JP5069677B2

JP5069677B2 - 置換ピリミジンの製造方法

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Publication number: JP5069677B2
Application number: JP2008512374A
Authority: JP
Inventors: アニス，ゲイリー・デイビツド
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Priority date: 2005-05-16
Filing date: 2006-05-12
Publication date: 2012-11-07
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Description

本発明は、２−置換６−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジンカルボン酸エステルの製造方法と、その方法でプロセス中間体として有用なピリミジンに関する。

農業用活性成分、医薬品および他のファインケミカルとして重要な化合物を高収率、高純度および低コストで提供するための新規合成方法が望まれている。今や、特許文献１に除草剤として有用であると開示されている２−置換６−アミノ−５−クロロ−４−ピリミジンカルボン酸エステルの製造のためのかかる方法が発見された。

国際公開第２００５／０６３７２１号パンフレット

本発明は、式１

［式中、Ｒ^１はシクロプロピル、４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルであり；そしてＲ^２はＣ_１〜Ｃ_１４アルキルである］の化合物の製造方法であって、
硫黄またはリン含有強鉱酸（ｓｔｒｏｎｇｓｕｌｆｕｒ− ｏｒｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｉｎｅｒａｌａｃｉｄ）の存在下で、式２

の化合物を過硫酸塩酸化剤と接触させる工程を含んでなる方法に関する。

本発明のもう１つの態様は、式３

の化合物をアンモニアと接触させることによって式２の化合物を製造する工程をさらに含んでなる前記方法に関する。

本発明のもう１つの態様は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、式４

の化合物を、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルから選択される脱水酸基塩素化剤と接触させることによって式３の化合物を製造する工程をさらに含んでなる前記方法に関する。

本発明のもう１つの態様は、式５

の化合物を塩素化剤と接触させることによって式４の化合物を製造する工程をさらに含んでなる前記方法に関する。

本発明のさらなる態様は、式６

［式中、ＲはＮＨ_２、ＣｌまたはＯＨであり；ＸはＨまたはＣｌであり；Ｒ^１はシクロプロピル、４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルであり；そしてＲ^２はＣ_１〜Ｃ_１４アルキルであるが、ただし、ＲがＮＨ_２またはＣｌである場合、ＸはＣｌである］の化合物またはその塩に関する。これは前記方法においてプロセス中間体として有用である。

本明細書に使用される場合、用語「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、またはそれらの他のいずれかの変形は、非排他的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ず限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素を含んでもよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、そして排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、そしてＢが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、そしてＢが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。

また本発明の要素または構成成分を先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成成分の実例の数（すなわち、発生数）に関して非限定的であるように意図される。従って、「ａ」または「ａｎ」は１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、そして数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。

本明細書で使用される場合、「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたは種々のブチル、ペンチルもしくはヘキシル異性体のような直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。

化学薬品を組み合わせることは、化学薬品を互いに接触させることを指す。

数値範囲は、範囲を定義するそれぞれの、および全ての整数値を含む。

当業者は、式６が式３、４および５を包括することを認識する。すなわち、ＲがＮＨ_２であり、かつＸがＣｌである場合、式６は式３に等しい。ＲがＯＨであり、かつＸがＣｌである場合、式６は式４に等しい。ＲがＯＨであり、かつＸがＨである場合、式６は式５に等しい。

また当業者は、提示１に示されるように、式４および５の化合物が、式４ａおよび５ａのそれらのそれぞれの互変異性相対物と平衡であることを認識する。

他に明記されない限り、本開示および請求の範囲での式４および５への言及は、それぞれ、式４ａおよび５ａを含む全ての互変異性体を含むものとして解釈されるべきである。

式２、３および４（４ａを含む）の化合物中の窒素原子はプロトン化が可能であり、前記化合物が、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、酢酸、酪酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、プロピオン酸、サリチル酸、酒石酸、４−トルエンスルホン酸または吉草酸を含む無機または有機酸との酸添加塩を形成することを可能にする。

本発明の実施形態としては、以下が挙げられる。
実施形態Ａ１Ｒ^１がシクロプロピルである式１の化合物の製造方法。

実施形態Ａ２Ｒ^１が４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルである式１の化合物の製造方法。

実施形態Ａ３Ｒ^２がＣ_１〜Ｃ_８アルキルである式１の化合物の製造方法。

実施形態Ａ４Ｒ^２がＣ_１〜Ｃ_３アルキルである実施形態Ａ３の方法。

実施形態Ａ５Ｒ^２がメチルである実施形態Ａ４の方法。

実施形態Ｂ１硫黄またはリン含有強鉱酸の存在下で式２の化合物を過硫酸塩酸化剤と接触させる工程を含んでなる式１の化合物の製造方法。

実施形態Ｂ２過硫酸塩酸化剤がアンモニウムまたはアルカリ金属カチオンを含んでなる実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ３過硫酸塩酸化剤が過硫酸アンモニウムを含んでなる実施形態Ｂ２の方法。

