ME00498B - Postupak za dobijanje opciono 2-supstituisanih 1,6-dihidr0-6-0ks0-4- pirimidinkarboksilnih kiselina - Google Patents

Abstract

  Izložen je novi postupak za izradu opciono 2-supstituisanih jedinjenja 1, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinkarboksilne kiseline, formule (I), u kojoj R 1  je H ili opciono supstituisani ugljenični deo. Takođe, izložen je i postupak, koji sadrži dodatne korake za izradu opciono supstituisanih 4 pirimidin-karboksilnih kiselina i estara korišćenjem jedinjenja formule (1) kao intermedijera.  

Description

OBLAST TEHNIKE

Izložen je novi postupak za dobijanje opciono 2-supstituisanih 1, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinkarboksilnih kiselina.

STANJE TEHNIKE

G. D. Daves, Jr. i saradnici (J. Org. Chem., 1961, 26, 2755) prikazuju izradu l, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinkarboksilne kiseline putem ciklokondenzacije dietil oksalacetata sa formamidinom u vodenom NaOH. Po njihovoj proceduri sastojci se kombinuju odjednom, bez posebne kontrole pH, kako se obezbeđuje prinos od 63%. Drugi izveštaji o sličnim kondenzacijama upotrebom oksalacetat diestara prikazuju još manje prinose. Zbog toga, potrebni su novi postupci koji obezbeđuju veće prinose, kao i što pružaju manje troškove, veću efikasnost i pouzdanost.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja 1, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinkarboksilne kiseline Formule 1

u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo; a obuhvata korake:

(1) dovođenje u kontakt mešavine koja sadrži (a) jedinjenje Formule 2a

u kojoj je M alkalni metal i R2 i R3 su nezavisno C1-C4 alkil, (b) C1-C4 alkanola i (c) prvog dela vode, sa rastvorom koji sadrži prvu bazu i drugi deo vode, pomenuta baza je u količini dovoljnoj da obrazuje prvi dobijeni rastvor koji ima pH između od otprilike 10 do oko 14, navedeni prvi dobijeni rastvor sadrži jedinjenje Formule 2b,

u kojoj su M i R3 defmisani kao i prethodno za Formulu 2a;

(2) dovođenje u kontakt prvog dobijenog rastvora, koje sadrži jedinjenje 2b sa jedinjenjem Formule 3 ili njegovom kiselom soli ili sa rastvorom koji sadrži jedinjenje Formule 3 ili njegovu kiselu so,

u kojoj je R1 kao što je prethodno definisano za Formulu 1, a druga baza je u količini dovoljnoj da obrazuje drugi dobijeni rastvor koji ima pH u opsegu od oko 9 do oko 12, navedeni drugi dobijeni rastvor sadrži so jedinjenja Formule 1; i

(3) dodavanje kiseline u drugi dobijeni rastvor koji sadrži so jedinjenja Formule 1 kako bi se dobilo jedinjenje Formule 1.

Pronalazak, isto tako, obezbeđuje postupak za izradu jedinjenja Formule 4

u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo,

koji obuhvata prethodno opisan postupak i još jedan dodatni korak dovođenja u kontakt jedinjenja Formule 1 sa sredstvom zahlorovanje.

Pronalazak, takođe, obezbeđuje postupak za izradu jedinjenja Formule 6

u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo, koji obuhvata prethodno opisan postupak i još jedan dodatni korak dovođenja u kontakt jedinjenj a Formule 4 sa sredstvom za zamenu hlora.

Pronalazak, takođe, obezbeđuje postupak za izradu j edinjenja Formule 7

u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo,

koji obuhvata prethodno opisan postupak i još jedan dodatni korak dovođenja u kontakt jedinjenja Formule 6 sa amonijakom.

Pronalazak, takođe, obezbeđuje postupak za izradu jedinjenja Formule 8

u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo; i R4 je opciono supstituisani ugljenični deo;

koji obuhvata prethodno opisan postupak i još jedan dodatni korak dovođenja u kontakt jedinjenja Formule 7 sa sredstvom za prenošenje R4.

Prema tome, pronalazak, isto tako, obezbeđuje postupak za izradu jedinjenja Formule 4 upotrebom jedinjenj a Formule 1, naznačen time što se jedinjenje Formule 1 priprema od Jedinjenja Formule 2a i 3, gore opisanim postupkom. Pronalazak, takođe, obezbeđuje postupak za izradu jedinjenja Formule 6 upotrebom jedinjenja Formule 1, naznačen time što se jedinjenje Formule 1 priprema od Jedinjenja Formule 2a i 3, gore opisanim postupkom. Pronalazak, takođe, obezbeđuje postupak za izradu jedinjenja Formule 7 upotrebom jedinjenja Formule 1, naznačen time što se jedinjenje Formule 1 priprema od Jedinjenja Formule 2a i 3, gore opisanim postupkom. Pronalazak, takođe, obezbeđuje postupak za izradu jedinjenja Formule 8 upotrebom jedinjenja Formule 1, naznačen time što se jedinjenje Formule 1 priprema od Jedinjenja Formule 2a i 3, gore opisanim postupkom.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

U navođenjima, ovde, izraz “ugljenični deo” se odnosi na radikal koji sadrži atom ugljenika, koji vezuje radikal sa ostatkom molekula. Kako je supstituent R1 odvojen od reakcionog centra, a R4 se dodaje na kraju opsisanog niza koraka, R1 i

R4 mogu da obuhvate veliki broj raznih grupa zasnovanih na ugljeniku koje se mogu proizvesti putem savremenih postupaka sinteze u organskoj herniji. “Ugljenični deo” tako obuhvata: alkil, alkenil i alkinil, koji mogu biti ravnolančani ili razgranati. “Ugljenični deo”, isto tako, obuhvata karbociklične i heterociklične prstenove, koji mogu biti zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno nezasićeni. Osim toga, nezasićeni prstenovi mogu biti aromatični, ukoliko je zadovoljeno Huckelovo pravilo. Karbociklični i heterociklični prstenovi ugljeničnog dela mogu obrazovati policiklične prstenaste sisteme koji sadrže veći broj prstenova koji su povezani zajedno. Izraz “karbociklični prsten” označava prsten u kom su atomi koji obrazuju kičmu prstena odabrani samo od ugljenika. Izraz “heterociklični prsten” označava prsten u kom bar jedan od atoma koji pripadaju kičmi prstena nije ugljenik. “Zasićeni karbociklični” se odnosi na prsten koji ima kičmu koja se sastoji od atoma ugljenika koji su međusobno povezani jednostrukim vezama; ukoliko nije drugačije precizirano, preostale valence ugljenika su okupirane atomima vodonika. Izraz “aromatični prstenasti sistem” označava potpuno nezasićene karbocikle i heterocikle u kojima je bar jedan prsten u policikličnom prstenastom sistemu aromatičan. Aromatični ukazuje na to daje svaki od atoma prstena u suštini u istoj ravni i da ima p-orbitalnu vertikalu prema ravni prstena i, u kom su (4n + 2) π elektroni, kada je n 0 ili pozitivan ceo broj, udruženi sa prstenom da se usklade sa Hückelovim pravilom. Izraz “aromatični karbociklični prstenasti sistem” uključuje potpuno aromatične karbocikle i karbocikle u kojima je najmanje jedan prsten policikličnog prstenastog sistema aromatičan. Izraz “nearomatični karbociklični prstenasti sistem” označava potpuno zasićene karbocikle, kao i delimično ili potpuno nezasićene karbocikle, u kojima ni jedan od prstenova u prstenastom sistemu nije aromatičan. Izraz “aromatični heterociklični prstenasti sistem” i “heteroaromatični prsten” uključuje potpuno aromatične heterocikle i heterocikle u kojima je najmanje jedan prsten policikličnog prstenastog sistema aromatičan. Izraz “nearomatični heterociklični prstenasti sistem” označava potpuno zasićene heterocikle, kao i delimično ili potpuno nezasićene heterocikle u kojima ni jedan od prstenova u prstenastom sistemu nije aromatičan. Izraz “aril” označava karbociklični ili heterociklični prsten ili prstenasti sistem u kom je bar jedan prsten aromatičan i, aromatični prsten obezbeđuje vezu sa ostatkom molekula.

Ugljenični delovi, navedeni za R1 i R4 su opciono supstituisani. Izraz “opciono supstituisan” u vezi sa ovim ugljeničnim delovima, odnosi se na ugljenične delove koji nisu supstituisani ili imaju bar jedan ne-vodonični supstituent. Slično,

izraz “opciono supstituisan” u vezi sa arilom i tercijernim arilom, odnosi se na radikale arila i tercijernog arila koji nisu supstituisani ili imaju najmanje jedan ne-vodonični supstituent. Ilustrativni opcioni supstituenti obuhvataju: alkil, alkenil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, hidroksikarbonil, formil, alkilkarbonil, alkenilkarbonil, alkinilkarbonil, alkoksikarbonil, hidroksi, alkoksi, alkeniloksi, alkiniloksi, cikloalkoksi, ariloksi, alkiltio, alkeniltio, alkiniltio, cikloalkiltio, ariltio, alkilsulfmil, alkenilsulfmil, alkinilsulfmil, cikloalkilsulfmil, arilsulfmil, alkilsulfonil, alkenilsulfonil, alkinilsulfonil, cikloalkilsulfonil, arilsulfonil, amino, alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, arilamino, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, alkenilaminokarbonil, alkinilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkilaminokarbonil, alkenilaminokarbonil, alkinilaminokarbonil, arilaminokarboniloksi, alkoksikarbo-nilamino, alkeniloksikarbonilamino, alkiniloksikarbonilamino i ariloksikarbonil-amino, svaki dalje opciono supstituisan; i halogen, cijano i nitro. Opcioni dalji supstituenti su nezavisno odabrani iz grupa, kao što su one, prikazane prethodno za same supstituente, da daju dodatne supstituentske radikale za R1 i R4, kao što su haloalkil, haloalkenil i haloalkoksi. Kao sledeći primer, alkilamino može dalje biti supstituisan sa alkilom, dajući dialkilamino. Supstituenti, isto tako, mogu biti vezani zajedno simboličnim uklanjanjem jednog ili dva atoma vodonika sa svakog od dva supstituenta ili supstituenta i potporne molekularne strukture i spajanje radikala daje ciklične i policiklične strukture, spojene ili priključene za molekularnu strukturu koja nosi supstituente. Na primer, vezujući zajedno susedne hidroksi i metoksi grupe, vezane za, na primer, fenilni prsten, dobija se spojena dioksolanska struktura, koja sadrži vezujuću grupu -O-CH2-O-. Vezujući zajedno hidroksi grupu i molekularnu strukturu za koju je vezana, mogu se dobiti ciklični etri, uključujući epokside. Ilustrativni supstituenti, isto tako, uključuju i kiseonik, koji kada je vezan za ugljenik obrazuje karbonilnu funkcionalnu grupu. Slično, sumpor vezan za ugljenik obrazuje tiokarbonilnu funkcionalnu grupu.

