ES2642965T3 - Una formulación farmacéutica estable que contiene clorhidrato de Vardenafil - Google Patents
Una formulación farmacéutica estable que contiene clorhidrato de Vardenafil Download PDFInfo
- Publication number
- ES2642965T3 ES2642965T3 ES13773171.7T ES13773171T ES2642965T3 ES 2642965 T3 ES2642965 T3 ES 2642965T3 ES 13773171 T ES13773171 T ES 13773171T ES 2642965 T3 ES2642965 T3 ES 2642965T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- vardenafil
- pharmaceutical formulation
- stable pharmaceutical
- vardenafil hydrochloride
- stearic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Una formulacion farmaceutica estable que contiene clorhidrato de Vardenafil Campo tecnico
La invencion se refiere a una formulacion farmaceutica estable para la administracion oral de clorhidrato de Vardenafil y a un metodo para su preparacion.
Antecedentes de la tecnica
La sustancia farmacologicamente activa 2-[2-etoxi-5-(4-etil-pipreazina-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-
imidazo[5,1f][1,2,3]triazin-4-ona (tambien conocida con el nombre generico Vardenafil), el clorhidrato de Vardenafil y el clorhidrato de Vardenafil trihidratado se describen en la solicitud de patente internacional WO99/24433A (BAYER, DE). Los compuestos anteriormente mencionados son inhibidores de las fosfodiesterasas metabolizantes de c-GMP (PDE I, PDE II a PDE V), y son utiles para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares y/o enfermedades del tracto genitourinario y para el tratamiento de la disfuncion erectil. La composicion disponible en el mercado LEVITRA® se desarrollo en forma de un comprimido recubierto con liberacion inmediata del farmaco a tres concentraciones, 5 mg, 10 mg y 20 mg de Vardenafil en la forma de clorhidrato trihidratado. El nucleo del comprimido contiene crospovidona, estearato de magnesio, celulosa macrocristalina y dioxido de silicio anhidro coloidal como excipientes farmaceuticos. El recubrimiento del comprimido contiene macrogol 400, hipromelosa, dioxido de titanio, trioxido de hierro amarillo, trioxido de hierro rojo y dioxido de silicio anhidro coloidal. La formulacion farmaceutica se produce mediante granulacion en seco seguida de procesos convencionales usados en la preparacion de formas farmaceuticas solidas (EMA, Debate cientlfico, 21 de octubre de 2005).
Se ha determinado experimentalmente la siguiente composicion del nucleo del comprimido:
- Composicion (nucleo del comprimido) - Levitra
- 5 mg 10 mg 20 mg
- % en peso mg/com- primido % en peso mg/com- primido % en peso mg/com- primido
- VardenafiPHCP3H2O
- 6,2 5,93 9,1 11,92 12,7 23,62
- Crospovidona
- 7,2 6,80 7,1 9,35 6,4 11,90
- Estearato de magnesio
- 0,6 0,57 0,8 1,02 0,9 1,65
- Celulosa microcristalina
- 85,6 81,30 81,9 107,28 79,7 148,28
- Oxido de silicio anhidro coloidal
- 0,4 0,40 1,1 1,43 0,3 0,55
- Suma
- 100,0 95,00 100,0 131,00 100,0 186,00
La solicitud de patente internacional WO2004/006894A dice que el clorhidrato de Vardenafil se produce en cuatro formas polimorficas diferentes (modificacion anhidra I con la temperatura de fusion de 217 °C, modificacion II con la temperatura de fusion de 190 °C, modificacion III con la temperatura de fusion 183-186 °C, modificacion IV con la temperatura de transformacion de 166 °C) que, dependiendo de la humedad y de la temperatura ambiental, contienen cantidades variables de agua y pueden formar otras formas pseudopolimorfas con el agua. La solicitud menciona que ninguna de estas formas polimorficas se forma preferentemente a temperatura ambiente, pero, para la preparacion de una forma farmaceutica, la sustancia activa tiene que usarse en una forma definida y reproducible. Este problema se resuelve mediante un metodo de produccion del farmaco en forma solida, que parte del clorhidrato de Vardenafil con un contenido arbitrario de agua, que se lleva a cabo en forma trihidratada al exponerlo a un gas humidificado en una etapa intermedia o en el estado del producto acabado hasta que se formen al menos un 90 % en moles de clorhidrato de Vardenafil trihidratado.
