JP2006522127A

JP2006522127A - イミダゾトリアジン化合物

Info

Publication number: JP2006522127A
Application number: JP2006509424A
Authority: JP
Inventors: チェウン，ムイ; キング，ナイジェル，ポール; クンツ，ケビン，ウェイン; ムック，ロバート，アンソニー，ジュニア．; ポバンツ，マーク，アンドリュー; サロビッチ，ジェイムス，マイケル; ウィルソン，ブライアン，ジョン
Original assignee: スミスクラインビーチャムコーポレーション
Priority date: 2003-04-01
Filing date: 2004-03-29
Publication date: 2006-09-28
Also published as: US7462614B2; EP1608656B1; US20060217382A1; WO2004087652A2; ES2326808T3; EP1608656A2; WO2004087652A3; ATE432936T1; DE602004021363D1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物:
【化１】

（式中、すべての基は本明細書に記載のものである)、それを含む医薬組成物、それの製造方法および医薬剤としてのその使用を提供する。

Description

本発明は、新規化合物、これらの化合物を含んでなる医薬製剤、および治療におけるこれらの化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、Polo様キナーゼにより媒介される疾患、感受性の高い新生物、および他の疾患の治療のための新規化合物および方法に関する。

Ｐｏｌｏ様キナーゼ（Polo-like Kinase；ＰＬＫ）は、細胞周期のプロセスの制御において重要な役割をはたしている、進化的に保存されたセリン／トレオニンキナーゼである。ＰＬＫは、酵母から哺乳動物細胞までのさまざまな生物の有糸分裂の開始と終了に役割を果たしている。ＰＬＫは、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、およびＰＬＫ３を含む。

Ｐｏｌｏ様キナーゼは、酵母、ショウジョウバエ、およびゼノパスの有糸分裂に必須であることが知られている。例えば、これらの生物の相同ＰＬＫ遺伝子の変異体は、紡錘体の異常を生じ、ショウジョウバエの変異は胚致死性である可能性がある。ショウジョウバエｐｏｌｏに関するＲＮＡ干渉実験により、Ｓ２細胞のｐｏｌｏを除去すると、Ｇ２／Ｍ停止およびアポトーシスが引き起こされることが示された。ＰＬＫ１は、ショウジョウバエｐｏｌｏのヒト相同体である。ＰＬＫ１は、ホスファターゼｃｄｃ２５Ｃをリン酸化して活性化することによりｃｄｋ１を活性化し、ついでｃｄｋ１から阻害性リン酸塩を除去することにより、有糸分裂の開始に関与すると考えられている。これにより、有糸分裂開始を引き起こすｃｄｋ１の活性化ループが作動する。ＰＬＫ１はまた、ｃｄｋ１のサイクリンパートナーであるサイクリンＢ１をリン酸化し、核の位置決めをもたらす。有糸分裂中、ＰＬＫ１は、紡錘体の形成に関与している、中心体の成熟および微小管ダイナミクスにおいて役割を果たしていることが示されている。ＰＬＫ１はまた、後期促進複合体（ｃｄｃ１６およびｃｄｃ２７）のサブユニットをリン酸化し活性化することによる、細胞の有糸分裂の終了に関与している。ＰＬＫ１はまた、姉妹染色分体をつなぎ合わせているコヒーシンタンパク質をリン酸化し、セパラーゼ切断部位を露出させ、後期における姉妹染色分体の分離を可能にする。ＰＬＫ１はまた、キネシン様モータータンパク質ＭＫＬＰ１のリン酸化を介する細胞質分裂に役割を果たしている。このように、ＰＬＫ１阻害により、有糸分裂のいくつかの時期が妨害される可能性を有する。ＰＬＫタンパク質の発現および活性は、細胞周期中に増加し、有糸分裂中にピークに達し、同時にまたリン酸化が最大に達する。高い分裂指数を有する細胞内では、ＰＬＫ１のｍＲＮＡが強く発現されている。ＰＬＫ２（血清誘導キナーゼ，ＳＮＫ）およびＰＬＫ３（線維芽細胞増殖因子誘導キナーゼ，ＦＮＫ）は、最初は、前初期遺伝子として特定された。ＰＬＫ２の特徴は十分には明らかになっていないが、ＰＬＫ３は、Ｍ期の細胞周期進行の制御に関与していると考えられ、ＰＬＫ１とは異なる作用を示す。最新の発表によれば、ＰＬＫ３は、有糸分裂中の微小管ダイナミクスおよび中心体機能の制御に重要な役割を果たしていると示唆されている。

ＰＬＫ１の過剰発現は、腫瘍細胞（癌を含む）と強い相関があると考えられる。公表された研究によれば、肺癌および乳癌の＞８０％に高レベルのＰＬＫ１ＲＮＡの発現が認められ、その周辺の正常組織では、皆無かそれに近い発現しか認められなかったことが示されている。いくつかの研究によれば、いくつかのタイプの癌における、ＰＬＫ発現、組織学的異型度、および予後の間の相関関係が示されている。ＰＬＫ陽性細胞のパーセンテージならびに卵巣癌および子宮内膜癌（Ｐ＜０．００１）の組織学的異型度の間に重要な相関関係が見出された。これらの研究により、ＰＬＫは浸潤している子宮内膜癌細胞において強く発現されており、これは悪性腫瘍の異型度および子宮内膜癌の増殖を反映している可能性があることが指摘された。ＲＴ−ＰＣＲ分析を用いることにより、対応する正常組織と比較して、９７％の食道癌および７３％の胃癌腫において、ＰＬＫの過剰発現が検出された。さらに、食道癌において高レベルのＰＬＫ過剰発現を有する患者は、低レベルのＰＬＫ過剰発現のグループと比較して、著しく予後が不良なグループに該当した。頭頸部癌においては、ＰＬＫ１のｍＲＮＡ発現の上昇が大部分の癌に認められた。カプランマイヤー分析により、中等度のレベルのＰＬＫ１発現を有する患者は、高レベルのＰＬＫ１発現を有する患者よりも生存期間が長いことが示された。非小細胞肺癌を有する患者の分析により、ＰＬＫ１の発現に関連する同様な結果が示された。

微小管阻害剤による有糸分裂の阻害は、癌化学療法において成功を収めてきた。タキサン系薬剤およびビンカアルカロイドは、臨床上有効に利用されてきたが、これらは望ましくない副作用を有している。さらに、多くの腫瘍は、Ｇ２／Ｍ細胞周期チェックポイントにおける機能低下を有していると考えられる。有糸分裂の途絶に反応して、これらの腫瘍は有糸分裂の迂回を試み、結果として分裂死および細胞死がもたらされる。いくつかの研究によって、ＰＬＫを標的とすることによる有糸分裂の途絶は、選択的な腫瘍細胞破壊への実行可能なアプローチであることが示唆されている。当業界において、新生物の治療への新規なアプローチの必要性が依然として存在する。

発明の概要
本発明の第１の側面によれば、式（Ｉ）の化合物：

[式中：
Ｒ^１はアルキルであり；
ｗは０または１であり；
Ｒ^１１はＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
環Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、５〜１３員複素環および５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
環Ｂは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、５〜１３員複素環および５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
ａ、ｂ、ｃ、ｆ、ｇ、およびｈは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、０または１であり；
ｄおよびｊは、同一であるかまたは異なっており、かつ独立して、１または２であり；
Ｒ^２のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ独立して、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなるグループから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−および−Ｎ（Ｒ^５）−からなるグループから選択され；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＣＯＲ^５、−ＣＳＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＣＯＰｈ、−ＣＯ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＲ^５＝Ｎ−ＯＲ^６、−ＯＲ^５、−ＯＣＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択され；
ｐのそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ０、１または２であり；
ｍおよびｎは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなるグループから選択され；
Ｐｈは、ハロ、アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｒ^２−（ＮＲ^５Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^５、Ｈｅｔ、−Ｒ^２−Ｈｅｔ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良いフェニルであり；そして
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなるグループから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロ、アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、オキソ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良い、単環式５〜６員複素環またはヘテロアリール基である］またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体（physiologically functional derivative）が提供される。

本発明の他の側面において、式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。１つの実施形態において、医薬組成物はさらに、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。

本発明の第３の側面において、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療を必要とする動物におけるかかる疾患の治療方法が提供される。本方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の治療的有効量を動物に投与することを含む。

本発明の第４の側面において、ＰＬＫに感受性が高い新生物の治療を必要とする動物におけるかかる疾患の治療方法が提供される。本方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の治療的有効量を動物に投与することを含む。新生物は、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、メラノーマ、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、扁平上皮内癌、頭頸部癌、および食道癌からなるグループから選択される。

本発明の第５の側面において、不適切な細胞増殖を特徴とする、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療を必要とする動物におけるかかる疾患の治療方法が提供される。本方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の治療的有効量を動物に投与することを含む。

第６の側面において、本発明は細胞増殖の阻害方法を提供する。本方法は、細胞増殖を阻害するために十分な、ある量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と細胞とを接触させることを含み、ここで該化合物はＰＬＫを阻害する。

他の側面において、本発明は、細胞内の有糸分裂の阻害方法を提供する。本方法は、細胞内の有糸分裂を阻害するために十分な、ある量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を細胞に投与することを含み、ここで該化合物はＰＬＫを阻害する。

他の側面において、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。本方法は、式（Ｘ）の化合物：

と環化試薬とを反応させることを含む。

他の側面において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。本方法は式（ＸＩＩＩ）の化合物：

と式（ＶＩ）の化合物：

とを反応させることを含む。

他の側面において、本発明は、特定の式（Ｉ）の化合物［式中：
環Ａは、シクロアルキル、アリール、５〜１３員複素環および５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
Ｒ^２のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつアルキレンであり；
Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなるグループから選択され；
Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなるグループから選択され；
Ｐｈは、ハロ、アルキル、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、Ｈｅｔ、および−Ｒ^２−Ｈｅｔからなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良いフェニルであり；そして
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなるグループから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロ、アルキル、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６およびオキソからなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良い、単環式５〜６員複素環またはヘテロアリール基である］の製造方法を提供する。

本方法は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：

と式（ＸＩＸ）の化合物：

（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートである）
とをカップリングさせることを含む。

他の側面において、本発明は放射性標識した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。１つの実施形態において、本発明は、トリチウム化した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。他の側面において、本発明は、ビオチン化した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。

他の側面において、本発明は、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。

さらに他の側面において、本発明は、ＰＬＫにより媒介される動物の疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。

さらに他の側面において、本発明は、ＰＬＫに感受性が高い動物の新生物の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。

他の側面において、本発明は、不適切な細胞増殖を特徴とする、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。

さらに他の側面において、本発明は、細胞増殖の阻害における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体であって、ＰＬＫを阻害する該化合物を提供する。

さらに他の側面において、本発明は、細胞内の有糸分裂の阻害における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体であって、ＰＬＫを阻害する該化合物を提供する。

さらに他の側面において、本発明は、ＰＬＫにより媒介される動物の疾患の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。

さらに他の側面において、本発明は、ＰＬＫに感受性が高い動物の新生物の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。

さらに他の側面において、本発明は、不適切な細胞増殖を特徴とするＰＬＫにより媒介される動物の疾患の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。

さらに他の側面において、本発明は、細胞増殖の阻害のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用であって、ここで該化合物がＰＬＫを阻害する該使用を提供する。

さらに他の側面において、本発明は、細胞内の有糸分裂の阻害のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用であって、ここで該化合物がＰＬＫを阻害する該使用を提供する。

さらに他の側面において、本発明は、ＰＬＫに感受性が高い動物の新生物の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。

発明の詳細な説明
本明細書においては、”本発明の化合物”または”式（Ｉ）の化合物”は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を意味する。同様に、式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物などの単離できる中間体に関しては、”式（数字）の化合物”という語句は、該式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を意味する。

本明細書においては、”アルキル”（および”アルキレン”）という用語は、１〜８個の炭素原子（別の原子数が記載されている場合を除いて）を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。本明細書においては、”アルキル”の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む。本明細書においては、”アルキレン”の例は、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびイソブチレンを含む。”アルキル”および”アルキレン”はまた、置換アルキルおよび置換アルキレンも含む。アルキルまたはアルキレン基は、ハロゲンにより１以上の回数置換されていても良い。したがって、”アルキル”という用語は、ハロゲン化アルキルの中でも、とりわけトリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルを含む。

本明細書においては、”アルケニル”および”アルケニレン”という用語は、２〜８個の炭素原子（別の原子数が記載されている場合を除いて）および少なくとも１〜３個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。本明細書においては、”アルケニル”の例は、限定するものではないがエテニルおよびプロペニルを含む。”アルケニル”および”アルケニレン”はまた、置換アルケニルおよび置換アルケニレンを含む。アルケニルまたはアルケニレン基は、ハロゲンにより１以上の回数置換されていても良い。

本明細書においては、”アルキニル”および”アルキニレン”という用語は、２〜８個の炭素原子（別の原子数が記載されている場合を除いて）少なくとも１〜３個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。本明細書においては、”アルキニル”の例は、限定するものではないが、エチニルおよびプロピニルを含む。”アルキニル”および”アルキニレン”はまた、置換アルキニルおよび置換アルキニレンを含む。アルキニルおよびアルキニレン基は、所望により、ハロゲンにより１以上の回数置換されていても良い。

本明細書においては、”シクロアルキル”という用語は、３〜８個の炭素原子（別の原子数が記載されている場合を除いて）を有し、炭素−炭素二重結合を有さない、非芳香族単環式炭素環式環を指す。”シクロアルキル”は、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。”シクロアルキル”はまた、置換シクロアルキルを含む。シクロアルキルは、所望により、ハロ、Ｃ_１−３アルキル（例えば、パーフルオロアルキルなどのパーハロアルキルを含む）、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、オキソ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１以上の置換基により、いずれかの置換可能な炭素上に置換されていても良い。具体的なシクロアルキル基は、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび置換Ｃ_３−６シクロアルキルを含む。

本明細書においては、”シクロアルケニル”という用語は、３〜８炭素原子（別の原子数が記載されている場合を除いて）および３個までの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族単環式炭素環式環を指す。”シクロアルケニル”は、一例として、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。”シクロアルケニル”はまた、置換シクロアルケニルを含む。シクロアルケニルは、所望により、ハロ、Ｃ_１−３アルキル（例えば、パーフルオロアルキルなどのパーハロアルキルを含む）、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−３アルキル）−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、オキソ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１以上の置換基によりいずれかの置換可能な炭素上に置換されていても良い。

”ハロ”および”ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。

”オキソ”という用語は、本明細書においては、ＮまたはＳが複素環またはヘテロアリール環の原子である−Ｎ−オキシド、スルホンおよびスルホキシドだけでなく、炭化水素環（すなわち、シクロアルケニル、アリール、複素環またはヘテロアリール環）の炭素原子に直接に結合している基＝Ｏも指す。

”アリール”という用語は、６〜１３個の炭素原子（別の原子数が記載されている場合を除いて）を有し、かつ少なくとも１つの芳香環を有する単環式炭素環式基および縮合二環式炭素環式基を指す。具体的なアリール基の例は、限定するものではないが、フェニルおよびナフチルを含む。

”複素環”および”複素環式”という用語は、特定の員数を有し、かつＮ、ＯおよびＳ（別のヘテロ原子数が記載されている場合を除いて）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、単環式飽和または不飽和の非芳香族基および縮合二環式飽和または不飽和の非芳香族基を指す。具体的な複素環基の例は、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどを含む。

”ヘテロアリール”という用語は、特定の員数を有し、かつＮ、ＯおよびＳ（別のヘテロ原子数が記載されている場合を除いて）から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む、芳香族単環式基および少なくとも１つの環が芳香族である縮合二環式基を指す。具体的なヘテロアリール基の例は、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾ−ル、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾールを含む。

”員数”（および”員”などのその変形）という用語は、複素環基およびヘテロアリール基においては、環を形成する炭素およびヘテロ原子であるＮ、Ｏおよび／またはＳの総原子数を指す。したがって、６員複素環の例は、ピペリジンであり、６員ヘテロアリール環の例はピリジンである。

本明細書においては、”所望により”という用語は、それに続いて記載される事象が起こる場合もあり、起こらない場合もあり、かつ起こる事象と起こらない事象の両方を含むことを意味する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

［式中：
Ｒ^１はアルキルであり；
ｗは０または１であり；
Ｒ^１１はＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
環Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、５〜１３員複素環および５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
環Ｂは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、５〜１３員複素環および５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
ａ、ｂ、ｃ、ｆ、ｇ、およびｈは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、０または１であり；
ｄおよびｊは、同一であるかまたは異なっており、かつ独立して、１または２であり；
Ｒ^２のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ独立して、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなるグループから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−および−Ｎ（Ｒ^５）−からなるグループから選択され；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＣＯＲ^５、−ＣＳＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＣＯＰｈ、−ＣＯ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＲ^５＝Ｎ−ＯＲ^６、−ＯＲ^５、−ＯＣＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択され；
ｐのそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ０、１または２であり；
ｍおよびｎは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなるグループから選択され；
Ｐｈは、ハロ、アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｒ^２−（ＮＲ^５Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^５、Ｈｅｔ、−Ｒ^２−Ｈｅｔ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良いフェニルであり；そして
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなるグループから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロ、アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、オキソ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良い、単環式５〜６員複素環またはヘテロアリール基である］またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。

１つの実施形態において、Ｒ^１がＣ_１−３アルキルである式（Ｉ）の化合物が定義される。特定の実施形態の１つにおいて、Ｒ^１は、メチル、エチルおよびイソプロピルからなるグループ、またはそれらのいずれかのサブセットから選択される。１つの実施形態において、Ｒ^１はメチルである。

１つの実施形態において、ｗが０である（すなわち、環Ａがイミダゾトリアジン環に直接結合している）式（Ｉ）の化合物が定義される。他の実施形態において、ｗが１である式（Ｉ）の化合物が定義される。ｗが１である実施形態において、Ｒ^１１はＨまたはＣ_１−３アルキルである。ｗが１である１つの実施形態において、Ｒ^１１はＣ_１−３アルキルである。特定の実施形態のひとつにおいて、Ｒ^１１はメチルである。

１つの実施形態において、環Ａは、Ｃ_５−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニル、フェニル、５〜９員複素環および５〜９員ヘテロアリールからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの実施形態において、環Ａは、Ｃ_５−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜９員複素環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロアリールからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。式（Ｉ）の化合物内の環Ａを定義している部分の具体例は、限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、インデン、ナフチル、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドリジン、インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリジン、キノリン、およびイソキノリンを含む。

１つの実施形態において、アリールおよび５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから環Ａが選択される、式（Ｉ）の化合物が定義される。１つの実施形態において、環Ａは、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、イソインドール、キノリン、ベンゾジオキソラン、インドールおよびピリミジンからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの実施形態において、環Ａは、フェニル、チオフェン、ピリジンおよびピリミジンからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの実施形態において、環Ａはアリールである。１つの特定の実施形態において、環Ａはフェニルである。

１つの実施形態において、環Ｂは、Ｃ_５−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニル、フェニル、５〜９員複素環および５〜９員ヘテロアリールからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの実施形態において、環Ｂは、Ｃ_５−６シクロアルキル、Ｃ_５−６シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜９員複素環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロアリールからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。式（Ｉ）の化合物内の環Ｂを定義している部分の具体例は、限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、インデン、ナフチル、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピペラジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドリジン、インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリジン、キノリン、およびイソキノリンを含む。１つの実施形態において、環Ｂは、フェニルおよび５〜９員ヘテロアリールからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの実施形態において、環Ｂは、フェニルならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５〜９員ヘテロアリールからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの実施形態において、環Ｂは、フェニルならびにＮ、ＯおよびＳから選択されるまたは２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。

１つの実施形態において、アリールおよび５〜６員ヘテロアリールからなるグループから環Ｂが選択される、式（Ｉ）の化合物が定義される。１つの実施形態において、環Ｂは、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジンおよびベンゾジオキソランからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの実施形態において、環Ｂは、フェニル、ピリジン、およびピリミジンからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの実施形態において、環Ｂはアリールである。１つの特定の実施形態において、環Ｂはフェニルである。

