BRPI0612475B1 - Métodos para a preparação de um composto - Google Patents

Abstract

métodos para a preparação de um composto. a presente invenção refere-se a métodos para a preparação de compostos de ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico opcionalmente 2-substituído de fórmula (1), em que r^1^ é h ou uma porção carbono opcionalmente substituído. também é descrito o método que compreende as etapas adicionais para preparar os ácidos 4-pirimidina-carboxílico opcionalmente substituído e ésteres, utilizando o composto de fórmula (1) como um intermediário.

Description

“MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO” Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a um novo método para a preparação dos ácidos 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico opcionalmente 2-substituído.

Antecedentes da Invenção [002] G. D. Daves, Jr. et al. (J. Org. Chem., 1961, 26, 2755) descreve uma preparação do ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico pela ciclocondensação do oxalacetato de dietila com formamidina em NaOH aquoso. Neste procedimento, os componentes foram combinados todos de uma vez sem o controle específico do pH para proporcionar um rendimento de 63%. Outros relatórios de condensações similares que utilizam os diésteres de oxalacetato descrevem rendimentos ainda menores. Portanto, os novos métodos são necessários para propiciar maiores rendimentos bem como fornecer baixo custo, alta eficiência e confiabilidade.

Descrição Resumida da Invenção [003] A presente invenção fornece um método para a preparação de um composto de ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico de Fórmula 1 em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituída; que compreende as etapas de: (1) colocar em contato uma mistura que compreende (a) um composto de Fórmula 2a em que M é um metal alcalino e R2 e R3 são independentemente alquila C1-C4, (b) alcanol C1-C4, e (c) uma primeira porção de água, com uma solução que compreende uma primeira base e uma segunda porção de água, em que dita base está em uma quantidade suficiente para criar uma primeira solução resultante que possui um pH que varia de cerca de 10 a cerca de 14, dita primeira solução resultante compreendendo um composto de Fórmula 2b, em que M e R3 são definidos conforme acima para a Fórmula 2a; (2) colocar em contato a primeira solução resultante que compreende o composto de Fórmula 2b com um composto de Fórmula 3 ou um sal ácido do mesmo ou com uma solução que compreende um composto de Fórmula 3 ou um sal ácido do mesmo, em que R1 é definido conforme definido acima para a Fórmula 1, e uma segunda base em uma quantidade suficiente para criar uma segunda solução resultante que possui um pH que varia de cerca de 9 a cerca de 12, dita segunda solução resultante compreendendo um sal do composto de Fórmula 1; e (3) adição de um ácido à segunda solução resultante que compreende o sal do composto de Fórmula 1 para formar o composto de Fórmula 1.

[004] A presente invenção também fornece um método para a preparação do composto de Fórmula 4 em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituída, que compreende o método descrito anteriormente e uma etapa adicional do contato do composto de Fórmula 1 com um agente de cloração.

[005] A presente invenção também fornece um método para a preparação do composto de Fórmula 6 em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituída, que compreende o método descrito anteriormente e uma etapa adicional do contato do composto de Fórmula 4 com um agente de deslocamento do cloro.

[006] A presente invenção também fornece um método para a preparação do composto de Fórmula 7 em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituída, que compreende o método descrito anteriormente e uma etapa adicional do contato do composto de Fórmula 6 com amônia.

[007] A presente invenção também fornece um método para a preparação do composto de Fórmula 8 em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituída; e R4 é uma porção carbono opcionalmente substituído; que compreende o método descrito anteriormente e uma etapa adicional do contato do composto de Fórmula 7 com um agente de transferência do R4.

[008] Conseqüentemente, a presente invenção também fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula 4 composto de Fórmula 1, caracterizado pela preparação do composto de Fórmula 1 a partir dos compostos de Fórmulas 2a e 3 pelo método descrito anteriormente. A presente invenção também fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula 6 utilizando um composto de Fórmula 1, caracterizado pela preparação do composto de Fórmula 1 a partir dos compostos de Fórmulas 2a e 3 pelo método descrito anteriormente. A presente invenção também fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula 7 utilizando um composto de Fórmula 1, caracterizado pela preparação do composto de Fórmula 1 a partir dos compostos de Fórmulas 2a e 3 pelo método descrito anteriormente. A presente invenção também fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula 8 utilizando um composto de Fórmula 1, caracterizado pela preparação do composto de Fórmula 1 a partir dos compostos de Fórmulas 2a e 3 pelo método descrito anteriormente.

Descrição Detalhada da Invenção [009] Nas citações acima, o termo “porção carbono” refere-se a um radical que compreende um átomo de carbono que liga o radical ao restante da molécula. Como o substituinte R1 é separado do centro de reação e R4 é adicionado ao final da seqüência descrita das etapas, R1 e R4 podem englobar uma grande variedade de grupos com base em carbono preparáveis pelo métodos modernos de química orgânica sintética. Deste modo, “porção carbono” inclui a alquila, alquenila e alquinila, que pode ser de cadeia linear ou ramificada. “Porção carbono” também inclui os anéis carboxílicos e heterocíclicos, que podem ser saturados, parcialmente saturados ou completamente insaturados. Além disso, os anéis insaturados podem ser aromáticos se a regra de Hückel for satisfeita. Os anéis carbocíclicos e heterocíclicos de uma porção carbono podem formar os sistemas de anéis policíclicos que compreendem os anéis múltiplos conectados juntos. O termo “anel carbocíclico” denota um anel em que os átomos que formam a estrutura do anel são selecionados apenas a partir do carbono.

[010] O termo “anel heterocíclico” denota um anel em que pelo menos um dos átomos da estrutura da cadeia do anel é outro que não o carbono. “Saturado carbocíclico” refere-se a um anel que possui uma estrutura de cadeia que consiste de átomos de carbono ligados entre si por ligações simples; a menos que especificado de outra maneira, as valências de carbono remanescentes são ocupadas por átomos de hidrogênio. O termo “sistema de anel aromático” denota carbociclos e heterociclos completamente insaturados em que pelo menos um anel no sistema de anel policíclico é aromático.

Aromático indica que cada um dos átomos do anel está essencialmente no mesmo plano e possui um orbital p perpendicular ao plano do anel e, em que (4n + 2) π elétrons, quando n é 0 ou um número inteiro positivo, são associadas com o anel para obedecer a regra de Hückel. O termo “sistema de anel carbocíclico aromático” inclui os carbocíclicos completamente aromáticos e os carbocíclicos em que pelo menos um anel de um sistema de anel policíclico é aromático. O termo “sistema de anel carbocíclico não aromático” denota os carbocíclicos completamente saturados, bem como parcialmente ou completamente insaturados, em que nenhum dos anéis no sistema de anel é aromático. Os termos “sistema de anel heterocíclico aromático” e “anel heteroaromático” inclui os heterociclos completamente aromáticos e os heterociclos em que pelo menos um anel de um sistema de anel policíclico é aromático. O termo “sistema de anel heterocíclico não aromático” denota os heterociclos completamente saturados, bem como os heterociclos parcialmente ou completamente insaturados, em que nenhum dos anéis no sistema de anel é aromático. O termo “arila” denota um anel carbocíclico ou heterocíclico ou um sistema de anel em que pelo menos um anel é aromático e o anel aromático fornece a ligação ao restante da molécula.

[011] As porções carbono especificadas para R1 e R4 são opcionalmente substituídas. O termo “opcionalmente substituído” em relação a estas porções de carbono refere-se às porções carbono que não são substituídas ou que possuem pelo menos um substituinte que não o hidrogênio. De forma similar, o termo “opcionalmente substituído” em relação a arila e a arila terciária refere-se à radicais arila e alquila terciária que não são substituídas ou que possuem pelo menos um substituinte que não o hidrogênio. Os substituintes opcionais ilustrativos incluem a alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, hidroxicarbonila, formila, alquilcarbonila, alquenilcarbonila, alquinilcarbonila, alcoxicarbonila, hidróxi, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalcóxi, arilóxi, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, cicloalquiltio, ariltio, alquilsulfinila, alquenilsulfinila, alquinilsulfinila, cicloalquilsulfinila, arilsulfinila, alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alquinilsulfonila, cicloalquilsulfonila, arilsulfonila, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquenilaminocarbonila, alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonilóxi, alcoxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino e ariloxicarbonilamino, cada um ainda opcionalmente substituído; e halogênio, ciano e nitro. Os substituintes adicionalmente opcionais são selecionados independentemente a partir dos grupos como aqueles ilustrados acima para os substituintes em si para fornecer radicais substituintes adicionais para R1 e R4, tal como haloalquila, haloalquenila e haloalcóxi. Como um exemplo adicional, o alquilamino pode ser ainda substituído com alquila, fornecendo dialquilamino. Os substituintes também podem ser ligados juntos ao remover figurativamente um ou dois átomos de hidrogênio de cada um dos dois substituintes ou de um substituinte e a estrutura molecular de suporte e unir os radicais para produzir estruturas cíclicas e policíclicas fundidas ou anexas à estrutura molecular que carrega os substituintes. Por exemplo, unir juntamente os grupos metóxi e hidróxi adjacentes ligados a, por exemplo, um anel fenila fornece uma estrutura de dioxolano fundidos contendo o grupo de ligação -O-CH2-O-. Ao unir o grupo hidróxi e a estrutura molecular ao qual ele está ligado pode fornecer éteres cíclicos, incluindo os epóxidos. Os substituintes ilustrativos também incluem o oxigênio que, quando ligado ao carbono, forma uma função carbonila. De maneira similar, o enxofre quando ligado ao carbono forma a função tiocarbonila.

