CZ307091B6 - Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid - Google Patents

Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid Download PDF

Info

Publication number
CZ307091B6
CZ307091B6 CZ2012-637A CZ2012637A CZ307091B6 CZ 307091 B6 CZ307091 B6 CZ 307091B6 CZ 2012637 A CZ2012637 A CZ 2012637A CZ 307091 B6 CZ307091 B6 CZ 307091B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
vardenafil
stable pharmaceutical
tablet
stearic acid
vardenafil hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ2012-637A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2012637A3 (cs
Inventor
Jan Linek
Monika Kofránková
Pavel HanzlĂ­k
Ondřej Dammer
Marcela Tkadlecová
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2012-637A priority Critical patent/CZ307091B6/cs
Priority to PT137731717T priority patent/PT2895171T/pt
Priority to PCT/CZ2013/000104 priority patent/WO2014040577A1/en
Priority to PL13773171T priority patent/PL2895171T3/pl
Priority to ES13773171.7T priority patent/ES2642965T3/es
Priority to LTEP13773171.7T priority patent/LT2895171T/lt
Priority to EP13773171.7A priority patent/EP2895171B1/en
Priority to HUE13773171A priority patent/HUE033693T2/en
Publication of CZ2012637A3 publication Critical patent/CZ2012637A3/cs
Priority to CY20171101067T priority patent/CY1119701T1/el
Publication of CZ307091B6 publication Critical patent/CZ307091B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká stabilního farmaceutického přípravku pro orální podání Vardenafilu hydrochlorid trihydrátu a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
Farmakologicky účinná látka 2-[2ethoxy-5-(4ethyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5methyl-7propvl-3H-iinidazo[5,l-f|[l,2,3]triazin-4-on (známa též pod generickým názvem Vardenafil), Vardenafil hydrochlorid a Vardenafil hydrochlorid trihydrát jsou popsané v mezinárodní patentové přihlášce W099/24433A (BAYER, DE). Uvedené sloučeniny jsou inhibitory c-GMP metabolizujících fosfodiesteráz (PDE I, PDE II a PDE V) a jsou vhodné pro léčení kardiovaskulárních a cerebrovaskulámích nemocí a/nebo nemocí urogenitálního traktu a pro ošetření erektilní dysfunkce. Komerčně dostupná kompozice LEVITRA ® byla vyvinutá ve formě potahované tablety s okamžitým uvolňováním léčiva v třech silách 5 mg, 10 mg a 20 mg Vardenafilu ve formě hydrochlorid trihydrátu. Jádro tablety obsahuje krospovidon, magnézium stearát, mikrokrystalickou celulózu a koloidní bezvodý oxid křemičitý jako farmaceutické pomocné látky. Potah tablety obsahuje macrogol 400, hypromellosu, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý a koloidní bezvodý oxid křemičitý. Farmaceutická formulace je vyrobená suchou granulací následovanou konvenčními postupy používanými při přípravě tuhých lékových forem (EMA, Scientific discussion, 21. 10. 2005).
Experimentálně bylo zjištěno následující složení jádra tablety:
Levitra (Jádro tablety) - složení 5 mg 10 mg 20 mg
Hmotn.% mg/tbl Hmotn.% mg/tbl Hmotn.% mg/tbl
Vardenafil .HC1.3H20 6,2 5,93 9,1 11,92 12,7 23,62
Krospovidon 7,2 6,80 7,1 9,35 6,4 11,90
Magnézium stearát 0,6 0,57 0,8 1,02 0,9 1,65
Mikrokrystalická celulosa 85,6 81,30 81,9 107,28 79,7 148,28
Koloidní bezvodý oxid křemičitý 0,4 0,40 1,1 1,43 0,3 0,55
Součet 100,0 95,00 100,0 131,00 100,0 186,00
V mezinárodní patentové přihlášce W02004/006894A se uvádí, že Vardenafil hydrochlorid se vyskytuje ve čtyřech různých polymorfních formách (bezvodé modifikace I s teplotou tání 217 °C, modifikace II s teplotou tání 190 °C, modifikace III s teplotou tání 183 až 186 °C, modifikace IV s teplotou přeměny 166 °C), které můžou v závislosti od okolní vlhkosti a teploty obsahovat různé množství vody a můžou s vodou tvořit další pseudopolymorfní formy. Uvádí se, že žádná z uvedených polymorfních forem se nevytváří přednostně při pokojové teplotě, avšak na přípravu lékové formy je nutné použít účinnou látku v definované a reprodukovatelné formě. Tento problém je řešený způsobem výroby léčiva v pevné formě, při kterém se vychází z Vardenafil hydrochloridu s libovolným obsahem vody, který se provede ve formě trihydrátu tím, že v mezistupni nebo ve stavu konečného produktu se uvede do kontaktu se zvlhčeným plynem po tak dlouhou dobu, dokud se nevytvoří alespoň 90 % mol. Vardenafil hydrochlorid trihydrátu.
