，其中該化合物具有式(IVc)：
Figure 02_image337
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為CH或N； R 14為-H或鹵素；且 R 8及R 9各自獨立地為H或(C 1-C 3)烷基(例如，R 8及R 9各自為-CH 3)，或R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至5員碳環或視情況經取代之4員或5員雜環(例如，環戊烷環丁烷、環戊烷、氧雜環丁烷或四氫呋喃)。
條項71.   如條項70之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
條項72.   如條項8之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2為N且X 3為CH，或X 2為CH且X 3為N。
條項73.   如條項72之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8及R 9各自為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基(例如，-CH 3)。
條項74.   如條項73之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image343
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項75.   如條項72之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環(例如，4員或5員碳環或雜環)，該視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環係選自視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基及視情況經取代之四氫呋喃。
條項76.   如條項75之化合物，其中該化合物為
Figure 02_image345
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項77.   如條項10之化合物，其中該化合物具有式(Vc)：
Figure 02_image347
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項78.   如條項77之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8及R 9各自為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基(例如，-CH 3)。
條項79.   如條項78之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image349
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項80.   如條項77之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環(例如，4員或5員碳環或雜環)，該視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環係選自視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基及視情況經取代之四氫呋喃。
條項81.   如條項80之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image351
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項82.   如條項22之化合物，其中該化合物具有式(VIIc)：
Figure 02_image353
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項83.   如條項82之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image355
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項84.   如條項24之化合物，其中該化合物具有式(VIIIc)：
Figure 02_image357
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項85.   如條項84之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-為
Figure 02_image359
其中： R 12係選自-H、-OH、視情況經取代之(C 1-C 3)烷基及視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基；且 r、s及t獨立地為0或1。
條項86.   如條項85之化合物，其中-A-係選自：
Figure 02_image361
。
條項87.   如條項85或86之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為-CF 3。
條項88.   如條項87之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image363
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項89.   如條項29之化合物，其中該化合物具有式(IXc)或(IXd)：
Figure 02_image365
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項90.   如條項89之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為-CF 3-或-Cl。
條項91.   如條項90之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image367
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項92.   如條項24之化合物，其中該化合物具有式(VIIId)：
Figure 02_image369
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項93.   如條項92之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為-Cl。
條項94.   如條項92或93之化合物，其中-A-為視情況經取代之-(C 3-C 12)雜芳基-(C 1-C 5)伸烷基-。
條項95.   如條項94之化合物，其中該化合物為
Figure 02_image371
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項96.   如條項41之化合物，其中該化合物具有式(XIc)：
Figure 02_image373
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項97.   如條項96之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image375
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項98.   如條項36之化合物，其中該化合物具有式(Xc)：
Figure 02_image377
或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項99.   如條項98之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-B-係選自-NH-、-O-、-S-及-SO 2-。
條項100.  如條項99之化合物，其中該化合物係選自：
Figure 02_image379
， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項101.  如條項1之化合物，其中該化合物為表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項102.  一種醫藥組合物，其包含： 如條項1至101中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽；及 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
條項103.  一種用於調節雄激素受體及/或抑制PDE-5之化合物，其中該化合物為如條項1至101中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或其立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
條項104.  一種用於調節雄激素受體及/或抑制PDE-5之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係如條項102。
條項105.  一種調節雄激素受體及/或抑制PDE-5之方法，該方法包含使包含該雄激素受體及/或該PDE-5的生物系統與有效量之如條項1至100中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
條項106.  如條項105之方法，其中該生物系統包含於活體外樣品中。
條項107.  如條項105或106之方法，其中該方法包含抑制雄激素受體。
條項108.  如條項105至107中任一項之方法，其中該方法包含抑制PDE-5。 5. 實例
提供以下實例以說明本發明，且不以任何方式解釋為限制本發明技術之範疇。任何功能上等效之方法均在本發明技術之範疇內。根據前述描述及隨附圖式，除本文中所描述之修改之外，本發明技術之各種修改對於熟習此項技術者將變得顯而易見。此類修改屬於所附申請專利範圍之範疇。
除非另有說明，否則所有溫度均以攝氏度為單位。已努力確保關於所使用之數字(例如量、溫度等)的準確性，但應允許一些實驗誤差及偏差。
在以下實例中，若並未定義縮寫，則其具有通常所接受之含義。 aq.                   =   水溶液 LC-MS             =   液相層析質譜法 MS                  =   質譜法 THF                 =   四氫呋喃 NaHCO 3=   碳酸氫鈉 Cs 2CO 3=   碳酸銫 NaH                 =   氫化鈉 o/n                  =   隔夜 HATU              =   1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3- 三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯 r.t.                   =   室溫 LAH                =   氫化鋰鋁 DCM                =   二氯甲烷 DMF                =   二甲基甲醯胺 DMSO              =   二甲亞碸 DIEA               =   二異丙基乙胺 equiv.              =   當量 EtOAc或EA =   乙酸乙酯 EtOH               =   乙醇 EDCI               =   1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 g                     =   公克 h                     =   小時 HCl                 =   鹽酸 HPLC               =   高效液相層析 HOAc              =   乙酸 HOBT              =   羥基苯并三唑 M                    =   莫耳濃度 MeOH              =   甲醇 mg                   =   毫克 mL                  =   毫升 mmol               =   毫莫耳 mp                   =   熔點 m/z                  =   質荷比 NaCl                =   氯化鈉 Na 2CO 3=   碳酸鈉 NMR                =   核磁共振 NaOH              =   氫氧化鈉 Na 2SO 4=   硫酸鈉 ppm                 =   百萬分之一 TFA                 =   三氟乙酸 TLC                 =   薄層層析 TsOH               =   對甲苯磺酸 UV                  =   紫外線 wt %                =   重量百分比 μM                  =   微莫耳濃度 通用合成方法
藉由HPLC/MS分析證實最終化合物且測定為＞90重量%係純的。 1H及 13C NMR光譜記錄於CDCl 3(殘餘內標CHCl 3=δ 7.26)、DMSO-d 6(殘餘內標CD 3SOCD 2H=δ 2.50)、甲醇-d4 (殘餘內標CD 2HOD=δ 3.31)或丙酮-d6 (殘餘內標CD 3COCD 2H=δ 2.05)中。所報告之化學位移(δ)以百萬分率(ppm)給出，且偶合常數(J)以赫茲(Hz)為單位。自旋多重性報告為s =單峰，bs =寬單峰，bm =寬多重峰，d =雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，p =五重峰，dd =雙重峰之雙重峰，ddd =雙重峰之雙重峰之雙重峰，dt =三重峰之雙重峰，td =雙重峰之三重峰，tt =三重峰之三重峰且m =多重峰。
用梯度溶離進行HPLC-MS分析。用矽膠管柱在正相及逆相中進行中壓液相層析(MPLC)。 實例1-合成中間化合物
本文中描述可用於製備多種本發明之最終化合物之若干例示性中間化合物或合成子的合成及表徵之細節。應理解，所描述之合成方法及中間化合物與一般可獲得的起始物質組合可容易地適於合成多種式(I)-(XIc)化合物，包括表1之化合物中之任一者。 合成中間化合物 51
Figure 02_image381
步驟 1 ：
向5-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(500 mg，1.40 mmol)於EtOH(10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加Fe (391 mg，7.00 mmol)及NH 4Cl (748 mg，13.99 mmol)，在60℃下攪拌反應混合物1 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之5-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(430 mg，93.88%產率)。MS: m/z = 328.2 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ：
向5-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(430 mg，1.31 mmol)及2-溴-2-甲基丙酸(658 mg，3.94 mmol)於 i-PrOH(10 mL)中之溶液中添加TEA (399 mg，3.94 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈白色固體之2-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸(400 mg，73.65%產率)。MS: m/z = 414.3 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ：