Durante los ensayos experimentales en ensayos de estabilidad acelerada o en ensayos de esfuerzo, se ha encontrado que el clorhidrato de Vardenafil trihidratado de la preparacion disponible en el mercado Levitra® pasa parcialmente a la base de Vardenafil (se ha encontrado del 20 al 30 % en peso de la base).
En la medida en que la base y una sal de una sustancia activa suelen presentar diferentes solubilidades, que pueden manifestarse en diferentes disponibilidades biologicas, concentraciones maximas en plasma o tiempos de obtencion de la maxima concentracion en plasma, es necesario que la sustancia activa permanezca inalterada en la formulacion farmaceutica durante todo el perlodo de uso.
La presente invencion resuelve el problema anteriormente mencionado proporcionando una composicion farmaceutica estable que contiene clorhidrato de Vardenafil, preferentemente clorhidrato de Vardenafil trihidratado, acido estearico y al menos otro excipiente farmaceuticamente aceptable. Se ha descubierto sorprendentemente que la formulacion farmaceutica de acuerdo con la invencion, para cuya preparacion se uso clorhidrato de Vardenafil en la forma trihidratada, es estable y no se produce la formacion de la base de Vardenafil ni el cambio de la cantidad de agua, es decir, la transicion de clorhidrato de Vardenafil trihidratado a otra forma hidratada o anhidra de clorhidrato
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de Vardenafil, mientras que la composicion no necesita ponerse en contacto con gas humidificado en ninguna etapa de procesamiento.
Divulgacion de la invencion
La invencion proporciona una formulacion farmaceutica estable que contiene clorhidrato de Vardenafil o, preferentemente, clorhidrato de Vardenafil trihidratado, acido estearico y al menos otro excipiente farmaceuticamente aceptable.
La formulacion farmaceutica estable es adecuada para la administracion oral, mientras que se encuentra en una forma solida tal como en polvo, granulos, comprimidos recubiertos, capsulas de gelatina dura, preferentemente en forma de un comprimido o un comprimido recubierto con pellcula.
Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen cargas, agentes disgregantes y, opcionalmente, excipientes. La formulacion farmaceutica contiene celulosa microcristalina como carga, crospovidona como disgregante y dioxido de silicio como otro excipiente. El acido estearico cumple el papel de un deslizante en la formulacion, preferentemente en una cantidad del 1 al 4 % en peso.
La formulacion farmaceutica estable se prepara mediante la granulacion de clorhidrato de Vardenafil, preferentemente, clorhidrato de Vardenafil trihidratado, acido estearico y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Se prepara un granulado a partir de una mezcla de clorhidrato de Vardenafil, preferentemente clorhidrato de Vardenafil trihidratado, acido estearico y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, granulado que, a continuacion, se comprime en comprimidos y, opcionalmente, se proporciona con un recubrimiento. Se prefiere la preparacion del granulado mediante granulacion en seco por compactacion, preferentemente con presiones de compresion de 5 a 7 MPa (50 a 70 bar).
En una realization preferida, se anade 1/3 de la cantidad de acido estearico a la mezcla para la granulacion en seco, anadiendose el resto al granulado antes de la compresion en comprimidos. Los nucleos de los comprimidos se recubren opcionalmente con una pellcula a una temperatura que no supera los 40 °C.
Los metodos usados para el ensayo de la estabilidad del clorhidrato de Vardenafil, preferentemente del clorhidrato de Vardenafil trihidratado, en una composicion y en mezclas binarias son los siguientes:
Ensayo de esfuerzo - Se colocaron 20 comprimidos/nucleos o aprox. 5 g de la mezcla binaria, en una placa de Petri, en una camara climatica y se dejaron a una temperatura de 80 °C y a una humedad relativa del 75 % durante 64 horas.
Ensayo de estabilidad acelerada - se realizo en una camara a 40 °C y 75 % de humedad relativa.
Breve descripcion de los dibujos
Fig. 1 : Formation de la base de la preparacion de Levitra® que tiene las concentraciones de 20 mg y 5 mg en ensayos de estabilidad acelerada y en ensayos de esfuerzo:
1) Patron de difraccion de rayos X de base de Vardenafil;
2) Patron de difraccion de rayos X de clorhidrato de Vardenafil trihidratado;
3) Patron de difraccion de rayos X de Levitra® 5 mg tras un ensayo de esfuerzo (64 h, 80 °C, 75 % de humedad relativa);
4) Patron de difraccion de rayos X de Levitra® 20 mg tras un ensayo de esfuerzo (64 h, 80 °C, 75 % de humedad relativa);
5) Patron de difraccion de rayos X de Levitra® 20 mg tras un ensayo de estabilidad acelerada de 6 meses.