i
Při experimentálním testovaní v zrychlených zkouškách stability nebo při stresových testech bylo zjištěno, že v komerčně dostupném přípravku Levitra®, Vardenafil hydrochlorid trihydrát částečně přechází na Vardenafil bázi (bylo zjištěno až 20 až 30 hmotn. % báze).
Nakolik báze a sol jedné účinné látky mají obvykle rozdílnou rozpustnost, což se může projevit v rozdílné biodostupnosti, maximální koncentraci v plazmě nebo též v době dosáhnutí maximálně plazmatické koncentrace, je nutné, aby účinná látka zůstala ve farmaceutické formulaci v nezměněné formě během celé doby použitelnosti.
Uvedený problém řeší vynález poskytnutím stabilně farmaceutické kompozice obsahující Vardenafil hydrochlorid, výhodně Vardenafil hydrochlorid trihydrát, kyselinu stearovou a alespoň jednu další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Překvapivě bylo zjištěno, že farmaceutická kompozice dle vynálezu, při přípravě kterého byl použitý Vardenafil hydrochlorid ve formě trihydrátu, je stabilní a nedochází v něm ke vzniku Vardenafil báze ani k změně množství vody tj. přechodu Vardenafil hydrochlorid trihydrátu na jiný hydrát resp. bezvodou formu Vardenafil hydrochloridu, přičemž není potřebné kompozici uvést do kontaktu se zvlhčeným plynem v žádném stupni zpracování.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid trihydrát, kyselinu stearovou a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
Stabilní farmaceutický přípravek je vhodný na orální podání, přičemž je v pevné formě jako prášek, granule, tablety, filmem potažené tablety, tvrdé želatinové kapsle, výhodně ve formě tablety nebo filmem potažené tablety.
Jako farmaceuticky přijatelné pomocné látky jsou vhodné plnicí prostředky, rozvolňovadlo a případně další pomocné látky. Jako plnivo farmaceutický přípravek obsahuje mikrokrystalickou celulózu, jako rozvolňovadlo krospovidon, jako další pomocnou látku oxid křemičitý. Kyselina stearová v přípravku plní funkce kluzné látky, výhodně v množství 1 až 4 hmotn. %.
Stabilní farmaceutický přípravek je připravený granulací Vardenafil hydrochlorid trihydrátu, kyseliny stearové a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Ze směsi Vardenafil hydrochlorid trihydrát, kyseliny stearové a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky se připraví granulát, který se následně lisuje do tablety a případně se opatří potahem. Preferuje se příprava granulátu suchou granulací kompaktací, výhodně s tlakem lisování 5 až 7 MPa (50 až 70 bar).
Ve výhodném uskutečnění se do směsi pro suchou granulací přidává do 1/3 množství kyseliny stearové, zbytek se přidává ke granulátu před lisováním do tablety. Jádra tablety se případně opatří filmovým potahem při teplotě nepřesahujícím 40 °C.
Metody použité při testování stability Vardenafil hydrochlorid trihydrátu v kompozici a binárních směsí:
Stresový test - 20 tablet/jader nebo cca 5 g binární směsi bylo na Petriho misce vloženo do klimatické komory a ponecháno po dobu až 64 hodin při teplotě 80 °C a 75% relativní vlhkosti.
Zrychlený test stability - se prováděl v komoře při 40 °C a 75% relativní vlhkosti.