向2-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸(370 mg，894.87 μmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加SOCl 2(1 g，8.41 mmol)，在60℃下攪拌反應混合物16 h。濃縮反應混合物且將殘餘物倒入水(30 mL)中且用EA (10mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到 中間化合物 51，即呈白色固體之2-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(150 mg，39.27%產率)。MS: m/z = 428.4 (M+1, ESI+)。 合成中間化合物 52
Figure 02_image383
步驟 1 ：
在70℃下攪拌4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯氯(5 g，12.17 mmol)於H 2O (50 mL)中之混合物3 h。過濾反應混合物且在減壓下乾燥濾餅以得到呈白色固體之4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺酸(4.45 g，93.18%產率)。MS: m/z =393.1 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ：
在-50℃下向發煙硝酸(20 mL)及DCM (20 mL)中逐份添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺酸(4.45 g，11.34 mmol)之混合物，使反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。將反應混合物倒入冰水(100 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取，合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物以得到呈黃色固體之2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(1.05 g，25.91%產率)。MS: m/z =358.2 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ：
向2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(1.10 g，3.08 mmol)於EtOH (10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加Fe (516 mg，9.23 mmol)及NH 4Cl (540 mg，9.23 mmol)，在70℃下攪拌反應混合物3 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之2-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(980 mg，97.25%產率)。MS: m/z = 328.2 (M+1, ESI+)。 步驟 4 ：
向2-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(980 mg，2.99 mmol)及2-溴-2-甲基丙酸(1 g，5.99 mmol)於 i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (909 mg，8.98 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc (30mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸(430 mg，34.74%產率)。MS: m/z = 414.2 (M+1, ESI+)。 步驟 5 ：
向2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸(300 mg，725.57 μmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加SOCl 2(259 mg，2.18 mmol)，在70℃下攪拌反應混合物16 h。濃縮反應混合物且將殘餘物倒入水(30 mL)中且用EA (10mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到 中間化合物 52，即呈黃色固體之2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(278 mg，89.63%產率)。MS: m/z = 428.3 (M+1, ESI+)。 合成中間化合物 53
Figure 02_image385
步驟 1 ：
向5-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(2.5 g，7.64 mmol)及1-溴環丁烷-1-羧酸(2.05 g，11.45 mmol)於i-PrOH (30 mL)中之溶液中添加TEA (2.32 g，22.91 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物16 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，以得到呈黃色固體之1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)環丁烷-1-羧酸(1.5 g，46.17%產率)。MS: m/z = 426.2 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ：
向1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)環丁烷-1-羧酸(1.5 g，3.53 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加SOCl 2(2.10 g，17.63 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物16 h。濃縮反應混合物且將殘餘物倒入水(30 mL)中且用EA (10mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到 中間化合物 53，即呈黃色固體之1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)環丁烷-1-羧酸甲酯(1 g，64.51%產率)。MS: m/z = 440.2 (M+1, ESI+)。 合成中間化合物 54
Figure 02_image387
步驟 1 ：
向2-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(3.2 g，9.77 mmol)及1-溴環丁烷-1-羧酸(3.5 g，19.55 mmol)於 i-PrOH (40 mL)中之溶液中添加TEA (2.97 g，29.32 mmol)，在90℃下攪拌反應混合物16 h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由管柱層析純化殘餘物，以得到呈白色固體之1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)環丁烷-1-羧酸(2 g，48.09%產率)。MS: m/z = 426.1 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ：
向1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)環丁烷-1-羧酸(2 g，4.70 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加SOCl 2(1.68 g，14.10 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物16 h。濃縮反應混合物且將殘餘物倒入水(30 mL)中且用EA (10mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到 中間化合物 54，即呈白色固體之1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)環丁烷-1-羧酸甲酯(1 g，48.40%產率)。MS: m/z = 440.2(M+1, ESI+)。 合成中間化合物 55
Figure 02_image389
步驟 1 ：
向2-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(500 mg，1.53 mmol)及2-溴乙酸(255 mg，1.83 mmol)於 i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (464 mg，4.58 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)甘胺酸(400 mg，67.95%產率)。MS: m/z = 386.1 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ：
向(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)甘胺酸(400 mg，1.04 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加SOCl 2(617.36 mg，5.19 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物以得到 中間化合物 55，即呈黃色油狀物之(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)甘胺酸甲酯(350 mg，84.43%產率)。MS: m/z = 400.1 (M+1, ESI+)。 合成中間化合物 56
Figure 02_image391
步骤 1 ：
向2-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(500 mg，1.53 mmol)及2-溴丙酸(280 mg，1.83 mmol)於 i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (464 mg，4.58 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)丙胺酸(360 mg，59.01%產率)。MS: m/z = 400.1 (M+1, ESI+)。 步骤 2 ：
向(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)丙胺酸(360 mg，901 μmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加SOCl 2(536 mg，4.51 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物以得到 中間化合物 56，即呈黃色油狀物之(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)丙胺酸甲酯(310 mg，83.19%產率)。MS: m/z = 414.1 (M+1, ESI+)。 合成中間化合物 57
Figure 02_image393
向2-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(1 g，3.05 mmol)及二氫呋喃-3(2H)-酮(525.93 mg，6.11 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加TMSCN (453.60 mg，4.58 mmol)及ZnCl 2(83.08 mg，610.91 μmol)，在50℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(80 mL)中，用EA (30mL×3)萃取，藉由鹽水(80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到 中間化合物 57，即呈黃色固體之3-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)四氫呋喃-3-甲腈(1.09 g，84.46%產率)。MS: m/z =423.2 (M+1, ESI+)。 合成中間化合物 58
Figure 02_image395
步驟 1 ：
在0℃下向環戊烷甲酸(10 g，86.12 mmol)與紅P (red P) (1.33 g，43.06 mmol)之混合物中逐份添加Br 2(27.56 g，172.24 mmol)，此後，在60℃下攪拌反應混合物6 h。反應混合物用EA (200 mL)稀釋且用鹽水(100 mL×2)洗滌，有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之1-溴環戊烷-1-羧酸(12 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (s, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H)。 步驟 2 ：
向2-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(800 mg，2.44 mmol)及1-溴環戊烷-1-羧酸(943.43 mg，4.89 mmol)於i-PrOH (15 mL)中之溶液中添加TEA (741.82 mg，7.33 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(100 mL)中且用EA (40mL×3)萃取，藉由鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)環戊烷-1-羧酸(336 mg，31.29%產率)。MS: m/z =440.1 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ：
向1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)環戊烷-1-羧酸(336 mg，764.49 μmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中逐份添加SOCl 2(2 mL)，在70℃下攪拌反應混合物16 h。濃縮反應混合物且將殘餘物倒入水(30 mL)中且用EA (10mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到 中間化合物 58，即呈黃色固體之1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)環戊烷-1-羧酸甲酯(140 mg，40.38%產率)。MS: m/z =454.2 (M+1, ESI+)。 合成中間化合物 59
Figure 02_image397
步驟 1 ：