実施形態Ｂ４過硫酸塩酸化剤が過硫酸カリウムを含んでなる実施形態Ｂ２の方法。

実施形態Ｂ５過硫酸塩酸化剤がカリウムペルオキシモノスルフェートを含んでなる実施形態Ｂ２の方法。

実施形態Ｂ６過硫酸塩酸化剤が過硫酸ナトリウムを含んでなる実施形態Ｂ２の方法。

実施形態Ｂ７過硫酸塩酸化剤中の過硫酸塩対式２の化合物のモル比が約１〜約３の範囲である実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ８モル比が約１．１〜約２．２の範囲である実施形態Ｂ７の方法。

実施形態Ｂ９硫黄またはリン含有強鉱酸が硫酸またはリン酸である実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ１０硫黄またはリン含有強鉱酸が硫酸である実施形態Ｂ９の方法。

実施形態Ｂ１１硫黄またはリン含有強鉱酸対式２の化合物のモル比が約１〜約３の範囲である実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ１２モル比が約１．１〜約２．２の範囲である実施形態Ｂ１１の方法。

実施形態Ｂ１３接触が耐酸化性溶媒の存在下で実行される実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ１４耐酸化性溶媒がアルカンニトリルである実施形態Ｂ１３の方法。

実施形態Ｂ１５耐酸化性溶媒がアセトニトリルまたはプロピオニトリルである実施形態Ｂ１４の方法。

実施形態Ｂ１６耐酸化性溶媒がアセトニトリルである実施形態Ｂ１５の方法。

実施形態Ｂ１７式２の化合物が約０〜約４０℃の範囲の温度で過硫酸塩酸化剤と接触される実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｂ１８温度が約２５〜約３５℃の範囲である実施形態Ｂ１７の方法。

実施形態Ｃ１式３の化合物をアンモニアと接触させることによって式２の化合物を製造する工程をさらに含んでなる実施形態Ｂ１の方法。

実施形態Ｃ２アンモニア対式３の化合物のモル比が少なくとも約２である実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｃ３アンモニア対式３の化合物のモル比が約２〜約２０の範囲である実施形態Ｃ２の方法。

実施形態Ｃ４アンモニア対式３の化合物のモル比が約５〜約１５の範囲である実施形態Ｃ３の方法。

実施形態Ｃ５接触が非酸性有機溶媒中で実行される実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｃ６非酸性有機溶媒がエーテル、アルコールまたは芳香族溶媒を含んでなる実施形態Ｃ５の方法。

実施形態Ｃ７非酸性有機溶媒がテトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、第二級ブタノール、トルエンおよびキシレンの少なくとも１つを含んでなる実施形態Ｃ６の方法。

実施形態Ｃ８非酸性有機溶媒がエタノールを含んでなる実施形態Ｃ７の方法。

実施形態Ｃ９アンモニアが周囲圧力より高い圧力にある実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｃ１０周囲圧力より高い圧力が約１００〜約１０００ｋＰａの間である実施形態Ｃ９の方法。

実施形態Ｃ１１周囲圧力より高い圧力が約２００ｋＰａと約５００ｋＰａとの間である実施形態Ｃ１０の方法。

実施形態Ｃ１２式３の化合物が約０〜約４０℃の範囲の温度でアンモニアと接触され、次いで温度が約６０〜約１００℃の範囲まで高められる実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｃ１３接触が約１０〜約３０℃の範囲の温度であり、次いで温度が約７０〜約８０℃の範囲まで高められる実施形態Ｃ１２の方法。

実施形態Ｄ１Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、式４の化合物を、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルから選択される脱水酸基塩素化剤と接触させることによって式３の化合物を製造する工程をさらに含んでなる実施形態Ｃ１の方法。

実施形態Ｄ２脱水酸基塩素化剤がオキシ塩化リンである実施形態Ｄ１の方法。

実施形態Ｄ３脱水酸基塩素化剤対式４の化合物のモル比が約１〜約１．５の範囲である実施形態Ｄ１の方法。

実施形態Ｄ４脱水酸基塩素化剤対式４の化合物のモル比が約１．１〜約１．３の範囲である実施形態Ｄ３の方法。

実施形態Ｄ５接触が非プロトン性溶媒中で実行される実施形態Ｄ１の方法。

実施形態Ｄ６非プロトン性溶媒がハロアルカン、ハロアルケン、ハロベンゼン、トルエン、キシレンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される少なくとも１つの溶媒を含んでなる実施形態Ｄ５の方法。

実施形態Ｄ７非プロトン性溶媒がジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択される少なくとも１つの溶媒を含んでなる実施形態Ｄ６の方法。