- 2 CZ 307091 B6
Objasnění výkresů
Obr. 1: Vznik báze u přípravku Levitra® síly 20 mg a 5 mg v zrychlených testech stability a ve stresových zkouškách
1) RTG difraktogram Vardenafil báze
2) RTG difraktogram Vardenafil hydrochlorid trihydrát
3) RTG difraktogram Levitra® 5 mg po stresovém testu (64 h, 80 °C, 75% relativní vlhkosti)
4) RTG difraktogram Levitra® 20 mg po stresovém testu (64 h, 80 °C, 75% relativní vlhkosti)
5) RTG difraktogram Levitra® 20 mg po 6 měsících zrychleném testu stability
Obr. la: NMR spektra přípravku Levitra® 20 mg a 5 mg po stresovém testu
1) I3C ss NMR spektrum Vardenafil hydrochlorid trihydrát
2) 13C ss NMR spektrum Levitra® 5 mg po stresovém testu (64 h, 80 °C, 75% relativní vlhkosti)
3) 13C ss NMR spektrum Levitra® 20 mg po stresovém testu (64 h, 80 °C, 75% relativní vlhkosti)
Obr. 2: Vznik podobného množství Vardenafil báze u formulace síly 20 mg připraveného podle Příkladu 1 (srovnávací příklad) po stresovém testu a zrychlených testech stability. Z RTG difraktogramů 3) a 4) je zřejmé, že stresový test simuluje zrychlené stability.
1) RTG difraktogram Vardenafil báze
2) RTG difraktogram Vardenafil hydrochlorid trihydrát
3) RTG difraktogram Vardenafil 20 mg po stresovém testu (40 h, 80 °C, 75% relativní vlhkosti)
4) RTG difraktogram Vardenafil 20 mg po 6 měsících zrychleném testu stability
Obr. 2a: NMR spektra formulace síly 20 mg připraveného podle Příkladu 1 (srovnávací příklad) po stresovém testu a zrychleném testu stability
1) 13C ss NMR spektrum Vardenafil hydrochlorid trihydrát
2) 13C ss NMR spektrum Vardenafil 20 mg po stresovém testu (40h, 80°C, 75 % relativní vlhkosti)
3) 13C ss NMR spektrum Vardenafil 20 mg po 6 měsících zrychleném testu stability
Obr. 3: Změna magnesia stearátu u formulace síly 5 mg připraveného podle Příkladu 1. Je zřejmé, že magnesium stearát je odpovědný za vznik báze, nakolik jeho obsah se snižuje ve zrychlených testech stability
1) RTG difraktogram Vardenafil 5 mg po 3 měsících zrychleném testu stability
2) RTG difraktogram Vardenafil 5 mg bez zatížení
3) RTG difraktogram magnesium stearát
Obr. 4: Stresový test formulace o síle 5 mg připraveného podle příkladu 3 (magnesium stearát je nahrazen talkem), při kterém nedochází ke vzniku báze
1) RTG difraktogram Vardenafil báze
2) RTG difraktogram Vardenafil hydrochlorid trihydrát
-3 CZ 307091 B6
3) RTG difraktogram Vardenafil 5 mg připraveného podle příkladu 3 po stresovém testu (64 h, 80 °C, 75% relativní vlhkosti)
Obr. 4a: NMR spektra formulace o síle 5 mg připraveného podle příkladu 3 (magnesium stearát je nahrazen talkem) po stresovém testu
1) 13C ss NMR spektrum Vardenafil báze
2) 13C ss NMR spektrum Vardenafil hydrochlorid trihydrát
3) 13C ss NMR spektrum Vardenafil 5 mg připraveného podle příkladu 3 po stresovém testu (64 h, 80 °C, 75% relativní vlhkosti)
Obr. 5: Stresový test formulace o síle 5 mg připraveného podle příkladu 5 C (magnesium stearát je nahrazen kyselinou stearovou), při kterém nedochází ke vzniku báze
1) RTG difraktogram Vardenafil báze
2) RTG difraktogram Vardenafil hydrochlorid trihydrát
3) RTG difraktogram Vardenafil 5 mg připraveného podle příkladu 5 C po stresovém testu (40 h, 80 °C, 75% relativní vlhkosti)
Obr. 5a: NMR spektra po stresovém testu formulace o síle 5 mg připraveného podle příkladu 5 C (magnesium stearát je nahrazen kyselinou stearovou)
1) 13C ss NMR spektrum Vardenafil hydrochlorid trihydrát
2) 13C ss NMR spektrum Vardenafil 5 mg připraveného podle příkladu 5 C, stresový test (40 h, 80 °C, 75% relativní vlhkosti)
-4CZ 307091 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1. Srovnávací příklad
Zentiva 5 mg 20 mg
Hmotn.% mg/tbl Hmotn.% mg/tbl
Vardenafil 488,604 g/mol 5,000 20,000
Vardenafil.HC1.3H20 579,1 g/mol 5,926 5,926 11,852 23,704
Avicel 101 87,574 87,574 81,648 163,296
SiO2 0,500 0,500 0,500 1,000
Polyplasdone XL 5,000 5,000 5,000 10,000
Magnesium stearát 1,000 1,000 1,000 2,000
Jádro tablety 100,000 200,000
Methocel (SAP- 1862) 1,5313 3,035
PEG 400 0,2940 0,583
TiO2 0,1715 0,340
Fe2O3 - žlutý 0,0031 0,039
Fe2O3 - červený 0,0001 0,003
Potah tablety 2,000 4,000
Suma 102,000 204,000
Léková forma byla připravená suchou granulací kompaktací s následným lisováním na rotačním ío tabletovacím stroji a potahováním. Suroviny Vardenafil hydrochlorid trihydrát, mikrokrystalická celulóza, polyplasdon, oxid křemičitý a magnesium stearát byly prosítovány sítem o porozitě 0,8 mm.