Kako je ovde korišćen, “alkil”, korišćen bilo sam ili u složenim rečima, kao što je “alkiltio” ili “haloalkil”, uključuje ravnolančani ili razgranati alkil, kao: metil, etil, n-propil, z'-propil ili različiti butil, pentil ili heksil izomeri. “Alkenil” uključuje ravnolančane ili razgranate alkene, kao što su: etenil, 1-propenil, 2-propenil i različiti butenil, pentenil i heksenil izomeri. “Alkenil”, takođe, uključuje poliene, kao što su 1, 2-propadienil i 2, 4-heksadienil. “Alkinil” uključuje ravnolančane ili razgranate alkine, kao što su: etinil, 1-propinil, 2-propinil i različiti butinil, pentinil i heksinil izomeri. “Alkinil”, isto tako, uključuje delove sastavljene od višestrukih trogubih veza, kao što je 2, 5-heksadiinil. “Alkoksi” uključuje, na primer, metoksi, etoksi, n-propiloksi, izopropiloksi i različite butoksi, pentoksi i heksiloksi izomere. “Alkoksialkil” uključuje, primera radi, CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2OCH2CH2. “Hidroksialkil” uključuje, na primer, HOCH2CH2CH2, CH3CH(OH)CH2CH2, CH3CH(OH)CH2. “Alkeniloksi” uključuje ravnolančane ili razgranate alkeniloksi delove. Primeri “alkeniloksi” uključuju: H2C=CHCH2O, (CH3)2C=CHCH2O, (CH3)CH=CHCH2O, (CH3)CH=C(CH3)CH20 i CH2=CHCH2CH2O. “Alkiniloksi” uključuje ravnolančane ili razgranate alkiniloksi delove. Primeri “alkiniloksi” uključuju: HC≡CCH2O, CH3C≡CCH2O i CH3C≡CCH2CH2O. “Alkiltio” uključuje razgranate ili ravnolančane alkiltio delove, kao: metiltio, etiltio i različiti propiltio, butiltio, pentiltio i heksiltio izomeri. “Alkilsulfinil” uključuje oba enantiomera alkilsulfmil grupe. Primeri “alkilsulfmil” uključuju: CH3S(O), CH3CH2S(O), CH3CH2CH2S(O), (CH3)2CHS(O) i različite butilsulfmil, pentilsulfinil i heksilsulfinil izomere. Primeri “alkilsulfonil” uključuju: CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, CH3CH2CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2 i različite butilsulfonil, pentilsulfonil i heksilsulfonil izomere. “Alkilamino”, “alkeniltio”, “alkenilsulfmil”, “alkenilsulfonil”, “alkiniltio”, “alkinilsulfmil”, “alkinilsulfonil” i slični, definišu se analogno gornjim primerima. Primeri “alkilkarbonil” uključuju: C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 i C(O)CH(CH3)2. Primeri “alkoksikarbonil” uključuju: CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O) i različite butoksi- ili pentoksikarbonil izomere. “Cikloalkil” uključuje, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Izraz “cikloalkoksi” uključuje iste grupe povezane preko atoma kiseonika, kao što su ciklopentiloksi i cikloheksiloksi. “Cikloalkilamino” označava da je atom azota amina vezan za cikloalkil radikal i atom vodonika i obuhvata grupe, kao što su: ciklopropilamino, ciklobutilamino, ciklopentilamino i cikloheksilamino. “(Alkil)(cikloalkil)amino” označava cikloalkilamino grupu u kojoj je atom vodonika amina zamenjen alkil radikalom; primeri uključuju grupe, kao što su: (metil)(ciklopropil)amino, (butil)(ciklobutil)amino, (propil)ciklopentilamino, (metil)cikloheksilamino i slične. “Cikloalkenil” uključuje grupe kao što su ciklopentenil i cikloheksenil, kao i grupe sa većim brojem dvogubih veza, kao 1, 3- i 1, 4'Cikloheksadienil.

Izraz “halogen”, bilo sam bilo u složenim rečima, kao “haloalkil”, uključuje fluor, hlor, brom ili jod. Izraz “1-2 halogena” ukazuje da jedna ili dve

moguće pozicije za taj supstituent mogu biti halogen, koji je/su nezavisno odabran(i). Dalje, kada je upotrebljen u složenim recima, kao “haloalkil”, navedeni alkil može biti delimično ili potpuno supstituisan sa atomima halogena, koji mogu biti isti ili različiti. Primeri “haloalkila” uključuju: F3C, C1CH2, CF3CH2 i CF3CC12.

Ukupni broj atoma ugljenika u supstituentskoj grupi je označen pomoću “Ci-Cj” prefiksa u kom su i i j, na primer, brojevi od 1 do 3; npr., C1-C3 alkil označava metil do propil.

Iako ne postoji konačno ograničenje za veličinu R1 i R4, opciono supstituisani alkilni delovi R1 obično sadrže 1 do 6 atoma ugljenika, češće 1 do 4 atoma ugljenika i najčešće 1 do 3 atoma ugljenika u alkilnom lancu. Opciono supstituisani alkilni delovi R4 obično sadrže 1 do 14 atoma ugljenika, češće 1 do 8 atoma ugljenika i najčešće 1 do 4 atoma ugljenika u alkilnom lancu. Opciono supstituisani alkenilni i alkinilni delovi R1 obično sadrže 2 do 6 atoma ugljenika, češće 2 do 4 atoma ugljenika i najčešće 2 do 3 atoma ugljenika u alkenilnom ili alkinilnom lancu. Opciono supstituisani alkenilni i alkinilni delovi R4 obično sadrže 2 do 14 atoma ugljenika, češće 3 do 8 atoma ugljenika i najčešće 3 do 4 atoma ugljenika u alkenilnom ili alkinilnom lancu.

Kako je gore naglašeno, ugljenični delovi R1 i R4 mogu biti aromatični prsten ili prstenasti sistem. Primeri aromatičnih prstenova ili prstenastih sistema uključuju fenilni prsten, 5- ili 6-člane heteroaromatične prstenove, 3- do 8-člane zasićene ili nezasićene karbociklične prstenaste sisteme, aromatične 8-, 9- ili 10-člane spojene karbobiciklične prstenaste sisteme i aromatične 8-, 9- ili 10-člane spojene heterobiciklične prstenaste sisteme u kojima je svaki prsten ili prstenasti sistem opciono supstituisan. Izraz “opciono supstituisan” u vezi sa ovim R1 i R4 ugljeničnim delovima, odnosi se na ugljenične delove koji su nesupstituisani ili imaju najmanje jedan ne-vodonični supstituent. Ovi ugljenični delovi mogu biti supstituisani sa onoliko opcionih supstituenata koliko ih se može smestiti zamenjivanjem atoma vodonika sa ne-vodoničnim supstituentom na svakom slobodnom ugljeniku ili atomu azota. Uobičajeno, broj opcionih supstituenata (kada su prisutni) ide od jedan do četiri.

Kako su ovde korišćeni, izrazi “obuhvata”, “obuhvatajući”, “uključuje”, “uključujući”, “ima”, “imajući” ili neka druga njihova varijacija, treba da označe ne-isključujući sadržaj. Na primer, smeša, proces, postupak, član ili aparat koji obuhvata listu elemenata nije obavezno ograničen na samo te elemente već može uključiti druge elemente koji nisu izrazito navedeni ili vezani za tu smešu, proces, postupak, član ili aparat. Dalje, sem ukoliko se izrazito ne tvrdi suprotno, “ili” se odnosi na uključujuće ili, a ne na isključujuće ili. Na primer, stanje A ili B je zadovoljeno jednim od sledećeg: A je istinito (ili prisutno) i B je lažno (ili odsutno), A je lažno (ili odsutno) i B je istinito (ili prisutno) i, oba A i B su istinita (ili prisutna).

Isto tako, neodređeni članovi “a” i “an” (neodređeni članovi u engleskom jeziku, prim. prev. ), kada prethode elementu ili komponenti pronalaska treba da budu neograničavajući u vezi sa brojem primera (tj., pojavljivanja) elemenata ili komponenti. Zbog toga “a” ili “an” treba čitati da uključe jedan ili najmanje jedan, a reč u obliku jednine elementa ili komponente takođe uključuje množinu, ukoliko nije očigledno da broj označava jedninu.

Kombinovanje hemikalija i dodavanje hemikalija se odnosi na dovođenje hemikahja u kontakt jedne sa drugom.

Brojčani opsezi su uključujući za svaki i svaka vrednost celog broja definiše opseg.

Stručno lice u ovoj oblasti, isto tako, prepoznaje da su jedinjenja Formula 1 i 4 u ravnoteži sa svojim tautomernim duplikatima Formula la i 4a, kako je pokazano u Prikazu 1.

Prikaz 1

Ukoliko se izrazito ne tvrdi suprotno, upućujući na Formule 1 i 4 u ovom izlaganju pronalaska i patentnim zahtevima, uzimaju se da obuhvataju sve tautomere, uključujući pojedinačno Formule la i 4a.

Atom azota ujedinjenjima Formula 1, 3, 4, 6, 7 i 8 (uključujući la i 4a) može biti protonovan, omogućavajući navedenim jedinjenjima da obrazuju kisele-adicione soli sa neorganskim ili organskim kiselinama, koje uključuju ali se time ne ograničavaju: bromovodoničnu, hlorovodoničnu, azotnu, fosfornu, sumpornu ili 4-toluensulfonsku kiselinu.

Ostvarenja ovog pronalaska obuhvataju:

Ostvarenje Al. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde je R1 opciono supstituisan ugljenični deo.

Ostvarenje A2. Postupak, kao u Ostvarenju Al, gde je R1 opciono supstituisan ciklopropil ili opciono supstituisan fenil.

Ostvarenje A3. Postupak, kao u Ostvarenju A2, gde je R1 opciono supstituisan ciklopropil.

Ostvarenje A4. Postupak, kao u Ostvarenju A2, gde je R1 opciono supstituisan fenil.

Ostvarenje A5. Postupak, kao u Ostvarenju A3, gde je R1 nesupstituisan ciklopropil.

Ostvarenje A6. Postupak, kao u Ostvarenju A4, gde je R1 fenil supstituisan u para položaju i opciono supstituisan na drugim položajima.

Ostvarenje A7. Postupak, kao u Ostvarenju A6, gde je R1 fenil supstituisan sa Br ili Cl u para položaju i opciono supstituisan sa 1-2 halogena na drugim položajima.

Ostvarenje A8. Postupak, kao u Ostvarenju A7, gde je R1 fenil supstituisan sa Br ili Cl u para položaju.

Ostvarenje A9. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde je R4: C1-C14 alkil, C2-C14 alkoksialkil, C2-C14 hidroksialkil ili benzil.

Ostvarenje A10. Postupak, kao u Ostvarenju A9, gde je R4: C1-C14 alkil, C2-C14 alkoksialkil ili C2-C14 hidroksialkil.