実施形態Ｄ８非プロトン性溶媒がトルエンを含んでなる実施形態Ｄ７の方法。

実施形態Ｄ９式４の化合物が約−５〜約４０℃の範囲の温度で脱水酸基塩素化剤と接触される実施形態Ｄ１の方法。

実施形態Ｄ１０式４の化合物がほぼ周囲温度で脱水酸基塩素化剤と接触される実施形態Ｄ９の方法。

実施形態Ｅ１式５の化合物を塩素化剤と接触させることによって式４の化合物を製造する工程をさらに含んでなる実施形態Ｄ１の方法。

実施形態Ｅ２塩素化剤が（ａ）塩素元素とカルボン酸のアルカリ金属塩との組み合わせ、および（ｂ）次亜塩素酸ナトリウムよりなる群から選択される実施形態Ｅ１の方法。

実施形態Ｅ３塩素化剤が塩素元素とカルボン酸のアルカリ金属塩との組み合わせである実施形態Ｅ２の方法。

実施形態Ｅ４接触がカルボン酸の存在下で実行される実施形態Ｅ３の方法。

実施形態Ｅ５塩素化剤が塩素元素、酢酸ナトリウムおよび酢酸の組み合わせである実施形態Ｅ４の方法。

実施形態Ｅ６塩素化剤が次亜塩素酸ナトリウムである実施形態Ｅ２の方法。

実施形態Ｅ７接触が、水と、アルコール、カルボン酸、ハロアルカン、ハロアルケン、ハロベンゼン、トルエンおよびキシレンから選択される少なくとも１つの溶媒との混合物を含んでなる溶媒中で実行される実施形態Ｅ６の方法。

実施形態Ｅ８溶媒が、水と、トルエン、メタノールまたは酢酸との混合物を含んでなる実施形態Ｅ７の方法。

実施形態Ｅ９塩素化剤対式５の化合物のモル比が約０．９８〜約２の範囲である実施形態Ｅ１の方法。

実施形態Ｅ１０塩素元素対式５の化合物のモル比が約０．９８〜約１．００の範囲である実施形態Ｅ３の方法。

実施形態Ｅ１１カルボン酸のアルカリ金属塩対式５の化合物のモル比が約１〜約１．２の範囲である実施形態Ｅ３の方法。

実施形態Ｅ１２式５の化合物が約２０〜約３５℃の範囲の温度で塩素化剤と接触される実施形態Ｅ１の方法。

実施形態Ｅ１３式５の化合物が約２５〜約３５℃の範囲の温度で塩素化剤と接触される実施形態Ｅ１２の方法。

実施形態Ｆ１ＲがＮＨ_２、ＣｌまたはＯＨであり；ＸがＨまたはＣｌであり；Ｒ^１がシクロプロピル、４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルであり；そしてＲ^２がＣ_１〜Ｃ_１４アルキルであるが、ただし、ＲがＮＨ_２またはＣｌである場合、ＸがＣｌである式６の化合物またはその塩。

実施形態Ｆ２ＲがＮＨ_２である実施形態Ｆ１の化合物。

実施形態Ｆ３ＲがＣｌである実施形態Ｆ１の化合物。

実施形態Ｆ４ＲがＯＨである実施形態Ｆ１の化合物。

実施形態Ｆ５ＲがＮＨ_２、ＣｌまたはＯＨであり、かつＸがＣｌである実施形態Ｆ１の化合物。

実施形態Ｆ６Ｒ^１がシクロプロピルである実施形態Ｆ１〜Ｆ５のいずれか１つの化合物。

実施形態Ｆ７Ｒ^１が４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルである実施形態Ｆ１〜Ｆ５のいずれか１つの化合物。

実施形態Ｆ８Ｒ^１が４−クロロフェニルである実施形態Ｆ７の化合物。

実施形態Ｆ９Ｒ^１が４−ブロモフェニルである実施形態Ｆ７の化合物。

実施形態Ｆ１０Ｒ^２がＣ_１〜Ｃ_８アルキルである実施形態Ｆ１〜Ｆ５のいずれか１つの化合物。

実施形態Ｆ１１Ｒ^２がＣ_１〜Ｃ_３アルキルである実施形態Ｆ１０の化合物。

実施形態Ｆ１２Ｒ^２がメチルである実施形態Ｆ１０の化合物。

以下のスキーム１〜５において、式１〜９の化合物中のＲ^１およびＲ^２の定義は、特記されない限り、上記の発明の開示および実施形態の記載中に定義された通りである。

スキーム１に示されるように、過硫酸イオン、あるいは本明細書では単に過硫酸塩として識別されるものによる酸化によって式２の相当するアセタール化合物から式１のエステル化合物を製造するための方法が発見された。過硫酸塩酸化剤は、過硫酸塩を含有する酸化剤を指す。