Směs Vardenafil hydrochlorid trihydrát, mikrokrystalická celulóza, polyplasdon a oxid křemičitý 15 se homogenizovala 10 min při 30 otáčkách za minutu. Ke směsi byla přimíchána polovina celkového množství magnesium stearátu, popř. žádný, a směs se homogenizovala 5 min při 30 otáčkách za minutu. Po následné suché granulací prováděné na kompaktoru Powtec s tlakem lisování 50 až 70 bar výsledný granulát byl sítován přes síto o porozitě 0,8 mm. K prosítovanému granulátu bylo domícháno zbylé množství magnesium stearátu a směs se homogenizovala 5 min při 20 3 0 otáčkách za minutu.
Tímto způsobem připravená tabletovina byla lisována na rotačním tabletovacím stroji. Síla 20 mg byla lisována na čočky o průměru 8 mm; síla 5 mg na čočky o průměru 6 mm. Jádra byla potaže
-5CZ 307091 B6 na methocelovou suspenzí (složení viz tabulka příkladu 1), kdy teplota uvnitř potahovacího bubnu během postřiku nepřesáhla 40 °C.
Část výsledných tablet byla ponechána před adjustací do primárního obalu minimálně 24 hod při teplotě 20 až 25 °C a relativní vlhkosti vzduchu 40 až 80 %.
Stresový test, při kterém 20 tablet/jader připravených uvedeným způsobem bylo na Petriho misce vloženo do klimatické komory a ponecháno po dobu až 64 hodin při teplotě 80 °C a 75% relativní vlhkosti, prokázal vznik Vardenafil báze tak u tablet vystavených působení vlhkého vzduchu minimálně 24 hod jako u tablet balených přímo po přípravě do primárního obalu. V případě 5 mg síly byl prokázán přechod přibližně 30 % hmotn. a v případě 20 mg síly přibližně 25 % hmotn. Vardenafil hydrochlorid trihydrátu na Vardenafil bázi. Efekt přechodu Vardenafil hydrochlorid trihydrátu na Vardenafil bázi v kompozici byl výraznější u síly 5 mg oproti síle 20 mg z důvodu neproporcionality složení, u 5 mg síly je vyšší stechiometrický poměr magnesium stearát/Vardenafil hydrochlorid trihydrát. Navíc byl pozorován i fázový posun magnesium stearátu, což vedlo k domněnce, že bazický magnesium stearát je zodpovědný za přechod Vardenafil hydrochlorid trihydrátu na Vardenafil bázi.
Dále bylo ověřeno, že na tvorbu Vardenafil bázi v kompozici nemá vliv, zda je kompaktována veškerá směs finálního složení, popř. je 50 až 100 % lubrikantu domícháno až po kompaktaci.
Příklad 2. Binární směsi
Tvorba báze
Vardenafil HC1.3H2O Ne
Magnesium stearát -
Vardenafil HC1.3H2O + Magnesium stearát (1:1 m/m) Ano
Vardenafil HC1.3H2O + Talek (1:1 m/m) Ne
Vardenafil HC1.3H2O + Stearyl fumarát sodný (1:1 m/m) Ne
Vardenafil HC1.3H2O + kyselina stearová (1:1 m/m) Ne
Byly připraveny binární směsi podle tabulky a podrobily se stresovým testům, při kterých přibližně 5g binární směsi bylo na Petriho misce vloženo do klimatické komory a ponecháno po dobu až 64 hodin při teplotě 80 °C a 75% relativní vlhkosti. Stresové testy kompatibility na binárních směsích potvrdily, že příčinou přechodu Vardenafil hydrochlorid trihydrátu na Vardenafil bázi je magnesium stearát.