向2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(25 g，139.6 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中逐份添加NBS (27.3 g，153.5 mmol)，在25℃下攪拌所得混合物16 h。將反應混合物倒入水(800 mL)中且用EA (200 mL×3)萃取，合併之有機層用水(800 mL)及鹽水(800 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(27.5 g，76.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (dd, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.81 (br s, 2H)。 步驟 2 ：
向4-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(27.5 g，107)於THF (200 mL)中之溶液中添加Ac 2O (30 g，294 mmol)，在60℃下攪拌所得混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之N-(4-溴基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(30 g，93.4%產率)。MS: m/z = 301.8 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ：
向N-(4-溴基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(30 g，100 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加CuCN (17.8 g，200 mmol)，在150℃下攪拌所得混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(800 mL)中且用EA (200 mL×3)萃取，合併之有機層用水(800 mL)及鹽水(800 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之N-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(19 g，77%產率)。MS: m/z = 246.9 (M+1, ESI+)。 步驟 4 ：
向N-(4-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺(19 g，77 mmol)於EtOH (100 ml)中之溶液中添加5 M HCl (100 mL)，在80℃下攪拌所得混合物2 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之4-胺基-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(12.8 g，80%產率)。MS: m/z = 205.1 (M+1, ESI+)。 步驟 5 ：
向三光氣(20.3 g，176.5 mmol)於H 2O (200 mL)中之溶液中逐份添加4-胺基-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(7.2 g，35.3 mmol)，在25℃下攪拌所得混合物16 h。將反應混合物倒入冰水(200 mL)中且用DCM (100 mL×3)萃取，合併之有機層用水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到 中間化合物 59，即呈無色油狀物之3-氟-4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(5.5 g，62.8%產率)。 實例2-合成最終化合物
本文中描述本發明之若干例示性化合物的合成及表徵之細節。應理解，所描述之合成方法及物質可容易地適於合成多種式(I)-(XIc)化合物，包括表1之化合物中之任一者。 合成化合物 1
Figure 02_image399
在0℃下向4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(68 mg，365 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (29 mg，730 μmol，60%純度)，在0℃下攪拌反應混合物0.5 h，隨後向以上溶液中添加4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯氯(100 mg，243 μmol)。在25℃下攪拌所得混合物3 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 1，即呈白色固體之N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺(75 mg，54.97%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.12 (s, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.19-4.14 (m, 5H), 2.76 (t, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 561.4 (M+1, ESI+); HRMS: 561.1527。 合成化合物 5
Figure 02_image401
在0℃下向5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(170 mg，0.9 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (55 mg，1.3 mmol，60%純度)，在0℃下攪拌反應混合物0.5 h，隨後向以上溶液中添加4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯氯(300 mg，0.9 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物3 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 5，即呈黃色固體之N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺(60 mg，11.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.19-4.16 (m, 5H), 2.77 (t, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.94 (t, 3H); MS: m/z = 562.0 (M+1, ESI+); HRMS: 562.1478。 合成化合物 6
Figure 02_image403
在0℃下向5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(170 mg，0.9 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (55 mg，1.3 mmol，60%純度)，在0℃下攪拌反應混合物0.5 h，隨後向以上溶液中添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯氯(300 mg，0.9 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物3 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 6，即呈白色固體之N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺(50 mg，10.0%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.93 (t, 3H); MS: m/z = 562.0 (M+1, ESI+); HRMS: 562.1478。 合成化合物 7
Figure 02_image405
在0℃下向4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(68 mg，365 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (29 mg，730 μmol，60%純度)，在0℃下攪拌反應混合物0.5 h，隨後向以上溶液中添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯氯(100 mg，243 μmol)。在25℃下攪拌所得混合物3 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 7，即呈白色固體之N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺(60 mg，43.98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.77 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 3H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 0.95 (t, 3H); MS: m/z = 561.3 (M+1, ESI+); HRMS: 561.1525。 合成化合物 8
Figure 02_image407
在0℃下向4-胺基-2-氯苯并腈(84 mg，548 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (44 mg，1.10 mmol，60%純度)，在0℃下攪拌反應混合物0.5 h，隨後向以上溶液中添加4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯氯(150 mg，365 μmol)。在25℃下攪拌所得混合物3 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 8，即呈白色固體之N-(3-氯-4-氰基苯基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺(90 mg，46.78%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H),  4.21-4.16 (m, 5H), 2.78 (t, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.95 (t, 3H); MS: m/z = 527.3 (M+1, ESI+); HRMS: 527.1263。 合成化合物 9
Figure 02_image409
在0℃下向4-胺基-2-氯苯并腈(84 mg，548 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (44 mg，1.10 mmol，60%純度)，在0℃下攪拌反應混合物0.5 h，隨後向以上溶液中添加4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯氯(150 mg，365 μmol)。在25℃下攪拌所得混合物3 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 9，即呈白色固體之N-(3-氯-4-氰基苯基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺(85 mg，44.18%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.94 (t, 3H); MS: m/z = 527.3 (M+1, ESI+); HRMS: 527.1262。 合成化合物 10
Figure 02_image411
步驟 1 ：
向(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯(12.5 g，50.96 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-martin) (32.42 g，76.45 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物3 h。將反應混合物倒入水(500 mL)中且用DCM (100 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈白色固體之(R)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯(10 g，80.66%產率)。MS: m/z =144.2 (M-100+1, ESI+)。 步驟 2 ：
向(R)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯(10 g，41.11 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加苯基甲胺(5.29 g，49.33 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物0.5 h。隨後向以上反應混合物中添加NaBH(OAc) 3(13.07 g，61.66 mmol)，在25℃下再攪拌所得混合物3 h。將反應混合物倒入水(500 mL)中且用DCM (100 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之(2R)-4-(苯甲基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯(10.5 g，76.38%產率)。MS: m/z =335.1 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ：
向(2R)-4-(苯甲基胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯(7.5 g，22.46 mmol)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.8 g)，在25℃下在H 2下攪拌反應混合物6 h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，以得到呈黃色油狀物之(2R)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯(4.0 g，76.38%產率)。MS: m/z = 245.2 (M+1, ESI+)。 步驟 4 ：
向(2R)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯(4 g，16.37 mmol)及CbzCl (4.90 g，19.65 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TEA (6.35 g，49.12 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物5 h。將反應混合物倒入水(150 mL)中且用DCM (50 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之(2R)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯(5.4 g，87.15%產率)。MS: m/z = 279.1 (M-100+1, ESI+)。 步驟 5 ：
在0℃下向(2R)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯(5.4 g，14.27 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中逐份添加LAH (813 mg，21.40 mmol)，隨後在25℃下攪拌反應混合物3 h。將反應混合物緩慢倒入冰水(150 mL)中且用EA (100 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈無色油狀物之(2R)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.9 g，58.00%產率)。MS: m/z = 251.1 (M-100+1, ESI+)。 步驟 6 ：