ｍは、環Ａの定義と矛盾がない様に定義される。１つの実施形態において、ｍが０、１、２または３である、式（Ｉ）の化合物が定義される。１つの実施形態においてｍは０、１または２である。１つの実施形態においてｍは１、２または３である。１つの特定の実施形態において、ｍは１または２である。１つの特定の実施形態において、ｍは１である。

ｎは、環Ｂの定義と矛盾がない様に定義される。１つの実施形態において、ｎが０、１、２または３である式（Ｉ）の化合物が定義される。１つの実施形態において、ｎは１、２または３である。１つの特定の実施形態において、ｎは２または３である。１つの特定の実施形態において、ｎは３である。

本発明の１つの実施形態において、ａは０である。本発明の１つの実施形態において、ｆは０である。１つの実施形態において、ｃは０である。１つの実施形態において、ｈは０である。

ａ、ｃ、ｆ、およびｈのいずれか１つ以上が１である特定の実施形態において、Ｒ^２のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ、独立して、アルキレンおよびアルケニレンからなるグループから選択される。１つの特定の実施形態において、Ｒ^２のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ、独立して、Ｃ_１−３アルキレンおよびＣ_１−３アルケニレンからなるグループから選択される。ａ、ｃ、ｆ、およびｈのいずれか１つ以上が１である１つの実施形態において、Ｒ^２のそれぞれは、Ｃ_１−３アルキレンである。

本発明の１つの実施形態において、ｂは０である。

ｂが１である、本発明の実施形態において、Ｙ^１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−および−Ｎ（Ｒ^５）−からなるグループから選択される。Ｙ^１を定義するグループの具体例は、限定するものではないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（ＣＨ_３）−を含む。ｂが１である１つの実施形態において、Ｙ^１は−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ^５）−からなるグループから選択される。ｂが１である１つの特定の実施形態において、Ｙ^１は、−Ｏ−および−Ｎ（Ｈ）−からなるグループから選択される。

本発明の１つの実施形態において、ｇは０である。

ｇが１である本発明の実施形態において、Ｙ^２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−および−Ｎ（Ｒ^５）−からなるグループから選択される。Ｙ^２を定義するグループの具体例は、限定するものではないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｈ）−および−Ｎ（ＣＨ_３）−を含む。ｇが１である１つの実施形態において、Ｙ^２は、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ^５）−からなるグループから選択される。ｇが１である１つの特定の実施形態において、Ｙ^２は−Ｏ−である。

式（Ｉ）の化合物において、ｄが２である場合、ｃは１であり、かつ−（Ｒ^２）_ｃ−は二置換のアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンを表す。１つの実施形態において、ｄが１である式（Ｉ）の化合物が定義される。

当業者には明らかなように、式（Ｉ）の化合物におけるＲ^３の特定の定義は、有機化学の当業者の一般的知識に基づいて、化学的に有りえない、あるいはありそうもない式（Ｉ）の化合物を与えるようなやり方で用語の定義を説明することを避けるために、−(Ｙ^１）_ｂ−および−（Ｒ^２）_ｃ−に関する定義のために選択された定義と矛盾しないように選択される。本発明の１つの実施形態において、Ｒ^３のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＣＯＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの特定の実施形態において、Ｒ^３のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｐｈ、−ＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＣＯＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＯ_２および−ＣＮからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの実施形態において、ｄが１であり、かつＲ^３が、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｐｈ、−ＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＣＯＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＯ_２および−ＣＮからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される、式（Ｉ）の化合物が定義される。１つの特定の実施形態において、Ｒ^３はＨ、−ＣＯ_２Ｒ^５および−ＮＲ^５Ｒ^６からなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。

Ｒ^３を定義する一部のグループの具体例は、限定するものではないが、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）メチル、−Ｃ（Ｏ）エチル、−Ｃ（Ｏ）プロピル、−Ｃ（Ｏ）イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−メチル、−ＣＯ_２−エチル、−ＣＯ_２−プロピル、−ＣＯ_２−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−イソブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−プロピル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ−ブチル、−Ｓ−イソブチル、−Ｓ−ｔ−ブチル、−Ｓ−シクロプロピル、−Ｓ−シクロブチル、−Ｓ−シクロペンチル、−Ｓ−シクロヘキシル、−ＳＯ_２−メチル、−ＳＯ_２−エチル、−ＳＯ_２−プロピル、−ＳＯ_２−イソプロピル、−ＳＯ_２−ＯＨ、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）_２、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）シクロアルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｎ（アルキル）シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＨ、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ−メチル、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ−エチル、−ＮＯ_２、および−ＣＮ、またはそれらのいずれかのサブセットを含む。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物［式中：
ｂが１であり、Ｙ^１が−Ｏ−であり、かつｃが０である場合、Ｒ^３は−ＯＲ^５、−ＯＣＯＲ^５、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではなく；
ｂが１であり、Ｙ^１が−Ｓ（Ｏ）_ｑ−であり、ｑが２であり、かつｃが０である場合、Ｒ^３は、ｐが２である−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５（すなわち、−ＳＯ_２Ｒ^５）、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、ｐが２である−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６（すなわち、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではなく；そして
ｂが１であり、Ｙ^１が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、かつｃが０である場合、Ｒ^３は−ＮＯ_２、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではない］が定義される。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物［式中：
ｂが１であり、Ｙ^１が−Ｏ−であり、かつｃが０である場合、Ｒ^３は−ＯＲ^５、−ＯＣＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＣＮ、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではなく；
ｂが１であり、Ｙ^１が−Ｓ（Ｏ）_ｑ−であり、かつｃが０である場合、Ｒ^３は−ＯＣＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではなく；そして
ｂが１であり、Ｙ^１が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、かつｃが０である場合、Ｒ^３は−ＯＲ^５、−ＯＣＯＲ^５、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＯ_２、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではない］が定義される。

本発明の特定の実施形態において、ｂが１でありかつｃが０である場合、Ｒ^３が−ＯＲ^５、−ＯＣＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＯ_２、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではない、式（Ｉ）の化合物が定義される。

式（Ｉ）の化合物において、ｊが２である場合、ｈは１であり、かつ−（Ｒ^２）_ｈ−は二置換アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンを表す。１つの実施形態において、ｊが１である式（Ｉ）の化合物が定義される。

当業者には明らかなように、式（Ｉ）の化合物におけるＲ^４の特定の定義は、有機化学の当業者の一般的知識に基づいて、化学的に有りえない、あるいはありそうもない式（Ｉ）の化合物を与えるようなやり方で用語の定義を説明することを避けるために、−(Ｙ^２）_ｇ−および−（Ｒ^２）_ｈ−に関する定義のために選択された定義と矛盾しないように選択される。本発明の１つの実施形態において、Ｒ^４のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＯ_２および−ＣＮからなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの特定の実施形態において、Ｒ^４のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＯ_２からなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。１つの実施形態において、ｊが１であり、かつＲ^４が、Ｈ、ハロ、アルキル、−ＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＯ_２からなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される、式（Ｉ）の化合物が定義される。１つの特定の実施形態において、Ｒ^４はＨ、アルキルおよび−ＯＲ^５からなるグループ、またはそれらの任意のサブセットから選択される。

Ｒ^４を定義する一部のグループの具体例は、限定するものではないが、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、置換フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）メチル、−Ｃ（Ｏ）エチル、−Ｃ（Ｏ）プロピル、−Ｃ（Ｏ）イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２−メチル、−ＣＯ_２−エチル、−ＣＯ_２−プロピル、−ＣＯ_２−イソプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）シクロアルキル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−トリフルオロメチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−イソブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−シクロブチル、−Ｏ−シクロペンチル、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−プロピル、−Ｓ−イソプロピル、−Ｓ−ブチル、−Ｓ−イソブチル、−Ｓ−ｔ−ブチル、−Ｓ−シクロプロピル、−Ｓ−シクロブチル、−Ｓ−シクロペンチル、−Ｓ−シクロヘキシル、−ＳＯ_２−メチル、−ＳＯ_２−エチル、−ＳＯ_２−プロピル、−ＳＯ_２−イソプロピル、−ＳＯ_２−ＯＨ、−ＳＯ_２−ＮＨ_２、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｈ）アルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）_２、−ＳＯ_２−Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）シクロアルキル、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｎ（アルキル）シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＨ、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ−メチル、−Ｎ（Ｈ）ＣＯ−エチル、−ＮＯ_２、および−ＣＮを含む。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物［式中：
ｇが１であり、Ｙ^２が−Ｏ−であり、かつｈが０である場合、Ｒ^４は−ＯＲ^５、−ＯＣＯＲ^５、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではなく；
ｇが１であり、Ｙ^２が−Ｓ（Ｏ）_ｑ−であり、ｑが２であり、かつｈが０である場合、Ｒ^４は、ｐが２である−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５（すなわち、−ＳＯ_２Ｒ^５）、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、ｐが２である−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６（すなわち、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではなく；そして
ｇが１であり、Ｙ^２がＮ（Ｒ^５）であり、かつｈが０である場合、Ｒ^４は、−ＮＯ_２、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではない］が定義される。

１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物［式中：
ｇが１であり、Ｙ^２が−Ｏ−であり、かつｈが０である場合、Ｒ^４は−ＯＲ^５、−ＯＣＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＣＮ、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではなく；
ｇが１、であり、Ｙ^２が−Ｓ（Ｏ）_ｑ−であり、かつｈが０である場合、Ｒ^４は−ＯＣＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではなく；そして
ｇが１であり、Ｙ^２が−Ｎ（Ｒ^５）−であり、そしてｈが０である場合、Ｒ^４は−ＯＲ^５、−ＯＣＯＲ^５、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＯ_２、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではない］が定義される。

１つの特定の実施形態において、ｇが１であり、かつｈが０である場合、Ｒ^４が−ＯＲ^５、−ＯＣＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＯ_２、−ＳＣＮまたは−Ｎ_３ではない、式（Ｉ）の化合物が定義される。

Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^３およびＲ^４の定義において、Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなるグループから選択される。１つの実施形態において、Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_３−６シクロアルケニルからなるグループから選択される。Ｒ^５およびＲ^６を定義するグループの具体例は、限定するものではないがＨ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。１つの実施形態において、Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルからなるグループから選択され、より具体的には、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_３−６シクロアルキルからなるグループから選択される。１つの特定の実施形態において、Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈおよびアルキルからなるグループから選択され、さらに具体的には、ＨおよびＣ_１−３アルキルからなるグループから選択される。

式（Ｉ）の化合物において、Ｐｈは、ハロ、アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｒ^２−（ＮＲ^５Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^５、Ｈｅｔ、−Ｒ^２−Ｈｅｔ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良いフェニルである。

−Ｒ^２−（ＮＲ^５Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^５は、下記の二置換された部分構造を指す：

この部分構造において、カルボン酸基およびアミン基の両方が同一の炭素原子に結合している必要性はない。かかる部分構造の具体例は、限定するものではないが、下記を含む：

１つの実施形態において、Ｐｈは、ハロ、アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｒ^２−（ＮＲ^５Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^５、Ｈｅｔ、−Ｒ^２−Ｈｅｔ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１または２の置換基により置換されていても良いフェニルである。Ｐｈの定義の１つの実施形態において、Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈおよびアルキルからなるグループから選択され、さらに具体的には、およびＣ_１−３アルキルからなるグループから選択され；そしてＲ^２のそれぞれは、Ｃ_１−３アルキレンまたはＣ_１−３アルケニレンであり、より具体的にはメチレン、エチレンまたはエテニレンである。

式（Ｉ）の化合物において、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなるグループから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロ、アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、オキソ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良い、単環式５〜６員複素環または５〜６員ヘテロアリール基である。１つの実施形態において、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなるグループから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、置換されていても良い単環式５〜６員複素環または５〜６員ヘテロアリール基である（ここで任意の置換基は前述のものである）。Ｈｅｔの定義の１つの実施形態において、Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈおよびアルキルからなるグループから選択され、さらに具体的には、ＨおよびＣ_１−３アルキルからなるグループから選択される。

本発明は、上記の特定の基および／または実施形態の組み合わせおよびサブセットのすべてを含むことが理解されなければならない。

特定の式（Ｉ）の化合物は、限定するものではないが、下記：
５−メチル−７−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）プロパンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）アセトアミド；
３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ベンゾニトリル；
７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−ブロモチエン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝安息香酸メチル；
７−（５−ブロモチエン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［５−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ベンズアミド；
（２Ｅ）−３−（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）プロプ−２−エンアミド；
５−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
２−｛３−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝エタノール；
４−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
７−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェノール；
酢酸２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル；
５−メチル−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝尿素；
５−メチル−７−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）（フェニル）メタノン；
７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
４−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝安息香酸メチル；
５−メチル−７−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−アミノフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−フリル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
２−［（２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）チオ］ベンゾニトリル；
５−メチル−７−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−キノリン−８−イル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−メトキシ−３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］エタノール；
４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェノール；
５−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−｛２−［４−メトキシ−３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル；
２−｛３−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝エタンスルホン酸；
５−メチル−７−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
３’−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸；
２−アミノ−３−（３’−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロパン酸；
５−メチル−７−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
（２Ｚ）−３−（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）−３−フェニルプロプ−２−エンアミド；
７−（３−｛［５−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（３−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−｛３−［（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛３−［（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）アミノ］フェニル｝メタンスルホンアミド；
５−メチル−７−［３−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−アミノ）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−３−［（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
７−（５−ブロモ−２−チエニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−ブロモ−２−チエニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−［２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−［３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（１−フェニルエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（３−チエニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−フラニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（２−フラニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（２−チエニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−シクロプロピル−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（２−フルオロフェニルフルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ，７−ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（フェニルメチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−｛４−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−フェニル−Ｎ−（４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］−オキシ｝フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−シクロヘキシル−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ，７−ジフェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；および
５−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を含む。

本発明の化合物はまた、その薬学的に許容される塩または溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の形で使用できることも当業者には理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、四級アンモニウム塩だけでなく、薬学的に許容される無機酸もしくは有機酸または塩基から形成される通常の塩もまた含む。適切な酸塩のさらに具体的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、蟻酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パーム酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロン酸、タンニン酸塩などを含む。シュウ酸などの他の酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造における中間体として有用な塩の製造に有用な場合がある。適切な塩基塩のさらに具体的な例は、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイン塩を含む。

本明細書においては、”溶媒和物”という用語は、溶質（式（Ｉ）の化合物）および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を指す。例として、溶媒は水、メタノール、エタノール、または酢酸を含む。

本明細書においては、”生理学的に機能的な誘導体”という用語は、動物（特にヒトなどの哺乳動物）に投与するとき、本発明の化合物またはその活性代謝物を提供（直接または間接に）することができる、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体のいずれか（例えば、式（Ｉ）の化合物のエステルまたはアミド）を指す。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice を参照のこと。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体の製造方法は、当業界に公知である。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice を参照のこと。

当業者には明らかなように、式（Ｉ）の化合物の製造のための下記の方法において、特定の中間体は、該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の形であることができる。式（Ｉ）の化合物の製造方法において用いられるいずれかの中間体に適合するこれらの用語は、上記で式（Ｉ）の化合物に関して記載した意味と同じ意味を有する。かかる中間体の薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体の製造方法は、当該技術分野で公知であり、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体の製造方法と類似している。

特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体で存在できる（例えば該化合物は、１以上の不斉炭素原子を含むか、あるいはシス−トランス異性を示すことができる）。各立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内である。本発明はまた、１以上の不斉中心が反転している異性体との混合物としての、式（Ｉ）で表される化合物の各異性体を含む。特定の式（Ｉ）の化合物は、位置異性体の混合物として製造できる。本発明は、個々の化合物および位置異性体の混合物の両方を含む。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式で表されるものとは異なる互変異性体で存在でき、これらもまた本発明の範囲に含まれることが理解される。

本発明の化合物は、一般的にＰＬＫ阻害剤であり、特にＰＬＫ１阻害剤である。”ＰＬＫ阻害剤”は、下記の実施例におけるＰＬＫ阻害アッセイにおいて、４より大きいｐＩＣ_５０を示す化合物であるか、あるいは下記の実施例におけるメチレンブルー増殖阻害アッセイにおいて、１００μＭ未満のＩＣ_５０を示す化合物を意味する。より具体的には、ＰＬＫ阻害剤は、下記の実施例に記載の方法を用いた場合、５より大きいｐＩＣ_５０を示す化合物か、あるいは１０μＭ未満のＩＣ_５０を示す化合物である。

本発明はさらに、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における薬物療法における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。特に、本発明は、ＰＬＫ（特にＰＬＫ１）により媒介される疾患の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、ＰＬＫに感受性が高い新生物の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、不適切な細胞増殖を特徴とする、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、ＰＬＫによる細胞増殖の阻害における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、ＰＬＫによる細胞内の有糸分裂の阻害における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明は、さまざまな疾病または疾患の治療方法を提供するが、そのすべては式（Ｉ）の化合物の治療的有効量の投与のステップを含む。本明細書においては、”治療”という用語は、特定の疾患の軽減、疾患の症状の解消または緩和、疾患の進行の抑制または解消および以前罹患したことのある被験者における疾患の再発の予防または遅延を指す。

本明細書においては、”治療的有効量”という用語は、投与を受ける被験者において、組織培養、組織、系、動物（ヒトを含む）の生物学的反応または医学的反応を導くために十分な式（Ｉ）の化合物のある量であって、例えば研究者または臨床医により求められている該量を意味する。例えば、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、被験者におけるＰＬＫにより媒介される疾患の治療のために十分なある量である。同様に、感受性の高い新生物の治療のための式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、被験者における感受性の高い新生物の治療のために十分なある量である。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、細胞の有糸分裂を阻害するために十分なある量である。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、ＰＬＫ（または特別にはＰＬＫ１）を制御し、モジュレートし、結合させ、または阻害するのに十分なある量である。

式（Ｉ）の化合物の正確な治療的有効量は、限定するものではないが、治療を受けている被験者の年齢と体重、正確な要治療疾患およびその重篤度、製剤の性質、および投与経路を含む多くの因子によって決まり、最終的には、担当の医師または獣医の判断によって決まる。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、０．１〜２００ｍｇ／受容者（動物）の体重（ｋｇ）／日の範囲で治療のために投与され、より普通には、１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）／日の範囲で投与される。許容される１日量は、約０．１〜約２０００ｍｇ／日であることができ、そして好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／日であることができる。

１つの側面として、本発明は、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療のための、ＰＬＫを制御し、モジュレートし、結合させ、または阻害する方法を提供する。”ＰＬＫを制御し、モジュレートし、結合させ、または阻害する”ことは、ＰＬＫ活性を制御し、モジュレートし、結合させ、または阻害すること、およびＰＬＫの過剰発現を制御し、モジュレートし、結合させ、または阻害することを指す。かかる疾患は、ＰＬＫおよび不適切な細胞増殖を特徴とする疾患が関連している特定の新生物（癌および腫瘍を含む）を含む。

本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物の、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる該方法を提供する。ＰＬＫにより媒介される疾患は、当該技術分野で公知であり、限定するものではないが、不適切な細胞増殖を特徴とする、新生物および疾患を含む。

本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物の、感受性の高い新生物（癌または腫瘍）の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を動物に投与することを含んでなる該方法を提供する。本明細書においては、”感受性の高い新生物”は、ＰＬＫ阻害剤を用いる治療に感受性の高い新生物を指す。ＰＬＫが関連している新生物であって、それゆえにＰＬＫ阻害剤を用いる治療に感受性の高い新生物は当該技術分野で公知であり、原発および転移腫瘍ならびに癌の両方を含む。例えば、本発明の範囲内の感受性の高い新生物は、限定するものではないが、乳癌、結腸癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む）、前立腺癌、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、メラノーマ、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、扁平上皮内癌、頭頸部癌、および食道癌を含む。式（Ｉ）の化合物は、かかる感受性の高い新生物の治療に単独で使用でき、あるいは、特定の現存する化学療法と相加効果または相乗効果を提供するために、かつ／または特定の現存する化学療法および放射線の有効性を回復させるために使用できる。