Ostvarenje Ali. Postupak, kao u Ostvarenju A10, gde je R4: C1-C8 alkil, C2-C8 alkoksialkil ili C2-C8 hidroksialkil.

Ostvarenje A12. Postupak, kao u Ostvarenju Ali, gde je R4: C1-C8 alkil ili C2-C8 alkoksialkil.

Ostvarenje A13. Postupak, kao u Ostvarenju A12, gde R4 je C1-C4 alkil.

Ostvarenje B1 Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde je alkanol metanol ili etanol.

Ostvarenje B2. Postupak, kao u Ostvarenju B1, gde je alkanol etanol.

Ostvarenje B3. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde se zapreminski odnos prvog dela vode prema jedinjenju Formule 2a kreće od oko 10 do otprilike 0.01.

Ostvarenje B4. Postupak, kao u Ostvarenju B3, gde se zapreminski odnos prvog dela vode prema jedinjenju Formule 2a kreće od oko 6 do otprilike 1.

Ostvarenje B5. Postupak, kao u Ostvarenju B4, gde se zapreminski odnos prvog dela vode prema jedinjenju Formule 2a kreće od oko 3 do otprilike 2.

Ostvarenje B6. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde se zapreminski odnos prvog dela vode prema alkanolu kreće od oko 0. 01 do otprilike 100.

Ostvarenje B7. Postupak, kao u Ostvarenju B6, gde se zapreminski odnos prvog dela vode prema alkanolu kreće od oko 1 do otprilike 50.

Ostvarenje B8. Postupak, kao u Ostvarenju B7, gde se zapreminski odnos prvog dela vode prema alkanolu kreće od oko 5 do otprilike 10.

Ostvarenje B9. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde je prva baza hidroksid alkalnog metala.

Ostvarenje B10. Postupak, kao u Ostvarenju B9, gde je hidroksid alkalnog metala natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid.

Ostvarenje Bll. Postupak, kao u Ostvarenju BIO, gde je hidroksid alkalnog metala natrijum hidroksid.

Ostvarenje B12. Postupak, kao u Ostvarenju B9, gde se molarni odnos prve baze prema jedinjenju Formule 2a kreće od oko 0. 5 do otprilike 2.

Ostvarenje B13. Postupak, kao u Ostvarenju BI2, gde se molarni odnos prve baze prema jedinjenju Formule 2a kreće od oko 0. 7 do otprilike 1. 5.

Ostvarenje B14. Postupak, kao u Ostvarenju B13, gde se molarni odnos prve baze prema jedinjenju Formule 2a kreće od oko 0. 9 do otprilike 1. 2.

Ostvarenje B15. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine

pronalaska, gde je pH prvog dobijenog rastvora u opsegu od oko 11 do otprilike 13.

Ostvarenje B16. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine

pronalaska, gde se korak (1) izvodi na temperaturi u opsegu od oko 5 do oko 40°C.

Ostvarenje B17. Postupak, kao u Ostvarenju B16, gde je temperatura u opsegu od oko 20 do oko 30°C.

Ostvarenje Cl. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde se prvi dobijeni rastvor, koji sadrži jedinjenje Formule 2b dovodi u kontakt sa jedinjenjem Formule 3 ili njegovom kiselom soli.

Ostvarenje C2. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde je molami odnos jedinjenja Formule 3 ili njegove kisele soli prema jedinjenju Formule 2a u opsegu od oko 0. 6 do otprilike 1. 2.

Ostvarenje C3. Postupak, kao u Ostvarenju C2, gde je molami odnos jedinjenja Formule 3 ili njegove kisele soli prema jedinjenju Formule 2a u opsegu od oko 0. 6 do otprilike 1. 0.

Ostvarenje C4. Postupak, kao u Ostvarenju C3, gde je molarni odnos jedinjenja Formule 3 ili njegove kisele soli prema jedinjenju Formule 2a u opsegu od oko 0. 7 do otprilike 0. 9.

Ostvarenje C5. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde je druga baza hidroksid alkalnog metala.

Ostvarenje C6. Postupak, kao u Ostvarenju C5, gde je hidroksid alkalnog metala natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid.

Ostvarenje C7. Postupak, kao u Ostvarenju C6, gde je hidroksid alkalnog metala natrijum hidroksid.

Ostvarenje C8. Postupak, kao u Ostvarenju C5, gde je molarni odnos druge baze prema jedinjenju Formule 3 u opsegu od oko 2 do otprilike 0. 5.

Ostvarenje C9. Postupak, kao u Ostvarenju C8, gde je molarni odnos druge baze prema jedinjenju Formule 3 u opsegu od oko 1. 2 do otprilike 0. 8.

Ostvarenje C10. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine

pronalaska, gde je pH drugog dobijenog rastvora u opsegu od oko 9 do otprilike 12.

Ostvarenje Cl 1. Postupak, kao u Ostvarenju C10, gde se pH kreće od oko

10. 5 do oko 11. 5.

Ostvarenje C12. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine

pronalaska, gde se korak (2) izvodi na prvoj temperaturi u opsegu od oko 0 do oko 40°C i, kasnije povećanoj na drugu temperaturu, u opsegu od oko 10 do otprilike 70°C.

Ostvarenje C13. Postupak, kao u Ostvarenju C12, gde je prva temperatura u opsegu od oko 20 do oko 40°C i, druga temperatura u opsegu od oko 50 do otprilike 65°C.

Ostvarenje Dl. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde je kiselina koja se dodaje u koraku (3) mineralna kiselina.

Ostvarenje D2. Postupak, kao u Ostvarenju Dl, gde je kiselina sumporna kiselina ili hlorovodonična kiselina.

Ostvarenje D3. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde posle dodavanja kiseline u koraku (3), drugi dobijeni rastvor ima pH u opsegu ispod otprilike 3.

Ostvarenje D4. Postupak, kao u Ostvarenju D3, gde je pH u opsegu od otprilike 1 do oko 2.

Ostvarenje D5. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde se korak (3) izvodi na prvoj temperaturi u opsegu od oko 30 do oko 55°C i, kasnije spuštenoj na drugu temperaturu, u opsegu od oko 0 do oko 20°C.

Ostvarenje D6. Postupak, kao u Ostvarenju D5, gde je prva temperatura u opsegu od oko 40 do oko 45°C, a druga temperatura je u opsegu od oko 0 do oko 10°C.

Ostvarenje El. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde je za izradu jedinjenja Formule 4 hlorirajuće sredstvo odabrano iz grupe, koja se sastoji od: hlora, hipohlorne kiseline, sulfurilhlorida, natrijum hipohlorita, kalcijum hipohlorita i kalij um hipohlorita.

Ostvarenje E2. Postupak, kako je objašnjen u Izlaganju suštine pronalaska, gde se sredstvo za premeštanje hlorida, za izradu jedinjenja Formule 6, bira iz grupe, koja se sastoji od: fosfor oksihlorida, tionil hlorida, oksalil hlorida, fozgena, difozgena i trifozgena.

U Šemama 1-6, koje slede, definicije za R1, R2, R3 i R4, u jedinjenjima Formula 1 do 8 su, sem ukoliko nije drugačije naznačeno, kao što su definisane gore, u Izlaganju suštine pronalaska i Opisu Ostvarenja.

Tekući postupak za izradu opciono 2-supstituisanih jedinjenja 1, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinkarboksilne kiseline Formule 1, ilustrovan je u Šemama 1 i 2. Kako je prikazano u Šemi 1, u prvom koraku, mešavina koja sadrži diestarsku oksalacetatnu so Formule 2a, niži alkanol (tj., C1-C4 alkanol) i vodu kombinuje se sa rastvorom koji sadrži bazu rastvorenu u vodi. Baza je prisutna u dovoljnoj količini tako da dobijeni rastvor, koji sadrži so Formule 2b ima pH u opsegu od oko 10 do otprilike 14. U ovom opsegu pH, veruje se da estarska grupa, dvostruka prema OM u Formuli 2a, selektivno saponifikuje kako bi obrazovala odgovarajuću CO2M grupu u Formuli 2b.

Šema 1

gde je M alkalni metal, a R2 i R3 su, nezavisno, C1-C4 alkil.

Obično se mešavina, koja sadrži diestarsku oksalacetatnu so Formule 2a, C1-C4 alkanol i vodu obrazuje dodavanjem soli Formule 2a u smešu C1-C4 alkanola i vode, mada su mogući i drugi redosledi dodavanja. Osim toga, diestarska oksalacetatna so Formule 2a se može pripremiti in situ, kombinovanjem odgovarajućeg oksalacetatnog diestra sa alkanolom i/ili vodom, koja sadrži otprilike jedan ekvivalent natrijum ili kalijum hidroksida ili alkoksida. Mešavina, koja sadrži diestarsku oksalacetatnu so Formule 2a, C1-C4 alkanol i vodu, obično je prisutna u obliku rastvora u kom je diestarska oksalacetatna so Formule 2a potpuno rastvorena ali, u zavisnosti od količina alkanola i vode, može, isto tako, biti u obliku suspenzije u kojoj nešto diestarske oksalacetatne soli Formule 2a ostaje nerastvoreno. Dok kalijumova so Formule 2a odgovara za ovaj postupak, natrijumova so je poželjna, pošto se lako dobij a u odličnom prinosu. Uprkos tome što se velika grupa delova koji nose ugljenik može koristiti kao R2 i R3, poštujući cenu i prikladnost, sasvim su zadovoljavajuće grupe nižeg alkila (tj., C1-C4 alkil), tj., metil, etil, n-propil, izopropil, tf-butil, sec-butil ili terc-butil, a kratke alkil grupe, kao što je etil, sasvim odgovaraju.

C1-C4 alkanol se bira među mogućim C1-C4 alkanolima, tj., od: metanola, etanola, n-propanola, izopropanol, n-butanola, sec-butanola, terc-butanola i njihovih mešavina. Nađeno je da etanol, koji opći ono sadrži denaturišuće alkohole, kao što je izopropanol, sasvim odgovara za ovu reakciju, ah mogu se upotrebiti i drugi C1-C4 alkanoli, kao što je metanol. Kako mešavina sadrži vodu, prikladno se može upotrebiti etanol u vidu svog 95% etanol - 5% voda azeotropa. Obično je zapreminski odnos vode prema jedinjenju Formule 2a u mešavini pre dodavanja baze u opsegu od oko 0. 01 do otprilike 10, češće, od 1 do oko 6 i, najčešće, od oko 2 do otprilike 3. Najčeše, zapreminski odnos voda-alkanol mešavine prema jedinjenju Formule 2a, u mešavini pre dodavanja baze, kreće se od oko 2 do otprilike 6. Obično je zapreminski odnos vode prema alkanolu, u mešavini pre dodavanja baze, u opsegu od oko 0. 01 do oko 100, češće od oko 1 do oko 50, a najčešće od oko 5 do otprilike 10. Kada se kao C1-C4

alkanol koristi etanol, odgovara oko 2, 5 zapremina mešavine od oko 15 tež% etanola u vodi prema jedinjenju Formule 2a.