向(2R)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(4.5 g，12.84 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(5.45 g，12.84 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物2 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用DCM (30 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈無色油狀物之(2R)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-甲醯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.9 g，64.82%產率)。MS: m/z =249.2 (M-100+1, ESI+)。 步驟 7 ：
向(2R)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-甲醯基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.9 g，8.32 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TMSCF 3(1.54 g，10.82 mmol)及CsF (127 mg，832 μmol)，在25℃下攪拌反應混合物2 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EA (30 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之(2R)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-((三甲基矽基)氧基)乙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.35 g，57.55%產率)。MS: m/z = 391.2 (M-100+1, ESI+)。 步驟 8 ：
向(2R)-4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-((三甲基矽基)氧基)乙基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.35 g，4.79 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加3M HCl/EA (5 mL)，在25℃下攪拌反應混合物2 h。將反應混合物倒入aq. NaHCO 3(40 mL)中且用EA (10 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈棕色油狀物之((5R)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.50 g，4.71 mmol，98.38%產率)。MS: m/z = 319.0 (M+1, ESI+)。 步驟 9 ：
向((5R)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(1.50 g，4.71 mmol)及4-溴-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.77 g，7.07 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.95 g，14.14 mmol)及RuPhosPd-G 2(183.02 mg，235.63 μmol)，在110℃下在N 2下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之((5R)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(869 mg，37.83%產率)。MS: m/z = 488.1 (M+1, ESI+)。 步驟 10 ：
向((5R)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸苯甲酯(869 mg，1.78 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加TMSI (1.07 g，5.35 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物1 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EA (40 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈灰白色固體之4-((2R)-4-胺基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(70 mg，11.11%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.38 (q, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.72 (dd, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.48 (d, 1H); MS: m/z = 354.0 (M+1, ESI+)。 步驟 11 ：
向4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯氯(70 mg，170 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加4-((2R)-4-胺基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(60 mg，170 μmol)及TEA (51.50 mg，508.91 μmol)，在25℃下攪拌反應混合物5 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用EA (10 mL×3)萃取，合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 10，即呈白色固體之N-((5R)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺(15 mg，12.15%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98-7.95 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.17 (t, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.88 (t, 3H); MS: m/z = 728.3 (M+1, ESI+)。 合成化合物 11
Figure 02_image413
向4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯氯(250 mg，608.46 μmol)及(S)-4-(1-(2-胺丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯并腈(190 mg，730.15 μmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(168 mg，1.22 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物16 h。過濾且在減壓下濃縮，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 11，即呈白色固體之(S)-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺醯胺(102 mg，26.35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 3H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.17-4.06 (m, 7H), 3.71 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); MS: m/z = 635.2 (M+1, ESI+); HRMS: 635.1952。 合成化合物 13
Figure 02_image415
步驟 1 ：
向三光氣(8.34 g，72.53 mmol)於H 2O (50 mL)中之溶液中逐份添加4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(4.5 g，24.18 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物5 h。將反應混合物倒入冰水(100 mL)中且用DCM (40 mL×3)萃取，合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈白色固體之4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.02 g，18.49%產率)。 步驟 2 ：
向 化合物 51，即2-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(150 mg，350.88 μmol)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(160 mg，702 μmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加乙酸異丙酯(3 g，29.37 mmol)，在85℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物倒入水(150 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取，合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 13，即呈白色固體之4-(3-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(110 mg，50.27%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.36 (t, 3H), 0.93 (t, 3H); MS: m/z = 624.2 (M+1, ESI+); HRMS: 624.1998。 合成化合物 18
Figure 02_image417
步驟 1 ：
向三光氣(8.34 g，72.53 mmol)於H 2O (50 mL)中之溶液中逐份添加4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(4.5 g，24.18 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物5 h。將反應混合物倒入冰水(100 mL)中且用DCM (40 mL×3)萃取，合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈白色固體之4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.02 g，18.49%產率)。 步驟 2 ：
向 化合物 52，即2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(278 mg，650.30 μmol)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(178 mg，780.36 μmol)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加乙酸異丙酯(1.33 g，13 mmol)，在85℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物倒入水(150 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取，合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 18，即呈白色固體之4-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(100 mg，24.66%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.34 (t, 3H), 0.91 (t, 3H);MS: m/z = 624.1 (M+1, ESI+); HRMS: 624.1996。 合成化合物 19
Figure 02_image419
步驟 1 ：
向三光氣(6.14 g，53.44 mmol)於H 2O (15 mL)中之溶液中逐份添加5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(2.00 g，10.69 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物5 h。將反應混合物倒入冰水(100 mL)中且用DCM (40 mL×3)萃取，合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之5-異硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.0 g，40.81%產率)。 步驟 2 ：
向 化合物 51，即2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(350 mg，818.72 μmol)及5-異硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(225 mg，982.47 μmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加乙酸異丙酯(1.67 g，16.37 mmol)，在85℃下攪拌反應混合物3 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 19，即呈白色固體之5-(3-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(158 mg，30.90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.37 (t, 3H), 0.93 (t, 3H); MS: m/z = 625.2 (M+1, ESI+); HRMS: 625.1951。 合成化合物 20
Figure 02_image421