本発明はまた、不適切な細胞増殖を特徴とする、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療方法を提供する。”不適切な細胞増殖”は、不適切な細胞増殖に起因する細胞増殖、過度の細胞分裂に起因する細胞増殖、加速された細胞分裂に起因する細胞増殖、不適切な細胞の生き残りに起因する細胞増殖および／または正常な速度で起こっているにもかかわらず好ましくない、正常細胞における細胞増殖を意味する。不適切な細胞増殖を特徴とする、ＰＬＫにより媒介される疾患は、限定するものではないが、新生物、血管増殖性疾患、線維性疾患、メサンギウム細胞増殖性疾患および代謝疾患を含む。血管増殖性疾患は、関節炎および再狭窄を含む。線維性疾患は、肝硬変およびアテローム性動脈硬化症を含む。メサンギウム細胞増殖性疾患は、糸球体腎炎、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植片拒絶および糸球体症を含む。代謝疾患は、乾癬、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患を含む。骨吸収過剰の変形性関節症および他の破骨細胞増殖依存性疾患は、細胞増殖が正常な速度で正常な細胞において起こっているにもかかわらず、好ましくない不適切な細胞増殖を特徴とする疾患の例である。

本発明はまた、細胞増殖の阻害方法であって、細胞増殖を阻害するために十分な、式（Ｉ）の化合物のある量と細胞とを接触させることを含んでなる該方法であり、ここで該化合物がＰＬＫを阻害する該方法を提供する。１つの特定の実施形態において、細胞は腫瘍細胞である。１つの特定の実施形態において、細胞は不適切な増殖性細胞である。本明細書においては、”不適切な増殖性細胞”という用語は、不適切に（異常に）増殖する細胞、過度にまたは促進された速度で分割する細胞、不適切に（異常に）生き残る細胞、および／または正常な速度で増殖するがその増殖が好ましくない細胞を指す。腫瘍細胞（癌細胞を含む）は、不適切な増殖性細胞ではあるが、唯一の不適切な増殖性細胞ではない例である。

ＰＬＫは、細胞の有糸分裂に不可欠であり、したがって式（Ｉ）の化合物は有糸分裂の阻害に効果を有する。”有糸分裂の阻害”は、細胞周期のＭ期の開始の阻害、Ｍ期開始後の細胞周期のＭ期の正常な進行の阻害および細胞周期のＭ期の正常な終了の阻害を指す。このように、本発明の化合物は、細胞の有糸分裂の開始の阻害、細胞の有糸分裂の進行の阻害、または細胞の有糸分裂の終了の阻害により、有糸分裂を阻害できる。１つの側面として、本発明は細胞内の有糸分裂の阻害方法であって、有糸分裂を阻害するのに十分な式（Ｉ）の化合物のある量を細胞に投与することを含んでなる該方法であり、ここで該化合物がＰＬＫを阻害する該方法を提供する。１つの特定の実施形態において、細胞は腫瘍細胞である。１つの特定の実施形態において、細胞は不適切な増殖性細胞である。

本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物の、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、感受性の高い、動物の新生物の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、不適切な細胞増殖を特徴とする、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、細胞増殖の阻害のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用であって、ここで該化合物がＰＬＫを阻害する該使用を提供する。本発明はさらに、細胞内の有糸分裂の阻害のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用であって、ここで該化合物がＰＬＫを阻害する該使用を提供する。

治療における使用のために、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を未加工の化学物質で投与することは可能であるが、一般的に式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物または製剤の活性成分として提供される。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物はさらに、１以上の、薬学的に許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤を含むことができる。担体（単数または複数）、希釈剤（単数または複数）および／または賦形剤（単数または複数）は、製剤の他の成分と適合し、かつ受容者自身に有害でないという意味において許容されるものでなければならない。本発明の他の側面に基づき、式（Ｉ）の化合物と１以上の、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤とを混合することを含んでなる医薬製剤の製造方法もまた提供される。

医薬製剤は、単位服用量あたり所定量の活性成分を含む単位服用量形で提供できる。かかる単位は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量、または複数の単位製剤を所定時間に投与して所望の治療的有効量を達成するための治療的有効量の分割量を含むことができる。好ましい単位製剤は、活性成分の１日量もしくは分割量またはそれらの適切な分割量を含むものである。さらに、かかる医薬製剤は製薬業界に公知のいずれかの方法で製造できる。

医薬製剤は、例えば、経口（頬または舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路などのいずれかの適切な経路による投与に適合させることができる。かかる製剤は、製薬学の分野で公知のいずれかの方法により製造でき、例えば活性成分と担体（単数または複数）または賦形剤（単数または複数）を混合することにより製造できる。

経口投与に適合する医薬製剤は、カプセルまたは錠剤などの分離した単位；粉末剤または顆粒剤；水性または非水性液体の溶液またはサスペンジョン；食用のフォームまたはホイップ；または水中油形液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供できる。

例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与のためには、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用の、薬学的に許容される無毒の不活性担体と混合することができる。粉末剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、同様に粉砕したデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などの医薬担体とこれを混合することにより製造される。風味剤、防腐剤、分散剤および着色剤などもまた、含有させることもできる。

カプセルは、前述の粉末混合物を製造し、これを成型したゼラチンのさやに充填することにより製造できる。充填操作の前に、コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセルを摂取する場合の医薬の利用可能性を改善するために加えることもできる。

さらに、必要または望ましい場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物に含有させることができる。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシアゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成増粘剤、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど含む。これらの製剤に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、制限なく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化またはスラッグ造粒し、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に加圧成型することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕した化合物と前述の希釈剤または基剤と混合し、かつ所望により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅硬剤、四級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたは第２リン酸カルシウムなどの吸収剤と混合することにより製造される。粉末混合物は、シロップ、スターチペースト、アカディア粘液またはセルロース性またはポリマー物質の溶液などの結合剤で湿らせ、ふるいを通過させることにより顆粒化できる。顆粒化のかわりに、粉末混合物を錠剤機にかけることができるが、結果として、不完全に形成されたスラグが粉砕されて顆粒となる。顆粒は、錠剤形成金型への固着を防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により、滑沢化することができる。ついで滑沢化混合物を錠剤に圧縮成型する。本発明の化合物はまた、流動性不活性担体と混合し、顆粒化またはスラグ化のステップを経ることなく直接に錠剤に圧縮成型することもできる。セラックコーティングコートからなる透明または不透明な保護コーティング、糖またはポリマー物質のコーティングおよびワックスのつやだしコーティングを提供できる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を加えることができる。

一定量が活性成分の所定量を含むように、溶液、シロップおよびエリキシル剤などの経口液を投与単位形で製造できる。シロップは、適切にフレーバーを入れた水溶液中に化合物を溶解することにより製造でき、一方エリキシル剤は、無毒のアルコール性ビヒクルの使用により製造される。

サスペンジョンは、無毒のビヒクル中に化合物を分散することにより製剤化できる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミントオイルなどのフレーバー添加物、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などもまた加えることができる。

適切な場合には、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル化できる。この製剤はまた、例えばコーティングまたはポリマー、ワックスなどに微粒子物質を組み込むことにより、遅延放出または徐放放出にするために製造することもできる。

式（Ｉ）の化合物はまた、小さな１枚膜リポソーム、大きな１枚膜リポソームおよび多重層リポソームなどのリポソームデリバリーシステムの形で投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成できる。

式（Ｉ）の化合物はまた、化合物分子がカップリングされている各担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達することもできる。本化合物はまた、ターゲッティング用薬剤担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。かかるポリマーは、ペプチド、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに、本化合物は、例えばポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびハイドロゲルの架橋または両性ブロックコポリマーなどの薬剤の放出制御を達成するために有用な生物分解性ポリマーのクラスとカップリングさせることができる。

経皮投与に適合する医薬製剤は、受容者の表皮に長期間緊密に接触しつづけることを意図した、分離したパッチとして提供できる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6):318 (1986) に一般的に記載されているイオントフォレシスによりパッチから送達できる。

局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏、クリーム剤、サスペンジョン、ローション、粉末剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたはオイルとして製剤化できる。

目または他の外部組織（例えば口または皮膚）の治療のために、本製剤は、好ましくは局所用軟膏またはクリームで適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分はパラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいはまた、活性成分は水中油型クリーム基剤または油中水型基剤中に製剤化できる。

目への局所投与に適合する医薬製剤は、活性成分が適切な担体（特に水性溶媒）に溶解または縣濁化されている点眼剤を含む。

口内の局所投与に適合する医薬製剤は、ロゼンジ、トローチおよび口内洗浄剤を含む。

直腸投与に適合する医薬製剤は、座剤または浣腸剤として提供できる。

担体が固体である、経鼻投与に適合する医薬製剤は、かぎタバコを吸うようにして（すなわち鼻の近くに位置する粉末の容器から鼻孔を介して急速な吸入により）投与される、例えば２０〜５００μの粒子径を有する粗い粉末を含む。点鼻スプレーまたは点鼻剤としての投与のための、担体が液体である適切な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。

吸入投与に適合する医薬製剤は、種々のタイプの定量噴霧式加圧エアゾール、ネブライザーまたは吹き入れ器により発生させることができる、微粒子ダストまたはミストを含む。

経膣投与に適合する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤で提供できる。

非経口投与に適合する医薬製剤は、抗酸化薬、緩衝液、静菌剤、および製剤を被提供者の血液と等張にする溶質を含むことができる水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに縣濁化剤および増粘剤を含むことができる、水性および非水性滅菌サスペンジョンを含む。この製剤は、投薬単位容器または複数回投与容器（例えば密封アンプルおよびバイアル）で提供でき、使用の直前に滅菌液体担体（例えば注射用蒸留水）の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存できる。即座に使用できる注射液およびサスペンジョンは、滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造できる。

上記の特定の成分に加えて、本製剤は、当該の製剤のタイプに関して当業界で通常用いられる他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適切な製剤は風味剤を含むことができることが理解されなければならない。

上記の治療方法および使用において、式（Ｉ）の化合物は単独で、１以上の他の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、または他の治療剤と組み合わせて使用できる。特に、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療方法および感受性の高い新生物の治療方法において、外科療法および放射線療法との組み合わせばかりではなく、他の化学療法剤、ホルモン療法剤および／または抗体療法剤との組み合わせが想定される。本明細書においては、”化学療法剤”という用語は、それが投与される被験者に治療効果を有するいずれかの化学薬剤を指す。”化学療法”剤は、限定するものではないが、抗腫瘍剤、鎮痛剤および制吐剤を含む。本明細書においては、”抗腫瘍剤”は、細胞増殖抑制剤および細胞毒の両方を含む。したがって、本発明に記載の併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の投与および少なくとも１つの他の癌治療法の使用を含む。１つの実施形態において、本発明に記載の併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの他の化学療法剤の投与を含む。１つの特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１つ式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの抗腫瘍剤の投与を含む。さらなる側面として、本発明は、少なくとも１つの化学療法剤とともに式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前述の治療方法および使用を提供する。１つの特定の実施形態において、化学療法剤は抗腫瘍剤である。他の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの他の化学療法剤をさらに含んでなる前記組成物を提供する。より具体的には、化学療法剤は抗腫瘍剤である。一般的に、治療を受けている感受性の高い新生物に対して活性を有するいずれかの化学療法剤は、式（Ｉ）の化合物を用いている治療と臨床的に適合するという条件下で、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用できる。本発明に有用な代表的な抗腫瘍剤は、限定するものではないが、ジテルペン化合物およびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金錯体；ナイトロジェンマスタード、オキシアザホスホリン、アルキルスルホナート、ニトロソウレア、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体ならびに葉酸拮抗剤などの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；前アポトーシス剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤を含む。

微小管阻害剤または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期における腫瘍細胞の微小管に対して活性な細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例は、限定するものではないが、ジテルペン化合物およびビンカアルカロイドを含む。ジテルペン化合物の例は、限定するものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルを含む。ビンカアルカロイドの例は、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンを含む。

白金錯体は、非細胞周期特異的抗腫瘍剤であり、ＤＮＡに作用する。白金錯体は腫瘍細胞に入り、水和反応を行い、ＤＮＡ鎖内およびＤＮＡ鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して不利益な生物学的作用をもたらす。白金錯体の例は、限定するものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンを含む。

アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗腫瘍剤であり、強力な求電子剤である。一般的に、アルキル化剤は、リン酸、アミノ、およびヒドロキシル基などのＤＮＡ分子の求核部位を介して、アルキル化により、ＤＮＡに共有結合する。かかるアルキル化により、核酸機能が阻害され、細胞死がもたらされる。アルキル化剤の例は、限定するものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホナート；カルムスチンなどのニトロソウレア；ならびにニトロソウレアなどのトリアゼンを含む。

抗生物質化学療法剤は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合またはインターカレートする。一般的に、かかる反応は、ＤＮＡ複合体の安定化またはＤＮＡ鎖の破損をもたらし、核酸の正常な機能を阻害し、細胞死をもたらす。抗生物質抗腫瘍剤の例は、限定するものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン；ならびにブレオマイシンを含む。

トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、限定するものではないが、エピポドフィロトキシンを含む。エピポドフィロトキシンは、マンドラゴラという植物から導かれた細胞周期特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、一般的に、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三者複合体を形成することにより、細胞周期のＳ期およびＧ_２期において細胞に作用し、ＤＮＡ鎖切断をもたらす。鎖切断は蓄積し、細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例は、限定するものではないが、エトポシドおよびテニポシドを含む。

代謝拮抗性抗腫瘍剤は、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）においてＤＮＡ合成またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することにより作用し、それによりＤＮＡ合成を制限する、細胞周期特異的抗腫瘍剤である。これによりＳ期は進行せず、細胞死が起こる。代謝拮抗性抗腫瘍剤の例は、限定するものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリンおよびチオグアニンを含む。

カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として市販されているかあるいは開発中である。カンプトテシンの細胞毒活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連していると考えられている。カンプトテシンの例は、限定するものではないがイリノテカン、トポテカン、および７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学活性形を含む。

ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモン（単数または複数）ならびに癌の増殖および／または癌の増殖の欠如の間に関連が存在する癌の治療に有用な化合物である。新生物の治療に有用であると考えられるホルモンおよびホルモン類似体の例は、限定するものではないが、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；エストロゲン受容体を有する副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の治療に有用なアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、およびエキセメスタンなどのアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロールなどのプロゲステロン；前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用なフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステライドなど）などのエストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン剤；ホルモン依存性乳癌の治療に有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンなどの抗エストロゲン剤；ならびに、前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体（例えば、酢酸ゴセレリンおよびルプロリドなどのＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト）を含む。

シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤のこと言う。本明細書においてはこの変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤は、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ｍｙｏ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤を含む。

いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の制御に関与する種々のタンパク質における特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。かかるタンパク質チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型キナーゼとして広く分類することができる。

受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは細胞増殖の制御に関与しており、増殖因子受容体と呼ばれる場合もある。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは制御されない活性化（すなわち、例えば、過剰発現または変異による、異常なキナーゼ増殖因子受容体活性）は、無制限な細胞増殖を引き起こすことが示されている。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は、悪性組織増殖に結び付けられている。そのため、かかるキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供することができる。増殖因子受容体は、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ４）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、血管形成誘導因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様および上皮増殖因子類似ドメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子-Ｉ受容体（ＩＧＦ−Ｉ）、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃＫｉｔ、ｃＭｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、ならびにＲＥＴプロトオンコジーンを含む。増殖因子受容体の阻害剤のいくつかは現在開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーを含む。増殖因子受容体および増殖因子受容体機能を抑制する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997; and Lofts, F. J. et al, ”Growth Factor Receptors as Targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, Ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC Press 1994, London に記載されている。

増殖因子受容体型キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれている。本発明に有用な非受容体型チロシンキナーゼ（抗腫瘍剤のターゲットまたは可能性があるターゲット）は、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌを含む。かかる非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research Research 8 (5): 465 - 80; and Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual Review of Immunology. 15: 371-404 に記載されている。

ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、ＰＩ３−Ｋｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む種々の酵素またはアダプタータンパク質において、ＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を阻害する薬剤である。抗癌剤のターゲットとしてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32 に記載されている。

セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ（Ｒａｆ）、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬を含むＭＡＰキナーゼ遮断薬；ならびに、ＰＫＣのサブタイプ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、з）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、Ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体型キナーゼの遮断薬を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバー遮断薬を含む。かかるセリン／トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry , Letters, (10), 2000, 223-226; and Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52 に記載されている。

ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕの遮断薬を含む、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤はまた、本発明と組み合わせるのに有用である。かかるキナーゼは、Abraham、R.T. (1996)、Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman、C.E.、Lim、D.S. (1998)、癌遺伝子 17 (25) 3301-3308; Jackson、S.P. (1997)、International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; and Zhong、H. et al、Cancer Res、(2000) 60(6)、1541-1545 に記載されている。

本発明と組み合わせるのに有用なものにはまた、ホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトール類似体などのミオ−イノシトールシグナル伝達阻害剤がある。かかるシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC Press 1994, London に記載されている。

本発明と組み合わせるのに有用なシグナル伝達経路阻害剤の他のグループには、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤がある。かかる阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法のみならず、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤を含む。かかる阻害剤は、野生型突然変異Ｒａｓを含む細胞内でＲａｓ活性化を遮断し、それにより抗増殖薬として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2)99-102; and BioChim. Biophys. Acta, (1989) 1423(3):19-30 に記載されている。

上記のように、抗体と受容体型キナーゼリガンドの結合はまた、シグナル伝達阻害剤としての役目を果たす。シグナル伝達経路阻害剤のこのグループは、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えば、Imclone C225 EGFR 特異抗体 (Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286 を参照のこと); Herceptin(登録商標） ErbB2抗体 (Tyrosine Kinase Signaling Pathway in Breast Cancer:ErbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); and 2CB VEGFR2 特異抗体 (see Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal Anti-VEGF Antibody Blocks Tumor Growth in MIce, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124) など。

受容体型キナーゼ血管新生阻害剤もまた、本発明に使用できる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２に関連する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤（両方の受容体は受容体型チロシンキナーゼである）に関連して上記で説明されている。他の阻害剤も、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないで、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（α_ｖβ_３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）もまたＰＬＫ阻害剤と組み合わせるのに有用であることができる。

免疫療法に使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物と組み合わせるのに有用であることができる。

前アポトーシス療法（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）に使用される薬剤もまた、本発明の組み合わせに使用できる。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質のメンバーは、アポトーシスを遮断する。したがって、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは化学療法耐性と結び付けられている。研究により、ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を上皮増殖因子（ＥＧＦ）が刺激することが示されている。したがって、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計された戦略は、臨床効果が期待され、現在第２相／３層試験中である（すなわち、Genta's G3139 bcl-2 アンチセンスオリゴヌクレオチド）。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いるかかる前アポトーシス戦略は、Water JS et al., J. Clin. Oncol. 18:1812-1823 (2000); and Kitada S et al., Antisense Res. Dev. 4:71-79 (1994) に記載されている。

細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびその対応するサイクリンは、真核細胞周期の進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の同時活性化および不活性化は、細胞周期の正常な進行に必要とされる。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が現在開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼならびにそれらの阻害剤は、例えば、Rosania, et al., Exp. Opin. Ther. Patents 10(2):215-230 (2000) に記載されている。

１つの実施形態において、本発明の方法は、シグナル伝達経路阻害剤（特に、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を動物に投与することを含む。