Smeša, koja sadrži oksalacetatnu diestarsku so Formule 2a, C1-C4 alkanol i vodu, sjedinjena je s rastvorom baze u vodi. Poželjno je vodeni rastvor baze dodat smeši, koja sadrži oksalacetatnu diestarsku so Formule 2a, C1-C4 alkanol i vodu, budući da ovaj redosled dodavanja onemogućava da jedinjenje Formule 2a bude privremeno izloženo višku baze. Baza treba da bude dovoljno jaka da obezbedi pH u rasponu od oko 10 do 14. Najpogodnije i po ceni najpovoljnije je daje baza hidroksid alkalnog metala, kao što je natrijum ili kalijum hidroksid. Obično se upotrebljava oko 0. 5 do oko 2, češće oko 0. 7 do oko 1. 5, a najčešće oko 0. 9 do 1. 2 mol ekvivalenata baze u odnosu na jedinjenje Formule 2a. Veruje se da ova količina baze saponifikuje jedinjenje sa Formulom 2a, da bi se obrazovalo jedinjenje Formule 2b, dok se obezbeđuje konačni pH u rasponu od oko 10 do 14. Poželjno je količina baze odabrana tako, daje konačni pH u rasponu između oko 11 i 13.

Baza je dodata u vidu vodenog rastvora mešavini, koja sadrži oksalacetatnu diestarsku so Formule 2a, C1-C4 alkanol i vodu. Obično vodeni rastvor baze sadrži oko 1 do 50 tež% baze, češće oko 10 do 40 tež. % baze, a najčešće oko 20 do 30 tež% baze. U toku dodavanja vodenog rastvora baze, temperatura reakcione smeše se obično održava između oko 5 i 40°C, a češće oko 20 do 30 °C (npr., oko 25°C).

Postupkom Šeme 1 obrazuje se smeša hidrolizata, koja sadrži pretežno jedinjenje monoalkilne oksalacetatne soli Formule 2b, generalno u formi rastvora. Ovaj rastvor je obično korišćen direktno u nerafinisanom obliku u narednom koraku. S razlogom se veruje da, iako intermedijerno jedinjenje monoalkilne oksalacetatne soli Formule 2b obično nije izolovano na osnovu visokih prinosa celokupnog postupka, prinosi jedinjenja Formule 2b, iz koraka prikazanog kao Šema 1, su reda veličine 80 do 90%.

Kao što je u Šemi 2 prikazano, u sledećem koraku je jedinjenje Formule 1 pripremljeno dovođenjem u kontakt smeše hidrolizata, koja sadrži jedinjenje Formule 2b, koje je obrazovano u prvom koraku, sa karboksimidamidom Formule 3.

Šema 2

Upotrebljava se obično oko 0. 6 do oko 1. 2, češće oko 0. 6 do oko 1, a najčešće oko 0. 7 do oko 0. 9 mol ekvivalenata karboksimidamida Formule 3 u odnosu na dialkil estar Formule 2a, kako bi se pripremilo intermedijerno jedinjenje Formule 2b. Karboksimidamid Formule 3 može biti ili u formi svoje slobodne baze ili u formi soli, kao što je hidrohloridna so. Iako smeša hidrolizata može biti dodata karboksimidamidu Formule 3, obično je karboksimidamid dodat smeši hidrolizata. Karboksimidamid može biti doveden u direktan kontakt sa smešom hidrolizata, ili može biti dodat u vidu rastvora u pogodnom rastvaraču, kao što je voda ili niži alkanol.

Obično je karboksimidamid Formule 3 doveden u kontakt sa smešom hidrolizata, na temperaturi između oko 0 i oko 40°C, češće između oko 20 do oko 40°C, poželjno između oko 20 do oko 30°C. Kao što je u nastavku razmatrano, temperatura je često kasnije podizana, da bi se ubrzao završetak reakcije.

Za ovaj reakcioni korak, obrazovani rastvor zahteva postojanje pH u opsegu od oko 9 do oko 12, poželjno oko 10 do oko 12, poželjnije oko 10. 5 do oko 11. 5. Zbog toga je dodata dovoljna količina baze, da bi se obezbedio ovaj raspon pH. Ako je karboksimidamid Formule 3 upotrebljen u formi svoje slobodne baze, količina dodatne baze, koja je potrebna da bi se postigao raspon od oko 9 do 12, može biti nula. Međutim, ako je karboksimidamid Formule 3 u obliku soli, kao što je njegova hidrohloridna so, potrebna je dovoljna količina baze, da bi se obezbedio potrebni raspon pH. Iako baza može biti dodata karboksimidamidnoj soli ili njenom rastvoru pre dodavanja karboksimidamida smeši hidrolizata, ili baza može biti dodata smeši hidrolizata pre dodavanja karboksimidamidne soli, poželjno je da se baza doda smeši hidrolizata posle dodavanja karboksimidamidne soli. Potrebno je da baza bude dovoljno jaka, da bi se obezbedio potrebni pH; za ove potrebe sasvim odgovara hidroksid alkalnog metala, kao što je natrijum ili kalijum hidroksid. Kada je karboksimidamid Formule 3 u formi soli, mol ekvivalenti baze u odnosu na karboksamidamid obično su u rasponu od oko 0. 5 do oko 2, a češće u rasponu od oko 0. 8 do oko 1. 2. Obično je baza rastvorena u rastvaraču, kao što je voda, pre dodavanja u reakcionu smešu.

Pošto je karboksimidamid Formule 3 sjedinjen sa smešom hidrolizata, zajedno sa količinom baze, koja je potrebna da bi se obezbedio raspon pH od oko 9 do 12 u reakcionoj mešavini, reakciona smeša je često zagrevana, da bi se završetak reakcije ubrzao. Za ove potrebe, temperatura je obično podešena na oko 10 do oko 70°C, a češće na oko 50 do oko 65°C.

Reakcijom se obrazuje jedinjenje Formule 1, u vidu njegove karboksilatne soli, koja je obično rastvorena u reakcionoj mešavini. Da bi se jedinjenje Formule 1 izolovalo, reakciona smeša se obično ohladi do temperature od oko 55°C ili niže (npr., između oko 30 i 55°C, često pogodno oko 45°C), a kiselina se dodaje kako bi se reakciona smeša zakiselila, a jedinjenje Formule 1 konvertovalo iz forme njegove karboksilatne soli u formu njegove slobodne baze. Češće sasvim odgovaraju jednostavne mineralne kiseline, kao što su: hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina. Kiselina se dodaje u količini, dovoljnoj da se pH reakcione smeše snizi ispod oko 3, obično u rasponu od oko 1 do oko 2. Često će pod ovim uslovima proizvod Formule 1 kristalisati. Reakciona smeša se, zatim, poželjno, ohladi do raspona od oko 0 do oko 10°C, da bi se potpomogla kristalizacija, a čvrsti proizvod se sakuplja putem filtracije, pranja i sušenja. Ako proizvod Formule 1 ne obrazuje čvrstu fazu, može se izdvojiti ekstrakcijom reakcione mešavine sa pogodnim rastvaračem, koji se ne meša sa vodom, kao što je etar, dihlorometan ili etil acetat, sušenjem i uparavanjem rastvarača.

Postupak iz Šema 1 i 2 ilustrovan je u Koraku B Primera 1. Karboksimidamidna jedinjenja Formule 3 mogu biti pripremljena postupcima poznatim u struci, koji uključuju poboljšane modifikacije, izložene u U. S. Patentima 4, 323, 570 i 4, 012, 506. Izrada jedinjenja sa Formulom 3 ilustrativno je prikazana u Koraku A Primera 1.

Tako, jedinjenja l, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinkarboksilne kiseline Formule 1 mogu biti pogodno pripremljena, u dobrom prinosu, iz jedinjenja Formule 2a i 3, u skladu sa, gore opisanim, postupkom. Jedinjenja l, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinkarboksilne kiseline Formule 1, koja se pripremaju ovim postupkom, mogu, zatim, biti transformisana, korišćenjem narednih reakcionih koraka, u različite opciono supstituisane 4-pirimidinkarboksilne kiseline i estre.

Prvom narednom reakcijom, prikazanom u Šemi 3, pripremljeno je jedinjenje Formule 4, dovođenjem u kontakt jedinjenja Formule 1 sa sredstvom za hlorovanje.

Šema 3

Ovaj postupak obuhvata zamenu vodonika na položaju 4 na 1, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinilnom prstenu sa hlorom. Kao što je u struci poznato, za ovaj tip transformacije može biti upotrebljen širok spektar agenasa za hlorovanje (t. j. reagenasa, koji zamenjuju atome vodonika u organskim molekulima sa hlorom). U nastavku su opisane ilustrativne procedure za postupak, kada je agens za hlorovanje: hlor, hipohloma kiselina, sulfuril hlorid ili neorganski hipohlorit, kao što je natrij um hipohlorit, kalcij um hipohlorit i kalij um hipohlorit.

U jednoj proceduri, jedinjenje sa Formulom 1 je suspendovano u inertnom rastvaraču, obično oko 3 do 6 zapremina vode, koji opciono sadrži 0. 5 do 3. 5 mola ekvivalenata mineralne kiseline, poželjno hlorovodonične kiseline. Dodato je oko 0. 95 do oko 1. 2 mol ekvivalenata agensa za hlorovanje, poželjno hlora ili hipohlome kiseline (FIOC1), uz dobro mešanje, na oko 10 do oko 35°C. Ako je korišćena hipohloma kiselina, ona može biti proizvedena in situ, dodavanjem najmanje jednog mol ekvivalenta mineralne kiseline u suspenziju jedinjenja Formule 1, pre dodavanja neorganskog hipohlorita, poželjno natrijum hipohlorita (NaOCl), obično u vidu 5 do 14% vodenog rastvora. Višak agensa za hlorovanje može biti uklonjen čišćenjem sa inertnim gasom ili dodavanjem reduktivnog agensa, kao što je natrijum sulfit. Ukoliko proizvod Formule 4 obrazuje čvrstu fazu, ona se može izdvojiti filtracijom. Ako proizvod Formule 4 ne obrazuje čvrstu masu, može se izdvojiti ekstrakcijom iz vodene reakcione mešavine sa rastvaračem, koji se ne meša sa vodom, kao što je etar, dihlorometan ili etil acetat, sušenjem i uparavanjem ekstrakcionog rastvarača. Ova procedura je ilustrativno prikazana u Koraku Cl Primera 1.