[012] Conforme referido no presente, “alquila”, utilizado tanto sozinho ou em palavras compostas tais como “alquiltio” ou “haloalquila” inclui alquila de cadeia linear ou ramificada, tal como, metila, etila, n-propila, /-propila, ou os isômeros de butila, pentila ou hexila diferentes. “Alquenila” inclui os alquenos de cadeia linear ou ramificada tais como etenila, 1-propenila, 2-propenila e os isômeros de butenila, pentenila e hexenila diferentes. “Alquenila” também inclui os polienos tais como 1,2-propadienila e 2,4-hexadienila. “Alquinila” inclui os alquinos de cadeia linear ou ramificada tais como etinila, 1-propinila, 2-propinila e os isômeros de butinila, pentinila e hexinila diferentes. “Alquinila” também pode inclui as porções compreendidas de múltiplas ligações triplas tais como 2,5-hexadiinila. “Alcóxi” inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi e os diferentes isômeros de butóxi, pentóxi e hexilóxi. “Alcoxialquila” inclui, por exemplo, CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2OCH2CH2. “Hidroxialquila” inclui, por exemplo, HOCH2CH2CH2, CH3CH(OH)CH2CH2, CH3CH(OH)CH2. “Alquenilóxi” inclui porções alquenilóxi de cadeia linear ou ramificada. Os exemplos de alquenilóxi incluem H2C=CHCH2O, (CH3)2C=CHCH2O, (CH3)CH=CHCH2O, (CH3)CH=C(CH3)CH2O e CH2=CHCH2CH2O. “Alquinilóxi” inclui porções alquinilóxi de cadeia linear ou ramificada. Os exemplos de alquinilóxi incluem HCΞCCH2O, CH3C^CCH2O e CH3C^CCH2CH2O. “Alquiltio” inclui as porções de alquil de cadeia linear ou ramificada, tais como metiltio, etiltio e os isômeros de propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio diferentes. “Alquilsulfinila” inclui ambos os enantiômeros de um grupo alquilsulfinila. Os exemplos de “alquilsulfinila” incluem CH3S(O), CH3CH2S(O), CH3CH2CH2S(O), (CH3)2CHS(O) e os isômeros de butilsulfinila, pentilsulfinila e hexilsulfinila diferentes. Os exemplos de “alquilsofinila” incluem CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, CH3CH2CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2 e os isômeros de butilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila diferentes. “Alquilamino”, “alqueniltio”, “alquenilsulfinila”, “alquenilsulfonila”, “alquiniltio”, “alquinilsulfinila”, “alquinilsulfonila” e similares, são definidas analogamente para os exemplos acima. Os exemplos de “alquilcarbonila” incluem C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 e C(O)CH(CH3)2. Os exemplos de “alcoxicarbonila” incluem CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O) e os isômeros de butóxi ou pentoxicarbonila diferentes. “Cicloalquila” inclui, por exemplo, a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. O termo “cicloalcóxi” inclui os mesmos grupos ligados através de um átomo de oxigênio, tais como ciclopentilóxi e ciclohexilóxi. “Cicloalquilamino” significa que o átomo de nitrogênio amino é ligado a um radical cicloalquila e um átomo de hidrogênio e inclui os grupos, tais como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino e ciclohexilamino. “(Alquil)(cicloalquil)amino” significa um grupo cicloalquilamino onde o átomo de hidrogênio amino é substituído por um radical alquila; os exemplos incluem os grupos tais como (metil)(ciclopropil)amino, (butil)(ciclobutil)amino, (propil)ciclopentilamino, (metil)ciclohexilamino e similares. “Cicloalquenila” inclui os grupos tais como ciclopentenila e ciclohexenila, bem como os grupos com mais do que uma ligação dupla tal como 1,3- e 1,4-ciclohexadienila.

[013] O termo “halogênio”, sozinho ou em palavras compostas tais como “haloalquila”, inclui o flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo “1-2 halogênio” indica que uma ou duas das posições disponíveis para os substituintes podem ser o halogênio que são selecionados independentemente. Ainda, quando utilizados em palavras compostas, tais como “haloalquila”, dita alquila pode ser parcialmente ou completamente substituída com átomos de halogênio que podem ser o mesmo ou diferentes. Os exemplos de “haloalquila” incluem F3C, ClCH2, CF3CH2 e CF3CCl2.

[014] O número total de átomos de carbono em um grupo substituinte é indicado pelo prefixo “Ci-Cj” onde i e j são, por exemplo, os números de 1 a 3; por exemplo, alquila C1-C3 designa a metila até a propila.

[015] Embora não haja limite definido para o tamanho de R1 e R4, as porções de alquila opcionalmente substituídas de R1 geralmente incluem de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono e, de maior preferência, de 1 a 3 átomos de carbono na cadeia alquila. As porções alquila opcionalmente substituídas de R4 incluem geralmente de 1 a 14 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 8 átomos de carbono e, de maior preferência, de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia alquila. As porções alquinila e alquenila opcionalmente substituídas de R1, incluem geralmente de 2 a 6 átomos de carbono, de preferência, de 2 a 4 átomos de carbono e, de maior preferência, de 2 a 3 átomos de carbono na cadeia alquenila ou alquinila. As porções alquenila e alquinila opcionalmente substituídas de R4, incluem geralmente de 2 a 14 átomos de carbono, de preferência, de 3 a 8 átomos de carbono e, de maior preferência, de 3 a 4 átomos de carbono na cadeia alquenila ou alquinila.

[016] Conforme indicadas acima, as porções carbono de R1 a R4 podem ser um anel aromático ou sistema de anéis. Os exemplos de anéis aromáticos ou sistemas de anéis incluem um anel fenila, anéis heteroaromáticos de 5 ou 6 membros, sistema de anel carbocíclico saturado ou insaturado de 3 a 8 membros, sistemas de anel carbobicíclico fundido de 8, 9 ou 10 membros e sistemas de anel heterobicíclico fundido aromático de 8, 9 ou 10 membros em que cada anel ou sistema de anel é opcionalmente substituído. O termo “opcionalmente substituído” em conjunto com estas porções de carbono R1 e R4 refe re-se às porções de carbono que não são substituídas ou possuem pelo menos um substituinte que não o hidrogênio. Estas porções de carbono podem ser substituídas com tantos substituintes opcionais quando puderem ser acomodados pela substituição de um átomo de hidrogênio com um substituinte que não de hidrogênio ou qualquer carbono disponível ou átomo de nitrogênio. Geralmente, o número de substituintes opcionais (quando presentes) variam de 1 a 4.

[017] Conforme utilizados no presente, os termos “compreende”, “compreendendo”, “inclui”, “incluindo”, “possui”, “possuindo” ou qualquer outra de suas variações, pretendem abranger uma inclusão não exclusiva. Por exemplo, uma composição, processo, método, artigo ou equipamento que compreende uma lista de elementos não está necessariamente limitado a apenas aqueles elementos, mas podem incluir outros elementos não expressamente listados ou inerentes a tal composição, processo, método, artigo ou equipamento. Ainda, a menos de especificado expressamente o contrário, “ou” refere-se como sendo inclusivo e não exclusivo. Por exemplo, uma condição A ou B é satisfeita por qualquer um dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou não presente) e B é verdadeiro (ou presente), e ambos A e B são verdadeiros (ou presentes).

[018] Também, os artigos indefinidos “um” e “uma” que precedem um elemento ou componente da presente invenção são pretendido serem não restritivos com relação ao número de exemplos (isto é, ocorrências) do elemento ou componente. Portanto, “um” ou “uma” deve ser lido como incluindo um ou pelo menos um, e a forma da palavra singular do elemento ou componente também inclui o plural a menos que o número esteja obviamente com o propósito do singular.

[019] A combinação química e a adição de substâncias químicas se referem ao contato das substâncias químicas entre si.

[020] Os intervalos numéricos são inclusivos de cada e todo valor de número inteiro definindo o intervalo.

[021] Um técnico no assunto também reconhece que os compostos de Fórmula 1 e 4 estão no equilíbrio com seus respectivos correspondentes tautoméricos de Fórmula 1a e 4a, conforme mostrado no Objeto 1.

[022] A menos que especificado expressamente de outra maneira, as referências às Fórmulas 1 e 4 na presente descrição e reivindicações devem ser interpretadas como incluindo todos os tautômeros, incluindo as Fórmulas 1a e 4a, respectivamente.

[023] O átomo de nitrogênio nos compostos de Fórmulas 1, 3, 4, 6, 7 e 8 (incluindo 1a e 4a) pode ser protonado, permitindo que ditos compostos formem os sais de adição ácida com os ácidos orgânicos e inorgânicos, incluindo mas não limitados aos ácidos bromídrico, clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico ou 4-toluenossulfônico.

[024] As realizações da presente invenção incluem: Realização A1. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que R1 é uma porção carbono opcionalmente substituído.

Realização A2. Um método da Realização A1, em que R1 é uma ciclopropila opcionalmente substituída ou uma fenila opcionalmente substituída.

Realização A3. Um método da Realização A2, em que R1 é uma ciclopropila opcionalmente substituída.

Realização A4. Um método da Realização A2, em que R1 é uma fenila opcionalmente substituída.

Realização A5. Um método da Realização A3, em que R1 é uma ciclopropila não substituída.

Realização A6. Um método da Realização A4, em que R1 é uma fenila substituída na posição para e opcionalmente substituídas nas outras posições.

Realização A7. Um método da Realização A6, em que R1 é uma fenila substituída por Br ou Cl na posição para e opcionalmente substituídas por 1-2 halogênio nas outras posições.

Realização A8. Um método da Realização A7, em que R1 é uma fenila substituída por Br ou Cl na posição para.

Realização A9. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que R4 é alquila C1-C14, alcoxialquila C2-C14, hidroxialquila C2-C14, ou benzila.

Realização A10. Um método da Realização A9, em que R4 é alquila C1-C14, alcoxialquila C2-C14, hidroxialquila C2-C14.