-6CZ 307091 B6
Příklad 3. Kompozice obsahující talek
Kompozice se složením uvedeným v tabulce níže byla připravená postupem popsaným u příkladu 5 1, s tím rozdílem, že magnesium stearát byl nahrazen talkem.
5 mg
Hmotn.% mg/tbl
Vardenafil 488,604 g/mol 5,000
Vardenafil.HC1.3H20 579,1 g/mol 5,926 5,926
Avicel 101 83,574 83,574
SiO2 0,500 0,500
Polyplasdone XL 5,000 5,000
Talek 5,000 5,000
Jádro tablety 100,000
Methocel (SAP-1862) 1,5313
PEG 400 0,2940
TiO2 0,1715
Fe2O3 - žlutý 0,0031
Fe2O3 - červený 0,0001
Potah tablety 2,000
Suma 102,000
Stresový test, při kterém 20 tablet/jader připravených uvedeným způsobem bylo na Petriho misce ío vloženo do klimatické komory a ponecháno po dobu až 64 hodin při teplotě 80 °C a 75% relativní vlhkosti potvrdil, že k přechodu Vardenafil hydrochlorid trihydrátu na Vardenafil bázi nedochází, tj. byl vyloučen přímý vliv ostatních excipientů kompozice na tvorbu báze.
Příklad 4. Kompozice obsahující stearyl fumarát sodný
Kompozice se složením uvedeným v tabulce níže byla připravená způsobem popsaným u příkla5 du 1, s tím rozdílem, že magnesium stearát byl nahrazený stearyl fumarátem sodným.
Zentiva 5 mg
Hmotn.% mg/tbl
Vardenafil 488,604 g/mol 5,000
Vardenafil.HC1.3H20 579,1 g/mol 5,926 5,926
Avicel 101 87,574 87,574
SiO2 0,500 0,500
Polyplasdone XL 5,000 5,000
Stearyl fumarát sodný 1,000 1,000
Jádro tablety 100,000
Methocel (SAP- 1862) 1,5313
PEG 400 0,2940
TiO2 0,1715
Fe2O3 - žlutý 0,0031
Fe2O3 - červený 0,0001
Potah tablety 2,000
Suma 102,000
Stresový test, při kterém 20 tablet/jader připravených uvedeným způsobem bylo na Petriho misce 10 vloženo do klimatické komory a ponecháno po dobu až 64 hodin při teplotě 80 °C a 75% relativní vlhkosti potvrdil, že v tomto případe k přechodu VardenafU hydrochlorid trihydrátu na Vardenafil bázi nedochází.
-8CZ 307091 B6
Příklad 5. Kompozice obsahující kyselinu stearovou
Byly připraveny následující kompozice:
Exp No Vardenafil hydrochlorid trihydrát [hmotn.%] Polyplasdone XL [hmotn. %] Aerosil [hmotn. %] Kyselina stearová [hmotn. %] Avicel [hmotn. %] Avice- 1 druh Vardenafl· 1 báze
A 5,93 5,00 0,50 1,00 87,57 PH101 ne
B 5,93 5,00 0,50 1,00 87,57 PH112 ne
C 5,93 5,00 0,50 4,00 84,57 PH101 ne
D 5,93 5,00 0,50 4,00 84,57 PH112 ne
E 5,93 5,00 0,50 2,50 86,07 PH101 ne
F 5,93 5,00 0,50 2,50 86,07 PH101 ne
G 5,93 5,00 0,50 2,50 86,07 PH101 ne
Polyplasdone XL - zesíťované homopolymery N-vinyl-2-pyrrolidonu io Aerosil - koloidní bezvodý oxid křemičitý
Avicel - mikrokiystalická celulóza, PH101 - nominální střední velikost částic 50 μιη. obsah vody < 5,0 %; PH112 - nominální střední velikost částic 100 pm, obsah vody < 1,5 %
Suroviny Vardenafil hydrochlorid trihydrát, mikrokrystalická celulóza, polyplasdon, oxid křemičitý a kyselina stearová byly prosítovány sítem o porozitě 0,8 mm. Homogenizace probíhala ve 2 krocích na zařízení Turbula. Směs Vardenafil hydrochlorid trihydrát, mikrokrystalická celulóza, polyplasdon, oxid křemičitý, kyselina stearová (1/3 celkového množství) se homogenizovala 10 min při 30 otáčkách za minutu. Následná suchá granulace byla prováděna na kompaktoru 20 Powtec s tlakem lisování 5 až 7 MPa (50 až 70 bar) a výsledný granulát byl sítován přes síto o porozitě 0,8 mm. K prosítovanému granulátu bylo domícháno zbylé množství kyseliny stearové a směs se homogenizovala 5 min při 30 otáčkách za minutu. Tímto způsobem připravená tabletovina byla lisována na rotačním tabletovacím stroji na čočky o průměru 6 mm. Jádra byla potažena methocelovou suspenzí (složení identické s potahem u příkladu 1), kdy teplota uvnitř potaho25 vacího bubnu během postřiku nepřesáhla 40 °C.