U drugoj proceduri, jedinjenje Formule 1 je rastvoreno u inertnom rastvaraču, poželjno oko 1. 5 do oko 4 zapremine vode, koji opciono sadrži oko 0 do

3. 5 mol ekvivalenata neorganske baze, poželjno natrijum hidroksida ili kalijum hidroksida. Reakcionoj mešavini dodato je oko 0. 95 do oko 1. 2 mol ekvivalenta agensa za hlorovanje, poželjno hlora ili natrijum hipohlorita (NaOCl, obično u vidu 5 do 14% vodenog rastvora), uz dobro mešanje, na oko 0 do 70°C, obično oko 10 do 35°C. Kada se koristi natrijum hipohlorit kao sredstvo za hlorovanje, količina baze je poželjno oko 0. 85 do 1. 2 mol ekvivalenta u odnosu na jedinjenje Formule 1. Višak agensa za hlorovanje može biti odstranjen čišćenjem sa inertnim gasom ili dodavanjem reduktivnog agensa, kao što je natrijum sulfit. Reakciona smeša se, zatim, zakiseli dodavanjem mineralne kiseline, kao što je koncentrovana hlorovodonična kiselina, da bi se pH snizio na oko 0. 5 do 3 i proizvela forma slobodne kiseline jedinjenja Formule 4. Ako je proizvod Formule 4 čvrsta masa, on može biti izdvojen filtracijom. Ako proizvod Formule 4 nije čvrsta masa, može se izdvojiti ekstrakcijom iz vodene reakcione mešavine sa rastvaračem, koji se ne meša sa vodom, kao što je etar, dihlorometan ili etil acetat, sušenjem i uparavanjem ekstrakcionog rastvarača. Ova procedura je ilustrativno prikazana u Koraku C2 Primera 1.

Drugom uzastopnom reakcijom, koja je prikazana u Semi 4, pripremljeno je jedinjenje Formule 6, dovođenjem u kontakt jedinjenja Formule 4 sa agensom za premeštanje hlorida.

Šema 4

Ovaj postupak obuhvata zamenu 6-okso funkcionalne grupe na 1, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinil prstenu sa hlorom. Kao što je u struci poznato, za ovaj tip transformacije može biti upotrebljen širok spektar agenasa za premeštanje hlorida (t. j. reagenasa, koji zamenjuju hidroksi delove u organskim molekulima sa hlorom). Kako hidroksilni deo funkcionalne grupe karboksilne kiseline takođe može biti zamenjen hlorom, kontakt sa agensima za premeštanje hlorida često dovodi do obrazovanja intermedijera acil hlorida Formule 5, u kojima je R1 H ili opciono supstituisani ugljenični deo, koji je hidrolizovan u kontaktu sa vodom, tokom reakcione izrade, da bi se obezbedila jedinjenja Formule 6. U nastavku su opisane ilustrativne procedure za postupak, kada je agens za premeštanje hlorida fosforni oksihlorid, tionil hlorid, oksalil hlorid, fozgen, difozgen ili trifozgen.

U jednoj proceduri, jedinjenje Formule 4 je sjedinjeno sa oko 2 do oko 4 mol ekvivalenta agensa za premeštanje hlorida, kao što je fosforni oksihlorid. Opciono oko 0. 05 do 1. 0 mol ekvivalenata N,N-dimetilformamida (DMF), obično bez dodatog rastvarača, takođe je uključeno u reakcionu mešavinu. Reakciona smeša se održava na temperaturi između oko 10 i oko 100°C, obično između približno 70 i otprilike 95°C. Višak fosfornog oksihlorida može se pogodno ukloniti putem destilacije na pritisku od oko 6 do 30 kPa. Reakciona mešavina (smatra se da je sastavljena od intermedijera kiselog hlorida Formule 5 i polimernih hlorofosfomih kiselina) je zatim, pažljivo dodata vodi, koja opciono sadrži oko 20 do 40% organskog ko-rastvarača, koji se ne meša sa vodom, poželjno terc-butanola. Sasvim odgovara približno 25 tež % terc-butanola u smeši. Ako je proizvod Formule 6 čvrsta masa, nastala smeša može biti dalje razblažena vodom, da bi se potpomogla kristalizacija. Suspenzija kristalnog proizvoda Formule 6 je, zatim, filtrirana, isprana vodom i obično osušena. Ako proizvod Formule 6 ne formira čvrstu fazu, može se izdvojiti ekstrakcijom reakcione mešavine sa pogodnim rastvaračem, koji se ne meša sa vodom, kao što je etar, dihlorometan ili etil acetat i sušenjem rastvora. Rastvarač može biti uparen, kako bi se izdvojilo jedinjenje Formule 6, ili ukoliko je rastvarač pogodan za sledeću reakciju, rastvor može biti upotrebljen direktno. Ova procedura je ilustrativno prikazana u Koraku Dl Primera 1.

U drugoj proceduri, jedinjenje Formule 4 je pomešano sa oko 2 do 4 zapremine neprotonskog organskog rastvarača, kao što je etil acetat, tetrahidrofuran ili 1, 2-dihloroetan, opciono oko 0. 02 do 0. 2 mol ekvivalenta N,N-dimetilformamida, i oko 2. 0 do oko 3. 0 mol ekvivalenta agensa za premeštanje hlorida, poželjno tionil hlorida, oksalil hlorida ili fozgena. Reakciona smeša je održavana obično na oko 20 do 100°C, poželjno na oko 50 do 70°C, obično tokom 2 do 12 h. Reakciona mešavina (smatra se da je sastavljena od intermedijera kiselog hlorida Formule 5) je zatim, uz mešanje, pažljivo dodata vodi. Proizvod Formule 6 može se izolovati ili može biti rastvor, obrazovan kao što je opisano u prvoj proceduri. Ova procedura je ilustrovana u Koraku D2 Primera 1.

Trećom reakcijom u nizu, koja je prikazana u Šemi 5, pripremljeno je jedinjenje Formule 7, dovođenjem u kontakt jedinjenja Formule 6 sa amonijakom.

Šema 5

Ovaj postupak obuhvata zamenu hlora na položaju 6 pirimidinil prstena sa amino funkcionalnom grupom. Kao što je u struci poznato, ovaj tip transformacije uopšteno uključuje kontakt jedinjenja 6-hloropirimidina sa amonijakom. Obično je amonijak obezbeđen iz cilindra za snabdevanje ili u vidu koncentrovanog rastvora u rastvaraču (npr., amonijum hidroksid), iako amonijak može takođe biti formiran in situ, dovođenjem u kontakt amonijumovih soli, kao što je amonijum hlorid ili amonijum sulfat, sa bazama. U nastavku je opisana ilustrativna procedura.

U ovoj proceduri, jedinjenje Formule 6 je pomešano sa amonijakom u rastvaraču. Iako je stehiometrijski potreban samo otprilike 1 mol ekvivalent amonijaka, ako je prisutna druga baza, obično je amonijak jedina prisutna baza, i 3 do 7 mol ekvivalenata amonijaka je upotrebljeno, da bi se postigao brzi tok reakcije. Može biti upotrebljen širok varijetet inertnih rastvarača, uključujući: vodu, alkanole, kao što je etanol i etre, kao što je tetrahidrofuran; voda je jevtina i često sasvim odgovara. Reakciona smeša se održava na temperaturi u rasponu od oko 0 do 100°C, obično oko 80 do 90°C, i pod pritiskom, obično, u rasponu od oko 100 (t. j. atmosferski pritisak) do oko 500 kPa. Pod ovim uslovima reakcija je uglavnom završena za oko 1 do 5 h. Proizvod Formule 7 može biti izdvojen hlađenjem smeše, opciono otpuštanjem viška pritiska, destilacijom, da bi se uklonio višak amonijaka i rastvarača, dodajući 1 do 2 mol ekvivalenta mineralne kiseline, poželjno vodene hlorovodonične kiseline, da bi se pH snizio na oko 2. Ako proizvod Formule 7 obrazuje čvrstu fazu, može biti sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen. Ukoliko proizvod Formule 7 ne obrazuje čvrstu fazu, može biti izolovan ekstrakcijom reakcione mešavine sa pogodnim rastvaračem, koji se ne meša sa vodom, kao što je: etar, dihlorometan ili etil acetat, sušenjem i uparavanjem rastvarača. Ova procedura je ilustrovana u Koraku E Primera 1.

Četvrtom reakcijom u nizu, koja je prikazana u Šemi 6, pripremljeno je jedinjenje Formule 8, dovođenjem u kontakt jedinjenja Formule 7 sa sredstvom za prenos R4.

Šema 6

u kome je R4 opciono supstituisani ugljenični deo.

Ovaj postupak obuhvata konverziju grupe karboksilne kiseline (CO2H) na jedinjenju Formule 7 u odgovarajuću estarsku grupu (CO2R4) na jedinjenju Formule 8. Konverzija karboksilnih kiselina u estre je jedna od najstarijih poznatih transformacija u organskoj herniji, a poznat je ogroman broj raznovrsnih procedura. Za prikaze, vidi na primer, C. A. Buehler i D. E. Pearson, Survey of Organic Syntheses, Wiley-Interscience, New York, 1970, pp. 802-827. Najveći broj direktnih procedura obuhvata kontakt karboksilnih kiselina sa alkoholima (npr., R4OH), u prisustvu kiselog katalizatora ili dehidratacionog kuplujućeg agensa, ili kontakt sa jedinjenjima, koja obezbeđuju alkoholni deo, i, takođe, troše formiranu vodu (npr., ortoestri, karbonati), isto tako, uglavnom u prisustvu kiselog katalizatora, ili kontakt karboksilnih kiselina, u prisustvu baze, sa hemijskim jedinjenjima tipa agensa za alkilovanje, u kojima je R4 radikal vezan na nukleofug (npr., R4X, u kome je X odlazeća grupa nukleofilne reakcije, poznata, takođe, kao nukleofug). Takvi dehidratacioni kuplujući agensi, kao što su: dicikloheksil karbodiimid, N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid, ciklični anhidrid 1-propanfosfonske kiseline i karbonil diimidazol, dobro su poznati u struci, ali s obzirom na njihovu cenu i moguću interferenciju amino grupe, kiselinska kataliza je poželjno sredstvo u izradi jedinjenja Formule 8 iz jedinjenja Formule 7 i alkohola formule R4OH. U postupku Šeme 6, jedinjenja kao što su alkoholi formule R4OH, ortoestri (npr., (R40)3CRa, u kojima je Ra H, OR4 ili opciono supstituisani ugljenični deo), karbonati (npr., R4OC(O)OR4) i jedinjenja formule R4X su agensi za transfer R4, budući da oni obezbeđuju R4 deo, potreban za transformisanje grupe karboksilne kiseline jedinjenja Formule 7 u estarsku grupu jedinjenja Formule 8. Kao što je definisano u ovom izlaganju i patentnim zahtevima, “sredstvo za prenos R4” označava hemijsko jedinjenje, koje je u stanju da prenese radikal R4 na grupu karboksilne kiseline (t. j. CO2H) ili dobijeni kiseli karboksilatni anjon (t. j. CO2ϴ), da bi se obrazovao odgovarajući estar (t. j. CO2R4). Reakcija alkohola formule R4OH i odgovarajućih ortoestara formule (R40)3CRa i karbonata formule R40C(O)0R4, kao agensa za transfer R4, koja je katalizovana kiselinom, najbolje se odvija kada su oni u tečnom stanju na reakcionoj temperaturi i srazmemo srednje molekularne kompleksnosti i veličine (npr., molekularne težine manje od 200, poželjno manje od 150). Reakcija sa R4X, kao sredstvom za prenos R4, sasvim odgovara za R4 grupe i malih i velikih strukturnih veličina i kompleksnosti. Dole su opisane ilustrativne procedure za ovaj postupak.