Realização A11. Um método da Realização A10, em que R4 é alquila C1-C8, alcoxialquila C2-C8, hidroxialquila C2-C8.

Realização A12. Um método da Realização A11, em que R4 é alquila C1-C8 ou alcoxialquila C2-C8.

Realização A13. Um método da Realização A12, em que R4 é alquila C1-C4.

Realização B1. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que o alcanol é o metanol ou o etanol.

Realização B2. Um método da Realização B1, em que o alcanol é o etanol.

Realização B3. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que a razão do volume da primeira porção de água para o composto de Fórmula 2a varia de cerca de 10 a cerca de 0,01.

Realização B4. Um método da Realização B3, em que a razão do volume da primeira porção de água para o composto de Fórmula 2a varia de cerca de 6 a cerca de 1.

Realização B5. Um método da Realização B4, em que a razão do volume da primeira porção de água para o composto de Fórmula 2a varia de cerca de 3 a cerca de 2.

Realização B6. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que a razão do volume da primeira porção de água para o alcanol varia de cerca de 0,01 a cerca de 100.

Realização B7. Um método da Realização B6, em que a razão do volume da primeira porção de água para o alcanol varia de cerca de 1 a cerca de 50.

Realização B8. Um método da Realização B7, em que a razão do volume da primeira porção de água para o alcanol varia de cerca de 5 a cerca de 10.

Realização B9. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que a primeira base é um hidróxido de metal alcalino.

Realização B10. Um método da Realização B9, em que o hidróxido de metal alcalino é o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio.

Realização B11. Um método da Realização B10, em que o hidróxido de metal alcalino é o hidróxido de sódio.

Realização B12. Um método da Realização B9, em que a razão molar da primeira base para o composto de Fórmula 2a varia de cerca de 0,5 a cerca de 2.

Realização B13. Um método da Realização B12, em que a razão molar da primeira base para o composto de Fórmula 2a varia de cerca de 0,7 a cerca de 1,5.

Realização B14. Um método da Realização B13, em que a razão molar da primeira base para o composto de Fórmula 2a varia de cerca de 0,9 a cerca de 1,2.

Realização B15. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que o pH da primeira solução resultante está no intervalo de cerca de 11 a cerca de 13.

Realização B16. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que a etapa (1) é realizada em uma temperatura no intervalo de cerca de 5 a cerca de 40°C.

Realização B17. Um método da Realização B16, em que a temperatura está no intervalo de cerca de 20 a cerca de 30°C.

Realização C1. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que a primeira solução resultante que compreende o composto de Fórmula 2b está em contato com o composto de Fórmula 3 ou um sal ácido do mesmo.

Realização C2. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que a razão molar do composto de Fórmula 3 ou um sal ácido do mesmo para o composto de Fórmula 2a está no intervalo de cerca de 0,6 a cerca de 1,2.

Realização C3. Um método da Realização C2, em que a razão molar do composto de Fórmula 3 ou um sal ácido do mesmo para o composto de Fórmula 2a está no intervalo de cerca de 0,6 a cerca de 1,0.

Realização C4. Um método da Realização C3, em que a razão molar do composto de Fórmula 3 ou um sal ácido do mesmo para o composto de Fórmula 2a está no intervalo de cerca de 0,7 a cerca de 0,9.

Realização C5. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que a segunda base é um hidróxido de metal alcalino.

Realização C6. Um método da Realização C5, em que o hidróxido de metal alcalino é o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio.

Realização C7. Um método da Realização C6, em que o hidróxido de metal alcalino é o hidróxido de sódio.

Realização C8. Um método da Realização C5, em que a razão molar da segunda base para o composto de Fórmula 3 está no intervalo de cerca de 2 a cerca de 0,5.

Realização C9. Um método da Realização C8, em que a razão molar da segunda base para o composto de Fórmula 3 está no intervalo de cerca de 1,2 a cerca de 0,8.

Realização C10. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que o pH da segunda solução resultante está no intervalo de cerca de 9 a cerca de 12.

Realização C11. Um método da Realização C10, em que o pH varia de cerca de 10,5 a cerca de 11,5.

Realização C12. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que a etapa (2) é realizada em uma temperatura no intervalo de cerca de 0 a cerca de 40°C, e posteriormente aumentada a uma segunda temperatura no intervalo de cerca de 10 a cerca de 70°C.

Realização C13. Um método da Realização C12, em que a primeira temperatura está no intervalo de cerca de 20 a cerca de 40°C, e a segunda temperatura está no intervalo de cerca de 50 a cerca de 65°C.

Realização D1. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que o ácido que é adicionado na etapa (3) é um ácido inorgânico.

Realização D2. Um método da Realização D1, em que o ácido é o ácido sulfúrico ou o ácido clorídrico.

Realização D3. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que após a adição do ácido na etapa (3), a segunda solução resultante possui um pH no intervalo abaixo de cerca de 3.

Realização D4. Um método da Realização D3, em que o pH está no intervalo de cerca de 1 a cerca de 2.

Realização D5. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, em que a etapa (3) é realizada em uma primeira temperatura no intervalo de cerca de 30 a cerca de 55°C e posteriormente diminuído a uma segunda temperatura no intervalo de cerca de 0 a cerca de 20°C.

Realização D6. Um método da Realização D5, em que a primeira temperatura está no intervalo de cerca de 40 a cerca de 45°C e a segunda temperatura está no intervalo de cerca de 0 a cerca de 10°C.

Realização E1. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, para preparar o composto de Fórmula 4, em que o agente de cloração é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro, ácido hipocloroso, cloreto de sulfurila, hipoclorito de sódio, hipoclorito de cálcio e hipoclorito de potássio.

Realização E2. Um método conforme apresentado na Descrição Resumida da Invenção, para preparar o composto de Fórmula 6, em que o agente de deslocamento é selecionado a partir do grupo que consiste em oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, fosgene, difosgene e trifosgene.

[025] Nos seguintes Esquemas de 1 a 6, as definições de R1, R2, R3 e R4 nos compostos de Fórmula 1 a 8 são definidas acima na Descrição Resumida da Invenção e a descrição das Realizações a menos que indicado de outra maneira.

[026] O presente método para a preparação dos compostos de ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico opcionalmente 2-substituído de Fórmula 1 é ilustrado nos Esquemas 1 e 2. Conforme mostrado no Esquema 1, na primeira etapa, uma mistura compreende um sal oxalacetato de diéster de Fórmula 2a, um alcanol inferior (isto é, alcanol C1-C4) e água é combinado com uma solução que compreende uma base dissolvida em água. A base está presente em quantidade suficiente tal que a solução resultante que compreende o sal de Fórmula 2b possui um pH que varia de cerca de 10 a cerca de 14. Neste intervalo de pH, acredita-se que o grupo éster geminal para o OM de Fórmula 2a seja seletivamente saponificado para formar o grupo CO2M correspondente de Fórmula 2b.

Esquema 1 em que M é o metal alcalino e R2 e R3 são independentemente alquila C1-C4.

[027] Tipicamente a mistura que compreende um sal de oxalacetato de diéster de Fórmula 2a, alcanol C1-C4 e água é formado pela adição do sal de Fórmula 2a a uma mistura de alcanol C1-C4 e água, mas outras ordens de adição são possíveis. Além disso, o sal de oxalacetato de diéster de Fórmula 2a pode ser preparado in situ pela combinação do oxalacetato de diéster correspondente com o alcanol e/ou água contendo cerca de um equivalente de hidróxido ou alcóxido de sódio ou potássio. A mistura que compreende o sal de oxalacetato de diéster de Fórmula 2a, alcanol C1-C4 e água está presente tipicamente como uma solução em que o sal de oxalacetato de diéster que é a Fórmula 2a está inteiramente dissolvido, mas dependendo das quantidades de alcanol e água, pode também ser uma suspensão em que algum do sal de oxalacetato de diéster de Fórmula 2a permanece não dissolvido. Enquanto o sal de potássio 2a funciona satisfatoriamente para este método, o sal de sódio é preferido, uma vez que ele é convenientemente preparado em excelentes rendimentos. Embora uma ampla gama de porções que carregam o carbono pode ser utilizada como R2 e R3, por razões de custo e conveniência, os grupos alquila inferior (isto é, alquila C1-C4), isto é, a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila ou íerc-butila, são mais satisfatórios e os grupos alquila pequenos, tais como etila, funcionam bem.

[028] O alcanol C1-C4 é selecionado a partir dos alcanóis C1-C4 possíveis, isto é, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, íerc-butanol, e suas misturas. Descobriu-se que o etanol, contendo opcionalmente os álcoois desnaturantes, tais como isopropanol, funciona bem para esta reação, mas outros alcanóis C1-C4, tais como metanol, podem ser utilizados. Como a mistura compreende água, o etanol pode ser convenientemente utilizado como o azeótropo etanol a 95% - água a 5%. Tipicamente, a razão do volume de água para o composto de Fórmula 2a na mistura antes da adição da base varia de cerca de 0,01 a cerca de 10, de preferência, de cerca de 1 a cerca de 6, e de maior preferência, de cerca de 2 a cerca de 3. De preferência, a razão do volume da mistura de água-alcanol para o composto de Fórmula 2a na mistura antes da adição da base varia de cerca de 2 a cerca de 6. De preferência, a razão do volume de água para alcanol na mistura antes da adição da base varia de cerca de 0,01 a cerca de 100, de preferência, de cerca de 1 a cerca de 50 e, de maior preferência, de cerca de 5 a cerca de 10. Quando o etanol é utilizado como o alcanol C1-C4, cerca de 2,5 volumes de uma mistura de cerca de 15% em peso de etanol em água com relação ao composto de Fórmula 2a funciona bem.