向 化合物 52，即2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(200 mg，467.84 μmol)及5-異硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(161 mg，702 μmol)於NMP (10 mL)中之溶液中添加乙酸異丙酯(5 mL)，在115℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物倒入水(150 mL)中且用DCM (30 mL×3)萃取，合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 20，即呈白色固體之5-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(105 mg，35.93%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.73 (q, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.34 (t, 3H), 0.93-0.91 (t, 3H);MS: m/z = 625.2 (M+1, ESI+); HRMS: 625.1944。 合成化合物 21
Figure 02_image423
向 化合物 53，即1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)環丁烷-1-羧酸甲酯(280 mg，637 μmol)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(175 mg，764 μmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加乙酸異丙酯(1.30 g，12.74 mmol)，在85℃下攪拌反應混合物3 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 21，即呈白色固體之4-(5-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(80 mg，19.75%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.36 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 636.2 (M+1, ESI+); HRMS: 636.1998。 合成化合物 22
Figure 02_image425
向 化合物 54，即1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)環丁烷-1-羧酸甲酯(500 mg，1.14 mmol)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(260 mg，1.14 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加乙酸異丙酯(10 mL)，在85℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物倒入水(200 mL)中且用DCM (40 mL×3)萃取，合併之有機層用水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 22，即呈白色固體之4-(5-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(100 mg，13.83%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.90 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 5H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.62 (t, 3H), 0.99 (t, 3H); MS: m/z = 636.1 (M+1, ESI+); HRMS: 636.1992。 合成化合物 23
Figure 02_image427
向1-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)胺基)環丁烷-1-羧酸甲酯(700 mg，1.59 mmol)及5-異硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(438 mg，1.91 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加乙酸異丙酯(3.25 g，31.85 mmol)，在85℃下攪拌反應混合物3 h。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取，合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之5-(5-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(200 mg，19.72%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.25-4.14 (m, 5H), 2.76 (t, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 637.0 (M+1, ESI+); HRMS: 637.1949。 合成化合物 24
Figure 02_image429
向 化合物 54，即1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)環丁烷-1-羧酸甲酯(500 mg，1.14 mmol)及5-異硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(261 mg，1.14 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加乙酸異丙酯(5 mL)，在85℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 24，即呈白色固體之5-(5-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(95 mg，13.12%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ  9.89 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.36 (dd, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 5H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.62 (t, 3H), 0.99 (t, 3H); MS: m/z = 637.1 (M+1, ESI+); HRMS: 637.1945。 合成化合物 25
Figure 02_image431
向 化合物 55，即(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)甘胺酸甲酯(350 mg，876.22 μmol)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(240 mg，1.05 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加AcOH (526 mg，8.76 mmol)，在120℃下攪拌反應混合物1 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 25，即呈白色固體之4-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(86 mg，16.48%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.92 (t, 3H);MS: m/z = 596.3 (M+1, ESI+); HRMS: 596.1689。 合成化合物 26
Figure 02_image433
向 化合物 56，即(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)丙胺酸甲酯(310 mg，749.75 μmol)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(205 mg，900 μmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加AcOH (450 mg，7.50 mmol)，在120℃下攪拌反應混合物1 h。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 26，即呈白色固體之4-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4-甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(80 mg，17.50%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 5.10 (q, 2H), 4.20-4.14 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.43 (d, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 610.2 (M+1, ESI+); HRMS: 610.1841。 合成化合物 27
Figure 02_image435
在-10℃下向5-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(341.13 mg，1.83 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中逐份添加三光氣(272 mg，916 μmol)且在此溫度下攪拌0.5 h，隨後添加TEA (232 mg，2.29 mmol)再攪拌15 min。此後，向以上混合物中添加2-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(500 mg，1.53 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液且在-10℃下攪拌1 h。蒸發所得混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 27，即呈白色固體之1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)脲(85 mg，10.32%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.08 (dd, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 0.92 (t, 3H);MS: m/z = 540.1 (M+1, ESI+); HRMS: 540.1967。 合成化合物 28
Figure 02_image437
在80℃下攪拌2-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(350 mg，1.07 mmol)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(293 mg，1.28 mmol)於NMP (6 mL)中之混合物3 h。將所得混合物冷卻至室溫且倒入水(60 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 28，即呈白色固體之1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)硫脲(140 mg，23.57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.13 (dd, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 0.90 (t, 3H); MS: m/z = 556.1 (M+1, ESI+); HRMS: 556.1739。 合成化合物 29
Figure 02_image439
步驟 1 ：
向4-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(500 mg，1.68 mmol)及氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸三級丁酯(319 mg，1.85 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(154 mg，168 μmol)、氧雜蒽膦(xantphos) (49 mg，84 μmol)及Cs 2CO 3(1.10 g，3.37 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物1 h。將所得混合物冷卻至室溫且倒入水(60 mL)中且用EA (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯(330 mg，57.43%產率)。MS: m/z = 342.1 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ：
向(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯(330 mg，967 μmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (1.10 g，9.67 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物16 h。在減壓下蒸發混合物以得到呈黃色油狀物之4-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(230 mg，98.71%產率)。MS: m/z = 242.2 (M+1, ESI+)。 步骤 3 ：
向4-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(230 mg，954 μmol)及4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯氯(411 mg，1.00 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(527 mg，3.81 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物1 h。過濾混合物且在減壓下蒸發濾液，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 29，即呈白色固體之N-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺(140 mg，99.2%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 4.30-4.18 (m, 5H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.89 (t, 3H); MS: m/z =616.1 (M+1, ESI+); HRMS: 616.1950。 合成化合物 30
Figure 02_image441
步驟 1 ：
向4-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(500 mg，1.68 mmol)及哌啶-4-基胺基甲酸三級丁酯(405 mg，2.02 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(154 mg，168 μmol)、氧雜蒽膦(49 mg，84 μmol)及Cs 2CO 3(1.10 g，3.37 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物2 h。將所得混合物冷卻至室溫且倒入水(60 mL)中且用EA (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(390 mg，62.72%產率)。MS: m/z = 370.2 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ：