U postupku, koji koristi alkohol formule R4OH, kao agens za transfer R4, sa kiselinskim katalizatorom, jedinjenje Formule 7 je pomešano sa obično oko 2 do 10 zapremina alkohola, formule R4OH, i jakom kiselinom kao katalizatorom. Jake protonske kiseline imaju pKa manji od 3. Primeri pogodnih jakih protonskih kiselina uključuju: fosfornu kiselinu, sumpornu kiselinu, vodonik hlorid, trifluorosirćetnu kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, kamforsulfonsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu i trifluorometansulfonsku kiselinu. Kiseline su poželjno koncentrovane i sadrže toliko malo vode, koliko je to moguće. Vodonik hlorid može biti pogodno proizveden dodavanjem tionil hlorida alkoholu. Pogodne jake protonske kiseline uključuju takođe čvrste katalizatore, kao što su sulfonizovani polistiren i perfluorisane jon-izmenjivačke smole, kao što je Nafion®. Koncentrovana sumporna kiselina je jevtina kiselina, koja u ovom postupku sasvim odgovara. Pored protonskih kiselina, kao jaka kiselina može biti upotrebljena Lewis kiselina, kao što je bor trifluorid (npr., BF3 eterat). Uglavnom je korišćeno oko 2 do 4 mol ekvivalenata kiseline u odnosu na jedinjenje Formule 7, ali mogu biti upotrebljene i manje ili veće količine. Kiselina je obično reakcionoj smeši dodata poslednja. Dodavanje kiseline može biti veoma egzotermno, tako da može biti potrebno hlađenje reakcione mešavine, da bi se održala željena reakciona temperatura i sprečilo preterano ključanje alkohola. Uglavnom je reakciona smeša održavana na temperaturi od oko 20 do 100°C, često oko 70°C. Pod ovim uslovima reakcija obično postiže maksimalnu konverziju za oko 2 do 24 h. Reakcija može biti ubrzana i može biti postignuto više konverzije u estar, time što se voda, koja je proizvedena predestiliše; može biti poželjno dodavanje još alkohola i/ili kiselinskog katalizatora, da bi se kompenzovao svaki izgubljeni deo, izdestilisan iz reakcione smeše zajedno sa vodom. Pri završetku reakcije, smeša može biti ukoncentrisana, da bi se uklonio najveći deo alkohola (R4OH), ukoliko on ima dovoljno nisku tačku ključanja. Takvo koncentrisanje može, takođe, odstraniti isparljive kiseline, kao što je vodonik hlorid. Polimeme kiseline, kao katalizatori, mogu biti odstranjene filtracijom. Reakciona smeša je obično ohlađena do oko 0 do 35°C, i razblažena sa vodom, obično 4 do 8 zapremina. pH je obično podešen na oko 5 do 10, najčešće oko 7, dodavanjem baza (npr., hidroksidi i karbonati alkil metala i zemnoalkalnih metala, kao što su natrijum hidroksid, kalcijum hidroksid i natrijum karbonat) i takođe, kiselina (npr., sirćetna kiselina, hlcrovodonićna kiselina, sumporna kiselina), ako je potrebno da se titrira do određenog pH. Ako proizvod Formule 8 obrazuje čvrstu fazu, može biti izolovan filtracijom, ispiranjem i sušenjem. Ukoliko proizvod Formule 8 ne obrazuje čvrstu fazu, može biti izolovan ekstrakcijom sa rastvaračem, koji se ne meša sa vodom, kao što je: etar, dihlorometan ili etil acetat, sušenjem rastvora i uparavanjem rastvarača. Polazno jedinjenje Formule 7, koje nije izreagovalo. često može biti vraćeno, zakiseljavanjem vodene mešavine do pH oko 2 i koncentrisanjem smeše, da bi se izazvalo odvajanje jedinjenja Formule 7. Ova procedura je ilustrovana u Koraku F1 Primera 1.

U proceduri, koja koristi ortoestar formule (R4O)3CRa ili karbonat formule R4OC(O)OR4, kao sredstvo za prenos R4, uglavnom je kao katalizator korišćena jaka kiselina. Najjednostavniji ortoestri su ortoformati (t. j. Ra je H) i ortoacetati (t. j. Ra je CH3). Stehiometrijski je potreban najmanje jedan mol ekvivalent ortoestra formule (R4O)3CRa ili karbonata formule R4OC(O)OR4 u odnosu na karboksilnu kiselinu Formule 7, da bi se pripremio estar, u odsustvu drugih agenasa za transfer R4, ali je uglavnom korišćeno oko 2 do 8 mol ekvivalenata da bi se brzo postigli visoki prinosi estra i da bi služili kao rastvarao. Drugi rastvarači. takođe, mogu biti uključeni u reakcionu mešavinu, kao što su etri, poput tetrahidrofurana i p-dioksana i alkoholi formule R4OFI, koji, isto tako, pod reakcionim uslovima, mogu funkcionisati kao agensi za transfer R4. Ako je u reakcionu mešavinu uključen dodatni rastvarao, on je obično prisutan u količini do oko 10 zapremina u odnosu na jedinjenje Formule 7. Uopšteno. iste kiseline, koje su korisne za esterifikaciju sa alkoholima, takođe su od koristi za esterifikaciju sa ortoestrima i karbonatima. Uglavnom je korišćeno oko 2 do 4 mol ekvivalenata kiseline u odnosu na jedinjenje Formule 7, ali mogu biti upotrebljene i manje ili veće količine. Kiselina je obično reakcionoj smeši dodata poslednja. Tokom dodavanja kiseline može biti potrebno hlađenje da bi se sprečile previsoke temperature. Reakciona smeša je uglavnom održavana na temperaturi između oko 20 i 100°C. najčešće između oko 70 do 80°C. Pod ovim uslovima reakcija je obično završena za oko 4 do 24 h. Ako tačke ključanja dopuštaju, višak ortoestra, karbonata, alkohola i/ili kiselinskog katalizatora može biti odstranjen destilacijom ili uparavanjem, kako bi se dobio koneentrovani ostatak. Reakciona smeša može biti proizvedena, a estarski proizvod Formule 8 izdvojen, korišćenjem tehnika koje su iste sa onima, koje su opisane u prethodnoj proceduri, koja koristi alkohol fonnule R4OH kao agens za transfer R4. Ova procedura je ilustrovana Korakom F2 Primera 1.

U proceduri, koja koristi jedi nj enje formule R4X, kao agens za transfer R4, X je nukleofug. Jeđinjenja formule R4X su često označena kao agensi za alkilovanje, iako R4 mogu biti, osim alkila, opciono supstituisani ugljenični delovi. Obično je X bazni konjugat kiseline. Najčešći nukleofugi uključuju: halogen (npr., Cl, Br, J), sulfate, kao što je 0S(O)20R4 i sulfonate, kao što su 0S(O)2CH3 (metansulfonat), 0S(O)2CF3, 0S(O)2Ph-p-CH3 (p-toluensulfonat). Međutim, nukleofugi. koji su korisni za obrazovanje estara, uključuju takođe: pirokarbonate, silikate i fosfonate, Nukleofugi, takođe, uključuju etre (npr., R4GR4), kada je agens za transfer R4 oksonijum so (npr., 0(R4)3® BF49). Jedinjenje Formule 7 je dovedeno u kontakt sa jedinjenjem formule R4X, obično u polarnom rastvaraču, kao što je aceton, acetonitril ili dimetil sulfoksid (DMSO), i u prisustvu baze. Uglavnom je korišćeno oko 1 do 2 ekvivalenta svakog od jeđinjenja formule R4X i baze, u odnosu na jedinjenje Formule 7. Pogodne baze uključuju organske amine. kao što su tributilamin i N,N-diizopropiletilamin i neorganske baze, kao što su karbonati, oksidi, hidroksidi i fosfati alkalnih i zemnoalkalnih metala (npr., Na2CO3, K2CO3, LiOH. Li2O, NaOH, KOH, Na3P04, K5PO4). Baza i jedinjenje formule R4X mogu biti dodati uzastopno ili istovremeno. Obično je reakciona smeša održavana na temperaturi između oko 0 i 120°C, najčešće između oko 10 i 80°C. Održavanje dobrog mešanja je važno posebno ako je baza neorganska baza, koja nije lako rastvorljiva u reakcionom rastvaraču. Brzina reakcije može varirati u osnovi, u zavisnosti od uslova, ali je uglavnom reakcija završena za oko 1 do 24 h. Kako bi se proizvela reakciona smeša, višak rastvarača, R4X i/ili baze, može biti uklonjen uparavanjem pod sniženim pritiskom ili destilacijom, a višk baze može biti neutralisan ili odstranjen ekstrakcijom sa kiselinom. Ako je jedinjenje Formule 8 čvrsta masa, razblaživanje reakcione smeše vodom (npr., oko 4 do 10 zapremina) često dovodi do kristalizacije jedinjenja Formule 8, koje, potom može biti sakupljeno filtracijom, ispiranjem i sušenjem. Ukoliko jedinjenje Formule 8 ne kristališe iz vodene smeše, biće ekstrahovano korišćenjem rastvarača, koji se ne mesa sa vodom, kao što je: etar, dihlorometan ili etil acetat, rastvor će biti osušen, a rastvarač uparen, da bi se dobilo jedinjenje Formule 8. Ova procedura je ilustrovana u Koraku F3 Primera 1.

Jedinjenja Formula 7 i 8 bila su prikazana kao nosioci biološke iskoristljivosti. Posebno, PCT Patentna Publikacija WO 2005/063721 prikazuje jedinjenja Formule 7 i 8, u kojima je R1, naprimer, ciklopropil ili fenil, supstituisan sa Br ili Cl na fenilnom para položaju, a R4 je, na primer, C1-C14 alkil, C2-C14 alkoksialkil, C2-C14 hidroksialkil ili benzil, koji su korisni kao herbicidi.

Bez daljeg doterivanja, smatra se da stručno lice u ovoj oblasti, koristeći prethodne opise, može iskoristiti ovaj pronalazak do njegovih krajnjih granica. Zbog toga, Primere, koji slede, treba iz tog razloga tumačiti jedino kao ilustraciju, a ne kao ograničavanje izlaganje bilo kako i na bilo koji način. Koraci u sledećim Primerima ilustruju proceduru za svaki korak u ukupnoj sintetskoj transformaciji, a polazni materijal za svaki korak ne mora neophodno biti pripremljen posebnim preparativnim tokom, čija je procedura opisana u drugim Primerima ili Koracima.1 H NMR i 13C NMR spektri su izraženi u ppm u polju tetrametilsilana; “s” znači singlet, “m” znači multiplet, “br s” znači široki singlet.