これらの組み合わせを用いる方法と使用は、式（Ｉ）の化合物および他の化学療法剤／抗腫瘍剤を任意の順序で順次に投与するか、あるいは別々のまたは混合した医薬組成物で同時に投与するかのいずれかを含むことができる。同一製剤中に混合する場合、２つの成分は、それぞれおよび製剤の他の成分に対して安定でかつ適合し、投与のために製剤化できなければならない。別々に製剤化する場合、かかる化合物に関して当業界に公知の方法で、いずれの便利な製剤を用いても提供できる。式（Ｉ）の化合物が化学療法剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物が単独で使用される場合とは異なることができる。適切な投与量は、当業者により容易に認識されるであろう。式（Ｉ）の化合物（単数または複数）および他の治療活性成分（単数または複数）の適切な投与量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望される組み合わせ治療効果を達成するために選択され、担当の臨床医の専門的な知識と裁量によって決まる。

式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１に概要を示したプロセスにより好都合に製造できる。

［式中：
ｗは０または１であり；
Ｒ^１１はＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^１はアルキルであり；
環Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、５〜１３員複素環および５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
環Ｂは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、５〜１３員複素環および５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
ａ、ｂ、ｃ、ｆ、ｇ、およびｈは同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、０または１であり；
ｄおよびｊは、同一であるかまたは異なっており、かつ独立して、１または２であり；
Ｒ^２のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ独立して、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなるグループから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−および−Ｎ（Ｒ^５）−からなるグループから選択され；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＣＯＲ^５、−ＣＳＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＣＯＰｈ、−ＣＯ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＲ^５＝Ｎ−ＯＲ^６、−ＯＲ^５、−ＯＣＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択され；
ｐのそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ０、１または２であり；
ｍおよびｎは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなるグループから選択され；
Ｒ^１２はＯＨまたはハロであり、特別にはクロロであり；
Ｐｈは、ハロ、アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｒ^２−（ＮＲ^５Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^５、Ｈｅｔ、−Ｒ^２−Ｈｅｔ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良いフェニルであり；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなるグループから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロ、アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、オキソ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良い、単環式５〜６員複素環またはヘテロアリール基であり；そして
Ｂｏｃは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基である］。

一般的に、式（Ｉ）の化合物（スキーム１に関連して上記で定義されたすべての式およびすべての基）の製造方法は、下記のステップ：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物とチオセミカルバジドとを反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を製造するステップ；
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物とアルキル化剤および塩基水溶液とを反応させて式（ＩＶ）の化合物を製造するステップ；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を酸化して式（Ｖ）の化合物を製造するステップ；
（ｄ）式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とを反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を製造するステップ；
（ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護して式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するステップ；
（ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とを反応させて式（Ｘ）の化合物を製造するステップ；ならびに
（ｇ）式（Ｘ）の化合物と環化試薬とを反応させて式（Ｉ）の化合物を製造するステップを含む。

本発明を実施するためには、前記ステップの順序は重要ではなく、当業者の知識に基づいて、いずれの適切な順序でステップを実施しても本プロセスは実施できる。

さらに具体的には、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物：

（式中、すべての基は上記で定義したものである）と環化試薬とを反応させることにより製造できる。

１つの特定の実施形態において、環化試薬は脱水環化試薬である。反応は、一般的にニートまたは適切な溶媒中で行われる。反応物は、所望により約２０〜１５０℃の温度に加熱することができる。適切な環化試薬の例は、限定するものではないが、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、およびポリリン酸を含む。適切な溶媒は、限定するものではないが、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムおよびピリジンを含む。反応は、さらなる添加剤の存在下または非存在下で実施できる。適切な添加剤の例は、限定するものではないが、１，２，４−トリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および塩化テトラブチルアンモニウムを含む。

式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることにより製造できる。

（式中、すべての基は上記で定義したものである）。

１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物および適切な活性化剤とを反応させる。適切な活性化剤は、市販されており、限定するものではないが、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび塩化オキサリル、などを含む。反応は、一般的に、塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、限定するものではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，４，６−コリジンおよび２，６−ルチジンを含む。式（ＩＸ）の化合物と活性化剤との反応により、式（ＩＸ）の化合物の活性エステルが生成する。式（ＩＸ）の化合物の活性エステルは、その場で生成して式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応するかあるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応する前に単離されることは、当業者には明らかであろう。反応は、一般的に、不活性溶媒中で行われる。適切な溶媒は、限定するものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および１，２−ジメチル−エチレングリコールを含む。式（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、あるいは当業者に公知の慣用法を用いて製造できる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護することにより製造できる。

（式中、すべての基は、上記で定義したものである）。

式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と適切な酸とを反応させることにより脱保護できる。適切な酸は、限定するものではないが、トリフルオロ酢酸および塩酸を含む。反応はニートまたは適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、限定するものではないが、メタノール、ジクロロメタンおよびジオキサンを含む。

式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とを反応させることにより製造できる。

（式中、すべての基は、スキーム１に関連して上記で定義したものである）。

１つの実施形態において、反応は、酸触媒の存在下で行われる。適切な酸は、限定するものではないが４−トルエンスルホン酸、３−クロロ安息香酸および塩酸を含む。適切な溶媒は、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む。一般的に、反応は不活性溶媒中で行われる。反応物は、所望により、約４０〜約８０℃に加熱することができる。好ましくは、反応は、等モル量の式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とを反応させることにより行われるが、反応はまた過剰量の式（ＶＩ）の化合物の存在下で行うこともできる。式（ＶＩ）の化合物は市販されているか、あるいは当業者に公知の慣用法を用いて製造できる。

式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を酸化することにより製造できる。

（式中、すべての基は、スキーム１と関連して上記で定義したものである）。

反応は、一般的に、不活性溶媒中で行われる。適切な溶媒は、限定するものではないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンおよびクロロホルムを含む。適切な酸化剤は、限定するものではないが、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などを含む。

式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物とアルキル化剤および塩基水溶液とを反応させることにより製造できる。

（式中、すべての基は上記で定義したものである）。

適切なアルキル化剤は、限定するものではないが、ヨードメタンを含む。適切な塩基は、限定するものではないが、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。反応は、一般的に、有機溶媒および水の混合物中で行われる。反応物は、所望により、約４０〜約６０℃に加熱することができる。適切な有機溶媒は、限定するものではないが、アセトニトリルを含む。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物とチオセミカルバジドとを反応させることにより製造できる。

（式中、すべての基は上記で定義したものである）。

１つの実施形態において、反応は、酸触媒の存在下で行われる。適切な酸は、限定するものではないが、４−トルエンスルホン酸を含む。反応は、一般的に、不活性溶媒中で行われる。適切な溶媒は、限定するものではないが、エタノールおよびトルエンを含む。反応物は、所望により、約４０〜約１１０℃に加熱することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドから、文献記載の方法にしたがって製造できる。Brown、P., et al., J. Med. Chem. 39: 446-457 (1996) を参照のこと。Ｗｅｉｎｒｅｂアミドは、市販されているか、あるいは当業者に公知の方法により対応する酸から製造できる。Brown, P., et al., J. Med. Chem. 39: 446-457 (1996) を参照のこと。

上で述べた様に、前記の合成のステップは、当業者に理解されるいずれの適切な順序で行うこともできる。例えば、適切な代替合成経路を下記のスキーム１−Ａに概説する。

（式中、すべての基は上記で定義したものである）。

一般的に、スキーム１−Ａによる式（Ｉ）の化合物の製造方法は、下記のステップ：
（ａ）式（ＩＶ−Ａ）の脱保護化合物と式（ＩＸ）の化合物とを反応させて式（ＸＩ）の化合物を製造するステップ；
（ｂ）式（ＸＩ）の化合物と環化試薬とを反応させて式（ＸＩＩ）の化合物を製造するステップ；
（ｃ）式（ＸＩＩ）の化合物を酸化して式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造するステップ；ならびに
（ｄ）式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とを反応させて式（Ｉ）の化合物を製造するステップを含む。

式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応は、スキーム１における、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応と類似の方法で行うことができる。１つの実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応は、高温（例えば約１８０℃）で行われる。他の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応は、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒中、約−７８℃で、式（ＶＩ）の化合物および塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を含む溶液に、式（ＸＩＩＩ）の化合物の溶液を加え、ついで溶液を室温までゆっくり加温することにより行われる。

式（ＸＩＩ）の化合物の酸化は、スキーム１における式（ＩＶ）の化合物の酸化と類似した方法で行うことができる。

式（ＸＩ）の化合物の環化は、スキーム１における式（ＩＩＩ）の化合物の環化と類似した方法で行うことができる。

式（ＩＶ−Ａ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのカップリング反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とのカップリング反応と類似した方法で行うことができる。

式（ＩＶ−Ａ）の化合物は、スキーム１からの式（ＩＶ）の化合物を脱保護することにより製造できる。式（ＩＶ）の化合物の適切な脱保護法は、スキーム１に記載の前述の式（ＶＩＩ）の化合物の脱保護法と類似している。

当業者には理解されるように、前記の合成はまた、下記のスキーム１−Ｂに記載のように、式（ＸＩ）のスルフィド類似体から出発し、ついで対応するスルホンを式（ＶＩ）のアニリンで置換し、次に環化ステップを行うことにより実施できる。

（式中、すべての基は上記で定義したものである）。

一般的に、スキーム１−Ｂに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法は、下記のステップ：
（ａ）式（ＸＩ）の化合物を酸化して式（ＸＩＶ）の化合物を製造するステップ；
（ｂ）式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とを反応させて式（Ｘ）の化合物を製造するステップ；および
（ｃ）式（Ｘ）の化合物と環化試薬とを反応させて式（Ｉ）の化合物を製造するステップを含む。

式（ＸＩ）の化合物の酸化は、スキーム１に記載の式（ＩＶ）の化合物の酸化あるいはスキーム１−Ａにおける式（ＸＩＩ）の化合物の酸化と類似した方法を用いて行うことができる。

式（ＶＩ）のアニリンを用いる、式（ＸＩＶ）の化合物におけるスルホンの置換は、スキーム１に記載の式（Ｖ）の化合物上のスルホンの置換と類似の方法で行うことができる。

式（Ｘ）の化合物の環化は、スキーム１に関連して前述されている。

本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム２に概説したプロセスにしたがって製造できる。

［式中：
ｗは０または１であり；
Ｒ^１１はＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^１はアルキルであり；
環Ａは、シクロアルキル、アリール、５〜１３員複素環および５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、５〜１３員複素環および５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
ａ、ｂ、ｃ、ｆ、ｇ、およびｈは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、０または１であり；
ｄおよびｊは、同一であるかまたは異なっており、かつ独立して、１または２であり；
Ｒ^２のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつアルキレンであり；
Ｙ^１およびＹ^２は、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−および−Ｎ（Ｒ^５）−からなるグループから選択され；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなるグループから選択され；
ｐのそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ０、１または２であり；
ｍおよびｎは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなるグループから選択され；
Ｐｈは、ハロ、アルキル、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、Ｈｅｔ、および−Ｒ^２−Ｈｅｔからなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良いフェニルであり；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなるグループから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロ、アルキル、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６およびオキソからなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良い、単環式５〜６員複素環またはヘテロアリール基であり；そして
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートである］。

一般的に、式（Ｉ）の化合物（すべての式および他の基はスキーム２と関連して上記で定義されたものである）は以下のステップ：
（ａ）式（ＸＶ）の化合物と環化試薬とを反応させて式（ＸＶＩ）を製造するステップ；
（ｂ）式（ＸＶＩ）の化合物を還元剤で還元して式（ＸＶＩＩ）の化合物を製造するステップ；
（ｃ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を酸化剤で酸化して式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を製造するステップ；および
（ｄ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物とを反応（すなわちカップリング）させ、式（Ｉ）の化合物を製造するステップを含む。

本発明の実施には前記のステップの順序は重要ではなく、当業者の知識に基づいて、いずれの適切な順序でステップを行ってもプロセスを実施できる。

さらに具体的には、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物とをカップリングさせることにより製造できる。

（式中、すべての基は、スキーム２と関連して上記で定義したものである）。

カップリング反応は、Buchwald-Hartwigアミノ化に関する当該技術分野で公知の技術を用いて達成できる。一般的に、反応は、パラジウム塩、適切なリガンドおよび塩基の存在下で行われる。一般的に、反応は不活性溶媒中で行われる。反応物は、所望により、約２０〜約１５０℃の温度に加熱することができる。適切なパラジウム塩の例は、限定するものではないが、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を含む。適切なリガンドは、限定するものではないが、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを含む。適切な塩基は、限定するものではないが、ナトリウムｔ−ブトキシドおよび炭酸セシウムを含む。適切な溶媒は、限定するものではないが、ジオキサン、トルエンおよびエチレングリコールジメチルエーテルを含む。式（ＸＩＸ）の化合物は市販されているか、あるいは慣用法を用いて製造できる。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を酸化剤を用いて酸化することにより製造できる。

（式中、すべての基はスキーム２に関連して上記で定義したものである）。

反応は、一般的に、不活性溶媒中で行われる。反応物は、所望により、約８０〜約２００℃の温度に加熱することができる。適切な酸化剤の例は、限定するものではないが、周囲の酸素を伴うパラジウム（０）／炭素を含む。適切な溶媒は、限定するものではないが、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｐ−シメン、およびエチレングリコールジメチルエーテルを含む。

式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を還元剤で還元することにより製造できる。

反応は、一般的に、不活性溶媒中で行われる。反応物は、所望により、約７０〜約１２０℃の温度に加熱することができる。適切な還元剤の例は、限定するものではないが、水素化アルミニウムリチウムを含む。適切な溶媒は、限定するものではないが、テトラヒドロフランおよびエチレングリコールジメチルエーテルを含む。

式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物と環化試薬とを反応させることにより製造できる。

（すべての基は、スキーム２に関連して上記で定義したものである）。

反応は、一般的に、ニートまたは適切な溶媒中で行う。反応物は、所望により、約２０〜約１５０℃の温度に加熱することができる。適切な環化試薬の例は、限定するものではないが、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、およびポリリン酸を含む。適切な添加剤の例は、限定するものではないが、１，２，４−トリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および塩化テトラブチルアンモニウムを含む。適切な溶媒は、限定するものではないが、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンおよびクロロホルムを含む。

式（ＸＶ）の化合物は、対応する酸とアミンから、文献方法を用いて当業者により製造できる。Charles, I., et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans. I. 1139-1146 (1980) and Knutsen, L., et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans. I. 229-238 (1984) を参照のこと。

当業者には理解されるように、前記の合成法のいずれかにより製造される式（Ｉ）の化合物は、慣用法を用いて他の式（Ｉ）の化合物に変換できる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒を用いるカップリングにより、他の式（Ｉ）の化合物に変換できる。このカップリングを行うために使用できる通常の反応メカニズムがいくつかある。

例えば、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、Ｈｅｃｋ反応を用いて式（Ｉ−Ｂ）の化合物に変換できる。

［式中：
環Ａはアリールおよび５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
基-（（Ｒ^２）_ｆ−（Ｙ^２）_ｇ−（Ｒ^２）_ｈ−（Ｒ^４）_ｊ）_ｎはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートではなく；
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフラートであり；
Ｒ^７はＨまたはＰｈであり；そして
すべての他の基は上記で定義したものである］。

一般的に、反応は、触媒量のパラジウム塩、適切なリガンドおよび塩基の存在下で行われる。反応は、一般的に、不活性溶媒中で行われる。反応物は、所望により、約２０〜約１５０℃の温度に加熱することができる。適切なパラジウム塩の例は、限定するものではないが、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含む。適切なリガンドは、限定するものではないが、トリフェニルホスフィンおよびトリス（ｏ−トリル）ホスフィンを含む。適切な塩基は、限定するものではないが、トリエチルアミンおよび炭酸カリウムを含む。適切な溶媒は、限定するものではないが、ジオキサン、トルエンおよびアセトニトリルを含む。

他の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、Sonagashiraの反応条件を用いて式（Ｉ−Ｃ）の化合物に変換できる。

［式中：
環Ａアリールおよび５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
基-（（Ｒ^２）_ｆ−（Ｙ^２）_ｇ−（Ｒ^２）_ｈ−（Ｒ^４）_ｊ）_ｎはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートではなく；
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフラートではなく；
Ｒ^８は−（Ｒ^２）_ｃ−Ｒ^３であり、ここでｃ、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義したものであり；そして
すべての他の基は上記で定義したものである］。

一般的に、反応は、触媒量のパラジウム塩、触媒量の銅塩、適切なリガンドおよび塩基の存在下で行われる。反応は、一般的に、不活性溶媒中で行われる。反応物は、所望により、約２０〜約１５０℃の温度に加熱することができる。適切なパラジウム塩の例は、限定するものではないが、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を含む。適切な銅塩は、限定するものではないが、ヨウ化銅（Ｉ）を含む。適切な塩基は、限定するものではないが、トリエチルアミンを含む。適切な溶媒は、限定するものではないが、ジメチルホルムアミドを含む。

他の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、Suzuki反応条件を用いて式（Ｉ−Ｄ）の化合物に変換できる。

［式中：
環Ａは、アリールおよび５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
基-（（Ｒ^２）_ｆ−（Ｙ^２）_ｇ−（Ｒ^２）_ｈ−（Ｒ^４）_ｊ）_ｎは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートではなく；
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフラートであり；
Ｒ^９は、ハロ、アルキル、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、Ｈｅｔおよび−Ｒ^２−Ｈｅｔからなるグループから選択され；そして
すべての他の基は上記で定義したものである］。

一般的に、反応は、触媒量のパラジウム塩、適切なリガンドおよび塩基の存在下で行われる。反応は、一般的に有機溶媒および水の混合物中で行われる。反応は、所望により、約２０〜約１５０℃の温度で加熱することができる。適切なパラジウム塩の例は、限定するものではないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含む。適切なリガンドは、限定するものではないが、トリフェニルホスフィンおよびトリス（ｏ−トリル）ホスフィンを含む。適切な塩基は、限定するものではないが、炭酸カリウムを含む。適切な有機溶媒は、限定するものではないが、ジオキサン、アセトニトリルおよび１，２−ジメチル−エチレングリコールを含む。

他の実施形態において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、Buchwald-Hartigアミノ化を用いて式（Ｉ−Ｅ）の化合物に変換できる。

［式中：
環Ａは、アリールおよび５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
基-（（Ｒ^２）_ｆ−（Ｙ^２）_ｇ−（Ｒ^２）_ｈ−（Ｒ^４）_ｊ）_ｎは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートではなく；
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフラートではなく；
Ｒ^１０は、ハロ、アルキル、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、Ｈｅｔおよび−Ｒ^２−Ｈｅｔからなるグループから選択され；そして
すべての他の基は、上記で定義したものである］。

一般的に、反応は、触媒量のパラジウム塩、適切なリガンドおよび塩基の存在下で行われる。一般的に、反応は不活性溶媒中で行われる。反応物は、所望により、約２０〜約１５０℃の温度に加熱することができる。適切なパラジウム塩の例は、限定するものではないが、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を含む。適切なリガンドは、限定するものではないが２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを含む。適切な塩基は、限定するものではないが、ナトリウムｔ−ブトキシドおよび炭酸セシウムを含む。適切な溶媒は、限定するものではないが、ジオキサン、トルエンおよびエチレングリコールジメチルエーテルを含む。

さらに、式（Ｉ）の化合物は、エステル官能基を有する式（Ｉ）の化合物と適切な求核剤とを反応させることにより、他の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えば、式（Ｉ−Ｆ）の化合物は、アミンと反応させることにより式（Ｉ−Ｇ）の化合物に変換することができる。

［式中：
環Ａは、アリールおよび５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
基-（（Ｒ^２）_ｆ−（Ｙ^２）_ｇ−（Ｒ^２）_ｈ−（Ｒ^４）_ｊ）_ｎはエステル官能基ではなく；そして
すべての他の基は上記で定義したものである］。

一般的に、反応は、不活性溶媒中、式（Ｉ−Ｆ）の化合物とアミンまたは置換アミン（例えば、−ＮＲ^５Ｒ^６）などの求核剤とを混合することにより行われる。反応物は、所望により、約２０〜約２５０℃の温度に加熱することができる。適切な溶媒は、限定するものではないが、メタノール、ジオキサンおよびテトラヒドロフランを含む。他の例において、式（Ｉ−Ｈ）の化合物は、加水分解して式（Ｉ−Ｊ）の化合物に変換することができる。