向(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(390 mg，1.06 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TFA (1.20 g，10.56 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物16 h。在減壓下蒸發混合物以得到呈黃色油狀物之4-(4-胺基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(270 mg，94.97%產率)。MS: m/z = 270.2 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ：
向4-(4-胺基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(270 mg，1.00 mmol)及4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯氯(411 mg，1.00 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(554 mg，4.01 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物1 h。過濾混合物且在減壓下蒸發濾液，藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 30，即呈白色固體之N-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺(185 mg，28.58%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 5H), 0.90 (t, 3H); MS: m/z =644.1 (M+1, ESI+); HRMS: 644.2261。 合成化合物 31
Figure 02_image443
步驟 1 ：
向4-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(500 mg，1.68 mmol)及吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯(408 mg，2.19 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(77 mg，84 μmol)、氧雜蒽膦(146 mg，253 μmol)及Cs 2CO 3(1.65 g，5.05 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物3 h。將所得混合物冷卻至室溫且倒入水(60 mL)中且用EA (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(531 mg，88.76%產率)。MS: m/z =356.1 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ：
向(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(531 mg，1.49 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加3 M HCl/EA (4 mL)，在25℃下攪拌反應混合物2 h。在減壓下蒸發混合物以得到呈黃色固體之4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(300 mg，78.66%產率)。MS: m/z = 256.1 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ：
向4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(100 mg，391.79 μmol)及4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯氯(161 mg，392 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (119 mg，1.18 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物3 h。將所得混合物倒入水(60 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之N-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺(130 mg，52.70%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 0.91 (t, 3H); MS: m/z = 630.1 (M+1, ESI+); HRMS: 630.2106。 合成化合物 32
Figure 02_image445
步驟 1 ：
向4-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(300 mg，1.01 mmol)及(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(263 mg，1.31 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(46 mg，51μmol)、氧雜蒽膦(88 mg，152 μmol)及Cs 2CO 3(987 mg，3.03 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物3 h。將所得混合物冷卻至室溫且倒入水(60 mL)中且用EA (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(315 mg，84.44%產率)。MS: m/z =314.0 (M-56+1, ESI+)。 步驟 2 ：
向(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(310 mg，839 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加3 M HCl/EA(4 mL)，在25℃下攪拌反應混合物2 h。在減壓下蒸發混合物以得到呈黃色固體之4-(3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(220 mg，97.36%產率)。MS: m/z = 270.0 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ：
向4-(3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(220 mg，817 μmol)及4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯氯(336 mg，817 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (248 mg，2.45 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物3 h。將所得混合物倒入水(60 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 32，即呈白色固體之N-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基吡咯啶-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺(150 mg，28.52%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.69 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.03-7.97 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.88 (t, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 3H), 1.34 (t, 3H), 0.90 (t, 3H);MS: m/z = 644.1 (M+1, ESI+); HRMS: 644.1901。 合成化合物 33
Figure 02_image447
步驟 1 ：
向4-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(500 mg，1.68 mmol)及(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(438 mg，2.19 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(77 mg，84 μmol)、氧雜蒽膦(146 mg，253 μmol)及Cs 2CO 3(1.65 g，5.05 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物3 h。將所得混合物冷卻至室溫且倒入水(60 mL)中且用EA (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(522 mg，83.96%產率)。MS: m/z =370.1 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ：
向(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯(522 mg，1.41 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加3 M HCl/EA(5 mL)，在25℃下攪拌反應混合物2 h。在減壓下蒸發混合物以得到呈黃色固體之4-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(378 mg，99.34%產率)。MS: m/z = 270.1 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ：
向4-(4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(378 mg，1.40 mmol)及4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯氯(577 mg，1.40 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (426 mg，4.21 mmol)，在25℃下攪拌反應混合物3 h。將所得混合物倒入水(60 mL)中且用DCM (10 mL×3)萃取，合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 33，即呈白色固體之N-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-3-基)-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯磺醯胺(170 mg，18.81%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.70 (s, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 4.23-4.05 (m, 4H), 3.77 (dd, 1H), 2.84-2.77 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (dd, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.91 (t, 3H);MS: m/z = 644.2 (M+1, ESI+); HRMS: 644.1899。 合成化合物 34
Figure 02_image449
向 化合物 57，即3-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)四氫呋喃-3-甲腈(1.09 g，2.58 mmol)及4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲腈(576.27 mg，3.10 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加TCDI (551.74 mg，3.10 mmol)，在105℃下攪拌反應混合物22 h。將反應溶液冷卻至室溫且在減壓下濃縮，向殘餘物中添加DMA (2 mL)及EtOH (20 mL)。將混合物加熱至70℃且添加氯化氫(2 M，4 mL)，隨後在此溫度下攪拌2小時。將所得混合物倒入水(200 mL)中且用EA (50mL×3)萃取，藉由鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 34，即呈白色固體之4-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(60 mg，3.57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.67 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.91 (t, 3H);MS: m/z = 652.4 (M+1, ESI+); HRMS: 652.1942。 合成化合物 38
Figure 02_image451
向 化合物 58，即1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)環戊烷-1-羧酸甲酯(140 mg，309 μmol)及4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(85 mg，370 μmol)於NMP (8 mL)中之溶液中添加乙酸異丙酯(4 mL)，在85℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物倒入水(80 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取，合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 38，即呈白色固體之4-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(130 mg，64.82%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 0.93 (t, 3H);MS: m/z = 650.4 (M+1, ESI+); HRMS: 650.2159。 合成化合物 47
Figure 02_image453