過硫酸イオンは、式⁻ＯＳ（Ｏ）_２ＯＯＳ（Ｏ）_２Ｏ⁻を有する化学構造を有すると考えられる。過硫酸塩がアニオンである場合、過硫酸塩（すなわち、過硫酸塩酸化剤）を含有する試薬は一般的に塩であり、典型的にカチオンとしてアンモニウムまたはアルカリ金属を含んでなる。市販品として入手可能な過硫酸塩酸化剤としては、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、カリウムペルオキシモノスルフェート（例えばオキソン（ＯＸＯＮＥ）（登録商標））および過硫酸ナトリウムが挙げられる。過硫酸アンモニウムは本方法に関して特に良好に作用する。酸化反応を促進するために、本方法において硫黄またはリン含有強鉱酸が使用される。硫黄またはリン含有強鉱酸は炭素の他に硫黄またはリンを含有し、かつ３未満のｐＫ_ａを有する酸を指す。硫黄またはリン含有強鉱酸の例としては、酸硫黄およびリン酸が挙げられる。低コストで入手可能な硫酸は本方法に関して良好に作用する。過硫酸塩および酸は両方とも、通常、基質に対して約１（すなわち、１：１）〜３（すなわち、３：１）の範囲のモル比で使用され、約１．１〜２．２の範囲のモル比が好ましい。

本方法では、硫黄またはリン含有強鉱酸および耐酸化性溶媒の存在下で式２の化合物を過硫酸塩酸化剤と接触させる。用語「耐酸化性溶媒」は、特に過硫酸塩酸化剤による酸化に耐性を示す溶媒を指す。本方法の反応は、限定されないが、アセトニトリルまたはプロピオニトリルのようなアルカンニトリル溶媒中で特に良好に作用する。アセトニトリルは優れた結果をもたらし、コストおよび入手可能性を含む理由のために好ましい。約０〜約４０℃の温度範囲において反応を実行可能であり、約２５〜約３５℃の範囲が好ましい。水による希釈、抽出または結晶化等のような当業者に周知の従来の方法によって式２の化合物を単離することができる。この方法は以下の実施例７に例示される。

式１の化合物中のアルコキシ部分を容易に変換可能であることも認識される（Ｊ．マーチ（Ｊ.Ｍａｒｃｈ），アドバンスドオーガニックケミストリー（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），第三版，ウィリー（Ｗｉｌｅｙ））。この変換を使用して、所望であれば異なるＲ^２基を有する式１の化合物を提供することができる。この方法は以下の実施例８に例示される。

スキーム２に例示されるように、アンモニアによる式３の化合物の処理によって式２の化合物を製造することができる。

この反応は副産物として塩化水素を発生させ、これはアンモニアと結合して塩化アンモニウム塩を形成する。塩化アンモニウムまたは硫酸アンモニウムのようなアンモニウム塩と塩基との接触によってアンモニアをその位置で形成させることも可能であるが、この方法は少なくとも２モル当量のアンモニアを使用することによって最も簡単かつ安価に実行される（式２の化合物を形成するための１モル当量および形成される塩化水素と反応させるための他のモル当量）。より多量のアンモニアによって、反応の速度が増加する。従って、典型的に密封容器中で、式３の化合物を、一般的に約２〜約２０モル当量、好ましくは約５〜約１５モル当量のアンモニアと接触させる。このアミノ化方法は一般的に溶媒（すなわち、アミノ化溶媒）中で実行される。これは、１つもしくはそれ以上の多種多様な非酸性有機溶媒、例えば、エーテル、アルコールまたは芳香族溶媒を含んでなり得る。特定の例として、アミノ化溶媒は、テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、第二級ブタノール、トルエンまたはキシレンを含んでなり得、エタノールが好ましい。アミノ化溶媒中でアンモニアの有効濃度を提供するために、約６０℃と約１００℃との間および約１００〜約１０００ｋＰａの圧力で反応を実行可能である。通常、約８時間で変換を実行するために、約７０〜約８０℃の好ましい温度範囲および約２００〜約５００ｋＰａの好ましい圧力範囲の条件が選択される。好ましい手順は、約０〜約４０℃（好ましくは約１０〜約３０℃）の範囲の温度でアンモニアを含有するアミノ化溶媒に式３の化合物を添加する工程と、次いで約６０〜約１００℃（好ましくは約７０〜約８０℃）の範囲まで温度を高め、反応を実行する工程を含む。無機副産物の除去後、抽出、クロマトグラフィまたは結晶化のような従来の技術によって生成物を単離することができる。この方法は以下の実施例６に例示される。