［式中：
環Ａは、アリールおよび５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
基-（（Ｒ^２）_ｆ−（Ｙ^２）_ｇ−（Ｒ^２）_ｈ−（Ｒ^４）_ｊ）_ｎは、エステル官能基ではなく；そして
すべての他の基は上記で定義したものである］。

一般的に、反応は、有機溶媒および水の混合物中の塩基水溶液を用いてエステルを加水分解することにより行われる。反応物は、所望により、約２０〜約１００℃の温度に加熱することができる。適切な塩基は、限定するものではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを含む。適切な有機溶媒は、限定するものではないが、テトラヒドロフランおよびジオキサンを含む。

前述の具体例のそれぞれにおいて、変換反応は、環Ａ上の官能基の変換を含む。当業者には明らかなように、かかる反応は、環Ｂ上の置換基の変換にも同様に適用できる。さらに、前述の反応において、環Ｂ上の置換基は、環Ａ上の置換基とは同一の置換基ではないことが指摘される。環Ａ上および環Ｂ上の置換基が同一である前述の反応のそれぞれを行うことができ、環Ａ上および環ｂ上の両方の反応が行われる。

本明細書に記載の開示と実施例に基づき、当業者は、容易に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、他の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体に変換することができる。

本発明はまた、放射性標識した式（Ｉ）の化合物およびビオチン化した式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの固体担体結合体を提供する。放射性標識した式（Ｉ）の化合物およびビオチン化した式（Ｉ）の化合物は、慣用法を用いて製造できる。例えば、放射性標識した式（Ｉ）の化合物は、適切な触媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物とトリチウムガスを反応させ、放射性標識した式（Ｉ）の化合物を得る。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はトリチウム化されている。

放射性標識した式（Ｉ）の化合物およびビオチン化した式（Ｉ）の化合物は、ＰＬＫを阻害する化合物の同定、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療のための化合物の同定、感受性の高い新生物の治療、不適切な増殖を特徴とする疾患の治療、細胞増殖の阻害および細胞内の有糸分裂の阻害のためのアッセイに有用である。したがって、本発明は、かかる化合物を同定するためのアッセイ法であって、放射性標識した式（Ｉ）の化合物またはビオチン化した式（Ｉ）の化合物を標的タンパク質または細胞ホモジネートに選択的に結合させるステップを含んでなる該方法を提供する。さらに具体的には、適切なアッセイ法は、競合結合アッセイを含む。放射性標識した式（Ｉ）の化合物およびビオチン化した式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの固体担体結合体は、当業界で通常用いられる方法によるアッセイに用いることができる。

以下の実施例は例示のみを意図したものであって、決して本発明の範囲を制限することを意図したものではなく、本発明は、記載の請求項により規定されるものである。

試薬は市販されているか、あるいは文献記載の方法にしたがって製造した。

中間体１：２−（１，３−ジチアン−２−イル）−１−メチル−２−オキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Brown, P., et al., J. Med. Chem. 39: 446-457 (1996）に記載されている方法と同様にして、１，３−ジチアン（３１０ｇ２．６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−２５℃で、機械撹拌しながら、−１５〜−２５℃に溶液温度が保たれる速度で、２．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１０３３ｍＬ，２．６ｍｏｌ）溶液を加えた。２時間後、溶液温度が−５℃以下に保たれる速度で、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンＮ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（２４０ｇ，１．０ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。さらに、−１５℃で１．５時間後、温度が１５℃以下に保たれる速度で溶液に酢酸（１９３ｍＬ）を加えることにより、反応物をクエンチした。溶液に酢酸エチル（１Ｌ）および水（１Ｌ）を加え、溶液を３０秒間激しく撹拌した。水層を除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を合わせ、水（３ｘ１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ１Ｌ）および飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してオイルの残渣を得た。ヘプタン（１Ｌ）をオイルに加え、溶液を室温で終夜放置すると、結晶が生成した。溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン（１Ｌ）加えて、固体を伴うスラリーを形成させた。固体を減圧濾過により回収し、ヘプタン（６ｘ１Ｌ）およびヘキサン（１Ｌ）で洗浄し、風乾して、２−（１，３−ジチアン−２−イル）−１−メチル−２−オキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３２ｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 5.08 (br, 1H), 4.63 (br, 1H), 4.42(s, 1H), 3.31 (dd, J = 13.4, 12.4 Hz, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.6-2.51 (m, 2H), 2.16-1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS m/z 292, 314 (M+1, M + 23)。

中間体２：２−［（アミノカルボノチオイル）ヒドラゾノ］−２−（１，３−ジチアン−２−イル）−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２−（１，３−ジチアン−２−イル）−１−メチル−２−オキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）（１９０ｇ，０．６５ｍｏｌ）のエタノール（４．０Ｌ）溶液に、機械撹拌しながらチオセミカルバジド（７１ｇ，０．７８ｍｏｌ）を加え、ついで４−トルエンスルホン酸一水和物（４．９ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７８℃に加熱し、固体を溶解させた。追加の４−トルエンスルホン酸一水和物（４．９ｇ，２６ｍｍｏｌ）を２４時間後および４８時間後に加えながら、溶液を７８℃で７２時間加熱した。溶液を放冷して室温にし、約２００ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。溶液にジエチルエーテル（１．５Ｌ）を加えると、７２時間で溶液から生成物が晶出した。減圧濾過で固体を回収し、ジエチルエーテル（４ｘ１Ｌ）およびヘキサン（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、風乾して２−［（アミノカルボノチオイル）−ヒドラゾノ］−２−（１，３−ジチアン−２−イル）−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１４ｇ）を黄白色固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、オイルの残渣を得た。ジエチルエーテル（１Ｌ）およびヘキサン（３Ｌ）をオイルに加え、生成物の二番晶（４４ｇ）を回収した。 MS m/z 365 (M+1)。

中間体３：１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

２−［（アミノカルボノチオイル）ヒドラゾノ］−２−（１，３−ジチアン−２−イル）−１−メチルエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２）（６００ｇ，１．６ｍｏｌ）のアセトニトリル（１１Ｌ）および水（１．３Ｌ）溶液に、機械撹拌しながら炭酸カルシウム（４９０ｇ，４．９ｍｏｌ）を加え、ついで滴下ロートを用いてヨードメタン（２．３ｋｇ，１６ｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加終了後、溶液を２４時間で４０℃まで加熱した。溶液を放冷して室温にし、約１．５Ｌになるまで減圧下で濃縮した。溶液に水（１．０Ｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（６ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（４ｘ１Ｌ）および飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄した。溶液をを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して赤色オイルの残渣（１９０ｇ）を得た。オイルをジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、この溶液の２５ｍＬをＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（３３０ｇ；ＩＳＣＯ）に添着し、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：酢酸エチル（７０：３０）を用いる勾配溶離にかけた。すべての溶液を使い終えるまで、２５ｍＬずつで分離を繰返した。適切な（高いＲｆ値の）分画を合わせ、減圧下で濃縮して、１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.41 (s, 1H), 5.35 (br, 1H), 4.99 (br, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H). ). MS m/z 271 (M+1). さらに、適切な（低いＲｆの）分画を集め、減圧下で濃縮して、異性体である１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−５−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｇ）を金色のオイルとして得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.94 (s, 1H), 5.23 (br, 1H), 4.80 (br, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H). MS m/z 271 (M+1)。

中間体４：１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エタンアミンおよび１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エタンアミン塩酸塩

１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３）（１３．３ｇ，４９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４ＮＨＣｌジオキサン（５０ｍＬ）溶液を加えた。３０分間撹拌後、揮発物を減圧下で除去し、無色オイルを得た。オイルを酢酸エチルに溶解し、再度揮発物を減圧下で除去して、１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エタンアミン塩酸塩（１０．１ｇ）を白色固体として得た。MS m/z 171 (M+1)．白色固体（９０ｍｇ）の一部を酢酸エチルでスラリーにして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、固体を溶解した。揮発物を減圧下で除去して、１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エタンアミン（６８ｍｇ）をフォームとして得た。 MS m/z 171 (M+1)。

中間体５：３−ブロモ−Ｎ−｛１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド

１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エタンアミン塩酸塩（中間体４）（１０ｇ，４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、撹拌しながら３−ブロモ安息香酸（１１ｇ，５４ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２０ｇ，５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌後、溶液を減圧下でおおよそ５０ｍＬに濃縮した。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、０．１ＮＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル（２５ｇ）を溶液に加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（１２０ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（０：１００）〜酢酸エチル：ヘキサン（４０：６０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−Ｎ−｛１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド（１４．５ｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.47(s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.8, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 7.9, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.64(ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 (dq, J = 7.2, 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z 353, 355 (M+1, M+3)。

中間体６：３−ブロモ−Ｎ−｛１−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド

３−ブロモ−Ｎ−｛１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド（中間体５）（４．９ｇ，１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら３−クロロ過安息香酸（６．４ｇ，２８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、溶液を減圧下で濃縮して白色固体を得た。固体をクロロホルム（１００ｍＬ）でスラリーにし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄して、すべての固体を溶解させた。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、３−ブロモ−Ｎ−｛１−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド（３．８ｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 1.8, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.8, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 5.67 (dq, J = 7.0, 6.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z 385, 387 (M+1, M+3)。

中間体７：１−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３）（１．２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら３−クロロ過安息香酸（２．２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌後、溶液を減圧下で濃縮して、白色固体を得た。クロロホルム（１００ｍＬ）で固体をスラリーにして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、すべての固体を溶解させた。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、１−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.87 (s, 1H), 5.30-5.07 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H). MS m/z 325 (M+23)。

中間体８：１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

１−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７）（２．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら３，４，５−トリメトキシアニリン（１．８ｇ，９．７ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（６０ｍｇ）を加えた。２４時間撹拌後、溶液にシリカゲル（１０ｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４０ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）〜酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.30 (s, 1H), 7.49 (br, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 5.00- 4.83 (m, 1H), 3.89 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H). MS m/z 406 (M+1)。

中間体９：６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン塩酸塩および６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン

１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８）（１．２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら４ＮＨＣｌジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加えた。３０分撹拌後、揮発物を減圧下で除去して、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン塩酸塩をフォームとして得た。フォームをメタノールに溶解し、酸を中和するために水酸化アンモニウムを加え、シリカゲル（５ｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４０ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム（９５：４：１）を用いる、均一濃度溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（６８０ｍｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.42 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz,1H), 3.90 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 1.62 (br, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H). MS m/z 306 (M+1)。

中間体１０：２−ニトロ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

−７８℃に冷却した６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．３０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）および塩化ニトロ２−ベンゾイル（０．３５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、溶液を水でクエンチし、放置して室温に加温した。溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、０．１ＮＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶液にシリカゲル（５ｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（１２ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）〜酢酸エチル：ヘキサン（１００：０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して２−ニトロ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（０．１２ｇ）を白色固体として得た。 MS m/z 455 (M+1)。

中間体１１：Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１０に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．２８ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を用いて、Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（０．３０ｇ）を白色固体として得た。 MS m/z 410, (M+1)。

実施例１：５−メチル−７−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（０．２８ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流した。室温に冷却後、過剰のオキシ塩化リンを水でクエンチし、シリカゲル（０．５ｇ）を反応混合物に加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４．２ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（２５：７５）〜酢酸エチル（１００％）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、５−メチル−７−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０１４ｇ）をオフホワイト固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.78 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.49-7.35 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 2.59 (s, 3H). MS m/z 392 (M+1)。

実施例２：５−メチル−７−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例１に関する記載と同様にして、２−ニトロ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体１０）（０．５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（１．１ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）溶液を用いて、５−メチル−７−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．００４６ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.82 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.2, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 2.63 (s, 3H). MS m/z 437 (M+1)。

中間体１２：２−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１０に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．２８ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）および塩化２−ブロモベンゾイル（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を用いて、２−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（０．４５ｇ）を白色固体として得た。MS m/z 488,490 (M+1,M+3)。

実施例３：７−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例１に関する記載と同様にして、２−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体１２）（０．４５ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．６９ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）溶液を用いて、７−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．００６９ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.7, 7.3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.9, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 6H), 2.64 (s, 3H). MS m/z 470, 472 (M+1, M + 3)。

中間体１３：４−フルオロ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１０に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．３０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロベンゾイル（０．１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を用いて、４−フルオロ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（０．３２ｇ）を白色固体として得た。MS m/z 428 (M+1)。

実施例４：７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例１に関する記載と同様にして、４−フルオロ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体１３）（０．１６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２８ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）溶液を用いて、７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０２４ｇ）を黄色固体として得た。 ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.78 (s, 1H), 8.50-8.42 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 2.58 (s, 3H). MS m/z 410 (M+1)。

中間体１４：３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１０に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．０８５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）−塩化ベンゾイル（０．０６５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を用いて、３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（０．１２ｇ）を黄色オイルとして得た。MS m/z 478 (M+1)。

実施例５：５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例１に関する記載と同様にして、３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体１４）（０．１２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２８ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）溶液を用いて、５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．００３８ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CD₃OD): δ 9.08 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 2.60 (s, 3H). MS m/z 460 (M+1)。

中間体１５：２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１８（下記）に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．０５０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］安息香酸（０．０４０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．０６８ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を用いて、２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（０．０４０ｇ）を白色固体として得た。MS m/z 509 (M+1)。

実施例６：２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）プロパンアミド

実施例１に関する記載と同様にして、２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体１５）（０．０４０ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．０６０ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）溶液を用いて、２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）プロパンアミド（０．００３９ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.87 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 1.34(s, 9H). MS m/z 491 (M+1)。

中間体１６：２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１８（下記）に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸（０．０８４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．１４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を用いて、２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（０．１２ｇ）を白色固体として得た。MS m/z 521 (M+1)。

実施例７：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）アセトアミド

実施例１に関する記載と同様にして、２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体１６）（０．１１８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（１．０ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）溶液を用いて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）アセトアミド（０．０１２ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 13.87 (s, 1H), 8.91 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 2.60 (s, 3H). MS m/z 503 (M+1)。

中間体１７：３−シアノ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１８（下記）に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）および塩化３−シアノベンゾイル（０．０５９ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を用いて、３−シアノ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（０．１２ｇ）を白色固体として得た。MS m/z 435 (M+1)。

実施例８：３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ベンゾニトリル

実施例１に関する記載と同様にして、３−シアノ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体１７）（０．１２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２８ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）溶液を用いて、３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ベンゾニトリル（０．０２３ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.84 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H) 7.09 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 2.60 (s, 3H). MS m/z 417 (M+1)。

中間体１８：３−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら３−ブロモ安息香酸（０．７２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌後、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．１ＮＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶液にシリカゲル（５ｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４０ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）〜酢酸エチル：ヘキサン（１００：０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（１．２ｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 9.94(s, 1H), 9.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 5.29 (dd, J = 7.2, 7.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z 488, 500 (M+1, M+3)。

実施例９：７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

３−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体１８）（４９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（２１０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（０．１４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンをメタノールおよび水酸化アンモニウムでクエンチした。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、０．１Ｎ塩酸（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。シリカゲル（２．５ｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（１２ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（２５：７５）〜酢酸エチル：ヘキサン（７５：２５）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．２３ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CD₃OD): δ 9.01 (s, 1H) 8.51 (dd, J = 1.9, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (ddd, J = 7.9, 1.4, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 7.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). MS m/z 470, 472 (M+1, M+3)。

中間体１９：３−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）チオフェン−２−カルボキサミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．２０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（０．２７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．４９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を用いて、３−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．２４ｇ）を白色固体として得た。MS m/z 494, 496 (M+1, M+3)。

実施例１０：７−（３−ブロモチエン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、３−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）チオフェン−２−カルボキサミド（中間体１９）（０．２３ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．０７０ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）溶液を用いて、７−（３−ブロモチエン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０３３ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 2.63 (s, 3H). MS m/z 476, 478 (M+1, M+3)。

中間体２０：５−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ニコチンアミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．１０ｇ，０３３ｍｍｏｌ）、５−ブロモニコチン酸（０．０７３ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．１４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を用いて、５−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ニコチンアミド（０．１５ｇ）を白色固体として得た。MS m/z 489, 491 (M+1, M+3)。

実施例１１：７−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、５−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ニコチンアミド（中間体２０）（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（１２８ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．０８７ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）溶液を用いて、７−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０１１ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (アセトン-d₆): δ 9.81-9.78 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.93-8.90 (m, 1H), 8.73-8.70 (m, 1H), 8.57 (s, 1H) 7.12 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS m/z 471, 473 (M+1, M+3)。

中間体２１：３−｛［（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．１７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、３−（メトキシカルボニル）安息香酸（０．１８ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．２４ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を用いて、３−｛［（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル（０．２６ｇ）を白色固体として得た。MS m/z 468 (M+1)。

実施例１２：３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝安息香酸メチル

実施例９に関する記載と同様にして、３−｛［（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル（中間体２１）（０．２６ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（２４０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１６ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）溶液を用いて、３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝安息香酸メチル（０．１６ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.66 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 1.7, 1.3 Hz, 1H), 8.74 (ddd, J = 8.5, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 7.7, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). MS m/z 450 (M+1)。

中間体２２：５−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）チオフェン−２−カルボキサミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．２０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（０．１５ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．２８ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を用いて、５−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）チオフェン−２−カルボキサミド（０．３５ｇ）を白色固体として得た。MS m/z 494, 496 (M+1, M+3)。

実施例１３：７−（５−ブロモチエン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、５−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）チオフェン−２−カルボキサミド（中間体２２）（０．３５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（２９０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２００ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）溶液を用いて、７−（５−ブロモチエン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０２６ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.70 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS m/z 476, 478 (M+1, M+3)。

中間体２３：３−ブロモ−Ｎ−［１−（３−｛［５−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド

３−ブロモ−Ｎ−｛１−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド（中間体６）（２４０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら５−（エチルスルホニル）−２−メトキシアニリン（２７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）を加えた。２４時間撹拌後、シリカゲル（２．５ｇ）を溶液に加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（１２ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）〜酢酸エチル：ヘキサン（８０：２０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−Ｎ−［１−（３−｛［５−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 1.9, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H) 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 5.44 (dq, J = 7.2, 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS m/z 520, 522 (M+1, M+3)。

実施例１４：７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［５−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、３−ブロモ−Ｎ−［１−（３−｛［５−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（中間体２３）（０．１１ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（８３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．０５６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）溶液を用いて、７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［５−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０２８ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.69-8.60 (m, 1H), 8.43 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/z 502, 504 (M+1, M+3)。

中間体２４：３−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミデン

中間体２３に関する記載と同様にして、３−ブロモ−Ｎ−｛１−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド（中間体６）（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−モルホリン−４−イルアニリン（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を用いて、３−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（０．０４５ｇ）を白色固体として得た。MS m/z 517, 519 (M+1, M+3)。

実施例１５：７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、３−ブロモ−Ｎ−（１−｛３−［（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体２４）（０．０４０ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（３５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．０２３ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）溶液を用いて、７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．００８９ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.92 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 1.9, 1.8 Hz, 1H), 8.45 (ddd, J = 8.1, 1.5, 1.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H) 7.67 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H) 7.54 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.78-3.73 (m, 4H), 2.98-2.94 (m, 4H), 2.55 (s, 3H). MS m/z 499, 501 (M+1, M+3)。

実施例１６：３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ベンズアミド

３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝安息香酸メチル（実施例１２）（０．０２０ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）に、７Ｎアンモニアメタノール溶液（５ｍＬ）を加えた。溶液を密閉管で１８時間加熱した。室温に冷却後、揮発物を減圧下で除去して、３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ベンズアミド（０．０１５ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 9.41 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.75-7.59 (m, 3H), 7.26 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). MS m/z 435 (M+1)。

実施例１７：（２Ｅ）−３−（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）プロプ−２−エンアミド

７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（０．０５４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（０．０２５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（７．３ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を濾過し、シリカゲル（１ｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）〜酢酸エチル：ヘキサン（１００：０）〜酢酸エチル：メタノール（９９：１）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、（２Ｅ）−３−（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）プロプ−２−エンアミド（０．００４６ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CD₃OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67-7.51 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 6.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H) 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.60 (s, 3H). MS m/z 461 (M+1)。