PRIMER 1

Izrada metil 6-amino-5-hloro-2-ciklopropil-4-pirimidinkarboksilata Korak A: Izrada monohidrohlorida ciklopropankarboksimidamida

Reaktor od 1 L, opremljen termosklopkom, subpovršinskom linijom za dovod gasa, cilindrom za vodonik hlorid, cilindrom za uravnotežavanje i raspršivačem azota, ispunjenje azotom i napunjen ciklopropankarbonitrilom (100 g,

1. 5 mol), metanolom (48 g, 1. 5 mol) i toluenom (400 mL). Reakciona srneša je održavana na 15°C, pod blagim pozitivnim pritiskom azota, uz dovod anhidrovanog vodonik hlorida (57 g, 1. 55 mol) ispod površine reakcione mešavine, tokom 2 h. Zatim je reakciona smeša mešana tokom 16 h na 23°C. Višak vodonik hlorida je očišćen penušavim azotom ispod površine reakcione mešavine i ispuštanjem otičućeg gasa kroz vodeni čistač tokom 2 h. Smeša je ohlađena do 5°C, a zatim je, tokom 10 minuta, dodavan rastvor amonijaka u metanolu (240 mL 7M rastvora, 1. 7 mol), uz održavanje temperature ispod 25°C. Pošto je ostavljena da stoji tokom dodatnih 1 h, reakciona smeša je destilovana pod redukovanim pritiskom, kako bi se uklonio višak metanola. Proizvod je filtriran, ispran toluenom (100 mL) i osušen odsisavanjem, da bi se dobilo 170 g (94% prinos) naslovljenog jedinjenja, u vidu čvrste mase.

1H NMR (DMSO-d6) δ 8. 8 (br s, 4H), 1. 84 (m, 1H), 1. 1 (m, 4H).

Korak B: Izrada 2-ciklopropil-1. 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinkarboksilne kiseline

Obloženi reaktor od 500 mL, opremljen pH-metrom, temperaturnom sondom i levkom za dodavanje sa mernom skalom, napunjen je denaturisanim etanolom (koji sadrži 5% 2-propanol, 30 mL) i vodom (150 mL). Reakciona smeša je mešana dok je, tokom 10 minuta, dodavana natrijumova so dietil oksalacetata (70 g, 0. 33 mol). 25% vodeni rastvor NaOH (14 g, 56 mL, 0. 35 mol) je odmeren u mešajući vorteks tokom 1 h, održavajući temperaturu u rasponu od 25 do 30°C. Reakciona smeša je mešana tokom dodatnih 30 minuta, na 30°C, i dodat je monohidrohlorid ciklopropankarboksimidarnida (32 tež % rastvor uvodi, 32 g, 0. 267 mol). 25% vodeni rastvor NaOH (31 g, 0. 19 mol) je dodat na temperaturi koja se kretala u rasponu od 30 do 35°C, tokom otprilike 1 h, tako da se pH održava u rasponu od 10. 5-11. 5. Zatim je nastala oranž smeša postepeno zagrevana do 60°C, tokom vremenskog perioda od 1 h, i držana je na istoj temperaturi dodatnih 30 minuta. Reakciona mešavina je ohlađena na 45-50°C i dodata je hlorovodonična kiselina (37 tež. % u vodi, 50 mL, 0. 60 mol) tokom 1 h, na oko 45°C (OPREZ: penjenje) dok se ne postigne pH od oko 1. 5. Reakciona smeša je ohlađena do 5°C i filtrirana. Nastali vlažni talog je ispran vodom (3 x 20 mL), sušen odsisavanjem i osušen u vakuumskoj sušnici na 70°C, tokom 16 h, da bi se dobilo 42 g (85% prinos) jedinjenja iz naslova, u vidu čvrste mase bež boje (97% čistoća prema HPLC analizi), koja se raspada na 235-236°C.

1H NMR (DMSO-d6) δ 6. 58 (s, 1H), 1. 95 (m, 1H), 1. 0 (m, 4H).

13C NMR (DMSO-d6) δ 169. 2, 169. 0, 157. 3, 116. 8, 17. 7, 14. 1.

Korak Cl: Izrada 5-hloro-2-ciklopropil-1. 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinkarboksilne kiseline

Morton balon od 2 L, sa mešalicom na vrhu, termosklopkom i levkom za dodavanje napunjen je 2-ciklopropil-l, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinkarboksilnom kiselinom (161 g, 0. 90 mol), hlorovodoničnom kiselinom (37 tež. % u vodi, 300 g, 250 mL, 3 mol) i vodom (400 mL). Reakciona mešavina je mešana na 5-10°C i dodavan je, tokom 2 h, natrijum hipohlorit (14 tež% vodeni rastvor, 522 g, 0. 99 mol). Reakciona smeša je održavana na 10-12°C, tokom 1 h, sve dok test Kl-skrobnim papirom, korišćenjem natrijum sulfita, ne pokaže da nema preostalog hipohlorita. Nastala mešavina je ohlađena i filtrirana. Sakupljena čvrsta masa je isprana hladnom vodom (160 mL) i osušena do konstantne težine u vakuumskoj sušnici na 50°C, da bi se dobilo 169 g (88% prinos) jedinjenja iz naslova, u vidu čvrste mase, koja se topi na 189-190°C.

1H NMR (DMSO-d6) δ 13. 4 (br s, 1H), 1. 95 (m, 1H), 1. 0 (m, 4H).

Korak C2: Druga izrada 5-hloro-2-ciklopropil-1. 6-di iidro-6-okso-4-pirimidin-karboksilne kiseline

500 mL-ski balon sa više vratova, sa mešalicom na vrhu, termosklopkom i levkom za dodavanje, napunjen je 2-ciklopropil-l, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidin-karboksilnom kiselinom (36 g, 0. 20 mol), vodom (70 mL) i 50 tež. % vodenim NaOH (14. 4 g, 0. 18 mol). Smeša je mešana na 10°C i dodavanje, tokom 1. 5 h, 10. 3 % vodeni NaOCl (160 g, 0. 22 mol), uz hlađenje, da bi se reakciona mešavina održavala na 10°C. Smeša je ohlađena do 5°C, i dodavanje natrijum sulfit, sve dok Kl-skrobni papir ne pokaže negativan test rezultat. Dodata je hlorovodonična kiselina (37 tež. % u vodi, 44. 3 g, 0. 443 mol), na 5°C, tokom oko 30 minuta, da bi se pH snizio do 0. 8. Smeša je filtrirana, a sakupljena čvrsta masa je isprana hladnom 1N HC1 (20 mL) i osušena do konstantne težine u vakuumskoj sušnici na 50°C, da bi se dobilo 40. 9 g (95% prinos) naslovljenog jedinjenj a, u vidu čvrste mase, koja se topi na 189-190°C. Korak Dl: Izrada 5. 6-dihloro-2-ciklopropil-4-pirimidinkarboksilne kiseline

Fosforni oksihlorid (363 g, 221 mL, 2. 37 mol) i 5-hloro-2-ciklopropil-l, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidinkarboksilna kiselina (169 g, 0. 79 mol) su dodati u balon od 1 L i zagrevani su na 90°C tokom 5 h. Reakciona mešavina je ohlađena do 30°C i dodavana je, tokom 60 minuta, u 2-L obloženi reaktor, koji sadrži dobro izmešanu smešu t-butanola (280 mL) i vode (750 mL), dok je temperatura održavana na 5-10°C. Kada je završeno dodavanje oko 70% reakcione smeše, vodena smeša r-butanola je zasejana da bi se pokrenula kristalizacija, a dodavanje reakcione smeše je nastavljeno. Na kraju dodavanja, postepeno je dodata voda (750 mL), na 10-15°C i smeša je mešana tokom dodatnih 1 h. Nastala mešavina je ohlađena do 5°C i filtrirana, a sakupljena čvrsta masa je isprana vodom (3 x 50 mL). Nastali vlažni talog je osušen u

vakuumskoj sušnici na 60°C, da bi se dobilo 156 g (85% prinos) naslovljenog jedinjenja, u vidu čvrste mase, koja se topi na 126-127°C.

1HNMR (DMSO-d6) δ 2. 23 (m, 1H), 1. 2 (m, 2H), 1. 0 (m, 2H).

Korak D2: Druga izrada 5. 6-dihloro-2-ciklopronil-4-pirimidinkarboksilne kiseline

500 mL-ski balon, sa više vratova, sa mešalicom na vrhu, termosklopkom i kondenzatorom, napunjen je sa 5-hloro-2-ciklopropil-l, 6-dihidro-6-okso-4-pirimidin karboksilnom kiselinom (35. 0 g, 0. 163 mol), etil acetatom (105 mL) i N, N-dimetilformamidom (1. 19 g, 0. 016 mol), na sobnoj temperaturi. Tionil hlorid (48. 5 g, 0. 408 mol) je dodat na sobnoj temperaturi, tokom 50 minuta, a reakciona mešavina je zagrevana na 68°C, tokom 7 h. Reakciona smeša je ohlađena na 25°C i dodavana je, tokom 30 minuta, u 500-mL balon sa više vratova, koji sadrži vodu (100 mL), uz održavanje temperature na 10-20°. Nastala smeša je mešana dodatnih 30 minuta, a organski sloj je odvojen od vodenog sloja. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (20 mL), a sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom. Organski sloj, koji sadrži 35. 0 g (93% prinos) jedinjenja iz naslova je direktno prenesen u naredni korak. Korak E: Izrada 6-amino-5-hloro-2-ciklopropil-4-pirimidinkarboksilne kiseline

Balon od 3 L je napunjen sa 5, 6-dihloro-2-ciklopropil-4-pirimidin-karboksilnom kiselinom (280 g, 1. 2 mol), amonijakom (28 tež % u vodi, 350 g, 5. 76 mol) i vodom (1. 26 L). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 5 h, a višak vode (oko 600 mL) je uklonjen destilacijom na 50°C/9 kPa. Po hlađenju do 20°C, reakciona mešavina je zakiseljena do pH 2, sa vodenom hlorovodoničnom kiselinom (132 g, 110 mL, 1. 32 mol), ohlađena do 5°C i filtrirana. Filtriran vlažni talog je ispran vodom (2 x 200 mL) i osušen u vakuumskoj sušnici na 55°C, da bi se dobilo 270 g naslovljenog jedinjenja, u vidu monohidrata, koji sadrži, mereno Karl Fischer titracijom, 8. 3 tež% vode, i koji se raspada na 152°C (nakon kristalizacije iz vrućeg etanola).

1H NMR (DMSO-d6) δ 7. 4 (br s, 3H), 1. 9 (m, 1H), 0. 9 (m, 4H).