[029] A mistura que compreende o sal de oxalacetato de diéster de Fórmula 2a, alcanol C1-C4 e água é combinado com uma solução de uma base em água. De preferência, a solução aquosa da base é adicionada à mistura que compreende o sal de oxalacetato de diéster de Fórmula 2a, alcanol C1-C4 e água, uma vez que esta ordem de adição evita que o composto de Fórmula 2a seja exposto temporariamente à base em excesso. A base precisa ser forte o suficiente para fornecer um pH no intervalo de cerca de 10 a 14. De maneira mais conveniente e barata, a base é um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou potássio. De preferência, cerca de 0,5 a cerca de 2, de maior preferência, cerca de 0,7 a cerca de 1,5, e de maior preferência, ainda, cerca de 0,9 a cerca de 1,2 equivalentes molar de base é utilizado em relação ao composto de Fórmula 2a. Acredita-se que esta quantidade de base saponifique o composto de Fórmula 2a para formar o composto de Fórmula 2b enquanto fornece um pH final no intervalo de cerca de 10 a cerca de 14. De preferência, a quantidade de base é selecionada tal que o pH final está no intervalo entre cerca de 11 a 13.

[030] A base é adicionada como uma solução aquosa à mistura compreendendo o sal de oxalacetato de diéster de Fórmula 2a, alcanol C1-C4 e água. Tipicamente, a solução aquosa da base compreende cerca de 1 a cerca de 50% em peso de base, de preferência, cerca de 10 a 40% em peso de base e, de maior preferência, cerca de 20 a 30% em peso de base. Durante a adição da solução de base aquosa, a temperatura da mistura de reação é tipicamente mantida entre cerca de 5 e 40°C e, de preferência, cerca de 20 a 30°C (por exemplo, cerca de 25°C).

[031] O método do Esquema 1 forma uma mistura de hidrolisado que contém predominantemente o composto do sal de oxalacetato de monoalquila de Fórmula 2b, em geral na forma de uma solução. Esta solução é tipicamente utilizada diretamente na forma não refinada na próxima etapa. Embora o composto do sal de oxalacetato de monoalquila intermediário de Fórmula 2b não seja tipicamente isolado, com base nos altos rendimentos para o método geral, acredita-se que os rendimentos do composto de Fórmula 2b a partir da etapa mostrada no Esquema 1 estejam razoavelmente na ordem de 80 a 90%.

[032] Conforme mostrado no Esquema 2, na próxima etapa, o composto de Fórmula 1 é preparado ao colocar em contato a mistura do hidrolisado que compreende o composto de Fórmula 2b formado na primeira etapa com uma carboximidamida de Fórmula 3.

Esquema 2 [033] Tipicamente, cerca de 0,6 a cerca de 1,2, de preferência, cerca de 0,6 a cerca de 1, de maior preferência, de cerca de 0,7 a cerca de 0,9 equivalente molar de carboximidamida de Fórmula 3 é empregado com relação ao éster de dialquila de Fórmula 2a, utilizada para preparar o composto intermediário de Fórmula 2b. A carboximidamida de Fórmula 3 pode estar na forma de sua base livre ou na forma de um sal, tal como seus sais de cloreto. Embora a mistura do hidrolisado possa ser adicionada à carboximidamida de Fórmula 3, tipicamente, a carboximidamida é adicionada à mistura do hidrolisado. A carboximidamida pode ser colocada diretamente em contato com a mistura do hidrolisado ou ele pode ser adicionado como uma solução em um solvente apropriado, tal como água ou um alcanol inferior.

[034] Tipicamente, a carboximidamida de Fórmula 3 é colocada em contato com a mistura do hidrolisado em uma temperatura entre cerca de 0 a cerca de 40°C, de preferência, entre cerca de 20 a cerca de 40°C, de maior preferência, entre cerca de 20 a cerca de 30°C. Conforme discutido abaixo, a temperatura é, com freqüência, subseqüentemente aumentada para acelerar o término da reação.

[035] Para esta etapa de reação, a solução formada precisa possuir um pH no intervalo de cerca de 9 a cerca de 12, de preferência, de cerca de 10 a cerca de 12, de maior preferência, de cerca de 10,5 a cerca de 11,5. Uma quantidade suficiente de base é, assim, adicionada para fornecer este intervalo de pH. Se a carboximidamida de Fórmula 3 é utilizada na forma de sua base livre, a quantidade de base adicional requerida para atingir o intervalo de cerca de 9 a cerca de 12 pode ser zero. Entretanto, se a carboximidamida de Fórmula 3 na forma de um sal, tal como seu sal de cloreto, uma quantidade suficiente de base é requerida para fornecer o intervalo de pH necessário. Embora a base possa ser adicionada ao sal de carboximidamida ou uma solução do mesmo antes da adição de carboximidamida à mistura do hidrolisado, ou a base pode ser adicionada à mistura do hidrolisado antes da adição do sal de carboximidamida, de preferência, a base é adicionada à mistura do hidrolisado após a adição do sal de carboximidamida. A base precisa ser suficientemente forte para fornecer o pH necessário; um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potássio ou sódio, funciona bem para este propósito. Quando a carboximidamida de Fórmula 3 está na forma de um sal, os equivalentes molares da base com relação à carboximidamida está tipicamente no intervalo de cerca de 0,5 a cerca de 2 e, mais tipicamente, no intervalo de cerca de 0,8 a cerca de 1,2. Tipicamente, a base está dissolvida em um solvente, tal como a água antes da adição da mistura de reação.

[036] Após a carboximidamida de Fórmula 3 ser combinada com a mistura do hidrolisado com uma quantidade de base necessária para fornecer um intervalo de pH de cerca de 9 a 12 na mistura de reação, a mistura de reação é freqüentemente aquecida para acelerar o térmico da reação. Para esta finalidade, a temperatura é tipicamente ajustada de cerca de 10 a cerca de 70°C e, de preferência, de cerca de 50 a cerca de 65°C.

[037] A reação forma o composto de Fórmula 1, como seu sal de carboxilato, que é, em geral, dissolvido na mistura de reação. Para isolar o composto de Fórmula 1, a mistura da reação é tipicamente resfriada a uma temperatura de cerca de 55°C ou menor (por exemplo, entre cerca de 30 e 55°C, freqüentemente cerca de 45°C), e um ácido é adicionado para acidificar a mistura da reação e converter o composto de Fórmula 1 de seu sal carboxilato para sua forma de ácido livre. Os ácidos minerais comuns usuais, tais como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico funcionam bem. O ácido é adicionado em quantidade suficiente para diminuir o pH da mistura de reação abaixo de cerca de 3, tipicamente no intervalo de cerca de 1 a cerca de 2. Freqüentemente, sob estas condições, o produto de Fórmula 1 irá cristalizar. A mistura da reação é então, de preferência, resfriada de cerca de 0 a cerca de 10°C para promover a cristalização e o produto sólido é coletado por filtração, lavagem e secagem. Se o produto de Fórmula 1 não formar um sólido, ele pode ser isolado pela extração da mistura de reação com um solvente imiscível em água apropriado, tal como éter, diclorometano ou acetato de etila, secagem e evaporação do solvente.

[038] O método dos Esquemas 1 e 2 é ilustrado na Etapa B do Exemplo 1. Os compostos de carboximidamida de Fórmula 3 podem ser preparados pelos métodos conhecidos no estado da técnica, incluindo as modificações aprimoradas, ensinadas nas patentes US 4.323.570 e US 4.012.506. A preparação de um composto de Fórmula 3 é ilustrada na Etapa A do Exemplo 1.

[039] Portanto, os compostos do ácido 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico de Fórmula 1 podem ser convenientemente preparados em bom rendimento a partir dos compostos de Fórmula 2a e 3, de acordo com o método descrito anteriormente. Os compostos do ácido 1 ,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico de Fórmula 1 preparados por este método podem então ser transformados utilizando as etapas de reação adicionais em uma variedade de ácidos 4-pirimidinacarboxílico opcionalmente substituídos e ésteres.

[040] A primeira reação subseqüente, mostrada no Esquema 3, prepara um composto de Fórmula 4 ao colocar o composto de Fórmula 1 com um agente de cloração.

Esquema 3 [041] Este método envolve a substituição do hidrogênio na posição 4-posição no anel 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico com cloreto. Conforme é conhecido no estado da técnica, uma variedade de agentes de cloração (isto é, reagentes que substituem os átomos de hidrogênio em moléculas orgânicas com cloreto) pode ser utilizada para este tipo de transformação. Abaixo, estão descritos os procedimentos ilustrativos para o método quando o agente de cloração é o cloreto, ácido hipocloroso, cloreto de sulfurila ou hipocloreto inorgânico tal como hipocloreto de sódio, hipocloreto de cálcio e hipocloreto de potássio.

[042] Em um procedimento, um composto de Fórmula 1 é suspenso em um solvente inerte, tipicamente cerca de 3 a cerca de 6 volumes de água, opcionalmente contendo de 0,5 a 3,5 equivalentes molares de ácido inorgânico, de preferência, ácido clorídrico. Cerca de 0,95 a cerca de 1,2 equivalentes molar de um agente de cloração, de preferência, cloreto ou ácido hipocloroso (HOCI), é adicionado com boa agitação de cerca de 10 a cerca de 35°C. Se o ácido hipocloroso for utilizado, ele pode ser gerado in situ pela adição de pelo menos 1 equivalente molar de ácido inorgânico à suspensão do composto de Fórmula 1 antes da adição de um hipocloreto inorgânico, de preferência, hipocloreto de sódio (NaOCI) como tipicamente uma solução aquosa de 5 a 14%. O excesso de agente de cloração pode ser removido pela purga com um gás inerte ou pela adição de um agente de redução, tal como sulfeto de sódio. Se o produto de Fórmula 4 formar um sólido, ele pode ser isolado por filtração. Se o produto de Fórmula 4 não formar um sólido, ele pode ser isolado pela extração da mistura de reação aquosa com um solvente imiscível em água, tal como éter, diclorometano ou acetato de etila, secagem e evaporação do solvente de extração. Este procedimento é ilustrado na Etapa C1 do Exemplo 1.