実施例１８：５−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン塩酸塩（０．０２６ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−ニトロベンゼン（０．０２７ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．７ｍｇ，０．００３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５．６ｍｇ，０．００９０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．０２５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（１ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、溶液を濾過し、シリカゲル（１ｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）〜酢酸エチル：ヘキサン（１００：０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、５−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．００８０ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48-8.40 (m, 2H), 8.26 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.61-7.36 (m, 3H), 2.65 (s, 3H). MS m/z 347 (M+1)。

実施例１９：２−｛３−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝エタノール

５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン塩酸塩（０．０２６ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）エタノール（０．０２２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．７ｍｇ，０．００３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５．６ｍｇ，０．００９０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．０２５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。マイクロ波照射を用いて、溶液を１６０℃で１５分間加熱した。室温に冷却後、溶液を濾過し、シリカゲル（１ｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）〜酢酸エチル：ヘキサン（１００：０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、２−｛３−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝エタノール（０．００９７ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.75 (s, 1H), 8.51-8.45 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56-7.26 (m, 5H), 7.04-6.95 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H). MS m/z 346 (M+1)。

実施例２０：４−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン塩酸塩（０．０２６ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンスルホンアミド（０．０２６ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．７ｍｇ，０．００３０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５．６ｍｇ，０．００９０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．０２５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（１ｍＬ）を加えた。マイクロ波照射を用いて、溶液を１６０℃で１５分間加熱した。室温に冷却後、溶液を濾過し、シリカゲル（１ｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）〜酢酸エチル：ヘキサン（１００：０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、４−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．００１５ｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 381 (M+1)。

中間体２５：２−メトキシ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１０に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（９５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、塩化２−メトキシベンゾイル（５６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を用いて、２−メトキシ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（３７ｍｇ）をオフイエロー固体として得た。MS m/z 439 (M+1)。

実施例２１：７−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

２−メトキシ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体２５）（２７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（４５μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、７−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．００５ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.80 (s, 1H), 7.59 (dd J = 7.51, 1.65 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.59 (s, 6H), 2.63 (s, 3H). MS m/z 421 (M+1)。

中間体２６：酢酸２−｛［（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝フェニル

中間体１０に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（９５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、酢酸２−（クロロカルボニル）フェニル（６５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を用いて、酢酸２−｛［（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝フェニル（１３８ｍｇ，９５％）をオフイエロー固体として得た。MS m/z 467 (M+1)。

実施例２２：２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェノール

酢酸２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル（下記の実施例２３）（２６ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の５：１ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および、１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）水溶液を加えた水（２０ｍＬ）中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ついで飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェノール（１３ｍｇ，（５６％））を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 12.73 (s, 1H), 8.94 (dd J = 7.87, 1.46 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 4H), 3.90 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). MS m/z 407 (M+1)。

実施例２３：酢酸２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル

酢酸２−｛［（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝フェニル（中間体２６）（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（０．１０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間加熱還流した。室温に冷却後、反応物をジクロロメタン（１２５ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、ついで合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィ−にかけ、酢酸２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル（２６ｍｇ）を黄色オイルとして得た。MS m/z 449 (M+1)。

中間体２７：４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１０に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（２９５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（０．１６ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１６８ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を用いて、４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（２８４ｍｇ，５９％）を黄色固体として得た。MS m/z 477 (M+1)。

実施例２４：５−メチル−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体２７）（２４１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（０．３７ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物をＤＣＭおよび飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−メチル−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．００７ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 8.86 (d J = 8.24 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.88 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 2.63 (s, 3H). MS m/z 459 (M+1)。

実施例２５：Ｎ−メチル−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝尿素

５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン塩酸塩（２６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−メチルウレア（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．８０ｍＬ）溶液をSmithcreatorマイクロウェーブ反応装置に加えた。装置を密閉し、ついでSmithcreatorマイクロウェーブ装置中、１６０℃で２０分間加熱した。室温に冷却後、混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−メチル−Ｎ’−｛４−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝尿素（１４ｍｇ，３８％）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.59 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.39-8.46 (m, 3H), 7.34-7.71 (m, 8H), 5.94 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 4.53 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H). MS m/z 373 (M+1)。

実施例２６：５−メチル−７−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例２５に関する記載と同様にして、５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン塩酸塩（２６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．８０ｍＬ）溶液を用いて、５−メチル−７−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（３０ｍｇ，８１％）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.83 (s, 1H), 8.46-8.49 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.43-7.57 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.51 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.63 (s, 3H). MS m/z 369 (M+1)。

中間体２８：３−ベンゾイル−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（１１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、３−ベンゾイル安息香酸（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１８２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を用いて、３−ベンゾイル−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（１０２ｍｇ，６０％）を黄色固体として得た。MS m/z 513 (M+1)。

実施例２７：（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）（フェニル）メタノン

３−ベンゾイル−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体２８）（９５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、触媒のジメチルホルムアミド（３滴）および塩化チオニル（０．３６ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１４時間加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンおよびメタノールの混合物に溶解し、ついで溶液が塩基性になるまで濃水酸化アンモニウム水を加えた。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）（フェニル）−メタノン（８ｍｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.74-7.80 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). MS m/z 495 (M+1)。

中間体２９：Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（８７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（６０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を用いて、Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１２７ｍｇ，１００％）を黄色オイルとして得た。MS m/z 453 (M+1)。

実施例２８：７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（中間体２９）（６１ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、および１，２，４−トリアゾール（５５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．０３７ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を用いて、７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２５ｍｇ，４３％）を黄色固体として得た。¹H NMR (CD₃OD): δ 8.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.95 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). MS m/z 435 (M+1)。

中間体３０：４−｛［（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（８７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）安息香酸（６７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を用いて、４−｛［（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル（１３１ｍｇ，１００％）を黄色オイルとして得た。MS m/z 467 (M+1)。

実施例２９：４−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝安息香酸メチル

実施例９に関する記載と同様にして、４−｛［（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸メチル（中間体３０）（５６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および１，２，４−トリアゾール（５５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．０３７ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）溶液を用いて、４−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝安息香酸メチル（１１ｍｇ，２０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (CD₃OD): δ 9.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.87 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 2.59 (s, 3H). MS m/z 449 (M+1)。

中間体３１：３−フェノキシ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（８７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、３−フェノキシ安息香酸（８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を用いて、３−フェノキシ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（１４０ｍｇ，１００％）を黄色オイルとして得た。MS m/z 501 (M+1)。

実施例３０：５−メチル−７−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、３−フェノキシ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体３１）（５８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、および１，２，４−トリアゾール（５５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．０３７ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）溶液を用いて、５−メチル−７−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２７ｍｇ，４９％）を黄褐色固体として得た。¹H NMR (CD₃OD): δ 8.99 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 1.92 Hz), 7.44 (t, J = 8.06 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.87 Hz, 2H), 7.00-7.11 (m, 6H), 3.77 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). MS m/z 448 (M+1)。

中間体３２：３−（アセチルアミノ）−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（１１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、３−（アセチルアミノ）安息香酸（１１０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２５２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を用いて、３−（アセチルアミノ）−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（１１６ｍｇ，７５％）を黄色固体で得た。MS m/z 466 (M+1)。

実施例３１：７−（３−アミノフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

３−（アセチルアミノ）−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体３２）（１１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（０．１７５ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間還流し、室温に冷却し、さらなるオキシ塩化リン（０．１０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応物を４時間還流した。室温に冷却後、反応物をメタノールで希釈し、ついで氷および濃塩酸の混合物に注いだ。濃ＮａＯＨ水溶液を加えて、混合物のｐＨを８にした。ついで混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、７−（３−アミノフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２ｍｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CD₃OD): δ 9.00 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.79 (dd, J = 7.87 and 2.01 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). MS m/z 406 (M+1)。

中間体３３：Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチル−アミン（０．３３ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３６０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を用いて、Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（２３２ｍｇ，７９％）を黄色固体として得た。MS m/z 448 (M+1)。

実施例３２：７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（中間体３３）（２１９ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）、および１，２，４−トリアゾール（２１０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）溶液を用いて、７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１２８ｍｇ，６１％）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11.85 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.26 (s, 1H) 7.55 (s,1H), 7.52 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.15 (t, J = 7.51, 1H), 7.04 (t, J = 7.51 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). MS m/z 430 (M+1)。

中間体３４：５−ニトロ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１３２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３６０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を用いて、５−ニトロ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２１８ｍｇ，７５％）を黄色固体で得た。MS m/z 443 (M+1)。

実施例３３：５−メチル−７−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、５−ニトロ−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体３４）（２０１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、および１，２，４−トリアゾール（１９０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１３ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）溶液を用いて、５−メチル−７−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（９５ｍｇ，４９％）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 13.04 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 3.30 and 1.65 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.01 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). MS m/z 425 (M+1)。

中間体３５：１−メチル−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１０６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３６０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を用いて、１−メチル−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（２５６ｍｇ，９５％）を黄色固体として得た。MS m/z 412 (M+1)。

実施例３４：５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、１−メチル−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体３５）（２２２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、および１，２，４−トリアゾール（２２０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１５ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）溶液を用いて、５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（５２ｍｇ，２５％）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.54 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.14 (t, J = 3.02 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS m/z 394 (M+1)。

中間体３６：１−メチル−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を用いて、１−メチル−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２１１ｍｇ，７０％）を黄色固体として得た。MS m/z 462 (M+1)。

実施例３５：５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、１−メチル−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（中間体３６）（１８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、および１，２，４−トリアゾール（１６５ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）溶液を用いて、５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１０２ｍｇ，５９％）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.47 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.23 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). MS m/z 444 (M+1)。

中間体３７：Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−３−フルアミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、３−フロ酸（９５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を用いて、Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−３−フルアミド（２２６ｍｇ，８６％）を黄色固体として得た。MS m/z 399 (M+1)。

実施例３６：７−（３−フリル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−３−フルアミド（中間体３７）（２１１ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、および１，２，４−トリアゾール（２２０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１５ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）溶液を用いて、７−（３−フリル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１０２ｍｇ，５１％）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.52 (t, J = 1.65 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.65, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). MS m/z 381 (M+1)。

中間体３８：Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１４０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を用いて、Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１８７ｍｇ，６４％）を黄色固体として得た。MS m/z 448 (M+1)。

実施例３７：７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（中間体３８）（１７６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、および１，２，４−トリアゾール（１６１ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）溶液を用いて、７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（６３ｍｇ，３７％）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.61 and 1.46 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 2.64 (s, 3H). MS m/z 430 (M+1)。

中間体３９：２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、２−［（２−シアノフェニル）チオ］安息香酸（２１７ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を用いて、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（２８２ｍｇ，８０％）を黄色固体として得た。MS m/z 542 (M+1)。

実施例３８：２−［（２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）チオ］ベンゾニトリル

実施例９に関する記載と同様にして、２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体３９）（２６９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、および１，２，４−トリアゾール（２１０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）溶液を用いて、２−［（２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）チオ］ベンゾニトリル（９５ｍｇ，３７％）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.77 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.10-7.23 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (s, 6H), 2.57 (s, 3H). MS m/z 524 (M+1)。

中間体４０：２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝安息香酸（２４０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を用いて、２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（２９７ｍｇ，８０％）を黄色固体として得た。MS m/z 568 (M+1)。

実施例３９：５−メチル−７−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例９に関する記載と同様にして、２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）ベンズアミド（中間体４０）（２７６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、および１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）溶液を用いて、５−メチル−７−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１２４ｍｇ，４８％）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 9.53 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 7.87 and 1.28 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.51 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 2.63 (s, 3H). MS m/z 550 (M+1)。

中間体４１：Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）キノリン−８−カルボキサミド

中間体１８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（０．１２３ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．１５２ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、キノリン−８−カルボン酸（０．０７０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を用いて、Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）キノリン−８−カルボキサミド（０．１８０ｇ）をオレンジ色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.95 (dd, J = 4.4, 1.8 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (s,1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.42 (bs, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.60 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z 461 (M+1)。

実施例４０：５−メチル−７−キノリン−８−イル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例１に関する記載と同様にして、Ｎ−（１−｛３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−１，２，４−トリアジン−６−イル｝エチル）キノリン−８−カルボキサミド（中間体４１）（０．０８０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１３ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）溶液を用いて、５−メチル−７−キノリン−８−イル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０２２ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.90 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.91 (bs, 1H), 6.58 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.25 (s, 6H), 2.67 (s, 3H). MS m/z 443 (M+1)。

中間体４２：Ｎ−［１−（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド

２−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝ブタン酸エチル（８．７５ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）およびアミノグアニジン重炭酸塩（３．７５ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）の水性ＥｔＯＨ（８０％，２００ｍＬ）溶液を還流条件下で３時間加熱した。濃縮して、粗製Ｎ−［１−（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８．３４ｇ）を無色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.00 (bs, 1H), 5.16 (p, J = 7.1 Hz,1H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z 326 (M-1)。

中間体４３：２−アミノ−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン

粗製Ｎ−［１−（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体４２）（８．３４ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（３０ｍＬ）に縣濁し、密閉管中、１１０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却後、溶液を注意深く氷中に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、２−アミノ−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．６３ｇ）を黄白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 10.91 (s, 1H), 8.75-8.71 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 6.25 (bs, 2H), 2.48 (s, 3H). MS m/z 308 (M-1)。

中間体４４：５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

２−アミノ−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（中間体４３）（２．０ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、水素化アルミニウムリチウムを少量ずつ加えた。ついで、得られた混合物を２時間加熱還流した。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏで注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出後、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィーにより残渣を精製して、２−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．６０ｇ）を黄白色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.67-8.60 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.06 (s, 3H). MS m/z 294 (M-1)。

中間体４５：５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４４）（１．３０ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．５０ｇ）の混合物をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中で機械撹拌しながら、還流条件下で７日間加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、セライトを用いて濾過した。濾液を濃縮し、ついで残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．５０ｇ）を黄白色固体で得た。¹H NMR (アセトン-d₆): δ 9.06 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.92-8.86 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 6.29 (bs, 2H), 2.55 (s, 3H). MS m/z 292 (M-1)。

実施例４１：３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド

５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゼンスルホンアミド（０．０２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で機械撹拌しながら、１５０℃の温度で１０００秒間マイクロ波照射を行った。得られたものをセライトを用いて濾過し、ついで濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．００８ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (アセトン-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.98-8.93 (m, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.42-8.37 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.95 - 7.90(m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.67-7.50 (m, 2H), 6.63 (bs, 1H), 2.60 (s, 3H). MS m/z 449 (M+1)。

実施例４２：Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］尿素

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−メチルウレア（０．０２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］尿素（０．０１６ｇ）を黄色固体で得た。¹H NMR (アセトン-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.99-8.95 (m, 1H), 8.82-8.76 (m, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.30 (bs, 1H), 5.61 (bs, 1H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H). MS m/z 442 (M+1)。

実施例４３：Ｎ−［４−メトキシ−３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセトアミド（０．０４４ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−［４−メトキシ−３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド（０．００７ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (アセトン-d6): δ 9.15 (s, 1H), 9.06 (bs, 1H), 8.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83-7.70 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). MS m/z 457 (M+1)。

実施例４４：２−［３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］エタノール

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）エタノール（０．０１２ｍＬ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、２−［３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］エタノール（０．０２０ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (アセトン-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 7.89-7.75 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H). MS m/z 414 (M+1)。

実施例４５：4-({5-メチル-7-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}アミノ)ベンゼンスルホンアミド

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンスルホンアミド（０．０２０ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．００８ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (アセトン-d6): δ 9.24 (bs, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.80-8.75 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.88-7.82 (m,2H), 6.53 (bs, 2H), 2.61 (s, 3H). MS m/z 449 (M+1)。

実施例４６：Ｎ−［４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（０．０１８ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−［４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド（０．０１５ｇ）を黄色固体で得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86-7.70 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.60-7.53 (m,2H), 2.53 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). MS m/z 427 (M+1)。

実施例４７：Ｎ−［３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモフェニル）アセトアミド（０．０１８ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−［３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド（０．０１１ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.28-7.20 (m,2H), 2.56 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). MS m/z 427 (M+1)。

実施例４８：３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、３−ヨードベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２８ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１４ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.82 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.42-7.28 (m, 4H), 7.18 (bs, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (bs,2H), 2.61 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). MS m/z 499 (M+1)。

実施例４９：４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェノール

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（０．０１５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェノール（０．０２０ｇ）を黄色固体で得た。¹H NMR (アセトン-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H). MS m/z 386 (M+1)。

実施例５０：５−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピロリジン（０．０１６ｍＬ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０３１ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CD₃OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.34 (bs, 2H), 7.75-7.64 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.48 (bs, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.13 (bs, 4H). MS m/z 483 (M+1)。

実施例５１：Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン（０．０１７ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０１１ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (アセトン-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.83-8.79 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 10.9, 3.0 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS m/z 418 (M+1)。

実施例５２：N-{2-[4-メトキシ-3-({5-メチル-7-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}アミノ)フェニル]エチル}アセトアミド

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０５０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミド（０．０４６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１６ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０１５ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０３３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−｛２−［４−メトキシ−３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−エチル｝アセトアミド（０．０５７ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73-7.63 (m, 3H), 6.88 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.39 (bs, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). MS m/z 485 (M+1)。

実施例５３：N-[5-(2-アミノエチル)-2-メトキシフェニル]-5-メチル-7-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-２−アミン

Ｎ−｛２−［４−メトキシ−３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］エチル｝アセトアミド（実施例５２）（０．０５０ｇ，０，１７ｍｍｏｌ）の希ＨＣｌ水（１Ｎ，１５ｍＬ）溶液を５時間加熱還流した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ついで濃縮し、分取ＨＰＬＣにかけて、Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０１３ｇ）を黄色固体で得た。¹H NMR (アセトン-d6): δ 9.17 (s, 1H), 9.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33-8.30 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H). MS m/z 443 (M+1)。

実施例５４：Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（０．０１９ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０１８ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.95 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.59 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.61-6.53 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). MS m/z 430 (M+1)。

実施例５５：Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，４−ジメトキシベンゼン（０．０１９ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０２０ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.85 (s, 1H), 8.84-8.80 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.71-7.60 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). MS m/z 430 (M+1)。

実施例５６：５−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル

実施例４１に関する記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（中間体４５）（０．０２５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、５−ブロモニコチン酸エチル（０．０２０ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．０１１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、５−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル（０．０２０ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (アセトン-d₆): δ 9.24 (bs, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.96-8.92 (m, 2H), 8.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS m/z 443 (M+1)。

実施例５７：２−｛３−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝エタンスルホン酸

５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン塩酸塩（２８ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）溶液に、２−（３−ブロモフェニル）エタンスルホン酸（２８．２５ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（９．６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（９．８ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２３．６５ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。密閉反応容器中、マイクロ波照射を用い、混合物を１６０℃で１３分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物にメタノール（５ｍＬ）およびシリカゲル（１．０ｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（８．０ｇ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）、ついで酢酸エチル：メタノール（８０：２０）を用いる均一濃度溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、２−｛３−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−エタンスルホン酸（０．０２９ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.73 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.70 Hz, 2H), 7.49-7.07 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.52 (s, 3H). MS m/z 410 (M+1)。

実施例５８：５−メチル−７−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（２７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、４−エチニル−１Ｈ−ピラゾール（６．９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（４．０ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。密閉反応容器中、マイクロ波照射を用いて混合物を１５０℃で２０分間加熱した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去し、油性残渣を得、これをメタノール（５ｍＬ）で処理して縣濁液を生成させた。固体を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた褐色オイルを酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、０．１ＮＨＣｌ（３ｘ５０ｍＬ）飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）および飽和食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、明褐色オイルを得た。熱酢酸エチルにオイルを溶解し、シリカゲル（２．０ｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（８．０ｇ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）、ついで酢酸エチル：メタノール（８５：１５）を用いる均一濃度溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、５−メチル−７−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．００５３ｇ）を黄褐色固体として得た。MS m/z 482 (M+1)。