式４の化合物中のヒドロキシル部分から式３の化合物中のクロロ部分への変換をスキーム３に例示する。

この方法において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化チオニルまたはより好ましくはオキシ塩化リンのような脱水酸基塩素化剤を式４の化合物に添加する。約１（すなわち１：１）〜約１．５（すなわち３：２）の範囲の脱水酸基塩素化剤対式４の化合物のモル比が使用可能であり、約１．１〜約１．３の比が好ましい。変換は、通常、限定されないが、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはトルエンのような少なくとも１つの追加的な非プロトン性溶媒中で行われる。あるいは、過剰量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として使用することができる。この方法に関して、トルエンが溶媒として非常に良好に作用する。

約−５〜約４０℃の温度範囲において反応を実行することができる。約−５〜約０℃での最初の塩素化剤の添加後、反応混合物を好ましくはほぼ周囲温度（例えば約１５〜４０℃）まで加温する。反応完了後、反応混合物を水性塩基に添加し、過剰量の脱水酸基塩素化剤を消費し、そして酸性副産物を中和し、そして生成物を蒸留、結晶化等のような従来の手順によって単離する。この方法は以下の実施例５に例示される。

スキーム４に示されるように、式５の化合物から式４の化合物を製造することができる。

塩素元素による塩素化、または次亜塩素酸ナトリウムのような試薬の使用のような多くの方法で塩素化を達成することができる。塩素が使用される場合、相容性溶媒、ならびに反応において形成される塩化水素を除去する塩基が利用されなければならない。典型的に、塩素によって使用される塩基はカルボン酸アルカリ金属である。塩素およびカルボン酸アルカリ金属を含んでなる塩素化剤によって使用される溶媒は、典型的にカルボン酸であり、しばしばカルボン酸アルカリ金属に相当するカルボン酸である。コストおよび便利さの理由のため、この方法に関して酢酸ナトリウムが好ましいカルボン酸アルカリ金属であり、そして酢酸が好ましいカルボン酸である。式４の生成物の高収率および純度を達成するため、塩素添加速度および反応混合物の温度は注意深く制御されなければならない。添加される塩素の総量は、式５の化合物に対して、出来る限り１モル当量に近くなければならない。典型的に、過剰量の塩素が添加されないことを保証するため、測定された塩素の量は１．００モル当量に相当するか、またはごくわずかにそれより少ない（例えば、０．９８モル当量）。塩素添加速度は、反応温度を約２０〜約３５℃の範囲、好ましくは約２５〜約３５℃の範囲に維持できるようなものでなければならない。塩基、例えば、カルボン酸アルカリ金属の量は、発生する塩化水素を吸収するために十分でなければならず、そして典型的に約１〜約１．２モル当量である。この方法は以下の実施例４に例示される。

あるいは水性のナトリウムハイポクロライド（ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）のような試薬が塩素化剤として使用される場合、アルコール、カルボン酸、ハロアルカン、ハロベンゼンおよびハロゲン化されていない芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）のような広範囲にわたる塩素化溶媒が利用されてもよい。好ましい溶媒としては、トルエン、メタノールおよび酢酸が挙げられる。典型的に、反応は周囲温度（例えば約２０〜３５℃）で実行される。

スキーム５に示されるように、式７のカルボキシイミダミド塩酸塩、式８の酢酸ジアルコキシエステル、式９の酢酸エステルおよびアルカリ金属アルコキシド塩基の組み合わせによって、式５の化合物を製造することができる。

トルエン、クロロベンゼンまたはヘプタンのような適切な溶媒中で、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、エトキシド、１−プロポキシド、２−プロポキシドまたは第三級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド（すなわち、ＭＯＲ^２）に式８および式９の化合物を添加する。形成されたアルコール（Ｒ^２ＯＨ）は、蒸留によって除去される。蒸留によってアルコールＲ^２ＯＨが除去された後、式８の化合物に対して少なくとも１モル当量が反応のために利用可能なままであるように、十分過剰量の式９の化合物が使用されなければならない。あるいはＲ^２ＯＨ、式９化合物および／または溶媒を含んでなる共沸混合物を必要とする。この工程は、式８および式９の化合物のクライゼン凝縮生成物のナトリウム塩を中間体として提供し、次いで、これは式７のカルボキシイミダミドと凝縮される。クライゼン凝縮生成物の製造は以下の実施例２に例示される。

トルエンが溶媒として使用され、そしてＲ^２がＥｔである代表例では、アルコールＲ^２ＯＨは酢酸エチル−エタノール共沸混合物として蒸留によって除去される。アルカリ金属アルコキシドと式８および９の化合物との接触によって形成されたアルコールが全て除去された時、エタノール中の式７のカルボキシイミダミド塩酸塩の混合物を周囲温度で添加する。次いで反応混合物を沸騰させ、反応を完了させることができ、そしてトルエン−エタノール共沸混合物としてエタノールを除去し、トルエン混合物中に生成物が残るため、ここからトルエン溶液の洗浄および蒸発によって生成物を容易に得ることができる。この方法は以下の実施例３に例示される。