[043] Em outro procedimento, o composto de Fórmula 1 é dissolvido em um solvente inerte, de preferência, cerca de 1,5 a cerca de 4 volumes de água, opcionalmente contendo cerca de 0 a 3,5 equivalentes molar de base inorgânica, de preferência, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Cerca de 0,95 a cerca de 1,2 equivalentes molar de um agente de cloração, de preferência, cloreto ou hipocloreto de sódio (NaOCl, tipicamente como uma solução aquosa de 5 a 14%), é adicionado com boa agitação à mistura de reação a cerca de 0 a 70°C, tipicamente cerca de 10 a 35°C. Quando o hipocloreto de sódio é utilizado como agente de cloração, a quantidade de base é, de preferência, cerca de 0,85 a 1,2 equivalente molar para o composto de Fórmula 1. O excesso do agente de cloração pode ser removido pela purificação com um gás inerte ou pela adição de uma agente de redução, tal como sulfito de sódio. A mistura de reação é então acidificada pela adição de um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico concentrado, para diminuir o pH de cerca de 0,5 a 3 e produzir a forma de ácido livre do composto de Fórmula 4. Se o produto de Fórmula 4 for um sólido, ele pode ser isolado por filtração. Se o produto de Fórmula 4 não for um sólido, ele pode ser isolado pela extração da mistura de reação aquosa com um solvente imiscível em água, tal como éter, diclorometano ou acetato de etila, secagem e evaporação do solvente de extração. Este procedimento é ilustrado na Etapa C1 do Exemplo 1.

[044] A segunda reação subseqüente, mostrada no Esquema 4 prepara um composto de Fórmula 6 ao colocar em contato o composto de Fórmula 4 com um agente de deslocamento de cloro.

Esquema 4 [045] Este método envolve o deslocamento da função 6-oxo no anel de 1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico por cloreto. Conforme é conhecido no estado da técnica, uma variedade de agente de deslocamento do cloro (isto é, reagentes que substituem as porções hidróxi em moléculas orgânicas com cloreto) pode ser utilizada para este tipo de transformação. Como a porção hidroxila na função do ácido carboxílico também pode ser substituída pelo cloreto, o contato com os agentes de deslocamento de cloreto resulta freqüentemente na formação dos cloretos de acila intermediários de Fórmula 5, em que R1 é H ou uma porção carbono opcionalmente substituída, que são hidrolisadas em contato com água durante o desenvolvimento da reação para fornecer os compostos de Fórmula 6. Abaixo, estão descritos os procedimentos ilustrativos para o método quando o agente de deslocamento de cloreto é o oxicloreto fosforoso, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, fosgeno, difosgeno ou trifosgeno.

[046] Em um procedimento, um composto de Fórmula 4 é combinado com cerca de 2 a cerca de 4 equivalentes molares de gente de deslocamento de cloreto, tal como oxicloreto de fósforo. Opcionalmente, cerca de 0,05 a 1,0 molar de equivalentes de /V,/V-dimetilformamida (DMF), tipicamente sem solvente adicionado, também é incluído na mistura de reação. A mistura de reação é mantida a uma temperatura entre cerca de 10 e cerca de 100°C, tipicamente, entre cerca de 70 e cerca de 95°C. O excesso de oxicloreto de fósforo pode ser convenientemente removido pela destilação em uma pressão de cerca de 6 a 30 kPa. A mistura de reação (que acredita-se consistir do intermediário de cloreto ácido de Fórmula 5 e de ácidos clorofosfóricos poliméricos) é então cuidadosamente adicionada em água, contendo opcionalmente cerca de 20 a 40% de um co-solvente orgânico imiscível em água, de preferência, o íerc-butanol. Cerca de 25% em peso de íerc-butanol na mistura funciona bem. Se o produto de Fórmula 6 for um sólido, a mistura resultante pode ser ainda diluída em água para promover a cristalização. A suspensão do produto cristalino de Fórmula 6 é então filtrado, lavado com água e tipicamente seco. Se o produto de Fórmula 6 não formar um sólido, ele pode ser isolado ao extrair a mistura de reação com um solvente imiscível em água apropriado, tal como éter, diclorometano ou acetato de etila e ao secar a solução. O solvente pode ser evaporado para isolar o composto de Fórmula 6 ou se o solvente for adequado para a próxima reação, a solução pode ser utilizada diretamente. Este procedimento é ilustrado na Etapa D1 do Exemplo 1.

[047] Em outro procedimento, um composto de Fórmula 4 é misturado com cerca de 2 a 4 volumes de um solvente orgânico aprótico, tal como acetato de etila, tetrahidrofurano ou 1,2-dicloroetano, opcionalmente, cerca de 0,02 a 0,2 equivalentes molares de VN-dimetilformamida, e cerca de 2,0 a cerca de 3,0 equivalentes molares de um agente de deslocamento de cloreto, de preferência, cloreto de tionila, cloreto de oxalila ou fosgeno. A mistura de reação é mantida a tipicamente cerca de 20 a 100°C, de preferência, a cerca de 50 a 70°C, por tipicamente 2 a 12 horas. A mistura de reação (acredita-se que consiste no intermediário do cloreto ácido de Fórmula 5) é então adicionada cuidadosamente em água com agitação. O produto de Fórmula 6 pode ser isolado ou uma solução formada conforme descrito para o primeiro procedimento. O presente procedimento é ilustrado na Etapa D2 do Exemplo 1.

[048] A terceira reação subseqüente, mostrada no Esquema 5, prepara um composto de Fórmula 7 pelo contato do composto de Fórmula 6 com amônia.

Esquema 5 [049] Este método envolve a substituição do cloreto na posição 6 no anel pirimidinila com uma função amino. Como é conhecido no estado da técnica, este tipo de transformação envolve geralmente o contato dos compostos de 6-cloropirimidina com amônia. Tipicamente, a amônia é fornecida a partir de um cilindro de fornecimento ou como uma solução concentrada em um solvente (por exemplo, hidróxido de amônio), embora a amônia possa também ser formada in situ pelo contato dos sais de amônia, tal como cloreto de amônia ou sulfato de amônio com bases. Abaixo, é descrito um procedimento ilustrativo.

[050] Neste procedimento, um composto de Fórmula 6 é misturado com amônia em um solvente. Embora apenas cerca de 1 equivalente molar de amônia seja estequiometricamente necessário se outro base estiver presente, tipicamente a amônia é a única base presente e de 3 a 7 equivalentes molares de amônia são utilizados para obter uma rápida taxa de reação. Uma grande variedade de solventes inertes pode ser utilizada, incluindo a água, alcanóis, tais como etanol, e éteres, tais como tetrahidrofurano; a água é barata e freqüentemente funciona bem. A mistura de reação é mantida em uma temperatura no intervalo de cerca de 0 a 100°C, tipicamente, cerca de 80 a 90°C, e em uma pressão tipicamente no intervalo de cerca de 100 (isto é, pressão atmosférica) a cerca de 500 kPa. Sob estas condições, a reação está tipicamente completa em cerca de 1 a 5 horas. O produto de Fórmula 7 pode ser isolado pelo resfriamento da mistura, opcionalmente com vazão de excesso de pressão, destilando para remover o excesso de amônia e solvente, adicionando de 1 a 2 equivalentes molares de ácido inorgânico, de preferência, ácido clorídrico aquoso, para diminuir o pH a cerca de 2. Se o produto de Fórmula 7 formar um sólido, ele pode ser coletado por filtração, lavagem com água e secagem. Se o produto de Fórmula 7 não formar um sólido, ele pode ser isolado pela extração da mistura de reação com um solvente imiscível em água apropriado, tal como éter, diclorometano ou acetato de etila, secagem e evaporação do solvente. Este procedimento é ilustrado na Etapa E do Exemplo 1.

[051] A quarta reação subseqüente, mostrada no Esquema 6, prepara um composto de Fórmula 8 pelo contato do composto de Fórmula 7 com um agente de transferência R4.

Esquema 6 [052] Este método envolve a conversão do grupo de ácido carboxílico (CO2H) no composto de Fórmula 7 para o grupo éster correspondente (CO2R4) no composto de Fórmula 8. A conversão dos ácidos carboxílicos a ésteres é uma das transformações antigas conhecidas na química orgânica, e uma enorme variedade de procedimentos é conhecida. Para as análises, vide, por exemplo, C. A. Buehler e D. E. Pearson, Survey of Organic Syntheses, Wiley-lnterscience, Nova Iorque, 1970, pág 802 a 827. Os procedimentos mais diretos envolvem o contato dos ácidos carboxílicos com álcool (por exemplo, R4OH) na presença de um catalisador ácido ou um agente de ligação de desidratação, ou o contato com compostos que fornecem a porção álcool e também consomem a água formada (por exemplo, ortoéstres, carbonatos) também tipicamente na presença de um catalisador ácido, ou o contato dos ácidos carboxílicos na presença de uma base com compostos químicos do tipo agente de alquilação em que o radical R4 é ligado a um nucleófugo (por exemplo, R4X em que X é um grupo de partida da reação nucleofílica, também conhecida como nucleófugo). Tais agentes de ligação de desidratação como a carbodiimida de diciclohexila, N-(3-dimetilaminopropila)-W’-etilcarbodiimina, ácido 1-propanofosfônico cíclico anidro e diimidazol carbonila são bem conhecidos no estado da técnica, mas em vista de seus custos e da interferência potencial do grupo amino, a catálise ácida é o meio preferido de preparação do compostos de Fórmula 8 a partir dos compostos de Fórmula 7 e álcoois de fórmula R4O. No método do Esquema 6, os compostos tais como álcoois de fórmula R4OH, ortoésteres (por exemplo, (R4O)3CRa em que Ra é H, OR4 ou uma porção carbono opcionalmente substituída), carbonatos (por exemplo, R4OC(O)OR4) e compostos de fórmula R4X são agentes de transferência de R4, uma vez que eles fornecem a porção R4 necessária para a transformação do grupo ácido carboxílico do composto de Fórmula 7 para o grupo éster do composto de Fórmula 8. Conforme definido no presente relatório descritivo e reivindicações, “agente de transferência R4” significa um composto químico capaz de transferir o radical R4 para um grupo de ácido carboxílico (isto é, CO2H) ou ânion de ácido de carboxilato derivado (isto é, CO2e) para formar o éster correspondente (isto é, CO2R4). A reação catalisada por ácido dos álcoois de fórmula R4OH e os ortoésteres correspondentes de fórmula (R4O)3CRa e os carbonatos de fórmula R4OC(O)OR4 já que o agente de transferência de R4 funciona bem quando eles são líquidos na temperatura da reação e de complexidade e tamanho molecular comparativamente moderada (por exemplo, pesos moleculares inferiores a 200, de preferência, inferiores a 150). A reação com R4X uma vez que o agente de transferência R4 funciona bem para os grupos R4 de ambos os tamanhos estruturais grandes e pequenos e complexidade. Abaixo, são descritos os procedimentos ilustrativos para este método.