-9CZ 307091 B6
Stresový test, při kterém 20 jader bylo na Petriho misce vloženo do klimatické komory a ponecháno po dobu 40 hodin při teplotě 80 °C a 75% relativní vlhkosti prokázal, že ani u jednoho složení nedochází k přechodu Vardenafil hydrochlorid trihydrátu na Vardenafil bázi po zátěžovém testu.

Claims (10)

1. Stabilní farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství Vardenafil hydrochlorid trihydrátu, kyselinu stearovou a alespoň jednu další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
2. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 4 hmotn. % kyseliny stearové.
3. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že další farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je mikrokrystalická celulóza, krospovidon, oxid křemičitý nebo jejich směs.
4. Stabilní farmaceutický přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že je v orální lékové formě pro orální podání.
5. Stabilní farmaceutický přípravek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že je ve formě tablety nebo filmem potažené tablety.
6. Způsob výroby stabilního farmaceutického přípravku definovaného v nárocích 1 až 5, vyznačující se tím, že se ze směsi Vardenafil hydrochlorid trihydrátu, kyseliny stearové a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky připraví granulát, který se následně lisuje do tablety nebo se opatří potahem ve formě filmu.
7. Způsob výroby stabilního farmaceutického přípravku podle nároku 6, vyznačující se tím, že do směsi před granulaci se přidává 1/3 množství z celkového množství kyseliny stearové a zbývající množství se přidává ke granulátu před lisováním do tablety.
8. Způsob výroby stabilního farmaceutického přípravku podle nároku 7, vyznačující se tí m , že granulát se připraví suchou granulaci, výhodně kompaktací.
9. Způsob výroby stabilního farmaceutického přípravku podle nároku 8, vyznačující se t í m , že kompaktaceje prováděna s tlakem lisování 5 až 7 MPa.
10. Způsob výroby stabilního farmaceutického přípravku podle nároku 6, vyznačující se t í m , že slisovaná tableta se opatří filmovým potahem při teplotě nepřesahujícím 40 °C.