向 化合物 52，即2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)-2-甲基丙酸甲酯(540 mg，1.26 mmol)及 化合物 59，即3-氟-4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.55 g，6.3 mmol)於NMP (8 mL)中之溶液中添加乙酸異丙酯(2 mL)，在110℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物倒入水(80 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取，合併之有機層用水(80 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 47，即呈淡黃色固體之4-(3-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4,4-二甲基-5-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(90 mg，11%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.67 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.54 (dd, 6H), 1.33 (t, 3H), 0.91 (t, 3H); MS: m/z = 642.4 (M+1, ESI+); HRMS: 642.1904。 合成化合物 48
Figure 02_image455
向 化合物 54，即1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)環丁烷-1-羧酸甲酯(600 mg，1.36 mmol)及 化合物 59，即3-氟-4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.67 g，6.8 mmol)於NMP (8 mL)中之溶液中添加乙酸異丙酯(2 mL)，在110℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物倒入水(80 mL)中且用DCM (20 mL×3)萃取，合併之有機層用水(80 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 48，即呈淡黃色固體之4-(5-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-8-側氧基-6-硫酮基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(120 mg，13.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 4.19 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), 0.91 (t, 3H); MS: m/z = 654.4 (M+1, ESI+); HRMS: 654.1901。 合成化合物 49
Figure 02_image457
向 化合物 57，即3-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)四氫呋喃-3-甲腈(900 mg，2.13 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加 化合物 59，即3-氟-4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.57 g，6.39 mmol)，在70℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，將殘餘物溶解於EtOH (50 mL)及DMA (5 mL)中，隨後向以上溶液中添加2 N HCl (5 mL)。在70℃下攪拌所得混合物2 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，將殘餘物倒入水(80 mL)中，用EA (30mL×3)萃取，藉由鹽水(80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 49，即呈淡黃色固體之4-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(135 mg，9.46%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 670.4 (M+1, ESI+); HRMS: 670.1849。 合成化合物 50
Figure 02_image459
步驟 1 ：
向2-(5-胺基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-4(3H)-酮(1 g，3.05 mmol)及環戊酮(514 mg，6.11 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加TMSCN (454 mg，4.58 mmol)及ZnCl 2(83 mg，610.91 μmol)，在50℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(80 mL)中，用EA (30mL×3)萃取，藉由鹽水(80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色固體之1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)環戊烷-1-甲腈(1.15 g，89.53%產率)。MS: m/z =421.3 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ：
向1-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)胺基)環戊烷-1-甲腈(1 g，2.38 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加 化合物 59，即3-氟-4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.76 g，7.13 mmol)，在70℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，將殘餘物溶解於EtOH (50 mL)及DMA (5 mL)中，隨後向以上溶液中添加2 N HCl (5 mL)。在70℃下攪拌所得混合物2 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮，將殘餘物倒入水(80 mL)中，用EA (30mL×3)萃取，藉由鹽水(80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到 化合物 50，即呈黃色固體之4-(1-(4-乙氧基-3-(5-甲基-4-側氧基-7-丙基-3,4-二氫咪唑并[5,1-f][1,2,4]三𠯤-2-基)苯基)-4-側氧基-2-硫酮基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-3-基)-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(126 mg，7.94%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.67 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 4H), 1.76-1.71 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 0.92 (t, 3H); MS: m/z = 668.5 (M+1, ESI+); HRMS: 668.2057。 實例3-人類PDE-5A1抑制檢定
此實例說明藉由本發明之例示性化合物(例如，如本文中所描述)對人類PDE-5A1的活體外抑制。 物質
將檸檬酸西地那非(Sildenafil citrate) (目錄號LKT-S3313，Axxora，San Diego，CA)、鹽酸伐地那非(Vardenafil hydrochloride)三水合物(目錄號SML2103，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)、PDE檢定緩衝液(目錄號60393，BPS bioscience，San Diego，CA)、PDE結合劑(目錄號60390，BPS bioscience，San Diego，CA)及PDE結合劑稀釋劑(cGMP，目錄號60392，BPS bioscience，San Diego，CA)用於檢定。由Ildong Pharmaceuticals Co., Ltd供應測試化合物。 實驗方案
用於此實驗中之酶及基質概述於 表 2中。
表 2-酶及基質
檢定 目錄號 酶批次號 使用之酶(ng/反應物) 基質
PDE5A1 60050 181008-G 0.2 100 nM FAM-cGMP
首先在100% DMSO中進行化合物之連續稀釋，最高濃度為1 mM及0.1 mM。各中間化合物稀釋物(在100% DMSO中)將隨後直接用10倍稀釋至檢定緩衝液中以得到10% DMSO，且將5 μL稀釋物添加至50 μL反應物中，使得在所有反應中DMSO之最終濃度為1%。
酶反應在室溫下在含有PDE檢定緩衝液、100 nM FAM-cGMP、PDE酶(表2)及測試化合物之50 μL混合物中進行60分鐘。
在酶反應之後，將100 μL之結合溶液(用結合劑稀釋劑稀釋結合劑之1:100)添加至各反應物中，且在室溫下進行反應60分鐘。
在485 nm之激發及528 nm之發射下使用Tecan Infinite M1000微盤讀取器量測螢光強度。 資料分析
PDE活性檢定在各濃度下重複兩次進行。螢光強度使用Tecan Magellan6軟體轉化成螢光偏振。在各資料集中在不存在化合物之情況下的螢光偏振(FP t)定義為100%活性。在不存在PDE及化合物之情況下，將各資料集中之螢光偏振值(FP b)定義為0%活性。在化合物之存在下活性百分比係根據 方程式 1計算：
Figure 02_image461
( 方程式 1) 其中在化合物之存在下，FP=螢光偏振。
隨後使用藉由 方程式 2產生之S形劑量-反應曲線的非線性回歸分析繪製活性%值對比一系列化合物濃度：
Figure 02_image463
( 方程式 2)其中Y=活性百分比，B=最小活性百分比，T=最大活性百分比，X=化合物之對數，且希爾斜率(Hill Slope)=斜率因數或希爾係數。藉由引起半最大活性百分比之濃度測定IC 50值。 結果
結果列於 表 3中，其中IC 50值展示為範圍。
表3-人類PDE-5活動之活體外抑制
化合物編號 IC 50(nM) A: IC 50≤ 10 nM B: 10 nM ＜ IC 50≤100 nM C: IC 50＞ 100 nM 化合物編號 IC 50(nM) A: IC 50≤ 10 nM B: 10 nM ＜ IC 50≤100 nM C: IC 50＞ 100 nM  
PDE-5 PDE-5  
1 A 2 B  
3 B 4 B  
5 A 6 A  
7 A 8 A  
9 A 10 A  
11 C 13 C  
18 A 19 C  
20 A 21 C  
22 A 23 C  
24 A 25 A  
26 A 27 A  
28 A 29 A  
30 A 31 A  
32 A 33 A  
34 A 38 A  
47 A 48 A  
49 A 50 A  
如藉由此實例所說明，所測試化合物針對PDE-5展現極佳抑制活性。 實例4-雄激素受體(AR)報導子檢定
此實例說明由本發明之例示性化合物(例如，如本文中所描述)展現的針對雄激素受體(AR)之活體外拮抗活性。此實例之方案及結果係藉由Thermofisher Scientific進行及獲得。 測試化合物
在100% DMSO中在所要起始濃度之1000×(或更大)下接收測試化合物。若化合物以大於1000×濃度供應，則在100% DMSO中進行初始稀釋以使化合物達到1000×濃度。1000×測試化合物在100%DMSO中連續稀釋(以10.5之對數為增量)。 基質負載溶液
基質負載溶液由三種Life Technologies試劑組成：溶液A (10 Mm LiveBLAzer™-FRET B/G基質)、溶液B及溶液C。 雄激素受體 (AR)- 藉由 R1881 活化之拮抗劑篩選
將AR-UAS-bla GripTite™ 293細胞解凍且再懸浮於檢定培養基(無DMEM酚紅、2%經CD處理之FBS、0.1 mM NEAA、1 mM丙酮酸鈉、100 U/mL/100 μg/mL Pen/Strep)中直至312,500個細胞/mL之濃度。將4 μL乙酸環丙孕酮(對照拮抗劑起始濃度，3,160 nM)或化合物之10×連續稀釋添加至聚D-離胺酸檢定盤之適當孔中。將32 μL細胞懸浮液添加至孔中且在37 ℃/5% CO 2下在含化合物之含濕氣培育箱中預培育且對照拮抗劑滴定30分鐘。將4 μL預定EC80濃度之10×對照促效劑R1881添加至含有對照拮抗劑或化合物之孔中。該盤在含濕氣培育箱中於37 ℃/5% CO 2下培育16至24小時。向各孔中添加8 μL之1 μM基質負載溶液且在室溫下培育該盤2小時。在螢光盤讀取器(Tecan Safire 2)上讀取該盤。 結果
結果列於 表 4中，其中IC 50值展示為範圍。
表4-活體外雄激素受體(AR)報導子檢定
化合物編號 濃度範圍(nM) A: IC 50≤ 500 nM B: 500 nM ＜ IC 50≤ 1000 nM C: IC 50＞ 1000 nM 化合物編號 濃度範圍(nM) A: IC 50≤ 500 nM B: 500 nM ＜ IC 50≤ 1000 nM C: IC 50＞ 1000 nM
IC 50 IC 50
13 B 18 A
19 B 20 A
21 A 22 A
23 A 25 C
26 C 27 C
28 C 29 B
30 A 31 B
32 C 33 C
34 A 38 A
47 A 48 A
49 B 50 A
實例5-雄激素受體(AR)放射性配位體結合檢定
此實例亦說明由本發明之例示性化合物(例如，如本文中所描述)展現的針對雄激素受體(AR)之活體外拮抗活性，且說明例示性化合物之結合親和力。 程序
此研究中所採用之方法已由以下文獻程序調適。
自人類LNCaP細胞獲得之人類雄激素受體用於經修飾之HEPES緩衝液pH 7.4。在4℃下用0.5 nM [ 3H]甲雌三烯醇酮培育70 μg (在必要時調節)等分試樣20小時。在1 μM睪固酮存在下估計非特異性結合。過濾及洗滌受體，隨後計數過濾器以測定[ 3H]甲雌三烯醇酮特異性結合(歷史值：Kd = 0.71 nM：特異性結合=75%；Bmax = 0.25 pmole/mg蛋白)。(參見例如Traish, A. M等人，Binding of 7a, 17a-dimethyl-19-nortestosterone (Mibolerone) to androgen and progesterone receptors in human and animal tissues. Endocrinology. 118(4): 1327-1333, 1986)。
在10 µM下篩選化合物。
在存在之情況下，IC 50值係藉由非線性最小平方回歸分析使用MathIQTM (ID Business Solutions Ltd., UK)測定。 結果
結果列於 表 6中，其中以下值展示為範圍：IC 50(nM)濃度範圍：(A)係指IC 50≤50 nM；(B)係指50 nM＜IC 50≤200；且(C)係指IC 50＞200 nM。
表6-活體外雄激素受體(AR)結合檢定
化合物 AR IC 50(nM)
13 C
18 A
19 C
20 B
21 C
22 B
23 C
24 B
26 C
29 B
30 A
31 B
32 C
33 C
34 B
38 A
47 A
48 A
49 A
50 A
如藉由此實例所說明，本發明之例示性化合物展現強力AR抑制活性及結合親和力。 6. 等效物及以引用之方式併入
儘管已參考較佳實施例及各種替代實施例特定展示及描述本發明，但應理解，在不偏離本發明之精神及範疇之情況下，熟習相關技術者可在其中作出形式及細節的各種變化。
出於所有目的，本說明書正文內引用之所有參考文獻、所頒予專利及專利申請案均以全文引用之方式併入本文中。
Figure 110146422-A0101-11-0002-1

Claims (45)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure 03_image001