[053] Em um procedimento utilizando um álcool de fórmula R4OH como o agente de transferência R4 com um catalisador ácido, um composto de Fórmula 7 é misturado com tipicamente cerca de 2 a 10 volumes do álcool de fórmula R4OH e um ácido forte como um catalisador. Os ácidos próticos fortes possuem um pKa inferior a 3. Os exemplos de ácidos próticos fortes úteis incluem o ácido fosfórico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido metanossulfônico e ácido trifluorometanossulfônico. Os ácidos são, de preferência, concentrados e contém menos água quanto possível. O cloreto de hidrogênio pode ser vantajosamente gerado pela adição de cloreto de tionila ao álcool. Os próticos fortes úteis também incluem catalisadores sólidos tais como poliestireno sufonatados e resinas de troca de íons perfluoradas, tais como Nafion®. O ácido sulfúrico concentrado é um ácido barato que funciona bem para este método. Além dos ácidos próticos, um ácido de Lewis, tal como o trifluoreto de boro (por exemplo, eterato de BF3) pode ser utilizado como ácido forte. Tipicamente cerca de 2 a 4 equivalentes molares do ácido é utilizado com relação ao composto de Fórmula 7, mas menores ou maiores quantidades podem ser utilizadas. O ácido é tipicamente adicionado por último à mistura de reação. A adição do ácido pode ser altamente exotérmica, portanto o resfriamento da mistura de reação pode ser necessário para manter a temperatura de reação desejada e evitar a fervura excessiva do álcool. Tipicamente, a mistura de reação é mantida em uma temperatura de cerca de 20 a 100°C, freqüentemente cerca de 70°C. Sob estas condições, a reação tipicamente atinge a conversão máxima em cerca de 2 a 24 horas. A reação pode ser acelerada a maiores conversões para o éster são obtidas pela destilação da água que é produzida; a adição de mais álcool e/ou catalisador ácido pode ser desejável para compensar qualquer destilação da reação de mistura junto com a água. No término da reação, a mistura pode ser concentrada para remover a maior parte do álcool (R4OH) se ele possuir um ponto de ebulição suficientemente baixo. Tal concentração também pode remover os ácidos voláteis tais como cloreto de hidrogênio. Os catalisadores ácidos poliméricos podem ser removidos pela filtração. A mistura da reação é tipicamente resfriada de cerca de 0 a 35°C e diluída com água, tipicamente de 4 a 8 volumes. O pH é tipicamente ajustado em cerca de 5 a 10, mas tipicamente cerca de 7, pela adição de bases (por exemplo, metal alquila e hidróxidos de metal alcalino terrosos e carbonatos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio e carbonato de sódio) e também de ácidos (por exemplo, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico) se necessário para titular a um pH específico. Se o produto de Fórmula 8 formar um sólido, ele pode ser isolado pela filtração, lavagem e secagem. Se o produto de Fórmula 8 não formar um sólido, ele pode ser isolado pela extração da mistura de reação com um solvente imiscível em água, tal como éter, diclorometano ou acetato de etila, secagem da solução e evaporação do solvente. O composto de partida não reagido de Fórmula 7 pode ser freqüentemente recuperado pela acidificação da mistura aquosa a cerca do pH 2 e a concentração da mistura para provocar a separação do composto de Fórmula 7. Este procedimento é ilustrado na Etapa F1 do Exemplo 1.

[054] Em um procedimento utilizando um ortoéster de fórmula (R4O)3CRa ou um carbonato de fórmula R4OC(O)OR4 como o reagente de transferência, um ácido forte é também utilizado como um catalisador. Os oertéstres mais comuns são os ortoformatos (isto é, Ra é H) e os ortoacetatos (isto é, Ra é CH3). Pelo menos um equivalente molar do ortéster de fórmula (R4O)3CRa ou um carbonato de fórmula R4OC(O)OR4 é estequiometricamente necessário com relação ao ácido carboxílico de Fórmula 7 para preparar o éster na ausência de outros agentes de transferência R4, mas cerca de 2 a 8 equivalentes molares são tipicamente utilizados para obter rapidamente altos rendimentos de éster e para servir como um solvente. Outros solventes podem ser incluídos na mistura de reação, tal como éteres como o tetrahidrofurano e o p-dioxano e os álcoois de fórmula R4OH, que também podem funcionar como agentes de transferência R4 sob as condições de reação. Se um solvente adicional estiver incluído na mistura de reação, ele está tipicamente presente em até cerca de 10 volumes com relação ao composto de Fórmula 7. Geralmente, os mesmos ácidos úteis na esterificação com álcoois também são úteis para a esterificação com ortoésteres e carbonatos. Tipicamente cerca de 2 a 4 equivalentes molares do ácido são utilizados com relação ao composto de Fórmula 7, mas menores ou maiores quantidades podem ser utilizadas. O ácido é tipicamente adicionado por último na mistura de reação. O resfriamento pode ser necessário durante a adição do ácido para evitar as temperaturas excessivas. A mistura de reação é mantida tipicamente em uma temperatura entre cerca de 20 e 100°C, de preferência, entre cerca de 70 a 80°C. Sob estas condições, a reação está tipicamente terminada em cerca de 4 a 24 horas. Se os pontos de ebulição permitirem, o excesso de ortoéster, carbonato, álcool e/ou catalisadores ácidos pode ser removido pela destilação ou evaporação para fornecer um resíduo concentrado. A mistura de reação pode ser desenvolvida e o produto éster de Fórmula 8 isolado utilizado as técnicas similares àquelas descritas para o procedimento anterior utilizando um álcool de fórmula R4OH como o agente de transferência R4. Este procedimento é ilustrado na Etapa F2 do Exemplo 1.

[055] Em um procedimento utilizando um composto de fórmula R4X como o agente de transferência, X é o nucleófugo. Os compostos de fórmula R4X são freqüentemente referidos como agente de alquilação embora R4 possa ser opcionalmente porções de carbono substituído além da alquila. Tipicamente, X é a base conjugada de um ácido. Os nucleófugos comuns incluem o halogênio (por exemplo, Cl, Br, I), sulfatos, tais como OS(O)2OR4, e sulfonatos tais como OS(O)2CH3 (metanossulfonato), OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3 (p-toluenossulfonato). Entretanto, os nucleófugos úteis na formação de ésteres também incluem pirocarbonatos, silicatos e fosfonatos. Os nucleófugos também incluem os éteres (por exemplo, R4OR4) quando o agente de transferência R4 é um sal de oxônio (por exemplo, O(R4)3® BF4e). O composto de Fórmula 7 é colocado em contato como composto de fórmula R4X tipicamente em um solvente polar tal como acetona, acetonitrila ou sulfóxido de dimetila (DMSO) e na presença de uma base. Tipicamente, cerca de 1 a 2 equivalentes cada dos compostos de fórmula R4X e a base são utilizadas em relação ao composto de Fórmula 7. As bases apropriadas incluem as aminas orgânicas tais como tributilamina e N,N-diisopropiletilamina e bases inorgânicas tais como carbonatos de metal alcalino e alcalino terroso, óxidos, hidróxidos e fosfatos (por exemplo, Na2CO3, K2CO3, LiOH, Li2O, NaOH, KOH, Na3PO4, K3PO4). A base e o composto de fórmula R4X pode ser adicionado seqüencialmente ou simultaneamente. Tipicamente, a mistura de reação é mantida em uma temperatura entre cerca de 0 e 120°C, de preferência, entre cerca de 10 e 80°C. A manutenção de uma boa agitação é importante particularmente se a base é uma base inorgânica não prontamente solúvel no solvente da reação. A velocidade de reação pode variar substancialmente dependendo das condições, mas tipicamente a reação está completa em cerca de 1 a 24 horas. Para desenvolver a mistura de reação, o excesso de solvente, R4X e/ou a base podem ser removidos pela evaporação sob pressão reduzida ou destilação, e a base em excesso pode ser neutralizada ou removida pela extração com ácido. Se o composto de Fórmula 8 for um sólido, diluição da mistura de reação com água (por exemplo, cerca de 4 a 10 volumes) freqüentemente resulta na cristalização do composto de Fórmula 8, que pode ser então coletado por filtração, lavado e seco. Se o composto de Fórmula 8 não cristalizar a partir da mistura aquosa, ele será extraído utilizando um solvente imiscível em água tal como éter, diclorometano ou acetato de etila, a solução seca e o solvente é evaporado para deixar o composto de Fórmula 8. Este procedimento é ilustrado na Etapa F3 do Exemplo 1.