CZ2012-637A 2012-09-14 2012-09-14 Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid CZ307091B6 (cs)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2012-637A CZ307091B6 (cs) 2012-09-14 2012-09-14 Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid
PT137731717T PT2895171T (pt) 2012-09-14 2013-09-12 Uma formulação farmacêutica estável contendo cloridrato de vardenafila
PCT/CZ2013/000104 WO2014040577A1 (en) 2012-09-14 2013-09-12 A stable pharmaceutical formulation containing vardenafil hydrochloride
PL13773171T PL2895171T3 (pl) 2012-09-14 2013-09-12 Trwały preparat farmaceutyczny zawierający chlorowodorek wardenafilu
ES13773171.7T ES2642965T3 (es) 2012-09-14 2013-09-12 Una formulación farmacéutica estable que contiene clorhidrato de Vardenafil
LTEP13773171.7T LT2895171T (lt) 2012-09-14 2013-09-12 Stabili farmacinė kompozicija, turinti vardenafilo hidrochlorido
EP13773171.7A EP2895171B1 (en) 2012-09-14 2013-09-12 A stable pharmaceutical formulation containing vardenafil hydrochloride
HUE13773171A HUE033693T2 (en) 2012-09-14 2013-09-12 Vardenafil hydrochloride containing stable drug
CY20171101067T CY1119701T1 (el) 2012-09-14 2017-10-12 Σταθερη φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει υδροχλωρικη βαρδεναφιλη

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2012-637A CZ307091B6 (cs) 2012-09-14 2012-09-14 Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2012637A3 CZ2012637A3 (cs) 2014-03-26
CZ307091B6 true CZ307091B6 (cs) 2018-01-10

Family

ID=49303670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2012-637A CZ307091B6 (cs) 2012-09-14 2012-09-14 Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP2895171B1 (cs)
CY (1) CY1119701T1 (cs)
CZ (1) CZ307091B6 (cs)
ES (1) ES2642965T3 (cs)
HU (1) HUE033693T2 (cs)
LT (1) LT2895171T (cs)
PL (1) PL2895171T3 (cs)
PT (1) PT2895171T (cs)
WO (1) WO2014040577A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160317542A1 (en) 2013-12-09 2016-11-03 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
JP7336241B2 (ja) * 2019-04-02 2023-08-31 富士化学工業株式会社 バルデナフィル含有錠剤の製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004006894A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-22 Bayer Healthcare Ag Vardenafil hydrochlorid trihydrat enthaltende arzneimittel
US20100159003A1 (en) * 2007-06-12 2010-06-24 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of a medicament comprising vardenafil hydrochloride trihydrate

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230154B1 (hu) 1997-11-12 2015-09-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004006894A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-22 Bayer Healthcare Ag Vardenafil hydrochlorid trihydrat enthaltende arzneimittel
US20100159003A1 (en) * 2007-06-12 2010-06-24 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of a medicament comprising vardenafil hydrochloride trihydrate

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COOPER, V. Brett; PEARCE, Gareth ES; PETTS, Catherine R. Quantification of crystalline forms in active pharmaceutical ingredient and tablets by X‐ray powder diffraction. Journal of pharmacy and pharmacology, 2003, 55, 1323-1329. *
WANG, Jennifer; WEN, Hong; DESAI, Divyakant. Lubrication in tablet formulations. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2010, 75, 1-15. *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2012637A3 (cs) 2014-03-26
EP2895171B1 (en) 2017-07-12
CY1119701T1 (el) 2018-06-27
EP2895171A1 (en) 2015-07-22
ES2642965T3 (es) 2017-11-20
LT2895171T (lt) 2017-12-27
PT2895171T (pt) 2017-10-18
WO2014040577A1 (en) 2014-03-20
HUE033693T2 (en) 2017-12-28
PL2895171T3 (pl) 2018-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2011098964A5 (cs)
ZA200609541B (en) Coated tablet formulation and method
EP2468361B1 (en) Vildagliptin Formulations
EP3606511B1 (en) Pharmaceutical composition comprising lenvatinib mesylate
US20120107397A1 (en) Pharmaceutical compositions of valsartan
WO2019073331A2 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF APREMILAST
TR201807978T4 (tr) Levosetirizin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzunu ve montelukast veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen bir tuzunu içeren oral uygulama için stabil farmasötik formülasyon.
JP5628910B2 (ja) ６−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシ］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジンの配合物
WO2013100112A1 (ja) アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物
US9132132B2 (en) Pharmaceutical compositions of linezolid
US20060216345A1 (en) Oral pharmaceutical composition including paroxetine
US7959948B2 (en) Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate
CZ307091B6 (cs) Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid
EP3860606B1 (en) Pharmaceutical composition comprising lenvatinib esylate or tosylate
CA2986522A1 (en) Pharmaceutical compositions
EP1864677B1 (en) Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof
CZ2011872A3 (cs) Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu
CA2652620A1 (en) Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof
JP2009001520A (ja) ジフェンヒドラミン含有固形製剤
US20150190388A1 (en) Pharmaceutical composition of moxifloxacin hydrochloride and preparation method
EP2561864B1 (en) Coated tablet comprising tianeptine and process for preparation thereof
EP3360543A1 (en) Pharmaceutical compositions of vilazodone hydrochloride
RU2410097C2 (ru) Лекарственная форма триметазидина модифицированного высвобождения и способ ее получения (варианты)
US20120225121A1 (en) Bioequivalent formulation of efavirenz
RU2530558C2 (ru) Способ получения лекарственной формы триметазидина пролонгированного действия

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120914