Fig. 1a: Espectros de RMN de la preparacion de Levitra® 20 mg y 5 mg despues de un ensayo de esfuerzo:
1) Espectro de RMN ss de 13C de clorhidrato de Vardenafil trihidratado;
2) Espectro de RMN ss de 13C de Levitra® 5 mg tras un ensayo de esfuerzo (64 h, 80 °C, 75 % de humedad relativa);
3) Espectro de RMN ss de 13C de Levitra® 20 mg tras un ensayo de esfuerzo (64 h, 80 °C, 75 % de humedad relativa).
Fig. 2 : Formacion de cantidades similares de la base de Vardenafil en una formulacion que tiene la concentration de 20 mg, preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 (ejemplo comparativo) tras un ensayo de esfuerzo y ensayos de estabilidad acelerada. Puede observarse a partir de los patrones de difraccion de rayos X 3) y 4) que el ensayo de esfuerzo simula estabilidades aceleradas.
1) Patron de difraccion de rayos X de base de Vardenafil;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
2) Patron de difraccion de rayos X de clorhidrato de Vardenafil trihidratado;
3) Patron de difraccion de rayos X de Vardenafil 20 mg tras un ensayo de esfuerzo (40 h, 80 °C, 75 % de humedad relativa);
4) Patron de difraccion de rayos X de Vardenafil 20 mg tras un ensayo de estabilidad acelerada de 6 meses.
Fig. 2a: Espectros de RMN de una formulacion que tiene la concentracion de 20 mg preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 (ejemplo comparativo) tras un ensayo de esfuerzo y un ensayo de estabilidad acelerada:
1) Espectro de RMN ss de 13C de clorhidrato de Vardenafil trihidratado;
2) Espectro de RMN ss de 13C de Vardenafil 20 mg tras un ensayo de esfuerzo (40h h, 80 °C, 75 % de humedad relativa);
3) Espectro de RMN ss de 13C de Vardenafil 20 mg tras un ensayo de estabilidad acelerada de 6 meses.
Fig. 3 : Cambio del estearato de magnesio en una formulacion que tiene la concentracion de 5 mg preparada de acuerdo con el Ejemplo 1. Parece que el estearato de magnesio es responsable de la formation de la base, ya que su contenido disminuye en los ensayos de estabilidad acelerada:
1) Patron de difraccion de rayos X de Vardenafil 5 mg tras un ensayo de estabilidad acelerada de 3 meses.
2) Patron de difraccion de rayos X de Vardenafil 5 mg sin carga;
3) Patron de difraccion de rayos X de estearato de magnesio.
Fig. 4: Ensayo de esfuerzo de una formulacion que tiene la concentracion de 5 mg preparada de acuerdo con el
Ejemplo 3 (estearato de magnesio reemplazado por talco) durante el que no se forma base:
1) Patron de difraccion de rayos X de base de Vardenafil;
2) Patron de difraccion de rayos X de clorhidrato de Vardenafil trihidratado;
3) Patron de difraccion de rayos X de Vardenafil 5 mg preparado de acuerdo con el Ejemplo 3 tras un ensayo
de esfuerzo (64 h, 80 °C, 75 % de humedad relativa);
Fig. 4a: Espectros de RMN de una formulacion que tiene la concentracion de 5 mg preparada de acuerdo con el Ejemplo 3 (estearato de magnesio reemplazado por talco) tras un ensayo de esfuerzo:
1) Espectro de RMN ss de 13C de base de Vardenafil;
2) Espectro de RMN ss de 13C de clorhidrato de Vardenafil trihidratado;
3) Espectro de RMN ss de 13C de Vardenafil 5 mg preparado de acuerdo con el Ejemplo 3 tras un ensayo de
esfuerzo (64 h, 80 °C, 75 % de humedad relativa).
Fig. 5: Ensayo de esfuerzo de una formulacion que tiene la concentracion de 5 mg preparada de acuerdo con el Ejemplo 5 C (el estearato de magnesio se reemplaza por acido estearico) durante el que no se forma base:
1) Patron de difraccion de rayos X de base de Vardenafil;
2) Patron de difraccion de rayos X de clorhidrato de Vardenafil trihidratado;
3) Patron de difraccion de rayos X de Vardenafil 5 mg preparado de acuerdo con el Ejemplo 5 C tras un ensayo de esfuerzo (40 h, 80 °C, 75 % de humedad relativa).