実施例５９：３’−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸

７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、３−（ジヒドロキシボリル）安息香酸（１０．６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（０．９ｍＬ）および蒸留水（０．３ｍＬ）を加えた。密閉反応容器中、マイクロ波照射を用いて混合物を１１０℃で２０分間加熱した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、シリカゲル（２００ｍｇ）を加えた。減圧下で揮発物を溜去した後、吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４．２ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、ジクロロメタン：メタノール（１００：０）〜（８０：２０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮しして固体を得、これをジクロロメタンに縣濁して、減圧下で濾過し、３’−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸（０．０１６４ｇ）を黄色固体で得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.57-8.53 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.07 (s, 2H), 3.63 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). MS m/z 512 (M+1)。

実施例６０：２−アミノ−３−（３’−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロパン酸

７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（４０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、４−（ジヒドロキシボリル）フェニルアラニン（５７．６ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２．８ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（１．８ｍＬ）および蒸留水（０．６ｍＬ）を加えた。密閉反応容器中、マイクロ波照射を用いて混合物を１３０℃で合計１．５時間加熱した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（１ｇ）を加えた。減圧下で揮発物を溜去した後、吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（１２ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜６５：３５）、ついで酢酸エチル：メタノール（８０：２０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、２−アミノ−３−（３’−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロパン酸（０．０１９９ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.21 (m, 5H), 7.09 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.43-3.12 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H). MS m/z 555 (M+1)。

実施例６１：５−メチル−７−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（５０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３０．３ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４．１ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）、およびＣｏｍｂｉｐｈｏｓ触媒ＰＯＰｄ１（ジ−κ−クロロテトラキス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−κＰ）ジパラジウム酸（２−）二水素）（５．０ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）および蒸留水（０．２ｍＬ）を加えた。密閉反応容器中、マイクロ波照射を用いて混合物を１５０℃で、全部で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に注ぎ、蒸留水（３ｘ２５ｍＬ）および飽和食塩水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、金色のオイルを得た。オイルをジクロロメタンに溶解し、シリカゲル（２００ｍｇ）を加えた。減圧下で揮発物を溜去した後、吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４．２ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０〜７０：３０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、５−メチル−７−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０１５４ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.63 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 7.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS m/z 536 (M+1)。

実施例６２：（２Ｚ）−３−（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）−３−フェニルプロプ−２−エンアミド

７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（４０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エンアミド（１５．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７．６ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を加えた。密閉反応容器中、１１０℃で混合物を２０分間マイクロ波照射を用いて加熱した。ＬＣＭＳによる分析により、反応が起こっていないことが示された。混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍＬ，０．２５５ｍｍｏｌ），Ｃｏｍｂｉｐｈｏｓ触媒ＰＯＰｄ（ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−κＰ）パラジウム酸（２−）二水素）（５．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（５．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で７０分間マイクロ波照射を用いて加熱した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（２００ｍｇ）を加えた。減圧下で揮発物を溜去した後、吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４．２ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：メタノール（１００：０〜８０：２０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して金色のオイルを得た。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加えて沈殿させ、減圧下で濾過して（２Ｚ）−３−（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）−３−フェニルプロプ−２−エンアミド（０．００９ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.80 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 7H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 9H), 2.60-2.57 (m, 3H). MS m/z
537 (M+1)。

実施例６３：７−（３−｛［５−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（４９．１ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、５−（エチルスルホニル）−２−メトキシアニリン（２２．５ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１６．３ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２６．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を加えた。密閉反応容器中、１３０℃で５０分間マイクロ波照射を用いて混合物を加熱した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで希釈した。濾過し、濾液にシリカゲル（５００ｍｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４．２ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（２５：７５）〜酢酸エチル：ヘキサン（９５：５）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、７−（３−｛［５−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０１９５ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42-7.19 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.45 (s, 1H) 4.00 (s, 3H) 3.84 (s, 9H), 3.06 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.25 (m, 3H). MS m/z 605 (M+1)。

実施例６４：５−メチル−７−（３−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−フェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例６３の記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（４０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）アニリン（１４．８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１５．２ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１５．６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１３．１ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物を用いて、５−メチル−７−（３−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０１４７ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.79 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23-7.09 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.82 (s, 9H), 2.59 (s, 3H). MS m/z 564 (M+1)。

実施例６５：７−（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

実施例６３の記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（４０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（１３．５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１５．２ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１５．６ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１３．１ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物を用いて、７−（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０１２６ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 7H), 6.97-6.93 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 3.82 (s, 9H), 2.60 (s, 3H) MS m/z 549 (M+1)。

実施例６６：７−｛３−［（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（４０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−モルホリン−４−イルアニリン（２１．７ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（１５．９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．８ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１１．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に加えた。密閉反応容器中、１３０℃で３０分間マイクロ波照射を用いて混合物を加熱した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）で希釈した。濾過し、Ａｇｉｌｅｎｔ逆相ｐｒｅｐＬＣに注入（２ｘ０．５ｍＬ）し、アセトニトリル（０．１％蟻酸）：水（０．１％蟻酸）（１０：９０〜９０：１０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で溶媒を除去した。メタノール、ジクロロメタンおよびシリカゲル（１００ｍｇ）を加え、ついで減圧下で揮発物を溜去した。吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４．２ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０）〜酢酸エチル：ヘキサン（９０：１０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、７−｛３−［（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０２０ｇ）を黄色固体で得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.79 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 2.0, 1.9 Hz, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.95-6.93 (m, 3H), 6.9
0 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.84 (s, 9H), 3.01-2.98 (m, 4H) 2.60 (s, 3H). MS m/z 602 (M+1)。

実施例６７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛３−［（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）アミノ］フェニル｝メタンスルホンアミド

実施例６６の記載と同様にして、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（４０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（２１．９ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（１５．９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．８ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１１．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、密閉反応容器中、１４０℃で６０分間マイクロ波照射により加熱して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛３−［（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）アミノ］フェニル｝メタンスルホンアミド（０．０１２５ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.80 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 1.9, 1.8, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 4H), 6.10(s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.84-3.83 (m, 9H) 2.76 (s, 6H), 2.60 (s, 3H). MS m/z 605 (M+1)。

実施例６８：５−メチル−７−［３−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−アミノ）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（４０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］アニリン（２０．９ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（１５．９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．８ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１１．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を加えた。密閉反応容器中、１４０℃で６０分間マイクロ波照射を用いて混合物を加熱した。室温に冷却後、混合物をメタノール（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ついでセライトを用いて濾過した。減圧下で溶媒を除去し、褐色の残渣をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）で希釈した。Ａｇｉｌｅｎｔ逆相ｐｒｅｐＬＣに注入（２ｘ０．５ｍＬ）し、アセトニトリル（０．１％蟻酸）：水（０．１％蟻酸）（１０：９０〜９０：１０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、５−メチル−７−［３−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（０．０２１ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.78 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.9, 1.8 Hz, 1H), 8.0-7.98 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 7.9, 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.94(m, 2H), 3.82 (s, 9H), 3.53 (s, 2H), 2.90-2.54 (m, 14H). MS m/z 595 (M+1)。

実施例６９：Ｎ−シクロプロピル−３−［（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（実施例９）（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−ベンゼンスルホンアミド（１０．８ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（１５．９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．８ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１３．８ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を加えた。密閉反応容器中、１４０℃で６０分間マイクロ波照射を用いて混合物を加熱した。室温に冷却後、混合物をメタノール（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ついでセライトを用いて濾過した。減圧下で溶媒を除去し、褐色残渣をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）で希釈した。Ａｇｉｌｅｎｔ逆相ｐｒｅｐＬＣに注入（２ｘ０．５ｍＬ）し、アセトニトリル（０．１％蟻酸）：水（０．１％蟻酸）（１０：９０〜９０：１０）を用いる勾配溶離にかけた。合わせた適切な分画を減圧下で溶媒を除去した。固形物をメタノールおよびジクロロメタンに溶解し、シリカゲル（１００ｍｇ）を加えた。減圧下で揮発物を溜去した後、吸着処理した固体を固体添着カートリッジに添着し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカートリッジ（４．２ｇ；ＩＳＣＯ）を用い、酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０〜９０：１０）を用いる勾配溶離にかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、固形物を得、これを再度ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルｐｒｅｐプレート（２０ｃｍｘ２０ｃｍ，１０００μｍ）上に吸着させた。酢酸エチル：ヘキサン（７０：３０）で溶離し、シリカをプレートから除去し、酢酸エチル／メタノール／ジクロロメタン（２５ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、Ｎ−シクロプロピル−３−［（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．００７６ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CD₃OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.4 (dd, J = 7.9, 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 0.49-0.45 (m, 4H). MS m/z 602 (M+1)。

中間体４６：［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル

１−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７）（４．１１ｇ，１３．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、撹拌しながらｐ−アニシジン（２．００ｇ，１６．２４ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を還流条件下で終夜加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液間で分配し、２層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ついで３０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３．００ｇ）を黄色固体で得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.25 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.55 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H)。

中間体４７：6-(1-アミノエチル)-N-[4-(メチルオキシ)フェニル]-1,2,4-トリアジン-3-アミン

［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（中間体４６）（３．００ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）の塩化水素飽和エタノール（３０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液間で分配し、混合物を濾過して、固体残渣を得た。水層を酢酸エチル（５ｘ）で再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、固体を得、これを最初の固体を合わせて、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（１．７０ｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。

中間体４８：５−ブロモ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド

６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（９３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１８６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン（０．１７０ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で、２時間５０分撹拌した。ついで混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（１０：１〜０：１）およびそれに続くメタノールを溶離液とするＳＰＥ（Ｓｉ，１０ｇカートリッジ）により精製した。生成物を含む適切な分画を合わせ、続いてさらに、メタノールおよびそれに続くアンモニア／メタノール（０．５Ｎ〜２．０Ｎ）を溶離液とするＳＰＥ（ＳＣＸ，５ｇカートリッジ）により精製し、５−ブロモ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（１０９ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 434/436 (M+1)。

環化法1
実施例１に記載の方法と同様にして、アミド（１等量）の１，２−ジクロロエタン（０．０３〜０．０７Ｍ）溶液にオキシ塩化リン（８等量）を加え、混合物を不活性雰囲気下、還流条件下（油浴温度９５〜１００℃）で、完結するまで（２〜２８時間）加熱した。必要に応じてオキシ塩化リン（５等量）をさらに加え、反応を完結に導いた。ついで混合物を放置して室温まで冷却し、次に、激しく撹拌している氷およびアンモニア（０．８８）の混合物中に加え、０．５〜１時間撹拌を続けた。得られた混合物を水で希釈し、ジクロロメタンまたは酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ついで、必要に応じて粗生成物をＳＰＥ（Ｓｉ，ヘキサン／酢酸エチルの適切な混合物を溶離液とする）で精製し、ついで、分子量トリガー自動分取、またはジエチルエーテルによる粉末化、または酢酸エチル／石油エーテルもしくはジクロロメタン／メタノールの適切な混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

実施例７０：７−（５−ブロモ−２−チエニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、５−ブロモ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（中間体４８）（１０６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１８２ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を用いて、７−（５−ブロモ−２−チエニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２４ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 416/418 (M+1)。

中間体４９：３−ブロモ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド

中間体４８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（９３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、反応物を６．５時間撹拌し、かつシリカＳＰＥを用いる精製をしないという条件下で、３−ブロモ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（１６２ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 434/436 (M+1)。

実施例７１：７−（３−ブロモ−２−チエニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、３−ブロモ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（中間体４９）（１５９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（７．３ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２７３ｍＬ，２．９３ｍｍｏｌ）を用いて、７−（３−ブロモ−２−チエニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（３５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 416/418 (M+1)。

中間体５０：Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド

中間体４９に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸（５８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、反応物を１６．５時間撹拌し、かつ１０ｇＳＣＸカートリッジを用いるという条件下で、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（８１ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 358 (M+1)。

実施例７２：５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（中間体５０）（８１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（４．５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１６９ｍＬ，１．８１ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（３５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 340 (M+1)。

中間体５１：２−（メチルオキシ）−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド

中間体５０に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および２−メトキシ安息香酸（６８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（１４５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 380 (M+1)。

実施例７３：５−メチル−７−［２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、２−（メチルオキシ）−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（中間体５１）（１４５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（４．５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２８５＋０．１７８ｍＬ，４．９７ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−７−［２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２１ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 362 (M+1)。

中間体５２：３−（メチルオキシ）−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド

中間体５０に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および３−メトキシ安息香酸（６８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、３−（メチルオキシ）−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（４１ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 380 (M+1)。

実施例７４：５−メチル−７−［３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、３−（メチルオキシ）−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（中間体５２）（４１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２．２ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．０８１ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−７−［３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１２ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 362 (M+1)。

中間体５３：２−クロロ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド

中間体５０に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および２−クロロ安息香酸（７０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、２−クロロ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（１２７ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 384 (M+1)。

実施例７５：７−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、２−クロロ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（中間体５３）（１２７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（６．６ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２５０＋０．１５４ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）を用いて、７−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（３９ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 366 (M+1)。

中間体５４：１−メチル−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

中間体５０に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および１−メチル−１ｈ−インドール−３−カルボン酸（７９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、１−メチル−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１０７ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 403 (M+1)。

環化法２
実施例９に記載の方法と同様にして、アミド（１等量）のピリジン（０．０１−０．１Ｍ）溶液に、１，２，４トリアゾール（３等量）を加え、ついでオキシ塩化リン（１．５等量）を加え、混合物を不活性雰囲気下、室温で完結するまで（１９〜２５時間）撹拌した。必要に応じて、オキシ塩化リン（０．５〜１．５等量）をさらに加え、反応を完結させた。ついで混合物を、注意深く、激しく撹拌している氷およびアンモニア（０．８８）の混合物中に加え、撹拌を０．５〜２時間続けた。得られた混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ）または酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ついで、粗生成物を必要に応じてメタノールにより粉末化し、分子量トリガー自動分取または酢酸エチル／ヘキサンの適切な混合物を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。

実施例７６：５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法２を適用し、１−メチル−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（中間体５４）（１０７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．６５ｍＬ）、１，２，４トリアゾール（５５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．０３７＋０．０１０ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（５４ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 385 (M+1)。

中間体５５：Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−フェニルプロパンアミド

中間体５０に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および２−フェニルプロピオン酸（０．０６１ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、反応物を１５時間撹拌するという条件下で、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−フェニルプロパンアミド（１３４ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 376 (M-1)。

実施例７７：５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（１−フェニルエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法２を適用し、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−フェニルプロパンアミド（中間体５５）（１２９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．４ｍＬ）、１，２，４トリアゾール（７１ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．０４８＋０．０４８ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（１−フェニルエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 360 (M+1)。

中間体５６：１−メチル−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］−アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド

中間体５５に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および１−メチルインドール−２−カルボン酸（７９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、１−メチル−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１５８ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 403 (M+1)。

実施例７８：５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法２を適用し、１−メチル−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（中間体５６）（１５１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．７ｍＬ）、１，２，４トリアゾール（７８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．０５２＋０．０５２ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１１ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 385 (M+1)。

中間体５７：Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−３−チオフェンカルボキサミド

中間体４８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および３−チオフェンカルボン酸（５７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、ここで３時間後、粗製反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸水溶液（０．２Ｎ）で２度洗浄し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ついで４０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−３−チオフェンカルボキサミド（９５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 356 (M+1)。

実施例７９：５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（３−チエニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−３−チオフェンカルボキサミド（中間体５７）（９５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２０ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（３−チエニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（４５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 338 (M+1)。

中間体５８：Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−３−フランカルボキサミド

中間体５７に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および３−フロ酸（５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、ここで飽和炭酸水素ナトリウム溶液洗浄中に固体が析出するが、これを濾過により回収し、乾燥して、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−３−フランカルボキサミド（１１０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 340 (M+1)。

実施例８０：７−（３−フラニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−３−フランカルボキサミド（中間体５８）（１１０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２０ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、７−（３−フラニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（５５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 322 (M+1)。

中間体５９：Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−フランカルボキサミド

６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７０ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を、−７８℃で、３−２−塩化フロイル（０．０４４ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。ついで反応物を水でクエンチし、終夜放置して室温に加温した。ついで混合物を塩酸水溶液（０．１Ｎ）で２度洗浄し、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ついで５０〜６０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−フランカルボキサミド（８５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 340 (M+1)。

実施例８１：７−（２−フラニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−フランカルボキサミド（中間体５９）（８５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．１９ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）を用いて、７−（２−フラニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２０ｍｇ）を黄色固体として得た。 MS m/z 322 (M+1)。

中間体６０：４−フルオロ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド

中間体５９に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロベンゾイル（０．０５３ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、ここで粗製反応混合物をメタノールで粉末化して、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−フランカルボキサミド（８５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 368 (M+1)。

実施例８２：７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−フランカルボキサミド（中間体６０）（８５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２０ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 350 (M+1)。

中間体６１：Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド

中間体５９に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および塩化チオフェン−２−カルボニル（０．０４８ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（１１５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 356 (M+1)。

実施例８３：５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（２−チエニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（中間体６１）（１１５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２４ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（２−チエニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（４５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 338 (M+1)。

中間体６２：Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド

中間体５９に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および塩化シクロプロパンカルボニル（０．０４３ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、−７８℃で１時間反応物を撹拌するという条件下で、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド（１１０ｍｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO): δ 9.87 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 HZ, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.65 (m, 4H)。

実施例８４：７−シクロプロピル−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド（中間体６２）（１０３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２５ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）を用いて、７−シクロプロピル−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（５３ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 296 (M+1)。

中間体６３：Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド

中間体６２に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および塩化シクロヘキサンカルボニル（０．０６５ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］シクロヘキサン−カルボキサミド（９０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 356 (M+1)。

実施例８５：７−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］シクロヘキサン−カルボキサミド（中間体６３）（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２５ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）を用いて、７−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２８ｍｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (DMSO): δ 9.46 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.51-1.36 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 1H)。
中間体６４：２−フルオロ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド

中間体５９に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および塩化２−フルオロベンゾイル（０．０５９ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、２−フルオロ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 368 (M+1)。

実施例８６：７−（２−フルオロフェニルフルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、２−フルオロ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（中間体６４）（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２０ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、７−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（３５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 350 (M+1)。

中間体６５：４−（メチルオキシ）−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド

中間体５９に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および塩化ｐ−アニソイル（０．０７０ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、混合物をクエンチした後、１時間放置して暖め、さらに、メタノール、ついでアンモニア／メタノール（０．５Ｎ〜２．０Ｎ）を溶離液とするＳＰＥ（ＳＣＸ，５ｇカートリッジ）で精製するという条件下で、２−フルオロ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（３４ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 380 (M+1)。

実施例８７：５−メチル−Ｎ，７−ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、４−（メチルオキシ）−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（中間体６５）（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１．８ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．０６８ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−Ｎ，７−ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２４ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 362 (M+1)。

中間体６６：Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド

中間体５９に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および塩化フェニルアセチル（０．０５９ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 364 (M+1)。

実施例８８：５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（フェニルメチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］−２−フェニルアセトアミド（中間体６６）（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２０ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（フェニルメチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（４５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 346 (M+1)。

中間体６７：３−フルオロ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド

中間体５９に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および塩化３−フルオロベンゾイル（０．０５９ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を用いて、３−フルオロ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（１３０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 368 (M+1)。

実施例８９：７−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、３−フルオロ−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（中間体６７）（１３０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２５ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）を用いて、７−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 350 (M+1)。

中間体６８：Ｎ−［１−（３−｛［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド

中間体５９に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体９）（１７０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２０ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）および塩化シクロヘキサンカルボニル（０．０８２ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−［１−（３−｛［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド（１４０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 416 (M+1)。

実施例９０：７−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、Ｎ−［１−（３−｛［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］シクロヘキサン−カルボキサミド（中間体６８）（１４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２５ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）を用いて、７−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（３５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 398 (M+1)。

中間体６９：２−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］アセトアミド

中間体４８に関する記載と同様にして、６−（１−アミノエチル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，２，４−トリアジン−３−アミン（中間体４７）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、およびシクロヘキシル酢酸（６４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、ここで、反応物を４時間撹拌し、粗製反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液間で分配し、２層を分離した。水層をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］アセトアミド（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 370 (M+1)。