[056] Os compostos de Fórmulas 7 e 8 foram relatados como possuindo utilidade biológica. Em particular, o documento WO 2005/063721 descreve os compostos de Formulas 7 e 8 em que R1 é, por exemplo, ciclopropila ou fenila substituída por Br ou Cl na posição para da fenila, e R4 é, por exemplo, alquila C1-C14, alcoxialquila C2-C14, hidroxialquila ou benzila C2-C14, como sendo úteis como herbicidas.

[057] Sem elaborações adicionais, acredita-se que um técnico no assunto que utiliza a descrição anterior possa utilizar inteiramente a presente invenção. Os seguintes Exemplos devem, portanto, ser interpretados como meramente ilustrativo, e não limitado pela descrição de qualquer maneira. As etapas nos seguintes Exemplos ilustram um procedimento para cada etapa em uma transformação sintética total e o material de partida para cada etapa pode não ter sido necessariamente preparado por uma corrida de preparação particular cujo procedimento é descrito nos outros Exemplos ou Etapas. O espectro de 1H NMR e 13C NMR são relatados em ppm no campo abaixo do tetrametilsilano; “s” significa singleto, “m” significa mutipleto, “br s” significa singleto amplo.

Exemplo 1 Preparação do 6-amino-5-cloro-2-ciclopropila-2-pirimidinacarboxilato de metila Etapa A: preparação do monohidrocloreto de ciclopropanocarboximidamida [058] Um reator de 1L equipado com um termopar, a linha de alimentação do gás da subsuperfície, o cilindro de cloreto de hidrogênio, cilindro balanço e borbulhador de nitrogênio foram lavados com nitrogênio e carregados com ciclopropanocarbonitrila (100g, 1,5 mol), metanol (48 h, 1,5 mol) e tolueno (400 mL). A mistura de reação foi mantida a 15°C sob leve pressão positiva do nitrogênio enquanto a alimentação do cloreto de hidrogênio anidro (57 g, 1,55 mol) abaixo da superfície da mistura de reação durante 2 horas. Então, a mistura da reação foi agitada por 16 h e 23°C. O excesso de cloreto de hidrogênio foi purgado ao borbulhar nitrogênio abaixo da superfície de mistura de reação e descarregar o gás efluente através de um depurador de água durante 2 horas. A mistura foi resfriada a 5°C e então uma solução de amônia em metanol (240 mL de uma solução de 7M, 1,7 mol) foi adicionada por 10 minutos enquanto manteve a temperatura abaixo de 25°C. Após ser deixada em repouso por uma hora adicional, a mistura da reação foi destilada a pressão reduzida para remover o excesso de metanol. O produto foi filtrado, lavado com tolueno (100 mL) e secos por sucção para gerar 170 g (94% de rendimento) do composto titulo como um sólido.

[059] 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,8 (br s, 4H), 1,84 (m, 1H), 1,1 (m,4H).

Etapa B: preparação do ácido 2-ciclopropil-1,6-dihidro-6-oxo-4- pirimidinacarboxílico [060] Um reator revestido de 500 mL equipado com um pHmetro, sonda de temperatura e funil de adição de medida foi carregado com etanol desnaturado (contendo 2-propanol a 5%, 30 mL) e água (150 mL). A mistura de reação foi agitada enquanto o oxaloacetato de dietila, sal de sódio (70 g, 0,33 mol) foi adicionado durante 10 minutos. Uma solução de NaOH aquoso a 25% (14 g, 56 ml, 0,35 mol) foi medida dentro do vórtex de agitação durante 1 hora enquanto manteve a temperatura no intervalo de 25 a 30°C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos adicionais a 30°C e o monohidrocloreto de ciclopropanocarboximidamida (32% em peso de solução em água, 32 g, 0,267 mol) foi adicionado. Uma solução de NaOH aquosa a 25% (31 g, 0,19 mol) foi adicionada a uma temperatura que varia de 30 a 35°C durante cerca de 30 a 35°C durante cerca de 1 hora, de modo a manter o pH no intervalo de 10,5 a 11,5. Então, a mistura laranja resultante foi gradualmente aquecida a 60°C durante um período de 1 hora e mantida na mesma temperatura por 30 minutos adicionais. A mistura de reação foi resfriada de 45 a 50°C e o ácido clorídrico (37% em peso em água, 50 mL, 0,60 mol) foi adicionado durante 1 hora a cerca de 45°C (Cuidado: espumação) até o pH atingido a cerca de 1,5. A mistura de reação foi resfriada a 5°C e filtrada. O bolo úmido resultante lavado com água (3 x 20 mL), seco por sucção e seco em um forno a vácuo a 70°C por 16 horas para render 42 gramas (85% de rendimento) do composto titulo como sendo um bege sólido (97% de pureza por teste HPLC) decompondo em 235 a 236°C.

[061] 1H NMR (DMSO-de) δ 6,58 (s, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,0 (m, 4H).

[062] 13C NMR (DMSO-de) δ 169,2, 169,0, 157,3, 116,8, 17,7, 14,1.

Etapa C1: preparação do ácido 5-cloro-2-ciclopropil-1,6-diidro-6-oxo-4- PIRIMIDINACARBOXÍLICO

[063] Um frasco Morton de 2-L com agitador elevado, termopar e funil de adição foi carregado com 2-ciclopropil-1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxilico (161 g, 0,90 mol), ácido clorídrico (37% em peso em água, 300 g, 250 mL, 3 mol) e água (400 mL). A mistura de reação foi agitada de 510°C e o hipocloreto de sódio (14% em peso da solução aquosa, 522 g, 0,99 mol) foi adicionado durante 2 horas, a mistura de reação foi mantida de 1012°C por 1 hora até um teste de papel de amido KI utilizando sulfito de sódio não mostrou nenhum hipoclorito remanescente. A mistura resultante foi resfriada e filtrada. O sólido coletado foi lavado com água fria (160 mL) e seco a peso constante em forno a vácuo a 50°C para gerar 169 g (88% de rendimento) do composto de titulo como um sólido que funde a 189-190°C.

[064] 1H NMR (DMSO-de) δ 13,4 (br s, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,0 (m,4H).

Etapa C2: outra preparação do ácido 5-cloro-2-ciclopropil-1,6-dihidro-6- oxo-4-pirimidinacarboxílico [065] Um frasco multigargalo de 500 mL com agitador elevado, termopar e funil de adição foi carregado com 2-ciclopropil-1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxilico (36 g, 0,20 mol), água (70 mL) e 50% em peso de amônia aquosa NaOH (14,4, 0,18 mol). A mistura de reação foi agitada a 10°C e, 10,3% de NaOCl aquoso (160 g, 0,22 mol) foi adicionado durante 1,5 horas com resfriamento para manter a mistura de reação a 10°C. A mistura foi resfriada a 5°C, e o sulfeto de sódio foi adicionado até o papel para amido KI fornecer os resultados do teste negativo. O ácido clorídrico (37% em peso em água, 44,3 g, 0,443 mol) foi adicionado a 5°C por cerca de 30 minutos para diminuir o pH a 0,8. A mistura foi resfriada e o sólido coletado foi lavado com HCl a 1N frio (20 ml), e seco a um peso constante em um forno a vácuo a 50°C para gerar 40,9 g (95% de rendimento) do composto titulo como um sólido fundido a 189-190°C.

Etapa Dl: preparação do ácido 5,6-dicloro-2-ciclopropil-4- PIRIMIDINACARBOXÍLICO

[066] O oxicloreto de fósforo (363 g, 221 mL, 2,37 mol) e o ácido 5-cloro-2-ciclopropil-1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico (169 g, 0,79 mol) foi adicionado a um frasco de 1 L e aquecido a 90°C por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada a 30°C e adicionada durante 60 minutos em um reator revestido de 2L contendo uma mistura bem agitada de t-butanol (280 mL) e água (750 mL) enquanto manteve a temperatura a 510°C. Após a adição da mistura de reação estar 70%, a mistura de t-butanol aquosa foi espalhada para iniciar a cristalização e a adição da mistura de reação foi continuada. No final da adição, a água (750 mL) foi adicionada gradualmente a 10-15°C, e a mistura foi agitada por uma hora adicional. A mistura resultante foi resfriada a 5°C, filtrada e o sólido coletado foi lavado com água (3 x 50 mL). O bolo resultante foi seco em um forno a vácuo a 60°C para render 156 g (85% de rendimento) do composto titulo como um sólido fundindo a 126-127°C.

[067] 1H NMR (DMSO-óe) δ 2,23 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 1,0 (m, 2H).

Etapa D2: outra preparação do ácido 5,6-dicloro-2-ciclopropil-4- PIRIMIDINACARBOXÍLICO

[068] Um frasco multigargalo de 500 mL com agitador elevado, termopar e condensador foi carregado com ácido 5-cloro-2-ciclopropil-1,6-dihidro-6-oxo-4-pirimidinacarboxílico (35 g, 0,163 mol), acetato de etila (105 mL) e N,N-dimetilformamida (1,19 g, 0,016 mol) à temperatura ambiente. O cloreto de tionila (48,5 g, 0,408 mol) foi adicionado à temperatura ambiente durante 50 minutos, e a mistura de reação foi aquecida a 68°C por 7 horas. A mistura de reação foi resfriada a 25°C e adicionada durante 30 minutos em um frasco multigargalo de 500 mL contendo água (100 mL) enquanto manteve a temperatura a 10-20°C. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos adicionais e a camada orgânica foi separada da camada aquosa. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água. A camada orgânica contendo 35,0 g (93% de rendimento) do produto titulo foi diretamente conduzida para a próxima etapa.