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為連接部分； R 1及R 2係獨立地選自-H、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基、視情況經取代之(C 3-C 6)環烷基、視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基及視情況經取代之(C 2-C 4)烯基； 各R 13係選自-H、視情況經取代之(C 1-C 6)烷基及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基； 各R 14係獨立地選自-H、-CN、-OH、-NH 2、-NO 2、鹵素、視情況經取代之(C 1-C 5)烷基、視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基、視情況經取代之(C 1-C 5)烷氧基、視情況經取代之(C 3-C 6)環烷基及視情況經取代之(C 2-C 4)烯基； X 1為N或CR 14； X 2及X 3係獨立地選自N及CR 13； Y 1及Y 2係獨立地選自N及C，其中Y 1及Y 2中之一者為N； m為0至2；且 n為1至4。
  2. 如請求項1之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L-為-A-B-， 其中： -A-係選自共價鍵、視情況經取代之(C 6-C 12)芳基或(C 3-C 12)雜芳基、視情況經取代之-(C 3-C 12)雜芳基-(C 1-C 5)伸烷基-，視情況經取代之3員至6員雜環、-NHC(O)R 5-、
    Figure 03_image466
    及
    Figure 03_image468
    ；且 -B-係選自共價鍵、視情況經取代之3員至6員雜環、-NHC(O)R 5-、-O-、-S-、-NR 11-、
    Figure 03_image470
    ； 其中： R 11為H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基； R 5係選自-OH、-(C 1-C 5)烷基、-(C 1-C 5)鹵烷基及視情況經取代之(C 1-C 5)伸烷基； R 6及R 7各自獨立地為-H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；或R 6及R 7連同其所附接之氮原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員雜環； Z 1係選自O及S；且 -A-及-B-中之至少一者不為共價鍵。
  3. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(IIa)或(IIb)：
    Figure 03_image472
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基；且 -B-係選自共價鍵及視情況經取代之3員至6員雜環。
  4. 如請求項3之化合物，其中該化合物具有式(IIIa)或(IIIb)：
    Figure 03_image474
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 8及R 9係獨立地選自-H及視情況經取代之(C 1-C 3)烷基，或R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環；且 Z 1為O或S。
  5. 如請求項4之化合物，其中B為共價鍵且該化合物具有式(IVa)或(IVb)：
    Figure 03_image476
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項4之化合物，其中該化合物具有式(Va)或(Vb)：
    Figure 03_image478
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中p及q獨立地為1或2。
  7. 如請求項3之化合物，其中R 6及R 7各自為-H且該化合物具有式(VIa)或(VIb)：
    Figure 03_image480
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之化合物，其中-B-為鍵，且該化合物具有式(VIIa)或(VIIb)：
    Figure 03_image482
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(VIIIa)或(VIIIb)：
    Figure 03_image484
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 5)烷氧基。
  10. 如請求項9之化合物，其中-A-為共價鍵且該化合物具有式(IXa)或(IXb)：
    Figure 03_image486
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(Xa)或(Xb)；
    Figure 03_image488
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基； R 12為-H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基；且 -B-為-O-、-S-、-NH-、-SO 2-或-NHSO 2-。
  12. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(XIa)或(XIb)：
    Figure 03_image490
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3係選自-H及視情況經取代之(C 1-C 6)烷氧基；且 -B-係選自-O-、-S-、-SO 2-及-NHSO 2-。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為視情況經取代之(C 1-C 6)烷基； R 2為視情況經取代之(C 1-C 6)烷基； 各R 13及R 3為H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷氧基；且 各R 14及R 4係選自視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基、鹵素及H。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1、X 2及X 3各自為CH； X 1為N，且X 2及X 3各自為CH； X 2為N，且X 1及X 3各自為CH；或 X 3為N，且X 1及X 2各自為CH。
  15. 如請求項5之化合物，其中該化合物具有式(IVc)或(IVd)：
    Figure 03_image492
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽； 其中R 14為-H或鹵素。
  16. 如請求項15之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8及R 9各自獨立地為H或視情況經取代之(C 1-C 3)烷基。
  17. 如請求項16之化合物，其中該化合物係選自
    Figure 03_image494
    ， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項15之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 03_image496
    為
    Figure 03_image498
    。
  19. 如請求項18之化合物，其中該化合物係選自
    Figure 03_image500
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項15之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環，該視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環係選自視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基及視情況經取代之四氫呋喃。
  21. 如請求項20之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image502
    Figure 03_image504
    ， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項5之化合物，其中該化合物具有式(IVc)：
    Figure 03_image506
    或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： X 1為CH或N； R 14為-H或鹵素；且 R 8及R 9各自獨立地為H或(C 1-C 3)烷基(例如，R 8及R 9各自為-CH 3)，或R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至5員碳環或視情況經取代之4員或5員雜環(例如，環戊烷環丁烷、環戊烷、氧雜環丁烷或四氫呋喃)。
  23. 如請求項22之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image510
    ， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項5之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 2為N且X 3為CH，或X 2為CH且X 3為N； R 1為-CH 3； R 1為正丙基； R 1為乙氧基；且 R 8及R 9各自為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基，或R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環，該視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環係選自視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基及視情況經取代之四氫呋喃。
  25. 如請求項24之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image512
    ， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項6之化合物，其中該化合物具有式(Vc)：
    Figure 03_image514
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 8及R 9各自為視情況經取代之(C 1-C 3)烷基，或R 8及R 9連同其所附接之碳原子一起經循環連接，以提供視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環，該視情況經取代之3員至6員碳環或視情況經取代之3員至6員雜環係選自視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基及視情況經取代之四氫呋喃。
  27. 如請求項26之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image516
    ， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項8之化合物，其中該化合物具有式(VIIc)：
    Figure 03_image518
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項28之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image520
    ， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項9之化合物，其中該化合物具有式(VIIIc)：
    Figure 03_image522
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項30之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-A-為
    Figure 03_image524
    其中： R 12係選自-H、-OH、視情況經取代之(C 1-C 3)烷基及視情況經取代之(C 1-C 5)鹵烷基；且 r、s及t獨立地為0或1。
  32. 如請求項31之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image526
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項10之化合物，其中該化合物具有式(IXc)或(IXd)：
    Figure 03_image528
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項33之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image530
    ， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項9之化合物，其中該化合物具有式(VIIId)：
    Figure 03_image532
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項35之化合物，其中該化合物為
    Figure 03_image534
    ， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項12之化合物，其中該化合物具有式(XIc)：
    Figure 03_image536
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項37之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image538
    ， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 如請求項11之化合物，其中該化合物具有式(Xc)：
    Figure 03_image540
    或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-B-係選自-NH-、-O-、-S-及-SO 2-。
  40. 如請求項39之化合物，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image542
    ， 或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 一種醫藥組合物，其包含： 如請求項1至40中任一項之化合物，或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體，或其醫藥學上可接受之鹽；及 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  42. 一種調節雄激素受體及/或抑制PDE-5之方法，該方法包含使包含該雄激素受體及/或該PDE-5的生物系統與有效量之如請求項1至40中任一項之化合物或其溶劑合物、水合物、前藥及/或立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項41之醫藥組合物接觸。
  43. 如請求項42之方法，其中該生物系統係包含於活體外樣品中。
  44. 如請求項42之方法，其中該方法包含抑制雄激素受體。
  45. 如請求項42或44之方法，其中該方法包含抑制PDE-5。
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