式７のアミジンおよびそれらの塩の製造方法は当該分野で周知であり、例えば、ジャーナルオブケミカルソサエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１９５０年、１６０３および特開２００４／３５９６０９号公報を参照のこと。製造方法は以下の実施例１に例示される。

さらなる詳細がなくても、前記を使用する当業者は本発明をその最も十分な範囲まで利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は単なる実例として解釈されるべきであり、いずれかの様式で開示を限定するものではない。以下の実施例における工程は、全合成転換における各工程の手順を説明し、そして各工程の出発材料は、他の実施例または工程において手順が記載される特定の製造法の実行によって必ずしも製造されなくてもよい。クロマトグラフィー溶媒混合物を除いて、または特記されない限り、パーセントは重量によるものである。特記されない限り、クロマトグラフィー溶媒混合物に関する部およびパーセントは体積によるものである。^１ＨＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告される。「ｓ」は一重項を意味し、「ｄ」は二重項を意味し、「ｔ」は三重項を意味し、「ｑ」は四重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味する。
本発明を要約すると以下のとおりである。
１．式１

［式中、Ｒ^１はシクロプロピル、４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルであり；そしてＲ^２はＣ_１〜Ｃ_１４アルキルである］の化合物の製造方法であって、
硫黄またはリン含有強鉱酸の存在下で、式２

の化合物を過硫酸塩酸化剤と接触させる工程を含んでなる方法。
２．硫黄またはリン含有強鉱酸が硫酸である前記１に記載の方法。
３．式３

の化合物をアンモニアと接触させることによって式２の化合物を製造する工程をさらに含んでなる前記１に記載の方法。
４．Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、式４

の化合物を、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルから選択される脱水酸基塩素化剤と接触させることによって式３の化合物を製造する工程をさらに含んでなる前記３に記載の方法。
５．式５

の化合物を塩素化剤と接触させることによって式４の化合物を製造する工程をさらに含んでなる前記４に記載の方法。
６．式６

［式中、ＲはＮＨ_２、ＣｌまたはＯＨであり；ＸはＨまたはＣｌであり；Ｒ^１はシクロプロピル、４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルであり；そしてＲ^２はＣ_１〜Ｃ_１４アルキルであるが、ただし、ＲがＮＨ_２またはＣｌである場合、ＸはＣｌである］の化合物またはその塩。
７．ＲがＮＨ_２である前記６に記載の化合物。
８．ＲがＣｌである前記６に記載の化合物。
９．ＲがＯＨである前記６に記載の化合物。
１０．ＲがＮＨ_２、ＣｌまたはＯＨであり；そしてＸがＣｌである前記６に記載の化合物。
１１．Ｒ^１がシクロプロピルである前記１０に記載の化合物。
１２．Ｒ^１が４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルである前記１０に記載の化合物。
１３．Ｒ^１が４−クロロフェニルである前記１２に記載の化合物。
１４．Ｒ^１が４−ブロモフェニルである前記１２に記載の化合物。
１５．Ｒ^２がＣ_１〜Ｃ_８アルキルである前記１０に記載の化合物。
１６．Ｒ^２がＣ_１〜Ｃ_３アルキルである前記１５に記載の化合物。
１７．Ｒ^２がメチルである前記１６に記載の化合物。

実施例１
エタノール溶液中のシクロプロパンカルボキシイミダミド一塩酸塩の製造
エチルシクロプロパンカルボキシイミデート一塩酸塩（４０．５ｇ、０．２７モル）をエタノール（５０ｍＬ）中アンモニア飽和溶液に滴下した。エタノール（３３ｍＬ）のさらなる部分を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をエタノール中に溶解し、表題の組成物（８３ｍＬ）を得た。

実施例２
トルエン溶液中の４，４−ジエトキシ−３−オキソブタノン酸エチルのナトリウム塩の製造
エタノール中ナトリウムエトキシド（２１％、８９．５ｇ、０．２７６モル）をトルエン（４７０ｍＬ）に添加した。１０プレートオールダーショウ（Ｏｌｄｅｒｓｈａｗ）カラムを使用して混合物を沸騰させ、エタノール−トルエン共沸混合物として蒸留液を除去した。合計約１４０ｍＬの蒸留液が除去され、そしてカラムのヘッド温度が１１０℃まで上昇した後、混合物を８０℃まで冷却した。ジエトキシ酢酸エチル（４６．３ｇ、０．２６３モル）および酢酸エチル（１０１．５ｇ、１．１５モル）の混合物を添加した。混合物を沸騰させ、過剰量の酢酸エチルを酢酸エチル−エタノール共沸混合物として除去した。