Fig. 5a: Espectros de RMN tras un ensayo de esfuerzo de una formulacion que tiene la concentracion de 5 mg preparada de acuerdo con el Ejemplo 5 C (el estearato de magnesio se reemplaza por acido estearico):
1) Espectro de RMN ss de 13C de clorhidrato de Vardenafil trihidratado;
2) Espectro de RMN ss de 13C de Vardenafil 5 mg preparado de acuerdo con el Ejemplo 5 C tras un ensayo de esfuerzo (40 h, 80 °C, 75 % de humedad relativa).
Ejemplos
Ejemplo 1. Ejemplo comparativo
- Zentiva
- 5 mg 20 mg
- % en peso mg/ comprimido % en peso mg/ comprimido
- Vardenafil
- 488,604 g/mol 5,000 20,000
- VardenafiPHCP3H2O
- 579,1 g/mol 5,926 5,926 11,852 23,704
- Avicel 101
- 87,574 87,574 81,648 163,296
- SiO2
- 0,500 0,500 0,500 1,000
- Poliplasdona XL
- 5,000 5,000 5,000 10,000
- Estearato de magnesio
- 1,000 1,000 1,000 2,000
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- Nucleo del comprimido
- 100,000 200,000
- Methocel (SAP-1862)
- 1,5313 3,035
- PEG 400
- 0,2940 0,583
- TiO2
- 0,1715 0,340
- Fe2O3 - amarillo
- 0,0031 0,039
- Fe2O3 - rojo
- 0,0001 0,003
- Recubrimiento del comprimido
- 2,000 4,000
- Suma
- 102,000 204,000
Se prepare una forma farmaceutica usando un metodo de granulacion en seco por compactacion con la posterior compresion en una maquina rotatoria de formacion de comprimidos y el recubrimiento. Se tamizaron las materias primas clorhidrato de Vardenafil trihidratado, celulosa microcristalina, poliplasdona, dioxido de silicio y estearato de magnesio a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,8 mm. Se homogenizo una mezcla de clorhidrato de Vardenafil trihidratado, celulosa microcristalina, poliplasdona y dioxido de silicio a 30 rpm durante 10 min. Se anadio a la mezcla una mitad de la cantidad total de o, como alternativa, sin estearato de magnesio a la mezcla, y se homogeneizo la mezcla a 30 rpm durante 5 min. Tras la subsiguiente granulacion en seco llevada a cabo en un compactador Powtec con la presion de compresion de 5 a 7 MPa (50-70 bar), se tamizo el granulado resultante a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,8 mm. Se mezclo la cantidad restante de estearato de magnesio con el granulado tamizado y se homogeneizo la mezcla a 30 rpm durante 5 min. As! pues, se comprimio la mezcla de formacion de comprimidos preparada en una maquina rotatoria de formacion de comprimidos. La concentracion de 20 mg se comprimio hasta formar comprimidos en forma lenticular con el diametro de 8 mm, la concentracion de 5 mg se comprimio a comprimidos en forma lenticular con el diametro de 6 mm. Los nucleos se recubrieron con una suspension de Methocel (vease la tabla del Ejemplo 1 para la composicion), de modo que la temperatura del interior del tambor de recubrimiento no superara los 40 °C durante la pulverizacion.
Se dejo una parte de los comprimidos resultantes a una temperatura de 20-25 °C y una humedad relativa del aire del 40 al 80 % durante al menos 24 horas antes de llenar en el envase primario.
Un ensayo de esfuerzo, durante el que se introdujeron 20 comprimidos/nucleos preparados de la manera anteriormente mencionada en una camara climatica en una placa de Petri, y se dejaron a la temperatura de 80 °C y humedad relativa del 75 % durante 64 horas, demostro la formacion de base de Vardenafil tanto en los comprimidos expuestos al aire humedo durante al menos 24 horas como en los comprimidos con los que se lleno el envase primario inmediatamente despues de la preparation. Aproximadamente el 30 % en peso de clorhidrato de Vardenafil trihidratado paso a base de Vardenafil en el caso de la concentracion de 5 mg, y aproximadamente el 25 % en peso en el caso de la concentracion de 20 mg. El efecto de la transformation del clorhidrato de Vardenafil trihidratado en la base de Vardenafil en la composicion fue mas pronunciado a la concentracion de 5 mg en comparacion con la concentracion de 20 mg, debido a la falta de proporcionalidad de la composicion. La concentracion de 5 mg presenta una relation estequiometrica mas alta de estearato de magnesio/clorhidrato de Vardenafil trihidratado. Ademas, se observo un cambio de fase del estearato de magnesio, lo que llevo a la suposicion de que el estearato de magnesio basico era responsable de la transformacion del clorhidrato de Vardenafil trihidratado en base de Vardenafil.