13C NMR (DMSO-d6) δ 172. 3, 169. 5, 163. 9, 158. 5, 108. 8, 21. 1, 13. 8.

Korak Fl: Izrada metil 6-amino-5-hloro-2-ciklopropil-4-pirimidinkarboksilata

Balon od 1L, opremljen dodatkom za penušanje azota, koji je vezan na zalistak, čistačem, koji sadrži kaustično sredstvo, levkom za dodavanje, refluksnim kondenzatorom i termosklopkom, napunjen je monohidratom 6-amino-5-hloro-2-ciklopropil-4-pirimidinkarboksilne kiseline (144 g, 0. 62 mol) i metanolom (500 mL).

Tionil hlorid (185 g, 115 mL, 1. 58 mol) je dodavan tokom otprilike 30 minuta, uz hlađenje, a zatim je reakciona smeša zagrevana na 60°C, tokom 12 h. Nastala mešavina je ukoncentrisana na 40-45°C/6 kPa, kako bi se uklonio višak metanola (oko 300 mL), a reakciona smeša je razblažena vodom (580 mL). Dodat je fenolftalein (5 mg), a 50% vodeni NaOH (80 g, 1. 0 mol) je dodavan, kap po kap, uz hlađenje na 10-25°C, da bi se pH doveo do oko 9, kao što je indikovano pojavom ružičaste boje. Zatim je dodato upravo toliko vodene 1N hlorovodonične kiseline, da bi se ružičasta boja ugasila. Nastala žitka masa je ohlađena do 5°C i filtrirana. Filtriran vlažni talog je ispran vodom i osušen do konstantne težine na 50°C/6 kPa, da bi se dobilo 123 g (80 % prinos) naslovljenog jedinjenja, sa 98% čistoćom, prema HPLC analizi, u vidu čvrste mase, koja se topi na 147-148°C. lH NMR (DMSO-d6) δ 5. 4 (br s, 2H), 3. 97 (s, 3H), 2. 1 (m, 1H), 1. 04 (m, 4H).

Preostali filtrat je zakiseljen hlorovodoničnom kiselinom (37 tež. % u vodi), da bi se pH doveo do oko 2, a zatim je ukoncentrisan in vacuo. Nastala žitka masa je filtrirana, isprana vodom i osušena, da bi se dobilo 14 g 6-amino-5-hloro-2-ciklopropil-4-pirimidinkarboksilne kiseline, koja nije izreagovala (10% vraćeni prinos).

Korak F2: Druga izrada metil 6-amino-5-hloro-2-ciklopropil-4-pirimidinkarboksilata

500 mL-ski balon, sa više vratova, opremljen dodatkom za penušanje azota, levkom za dodavanje, refluksnim kondenzatorom i termosklopkom, napunjen je monohidratom 6-amino-5-hloro-2-ciklopropil-4-pirimidinkarboksilne kiseline (47. 8 g, 0. 206 mol), metanolom (32 g) i dimetil karbonatom (94. 5 g, 1. 05 mol). Koncentrovana sumporna kiselina (50. 0 g, 0. 500 mol) je dodavana tokom 30 minuta, uz hlađenje, da bi se temperatura održavala ispod 60°C, a zatim je reakciona smeša zagrevana na 70°C, tokom 10 h. Nastala mešavina je ohlađena do 15°C i razblažena sa 250 mL vode. pH reakcione mase je podignut do 5-8, dodavanjem oko 42. 7 g (0. 534 mol) 50 tež% vodenog NaOH, tokom 30 minuta, uz hlađenje, da bi se temperatura održala u rasponu od 10-15°C. Nastala žitka masa je ohlađena do 5°C i filtrirana. Filtriran vlažni talog je ispran vodom i osušen do konstantne težine na 50°C, da bi se dobilo 43. 3 g (93. 5 % prinos) naslovljenog jedinjenja, sa 98% čistoćom, u vidu čvrste mase, koja se topi na 147-148°C.

Korak F3: Još jedna izrada metil 6-amino-5-hIoro-2-cikIopropiI-4-pirimidin-karboksilata

200-mL-ski reaktor, opremljen obloženim levkom za dodavanje od 10 mL, ispod hladnog kondenzatora na -10°C, otvorom za azot i mešalicom na vrhu, napunjen je tributilaminom (20. 4 g, 0. 11 mol) i DMSO (45 mL). Smeša je mešana na 25°C i dodavan je, deo po deo, monohidrat 6-amino-5-hloro-2-ciklopropil-4-pirimidinkarboksilne kiseline (23. 1 g, 0. 1 mol). Reakciona smeša je mešana na 30°C, dok je bromometan (13. 3 g, 8 mL, 0. 14 mol) kondenzovan u obloženi levak za dodavanje, a zatim je dodavan reakcionoj mešavini tokom 30 minuta. Smeša je mešana tokom dodatnih 3 h, a zatim je dodavana, tokom oko 30 minuta u reaktor, napunjen vodom (200 mL), na 25°C. Nastala žitka masa je ohlađena do 5°C i filtrirana Filtriran talog je ispran vodom (2 x 30 mL) i osušen na 60°C, u vakuumskoj sušnici, tokom 16 h, da bi se dobilo 18. 4 g (81 % prinos) jedinjenja iz naslova, u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje, koja se topi na 147-148°C.

Ovim postupkom mogu biti proizvedena sledeća jedinjenja iz Tabela 1-4. U Tabeli, koja sledi, korišćene su sledeće skraćenice: t znači tercijarni, i znači izo, Me znači metil, Et znači etil, Pr znači propil, /-Pr znači izopropil, c-Pr znači ciklopropil, Bu znači butil, i-Bu znači izobutil, a S(O)2Me znači metilsulfonil.

TABELA 1

TABELA 4

Claims (25)

1. Postupak izrade jedinjenja Formule 1, u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo; naznačen time što obuhvata korake: (1) dovođenje u kontakt mešavine koja sadrži (a) jedinjenje Formule 2a u kojoj je M alkalni metal i R2 i R3 su nezavisno C1-C4 alkil, (b) C1-C4 alkanola i (c) prvog dela vode, sa rastvorom koji sadrži prvu bazu i drugi deo vode, pomenuta baza je u količini dovoljnoj da obrazuje prvi dobijeni rastvor koji ima pH između od otprilike 10 do oko 14, navedeni prvi dobijeni rastvor sadrži jedinjenje Formule 2b, u kojoj su M i R3 definisani kao i prethodno za Formulu 2a; (2) dovođenje u kontakt prvog dobijenog rastvora, koje sadrži jedinjenje 2b sa jedinjenjem Formule 3 ili njegovom kiselom soli ili sa rastvorom koji sadrži jedinjenje Formule 3 ili njegovu kiselu so, u kojoj je R1 kao što je prethodno defmisano za Formulu 1, a druga baza je u količini dovoljnoj da obrazuje drugi dobijeni rastvor koji ima pH u opsegu od oko 9 do oko 12, navedeni drugi dobijeni rastvor sadrži so jedinjenja Formule 1; i (3) dodavanje kiseline u drugi dobijeni rastvor, koji sadrži so jedinjenja Formule 1 kako bi se dobilo jedinjenje Formule 1.

2.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što R1 je opciono supstituisani ciklopropil ili opciono supstituisani fenil.

3.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 2, naznačen time što je R1 opciono supstituisani ciklopropil.

4.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 3, naznačen time što je R1 ciklopropil.

5.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je prva baza koja se dodaje u koraku (1) hidroksid alkalnog metala.

6.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 5, naznačen time što je hidroksid alkalnog metala natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid.

7.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je pH prvog dobijenog rastvora u koraku (1) u opsegu od oko 11 do oko 13.

8.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je molami odnos jedinjenja Formule 3 ili njene kisele soli prema jedinjenju Formule 2a u opsegu od oko 0. 7 do oko 0. 9.

9.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je druga baza koja se dodaje u koraku (2) hidroksid alkalnog metala.

10.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 9, naznačen time što je hidroksid alkalnog metala natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid.

11.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je pH drugog dobij enog rastvora u koraku (2) u opsegu od oko 10. 5 do oko 11. 5.

12.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 1, naznačen time što je kiselina koja se dodaje u koraku (3) mineralna kiselina.

13.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 12, naznačen time što je kiselina sumporna kiselina ili hlorovodonična kiselina.

14. Postupak za izradu jedinjenja Formule 4 u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo, naznačen time što obuhvata postupak, kao u patentnom zahtevu 1 i još sledeći korak dovođenja u kontakt jedinjenja Formule 1 sa sredstvom za hlorovanje.

15. Postupak za izradu jedinjenja Formule 6 u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo, naznačen time što obuhvata postupak, kao u patentnom zahtevu 14 i sledeći korak dovođenja u kontakt jedinjenja Formule 4 sa sredstvom za zamenu hlora.

16. Postupak za izradu jedinjenja Formule 7 u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo, naznačen time što obuhvata postupak, kao u patentnom zahtevu 15 i još jedan dodatni korak dovođenja u kontakt jedinjenja Formule 6 sa amonijakom.

17. Postupak za izradu jedinjenja Formule 8 u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo; i R4 je opciono supstituisani ugljenični deo; naznačen time što obuhvata postupak, kao u patentnom zahtevu 16 i još jedan dodatni korak dovođenja u kontakt jedinjenja Formule 7 sa sredstvom za prenošenje R4.

18.    Postupak za izradu jedinjenj a Formule 4 u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo, korišćenjem jedinjenja Formule 1, naznačen time što je jedinjenje Formule 1 proizvedeno postupkom, kao u patentnom zahtevu 1.

19. Postupak za izradu jedinjenja Formule 6 u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo, korišćenjem jedinjenja Formule 1, naznačen time što je jedinjenje Formule 1 proizvedeno postupkom, kao u patentnom zahtevu 1.

20. Postupak za izradu jedinjenja Formule 7 u kojoj R1 je H ili opciono supstituisani ugljenični deo, korišćenjem jedinjenj a Formule 1, naznačen time što je jedinjenje Formule 1 proizvedeno postupkom, kao u patentnom zahtevu 1.

21. Postupak za izradu jedinjenja Formule 8 u kojoj R je H ili opciono supstituisani ugljenični deo; i R4 je opciono supstituisani ugljenični deo; korišćenjem jedinjenja Formule 1, naznačen time što je jedinjenje Formule 1 proizvedeno postupkom, kao u patentnom zahtevu 1.

22. Postupak, kao u bilo kom od patentnih zahteva 17 do 21, naznačen time što je R: C1-C14 alkil, C2-C14 alkoksialkil, C2-C14 hidroksialkil ili benzil.

23.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 22, naznačen time što je R4 C1-C8 alkil ili C2-C8 alkoksialkil.

24.    Postupak, kao u patentnom zahtevu 23, naznačen time što je R4 C1-C4 alkil.

25. Postupak, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 24, naznačen time što je R1 ciklopropil.