ポット温度が約１１５℃に達し、そしてカラムヘッド温度が約１０５℃に達した時、約１１２ｍＬの蒸留液が除去され、そしてポット中に約４２０ｍＬの残渣が残った。次いで混合物を冷却させ、表題組成物が得られた。

実施例３
２−シクロプロピル−６−（ジエトキシメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノンの製造
実施例１で調製されたシクロプロパンカルボキシイミダミド一塩酸塩のエタノール溶液の一部（〜４０．４ｍＬ）を、実施例２で調製された４，４−ジエトキシ−３−オキソブタノン酸エチルのナトリウム塩の溶液の一部（〜２１０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を約２時間沸騰させ、そして室温まで冷却した。混合物を減圧下で蒸発させ、そして残渣をトルエン（２００ｍＬ）中に再溶解した。水（３０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（０．６８ｇ、１２．７ミリモル）溶液を添加した。１０分間撹拌後、水相を除去した。有機相を乾燥させ、そして蒸発させて淡黄色固体として生成物が得られた（２７．２７ｇ、収率８８％）。ヘキサンから再結晶された生成物は１１１．５〜１１２．０℃で融解した。

ＩＲ（ヌジュール）１６７４，１６０２，１４００，１３１６，１１５３，１１１６，１０９９，１０６８，１００３，９６５，８６０ｃｍ^−１

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．５４（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．０５（ｍ，１０Ｈ）

ＭＳｍ／ｅ（Ｍ^＋＋１）理論値２３９．１３９６、実測値２３９．１３９５

実施例４
５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジエトキシメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノンの製造
酢酸（１８５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−（ジエトキシメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（すなわち、実施例３の生成物）（４６．０ｇ、０．１９３モル）および酢酸ナトリウム（１８．８ｇ、０．２２９モル）中に塩酸を注意深く通過させた。温度を約２８〜３０℃の範囲に維持した。出発材料が消費された時、塩素の流れを直ちに停止した。トルエン（１８５ｍＬ）を添加し、そして混合物を減圧下で蒸発させた。このプロセスを繰り返した。混合物を酢酸エチル（４５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を水（４×５０ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させてオフホワイト色固体として生成物を得た（５１．７５ｇ、収率９８％）。ヘキサンから再結晶された生成物は１０９〜１１１℃の融点を有した。

ＩＲ（ヌジュール）１６６３，１５９４，１４０２，１３１８，１２５６，１１４５，１１２５，１１１１，１１００，１０８１，１０５４，１０３９，１０１７ｃｍ^−１

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．６１（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１１（ｍ，１０Ｈ）

ＭＳｍ／ｅ（Ｍ^＋＋１）理論値２７３．１００６、実測値２７３．１０１３

実施例５
４，５−ジクロロ−２−シクロプロピル−６−（ジエトキシメチル）ピリミジンの製造
トルエン（９３ｍＬ）中のオキシ塩化リン（３５．１ｇ、０．２２９モル）を、−５〜０℃でトルエン（１８６ｍＬ）中の５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジエトキシメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（すなわち、実施例４の生成物）（５１．７５ｇ、０．１９０モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４．７ｇ、０．４７５モル）に添加した。混合物を約２時間かけて室温まで加温した。次いで、混合物を炭酸ナトリウム水溶液（飽和、６００ｍＬ）に添加した。水相を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）でさらに抽出し、そして有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ、そして蒸発させ、油状物として生成物を得た（５２．９ｇ、収率９５％）。

ＩＲ（フィルム）１５５０，１５１８，１４２９，１３４４，１３２５，１３１０，１２９９，１２７５，１２５１，１１６７，１１３１，１０６９，１０２６，９６６，９５６，９１７，８８７，８４８，８１７ｃｍ^−１

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．６５（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．０８（ｍ，１０Ｈ）

ＭＳｍ／ｅ（Ｍ^＋＋１）理論値２９１．０６７７、実測値２９１．０６６７

実施例６
５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジエトキシメチル）−４−ピリミジンアミンの製造
エタノール（１９０ｍＬ）をアンモニアで飽和した。４，５−ジクロロ−２−シクロプロピル−６−（ジエトキシメチル）ピリミジン（すなわち、実施例５の生成物）（２５．２ｇ、８６．５ミリモル）を添加し、次いで混合物を圧力容器（イリノイ州、モリン（Ｍｏｌｉｎｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）のパールインストルメントカンパニー（ＰａｒｒＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．））中で密閉した。混合物を７５℃まで加温し、そして圧力を４０ｐｓｉ（２７６ｋＰａ）で維持した。この温度および圧力で８時間後、混合物を室温まで冷却させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、次いで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、そして残渣をヘキサン中に溶解し、オフホワイト色固体として生成物を結晶化した（１９．９７ｇ、収率８５％）。ヘキサンから再結晶された生成物は１０４．５〜１０９．５℃の融点を有した。