Se ha comprobado ademas que no tiene influencia sobre la formacion de la base de Vardenafil en la composicion si se compacta toda la mezcla de la composicion final o si, posiblemente, solo se anade del 50 al 100 % del lubricante despues de la compactacion.
Ejemplo 2. Mezclas binarias
- Formacion de la base
- HCl de VardenafiP3H2O
- No
- Estearato de magnesio
- -
- HCl de VardenafiP3H2O + Estearato de magnesio (1:1 m/m)
- SI
- HCl de VardenafiP3H2O + Talco (1:1 m/m)
- No
- HCl de VardenafiP3H2O + Estearil-fumarato sodico (1:1 m/m)
- No
- HCl de VardenafiP3H2O + Acido estearico (1:1 m/m)
- No
La mezcla de clorhidrato de Vardenafil trihidratado y acido estearico es de acuerdo con la invention.
Las mezclas binarias se prepararon de acuerdo con la tabla y se sometieron a ensayos de esfuerzo durante los que se introdujeron aproximadamente 5 g de la mezcla primaria en una placa de Petri en la camara climatica, y se dejaron a la temperatura de 80 °C y humedad relativa del 75 % durante 64 horas. Los ensayos de esfuerzo de la compatibilidad en las mezclas binarias han confirmado que la causa de la transformacion del clorhidrato de Vardenafil trihidratado en base de Vardenafil fue el estearato de magnesio.
5
10
15
20
25
Ejemplo 3. Composicion que contiene talco (ejemplo de referenda)
Se preparo una composicion que contenla los ingredientes mostrados en la siguiente tabla usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1; sin embargo, se reemplazo el estearato de magnesio por talco.
- 5 mg
- % en peso mg/comprimido
- Vardenafil
- 488,604 g/mol 5,000
- HCl de Vardenafih3H2O
- 579,1 g/mol 5,926 5,926
- Avicel 101
- 83,574 83,574
- SiO2
- 0,500 0,500
- Poliplasdona XL
- 5,000 5,000
- Talco
- 5,000 5,000
- Nucleo del comprimido
- 100,000
- Methocel (SAP-1862)
- 1,5313
- PEG 400
- 0,2940
- TiO2
- 0,1715
- Fe2O3 - amarillo
- 0,0031
- Fe2O3 - roio
- 0,0001
- Recubrimiento del comprimido
- 2,000
- Suma
- 102,000
Un ensayo de esfuerzo, durante el que se introdujeron 20 comprimidos/nucleos preparados de la manera anteriormente mencionada en una camara climatica en una placa de Petri, y se dejaron a la temperatura de 80 °C y humedad relativa del 75 % durante hasta 64 horas, ha confirmado que no se produjo ninguna transformacion de clorhidrato de Vardenafil trihidratado en base de Vardenafil, es decir, se excluyo una influencia directa del resto de excipientes de la composicion sobre la formacion de la base.
Ejemplo 4. Composicion que contiene estearil-fumarato de sodio (ejemplo de referencia)
Se preparo una composicion que contenla los ingredientes mostrados en la siguiente tabla usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1; sin embargo, se reemplazo el estearato de magnesio por estearil-fumarato de sodio.
- Zentiva
- 5 mg
- % en peso mg/comprimido
- Vardenafil
- 488,604 g/mol 5,000
- HCl de VardenafiF3H2O
- 579,1 g/mol 5,926 5,926
- Avicel 101
- 87,574 87,574
- SiO2
- 0,500 0,500
- Poliplasdona XL
- 5,000 5,000
- Estearil-fumarato de sodio
- 1,000 1,000
- Nucleo del comprimido
- 100,000
- Methocel (SAP-1862)
- 1,5313
- PEG 400
- 0,2940
- TiO2
- 0,1715
- Fe2O3 - amarillo
- 0,0031
- Fe2O3 - rojo
- 0,0001
- Recubrimiento del comprimido
- 2,000
- Suma
- 102,000
Un ensayo de esfuerzo, durante el que se introdujeron 20 comprimidos/nucleos preparados de la manera anteriormente mencionada en una camara climatica en una placa de Petri, y se dejaron a la temperatura de 80 °C y humedad relativa del 75 % durante hasta 64 horas, ha confirmado que no se produjo ninguna transformacion de clorhidrato de Vardenafil trihidratado en base de Vardenafil.