実施例９１：７−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法２を適用し、２−シクロヘキシル−Ｎ−［１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］アセトアミド（中間体６９）（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５ｍＬ）、１，２，４トリアゾール（５６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．０４０ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を用いて、７−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（６８ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 352 (M+1)。

中間体７０：Ｎ−｛１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド

中間体５９に関する記載と同様にして、１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エタンアミン（中間体４）（１．００ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（０．７５ｍＬ，６．５０ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−｛１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド（１．３５ｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 275 (M+1)。

中間体７１：５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

環化法１を適用し、Ｎ−｛１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド（中間体７０）（５９０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（１．６０ｍＬ，１７．１７ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３５０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 257 (M+1)。

中間体７２：５−メチル−２−（メチルスルホニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７１）（１７５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を３−クロロ過安息香酸（５０〜５５％，４７０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ついで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、粗生成物を０〜２％メタノール／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１４０ｍｇ）を黄色固体として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 9.06 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。

置換法
アニリン（１等量）および５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（１等量）のエタノール（０．０７Ｍ）溶液を撹拌しながらマイクロウェーブ装置中、１８０℃で反応が完結するまで（約０．７〜２．５時間）加熱した。ついで混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンもしくはメタノール／ジクロロメタン）の適切な混合物を溶離液とするＳＰＥ（Ｓｉ）の使用および／またはジエチルエーテルを用いる粉末化により精製した。あるいはまた、メタノールとそれに続くアンモニア／メタノール（０．５Ｎ〜２．０Ｎ）を溶離液とするＳＰＥ（ＳＣＸ）または分子量トリガー自動分取により精製を行った。

実施例９２：Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

置換法を適用し、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシアニリン（２６．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を用いて、Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２２．５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 362 (M+1)。

実施例９３：Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

置換法を適用し、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ），３，５−ジメトキシアニリン（２６．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を用いて、Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２３ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 362 (M+1)。

実施例９４：Ｎ−｛４−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド

置換法を適用し、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、４−アミノアセトアニリド（２６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を用いて、Ｎ−｛４−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（１９ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 359 (M+1)。

実施例９５：５−メチル−Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

置換法を適用し、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、４−（メチルチオ）アニリン（０．０２２ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を用いて、５−メチル−Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（３０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 348 (M+1)。

実施例９６：Ｎ−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

置換法を適用し、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、｛２−［（４−アミノフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミン（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を用いて、Ｎ−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−フェニル）−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１６ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 389 (M+1)。

実施例９７：５−メチル−７−フェニル−Ｎ−（４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］−オキシ｝フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

置換法を適用し、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、（４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミン塩酸塩（４５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２４ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を用いて、５−メチル−７−フェニル−Ｎ−（４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］オキシ｝フェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（６ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 429 (M+1)。

実施例９８：N-(3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]オキシ}フェニル)-5-メチル-7-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-２−アミン

置換法を適用し、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、｛２−［（３−アミノフェニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミン塩酸塩（３７．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を用いて、Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 389 (M+1)。

実施例９９：Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

置換法を適用し、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１−アセチル−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−（１ｈ）−インドール（３０．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を用いて、Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 385 (M+1)。

実施例１００：Ｎ−シクロヘキシル−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

置換法を適用し、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．０２ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を用いて、Ｎ−シクロヘキシル−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（８ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 308 (M+1)。

実施例１０１：５−メチル−７−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

置換法を適用し、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（４５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン塩酸塩（２１．５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を用い、１時間後、混合物をトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、加熱を０．５時間続けるという条件下で、５−メチル−７−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 310 (M+1)。

実施例１０２：５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

置換法を適用し、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、（４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミン（３８．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を用いて、５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２９ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 431 (M+1)。

実施例１０３：５−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

置換法を適用し、５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、（３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）アミン（３８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を用いて、５−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１８ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 431 (M+1)。

実施例１０４：５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物を還流条件下で終夜撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し、４０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して固体を得、続いてジエチルエーテルで粉末化して、５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（２０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 332 (M+1)。

実施例１０５：５−メチル−Ｎ，７−ジフェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

アニリン（１８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（０．１３ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液，０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。ついで混合物を５−メチル−２−（メチルチオ）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（中間体７２）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液で処理し、混合物を終夜ゆっくり室温にまで加熱した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、２層を分離した。ついで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を５０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−メチル−Ｎ，７−ジフェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 302 (M+1)。

中間体７３：Ｎ−｛１−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド

Ｎ−｛１−［３−（メチルチオ）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド（中間体７３）（１．３５ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物を、０℃で、３−クロロ過安息香酸（５０−５５％，５．７０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）で少量づつ処理した。得られた混合物をｔｌｃにより完結が確認されるまで室温で撹拌した。ついで、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ついで、粗生成物を８０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛１−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミドを白色固体（５５０ｍｇ）として得た。MS m/z 307 (M+1)。

中間体７４：Ｎ−［１−（３−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド

Ｎ−｛１−［３−（メチルスルホニル）−１，２，４−トリアジン−６−イル］エチル｝ベンズアミド（中間体７３）（１００ｍｇ）およびｍ−アニシジン（１ｍＬ）の混合物を５０℃で終夜加熱した。ついで粗製反応混合物を３０％酢酸エチル／石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［１−（３−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミドを黄色固体（３５ｍｇ）として得た。¹H NMR (CDCl₃): δ 8.39 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.51-7.32 (m, 5H), 7.28-7.13 (m, 3H), 6.68 (m, 1H) 5.47 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。

実施例１０６：５−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン

環化法１を適用し、Ｎ−［１−（３−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１，２，４−トリアジン−６−イル）エチル］ベンズアミド（中間体７４）（５５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）およびオキシ塩化リン（０．２０ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、５−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン（３ｍｇ）を黄色固体として得た。MS m/z 332 (M+1)。

生物学的実施例
Ｉ．ＰＬＫ１阻害アッセイ
Ａ．６ｘＮ末端Ｈｉｓタグ付きＰＬＫキナーゼドメインの製造
６ｘＮ末端Ｈｉｓタグ付きＰＬＫキナーゼドメイン（ＭＫＫＧＨＨＨＨＨＨＤ（配列番号１）で開始するアミノ酸２１〜３４６）は、ポリヘドリンプロモーターの制御下で、バキュロウイルス感染Ｔ．ｎｉ細胞から製造される。すべての手順は、４℃で行われる。25 mM HEPES, 200 mM NaCl, 25 mM イミダゾール; pH 8.0 中で細胞を溶解する。SLA-1500ローターを用い、14Krpmで４０分間、ホモジネートを遠心分離し、上澄みを1.2μのフィルターで濾過する。上澄みをニッケルキレートセファロース(Amersham Pharmacia)カラムに添着し、25 mM HEPES, 500 mM NaCl, 25 mM イミダゾール; pH 8.0 で洗浄する。ついでカラムを16.6%Bステップ（緩衝液Ｂは、25 mM HEPES, 500 mM NaCl, 300 mM イミダゾール; pH 8.0 である）で洗浄する。１０カラム体積の１６．６％Ｂ〜１００％Ｂの直線勾配を用いてタンパク質を溶出する。ＰＬＫを含有する分画は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより決定する。分子量カットオフ１０ｋＤａの膜を用いてＰＬＫを濃縮し、ついで25 mM HEPES, 1 mM DTT, 500 mM NaCl; pH 8.0 で平衡化したスーパーデックス75ゲル濾過(Amersham BioSciences）カラムに添着する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより、ＰＬＫを含有する分画を決定する。ＰＬＫをプールし、アリコートにして、−８０℃で保存する。質量分析法を用いてサンプルの品質を管理する。

Ｂ．阻害剤の存在下または非存在下における酵素活性を以下のように測定する：
化合物をプレートに加える（１００％ＤＭＳＯ溶液１μｌ）。対照として、ＤＭＳＯ（最終濃度５％）およびＥＤＴＡ（反応における最終濃度６２．５ｍＭ）を用いる。反応混合物を２２℃で以下のように調整する：
２５ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２
１５ｍＭＭｇＣｌ２
１μＭＡＴＰ
０．０５μＣｉ／ウェルの^３３Ｐ−γ ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
１μＭ基質ペプチド（ビオチン−Ａｈｘ−ＳＦＮＤＴＬＤＦＤ（配列番号２））
０．１５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ
１ｍＭＤＴＴ
２ｎＭ短縮（truncated）ヒトＰＬＫ１（キナーゼドメイン）（最後に加える）。

酵素を添加し十分に混合してすぐに、化合物および対照を含む３８４ウェルの白色プレートに、１ウェルあたり２０μＬを加える。室温で１〜１．５時間インキュベートし、１０〜２５％の基質をリン酸化させる。５０μｌのビード混合物（５０ｍＭＥＤＴＡ、標準ダルベッコＰＢＳ（Ｍｇ^２＋およびＣａ^２＋を含まない）中の２ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンコートＳＰＡビード、および６０μＭＡＴＰ）を加え、酵素反応を停止する。プレートを密封し、５００ｘｇで１分間遠心分離するかまたは終夜沈降させ、ついでＰａｃｋａｒｄトップカウントで１ウェルあたり３０秒間計数する。

Ｃ．結果
得られるデータを下記の表１に示す。表１において、+ = pIC50 <5; ++ = pIC50 5〜7; +++ = pIC50 >7 である。

II.メチレンブルー増殖阻害アッセイ
正常ヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）ならびにヒト結腸（ＨＣＴ１１６，ＲＫＯ）、肺癌（Ｈ４６０）、前立腺癌（ＰＣ３）、および乳癌（ＭＣＦ７）細胞株を加湿１０％ＣＯ_２、９０％空気インキュベーター中、３７℃で、高グルコースＤＭＥＭ（Life Technologies）含有１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）中で培養した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を回収し、血球計算板を用いて計数し、９６ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ３０７５）に、下記の密度で、１００μｌの適切な媒体に含ませてプレーティングした：ＨＦＦ５，０００細胞／ウェル、ＨＣＴ１１６３，０００細胞／ウェル、ＲＫＯ２，５００細胞／ウェル、Ｈ４６０２，０００細胞／ウェル、ＰＣ３８，０００細胞／ウェル、ＭＣＦ７４，０００細胞／ウェル。翌日、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液からの化合物を最終所望濃度の２倍の濃度で、１００μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含むＤＭＥＭで希釈した。細胞プレート上に置かれている１００μｌの培地に、１００μｌ／ウェルのこれらの希釈液を加えた。０．６％ＤＭＳＯを含有する培地を対照ウェルに加えた。ＤＭＥＭで希釈した化合物をすべての細胞株に加えた。全ウェルにおけるＤＭＳＯ最終濃度は、０．３％であった。３７℃、１０％ＣＯ_２で３日間、細胞をインキュベートした。培地を吸引して除いた。９０μｌ／ウェルのメチレンブルー（ＳｉｇｍａＭ９１４０，５０：５０エタノール：水；０．５％溶液）を加え、室温で少なくとも３０分間インキュベートして細胞を染色することにより、細胞バイオマスを測定した。染色液を取り除き、プレートを緩やかな水流で洗浄し、風乾した。細胞から着色を放出させるために、１００μｌの溶解溶液を加え（１％Ｎ−ラウロイルサルコシン，ナトリウム塩，ＳｉｇｍａＬ５１２５，ＰＢＳ溶液）、プレートを約３０分間穏やかに振盪した。マイクロプレートリーダーで、６２０ｎＭの吸光度を測定した。ビヒクル処理対照ウェルと比較して、細胞増殖阻害率を算出した。細胞増殖の５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ_５０）を非線形回帰（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ）および、ｙ＝Ｖ_ｍａｘ ^＊（１−（ｘ／（Ｋ＋ｘ）））＋Ｙ２という式を用いて補間した（ここで、”Ｋ”は、ＩＣ_５０と等しい）。得られたデータを下記の表１に示す。表１において、+ = 10 - >30 uM; ++ = 1 -10 uM: +++ = <1 uM である。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１はアルキルであり；
ｗは０または１であり；
Ｒ^１１はＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
環Ａは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、５〜１３員複素環および５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
環Ｂは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、５〜１３員複素環および５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
ａ、ｂ、ｃ、ｆ、ｇ、およびｈは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、０または１であり；
ｄおよびｊは、同一であるかまたは異なっており、かつ独立して、１または２であり；
Ｒ^２のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ独立して、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンからなるグループから選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｑ−および−Ｎ（Ｒ^５）−からなるグループから選択され；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＣＯＲ^５、−ＣＳＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＣＯＰｈ、−ＣＯ_２Ｐｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（＝ＮＲ^５）Ｒ^６、−Ｃ（＝ＮＲ^５）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＲ^５＝Ｎ−ＯＲ^６、−ＯＲ^５、−ＯＣＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択され；
ｐのそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつ０、１または２であり；
ｍおよびｎは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなるグループから選択され；
Ｐｈは、ハロ、アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｒ^２−（ＮＲ^５Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^５、Ｈｅｔ、−Ｒ^２−Ｈｅｔ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良いフェニルであり；そして
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなるグループから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロ、アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、オキソ、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良い、単環式５〜６員複素環またはヘテロアリール基である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
Ｒ^１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
環Ａがアリールおよび５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
環Ａがフェニルである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
環Ｂがフェニル、ピリジンおよびピリミジンからなるグループから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
環Ｂがフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２のそれぞれが同一であるかまたは異なっており、かつ独立して、アルキレンおよびアルケニレンからなるグループから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
ｂが０である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
ｂが１であり、Ｙ^１が−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ^５）−からなるグループから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
ｇが０である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
ｇが１であり、Ｙ^２が−Ｏ−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
ｄが１である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
ｊが１である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３のそれぞれが同一であるかまたは異なっており、かつ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＣＯＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮおよび−Ｎ_３からなるグループから選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
ｄが１であり、Ｒ^３がＨ、ハロ、アルキル、Ｐｈ、−ＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＣＯＰｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＯ_２および−ＣＮからなるグループから選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４のそれぞれが同一であるかまたは異なっており、かつ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＯ_２および−ＣＮからなるグループから選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
ｊが１であり、Ｒ^４がＨ、ハロ、アルキル、−ＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＯ_２からなるグループから選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
ｍが０、１、２または３である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
ｎが１、２、または３である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれが同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれが、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルからなるグループから選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれが同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれが、独立して、Ｈおよびアルキルからなるグループから選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
下記からなるグループから選択される化合物：
５−メチル−７−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）プロパンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）アセトアミド；
３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ベンゾニトリル；
７−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−ブロモチエン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（５−ブロモピリジン−３−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝安息香酸メチル；
７−（５−ブロモチエン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［５−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝ベンズアミド；
（２Ｅ）−３−（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）プロプ−２−エンアミド；
５−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
２−｛３−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝エタノール；
４−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］ベンゼン−スルホンアミド；
７−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェノール；
酢酸２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル；
５−メチル−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ'−｛４−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝尿素；
５−メチル−７−フェニル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）（フェニル）メタノン；
７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
４−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝安息香酸メチル；
５−メチル−７−（３−フェノキシフェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−アミノフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−フリル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
２−［（２−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）チオ］ベンゾニトリル；
５−メチル−７−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−キノリン−８−イル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−メトキシ−３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
２−［３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］エタノール；
４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］アセトアミド；
３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェノール；
５−メチル−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−｛２−［４−メトキシ−３−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）フェニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−２−メトキシフェニル］−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−（｛５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル｝アミノ）ニコチン酸エチル；
２−｛３−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−エタンスルホン酸；
５−メチル−７−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルエチニル）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
３’−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸；
２−アミノ−３−（３’−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）プロパン酸；
５−メチル−７−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
（２Ｚ）−３−（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）−３−フェニルプロプ−２−エンアミド；
７−（３−｛［５−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（３−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝フェニル）−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−｛３−［（３−クロロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］フェニル｝−５−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛３−［（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）アミノ］フェニル｝−メタンスルホンアミド；
５−メチル−７−［３−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−アミノ）フェニル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−３−［（３−｛５−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
７−（５−ブロモ−２−チエニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−ブロモ−２−チエニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−［２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−［３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（２−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（１−フェニルエチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（３−チエニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−フラニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（２−フラニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ−［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（２−チエニル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−シクロプロピル−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（２−フルオロフェニルフルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ，７−ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−（フェニルメチル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−シクロヘキシル−５−メチル−Ｎ−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
７−（シクロヘキシルメチル）−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−｛４−［（５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルチオ）フェニル］−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−フェニル−Ｎ−（４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］−オキシ｝フェニル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
Ｎ−シクロヘキシル−５−メチル−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−７−フェニル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−（４−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］オキシ｝フェニル）−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−（メチルオキシ）フェニル］−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ，７−ジフェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
５−メチル−Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−７−フェニルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−アミン；
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体。
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含んでなる、請求項２３に記載の医薬組成物。
化学療法剤をさらに含んでなる、請求項２３〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
ＰＬＫにより媒介される疾患の治療を必要とする動物におけるかかる疾患の治療方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の治療的有効量を該動物に投与することを含んでなる該方法。
ＰＬＫに感受性が高い新生物の治療を必要とする動物におけるかかる疾患の治療方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の治療的有効量を該動物に投与することを含んでなる該方法。
新生物が、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、メラノーマ、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、扁平上皮内癌、頭頸部癌、および食道癌からなるグループから選択される、請求項２７に記載の方法。
不適切な細胞増殖を特徴とする、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療を必要とする動物におけるかかる疾患の治療方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の治療的有効量を該動物に投与することを含んでなる該方法。
細胞増殖の阻害方法であって、細胞増殖を阻害するために十分な、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物のある量と細胞とを接触させることを含んでなる該方法であり、ここで該化合物がPLKを阻害する該方法。
細胞内の有糸分裂の阻害方法であって、細胞内の有糸分裂を阻害するために十分な、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物のある量を細胞に投与することを含んでなる該方法であり、ここで該化合物がPLKを阻害する該方法。
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、式（Ｘ）の化合物：

と環化試薬とを反応させることを含んでなる該方法。
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、式（ＸＩＩＩ）の化合物：

と式（ＶＩ）の化合物：

とを反応させることを含んでなる該方法。
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物：
［式中：
環Ａは、シクロアルキル、アリール、５〜１３員複素環および５〜１３員ヘテロアリールからなるグループから選択され；
Ｒ^２のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつアルキレンであり；
Ｒ^３およびＲ^４のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、Ｐｈ、Ｈｅｔ、−ＯＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^５、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６および−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなるグループから選択され；
Ｒ^５のそれぞれおよびＲ^６のそれぞれは、同一であるかまたは異なっており、かつそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなるグループから選択され；
Ｐｈは、ハロ、アルキル、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６、Ｈｅｔ、および−Ｒ^２−Ｈｅｔからなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良いフェニルであり；そして
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからなるグループから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、ハロ、アルキル、−ＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｒ^６およびオキソからなるグループから選択される１以上の置換基により置換されていても良い、単環式５〜６員複素環またはヘテロアリール基である］
の製造方法であって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：

と式（ＸＩＸ）の化合物：

（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラートである）
とをカップリングさせることを含んでなる該方法。
請求項３２〜３４のいずれかに記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物を、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体に変換させるステップをさらに含んでなる該方法。
請求項３２〜３５のいずれかに記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、他の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体に変換させるステップをさらに含んでなる該方法。
治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
ＰＬＫにより媒介される動物の疾患の治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
ＰＬＫに感受性が高い動物の新生物の治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
不適切な細胞増殖を特徴とする、ＰＬＫにより媒介される動物の疾患の治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
細胞増殖の阻害における使用のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物であって、ＰＬＫを阻害する該化合物。
細胞内の有糸分裂の阻害における使用のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物であって、ＰＬＫを阻害する該化合物。
ＰＬＫにより媒介される動物の疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
ＰＬＫに感受性が高い動物の新生物の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
不適切な細胞増殖を特徴とする、ＰＬＫにより媒介される疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
ＰＬＫに感受性が高い動物の新生物の治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含んでなる医薬組成物。