Etapa E: preparação do ácido 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4- PIRIMIDINACARBOXÍLICO

[069] Um frasco de 3-L foi carregado com ácido 5,6-dicloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico (280 g, 1,2 mol), amônia (28% em peso em água, 350 g, 5,76 mol) e água (1,26L). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 5 horas e o excesso de água (cerca de 600 mL) foi removido por destilação a 50°C/ 9 kPa. Após o resfriamento a 20°C, a mistura de reação foi acidificada a um pH 2 com ácido clorídrico aquoso (132 g, 110 mL, 1,32 mol), resfriado a 5°C e filtrado. O bolo úmido filtrado foi lavado com água (2 x 200 mL) e seco em forno a vácuo a 55°C para gerar cerca de 270 g de composto título como um monohidrato, que continha 8,3% em peso da água medida pela titulação de Karl Fisher, e decomposta a 152°C (após a cristalização do etanol a quente).

[070] 1H NMR (DMSO-de) δ 7,4 (br s, 3H), 1,9 (m, 1H), 0,9 (m, 4H).

[071] 13C NMR (DMSO-de) δ 172,3, 169,5, 163,9, 158,5, 108,8, 21,1, 13,8.

Etapa F1: preparação do 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4- PIRIMIDINACARBOXILATO DE METILA

[072] Um frasco de 1-L equipado com um borbulhador de nitrogênio conectado a uma armadilha e um depurador contendo caustico, um funil adicional, refluxo do condensador e termopar, foi carregado com o ácido monohidrato de 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico (144 g, 0,62 mol) e metanol (500 mL). O cloreto de tionila (185 g, 115 mL, 1,58 mol) foi adicionado durante cerca de 30 minutos com resfriamento e então a mistura de reação foi aquecida a 60°C por 12 horas. A mistura resultante foi concentrada a 40-45°C/ 6 kPa para remover o excesso de metanol (cerca de 300 mL) e a reação da mistura foi diluída com água (580 mL). A fenoftaleína (5 mg) foi adicionada e 50% de NaOH aquoso (80 g, 1,0 mol) foi adicionado em gotas com resfriamento a 10- 25°C para trazer o pH a cerca de 9 conforme indicado acima pela aparência da cor rosa. Então apenas o suficiente de ácido clorídrico a 1 N aquoso foi adicionado para eliminar a cor rosa. A calda resultante foi resfriada a 5°C e filtrada. O bolo úmido filtrado foi lavado com água e seco a peso constante a 50°C/ 6 kPa para fornecer 123 g (80% de rendimento) do composto titulo com 98% de pureza por análise de HPLC como um solido fundindo a 147-148°C.

[073] 1H NMR (DMSO-de) δ 5,4 (br s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,04 (m, 4H).

[074] O filtrado remanescente foi acidificado com ácido clorídrico (37% em água) para trazer o pH a cerca de 2 e então concentrar em vácuo. A calda resultante foi filtrada, lavada com água e seca para gerar 14 g de ácido 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico não reagido (10% de rendimento recuperado).

Etapa F2: outra preparação do 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4- PIRIMIDINACARBOXILATO DE METILA

[075] Um frasco multigargalos de 500 mL equipado com um borbulhador de nitrogênio, um funil adicional, condensador de refluxo e termopar, foi carregado com o ácido monohidrato de 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico (47,8 g, 0,206 mol), metanol (32 mL) e carbonato de dimetila (94,5 g, 1,05 mol). O ácido sulfúrico concentrado (50,0 g, 0,500 mol) foi adicionado durante cerca de 30 minutos com resfriamento para manter a temperatura abaixo de 60°C e então a mistura de reação foi aquecida a 70°C por 10 horas. A mistura resultante foi resfriada a 15°C e diluída com 250 mL de água. O pH da massa da reação foi aumentado para 5-8 pela adição de cerca de 42,7 g (0,534 mol de 50% em peso de NaOH aquoso) durante 30 minutos com resfriamento para manter a temperatura no intervalo de 10-15°C. A calda resultante foi resfriada a 5°C e filtrada. O bolo úmido filtrado foi lavado com água e seco em um peso constante a 50°C para fornecer 43,3 g (93,5% de rendimento) do composto titulo com 98% de pureza como um sólido fundindo a 147148°C.

Etapa F3: outra preparação do 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4- PIRIMIDINACARBOXILATO DE METILA

[076] Um reator de 200 mL equipado com um funil de adição revestido de 10 mL abaixo de um condensador de dedo frio a -10°C, uma entrada de nitrogênio e uma agitação elevada foi carregada com tributilamina (20,4 g, 0,11 mol) e DMSO (45 mL). A mistura foi agitada a 25°C e o monohidrato ácido de 6-amino-5-cloro-2-ciclopropil-4-pirimidinacarboxílico (23,1 g, 0,1 mol) foi adicionado em porções. A mistura da reação foi agitada a 30°C enquanto o bromometano (13,3 g, 8 mL, 0,14 mol) foi condensado dentro do funil de adição revestido e então adicionado à mistura de reação durante 30 minutos. A mistura foi agitada por 3 h adicionais e então adicionada durante cerca de 30 minutos a um reator carregado com água (200 mL) a 25°C. A calda resultante foi resfriada a 5°C e filtrada. O bolo filtrado foi lavado com água (2 x 30 mL) e seco a 60°C em um forno a vácuo por 16 horas para fornecer 18,4 g (81% de rendimento) do composto título como um sólido ‘branco-sujo’ fundindo a 147148°C.

[077] Pelo presente método, os seguintes compostos das Tabelas 1 a 4 podem ser preparados. As seguintes abreviações são utilizadas nas Tabelas que seguem: t significa terciário, / significa iso, Me significa metila, Et significa etila, Pr significa propila, /-Pr significa isopropila, c-Pr significa ciclopropila, Bu significa butila e /-Bu significa isobutila e S(O)2Me significa metilsufonila.

Reivindicações

Claims (18)

1. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de fórmula 1, em que R1 é ciclopropila não substituída, ciclopropila substituída com alquila C1-C4, fenila não substituída ou fenila substituída com alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, haloalquila C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4; caracterizado por compreender as etapas de: (1) colocar em contato uma mistura que compreende (a) um composto de Fórmula 2a em que M é um metal alcalino e R2 e R3 são independentemente alquila C1-C4, (b) um alcanol C1-C4, e (c) uma primeira porção de água, com uma solução que compreende uma primeira base e uma segunda porção de água, em que dita base está em uma quantidade suficiente para criar uma primeira solução resultante que possui um pH que varia de 10 a 14, dita primeira solução resultante compreendendo um composto de Fórmula 2b, em que M e R3 são definidos conforme acima para a Fórmula 2a; (2) colocar em contato a primeira solução resultante que compreende o composto de Fórmula 2b com um composto de Fórmula 3 ou um sal ácido do mesmo ou com uma solução que compreende um composto de Fórmula 3 ou um sal ácido do mesmo, em que R1 é conforme definido acima para a Fórmula 1, e uma segunda base em uma quantidade suficiente para criar uma segunda solução resultante que possui um pH que varia de 9 a 12, dita segunda solução resultante compreendendo um sal do composto de Fórmula 1; e (3) adicionar um ácido à segunda solução resultante que compreende o sal do composto de Fórmula 1 para formar o composto de Fórmula 1.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser ciclopropila substituída com alquila C1-C4.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela primeira base adicionada na etapa (1) ser um hidróxido de metal alcalino.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo hidróxido de metal alcalino ser hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo pH da primeira solução resultante na etapa (1) estar em um intervalo de 11 a 13.

6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela razão molar do composto de Fórmula 3 ou um sal ácido do mesmo para o composto de Fórmula 2a estar em um intervalo de 0,7 a 0,9.

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela segunda base adicionada na etapa (2) ser um hidróxido de metal alcalino.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo hidróxido de metal alcalino ser hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.

9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo pH da segunda solução resultante na etapa (2) estar em um intervalo de 10,5a 11,5.

10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo ácido adicionado na etapa (3) ser ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico.

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo ácido ser ácido sulfúrico ou ácido clorídrico.

12. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de fórmula 4 em que R1 é ciclopropila não substituída, ciclopropila substituída com alquila C1-C4, fenila não substituída ou fenila substituída com alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, haloalquila C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4, caracterizado por compreender o método conforme definido na reivindicação 1 e uma etapa adicional do contato do composto de Fórmula 1 com um agente de cloração.

13. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de fórmula 6 em que R1 é ciclopropila não substituída, ciclopropila substituída com alquila C1-C4, fenila não substituída ou fenila substituída com alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, haloalquila C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4, caracterizado por compreender o método conforme definido na reivindicação 12 e uma etapa adicional do contato do composto de Fórmula 4 com um agente de deslocamento do cloro.

14. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de fórmula 7 em que R1 é ciclopropila não substituída, ciclopropila substituída com alquila C1-C4, fenila não substituída ou fenila substituída com alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, haloalquila C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4, caracterizado por compreender o método conforme definido na reivindicação 13 e uma etapa adicional do contato do composto de Fórmula 6 com amônia.

15. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de fórmula 8 em que R1 é ciclopropila não substituída, ciclopropila substituída com alquila C1-C4, fenila não substituída ou fenila substituída com alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, haloalquila C1-C4 ou haloalcóxi C1-C4; e R4 é alquila C1-C14, alcóxialquila C2-C14, hidroxialquila C2-C14 ou benzila; caracterizado por compreender o método conforme definido na reivindicação 14 e uma etapa adicional do contato do composto de Fórmula 7 com um agente de transferência de R4.

16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R4 ser alquila C1-C8 ou alcoxialquila C2-C8.

17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R4 ser alquila C1-C4.

18. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por R1 ser ciclopropila.