ＩＲ（ヌジュール）３４００，３３０３，３１７４，３０９１，３０６９，１６７８，１５６６，１５３９，１３９８，１３１２，１１５５，１１２３，１１１０，１０９１，１０５６，１０４１，１００２ｃｍ^−１

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．５７（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２６（６Ｈ，ｔ），１．０３−０．９１（ｍ，４Ｈ）

ＭＳｍ／ｅ（Ｍ^＋＋１）理論値２７２．１１６１、実測値２７２．１１６６

実施例７
６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４ピリミジンカルボン酸エチルの製造
室温でアセトニトリル（２７．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−シクロプロピル−６−（ジエトキシメチル）−４−ピリミジンアミン（すなわち、実施例６の生成物）（２．７１ｇ、１０ミリモル）に硫酸（１．９７ｇ、２０ミリモル）を滴下した。温度は３５℃まで上昇した。混合物を２９℃まで冷却した後、過硫酸アンモニウム（０．５ｇ、２．２１ミリモル）を１部分で添加した。室温で２０時間撹拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、そして蒸発させ、オフホワイト色固体として生成物を得た（１．３２ｇ、収率５５％）。シリカゲル上クロマトグラフィによって精製し（４０：６０酢酸エチル−ヘキサンによって溶出させた）、次に塩酸（１Ｎ）で洗浄した生成物は、９３〜９５℃で融解した。

ＩＲ（ヌジュール）３４２８，３３８９，３３１７，３１５５，１７２７，１６４４，１５６０，１５３４，１４４８，１４３１，１４０６，１３１６，１２３７，１０８９，１０２６，９３３ｃｍ^−１

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．４１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），１．０７−０．９４（ｍ，４Ｈ）

ＭＳｍ／ｅ（Ｍ^＋＋１）理論値２４２．０６９６、実測値２４２．０６８９

実施例８
６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジンカルボン酸メチルの製造
メタノール（２５％、３滴）中のナトリウムメトキシドを、メタノール（１５ｍＬ）中の６−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピル−４−ピリミジンカルボン酸エチル（すなわち、実施例７の生成物）（０．５３ｇ）に添加した。混合物を１時間沸騰させた。混合物を室温まで冷却させ、そしてメタノール（５ｍＬ）中の塩酸（０．２８ｇ、１．１６ミリモル）に分配した。混合物を９０分間沸騰させた。混合物を室温まで冷却させ、そして塩化アンモニウム（０．３ｇ、５．６ミリモル）を添加した。１０分後、溶媒を減圧下で除去した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして抽出物を蒸発させ、白色固体として生成物を得た（０．２４ｇ、収率９２％）。酢酸エチルから再結晶された生成物は１４８．５〜１４９．５℃で融解した。

ＩＲ（ヌジュール）３４１４，３３２１，３１３８，１７３０，１６４９，１５６３，１５３４，１４９１，１４３７，１３９０，１３１８，１２４３，１０９０，１０２７，９７７，９１０，８２３，８０２ｃｍ^−１

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．４２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，４Ｈ）

本方法によって、以下の表１〜４の化合物を製造することが可能である。表中、以下の略号を使用する：ｉはイソを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、ｉ−Ｐｒはイソプロピルを意味し、ｃ−Ｐｒはシクロプロピルを意味し、Ｂｕはブチルを意味し、そしてｉ−Ｂｕはイソブチルを意味する。

Claims

式１

［式中、Ｒ^１はシクロプロピル、４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルであり；そしてＲ^２はＣ_１〜Ｃ_１４アルキルである］の化合物の製造方法であって、
硫黄またはリン含有強鉱酸の存在下で、式２

の化合物を過硫酸塩酸化剤と接触させる工程を含んでなる方法。
式３

の化合物をアンモニアと接触させることによって式２の化合物を製造する工程をさらに含んでなる請求項１に記載の方法。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、式４

の化合物を、オキシ塩化リンおよび塩化チオニルから選択される脱水酸基塩素化剤と接触させることによって式３の化合物を製造する工程をさらに含んでなる請求項２に記載の方法。
式５

の化合物を塩素化剤と接触させることによって式４の化合物を製造する工程をさらに含んでなる請求項３に記載の方法。
式６

［式中、ＲはＮＨ_２、ＣｌまたはＯＨであり；ＸはＨまたはＣｌであり；Ｒ^１はシクロプロピルまたは４−ブロモフェニルであり；そしてＲ^２はＣ_１〜Ｃ_１４アルキルであるが、ただし、ＲがＮＨ_２またはＣｌである場合、ＸはＣｌである］の化合物またはその塩。
ＲがＮＨ_２、ＣｌまたはＯＨであり；ＸがＣｌであり；そしてＲ^１がシクロプロピルである請求項５に記載の化合物。