Ejemplo 5. Composiciones que contienen acido estearico
Se prepararon las siguientes composiciones:
- Exp n.°
- Clorhidrato de Vardenafil trihidratado [% en peso] Poliplasdona XL [% en peso] Aerosil [% en peso] Acido estearico [% en peso] Avicel [% en peso] Tipo de Avicel Base de Vardenafil
- A
- 5,93 5,00 0,50 1,00 87,57 PH101 no
- B
- 5,93 5,00 0,50 1,00 87,57 PH112 no
- C
- 5,93 5,00 0,50 4,00 84,57 PH101 no
- D
- 5,93 5,00 0,50 4,00 84,57 PH112 no
- E
- 5,93 5,00 0,50 2,50 86,07 PH101 no
- F
- 5,93 5,00 0,50 2,50 86,07 PH101 no
- G
- 5,93 5,00 0,50 2,50 86,07 PH101 no
Poliplasdona XL - homopollmeros reticulados de W-vinil-2-pirrolidona Aerosil - dioxido de silicio anhidro coloidal
Avicel - celulosa microcristalina, PH101 - tamano medio de partlcula nominal de 50 pm, contenido de agua < 5,0 %; PH112 - tamano medio de particula nominal de 100 pm, contenido de agua < 1.5 %.______________
Se tamizaron las materias primas clorhidrato de Vardenafil trihidratado, celulosa microcristalina, poliplasdona, dioxido de silicio y acido estearico a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,8 mm. La homogenizacion se llevo a cabo en 2 etapas en un dispositivo Turbula. Se homogenizo una mezcla de clorhidrato de Vardenafil 5 trihidratado, celulosa microcristalina, poliplasdona, dioxido de silicio, acido estearico (1/3 de la cantidad total) a 30 rpm durante 10 min. La posterior granulacion en seco se llevo a cabo en un compactador Powtec con una presion de compresion de 5 - 7 MPa (50 a 70 bar), y se tamizo el granulado resultante a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,8 mm. La cantidad restante de acido estearico se mezclo con el granulado tamizado, y la mezcla se homogeneizo a 30 rpm durante 5 min. As! pues, se comprimio la mezcla de formacion de comprimidos preparada en 10 una maquina rotatoria de formacion de comprimidos hasta formarse comprimidos de forma lenticular con un diametro de 6 mm. Los nucleos se recubrieron con una suspension de Methocel (composicion identica al recubrimiento del Ejemplo 1), de modo que la temperatura en el interior del tambor de recubrimiento no superara los 40 °C durante la pulverizacion.
15 Un ensayo de esfuerzo, durante el que se introdujeron 20 nucleos en una placa de Petri en una camara climatica y se dejaron a la temperatura de 80 °C y humedad relativa del 75 % durante 40 horas, demostro que nada de la composicion presento transformation del clorhidrato de Vardenafil trihidratado en base de Vardenafil tras el ensayo de esfuerzo.
Claims (11)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Una formulacion farmaceutica estable caracterizada por que contiene una cantidad eficaz de clorhidrato de Vardenafil o clorhidrato de Vardenafil trihidratado, acido estearico y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable adicional.
- 2. La formulacion farmaceutica estable de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que contiene clorhidrato de Vardenafil trihidratado.
- 3. La formulacion farmaceutica estable de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que contiene del 1 al 4 % en peso de acido estearico.
- 4. La formulacion farmaceutica estable de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que dicho excipiente farmaceuticamente aceptable adicional es celulosa microcristalina, crospovidona, dioxido de silicio o una mezcla de los mismos.
- 5. La formulacion farmaceutica estable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que es una forma farmaceutica oral (para administracion oral).
- 6. La formulacion farmaceutica estable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que esta en forma de un comprimido o de un comprimido recubierto con una pellcula.
- 7. Un proceso de produccion de la formulacion farmaceutica estable segun lo definido en las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que se prepara un granulado a partir de una mezcla de clorhidrato de Vardenafil o de clorhidrato de Vardenafil trihidratado, acido estearico y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, granulado que, posteriormente, se comprime en forma de comprimidos y, opcionalmente, se dota de un recubrimiento en forma de una pellcula.
- 8. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado por que se anade 1/3 de la cantidad de la cantidad total de acido estearico a la mezcla antes de la granulacion y la cantidad restante se anade al granulado antes de la comprension en forma de comprimidos.
- 9. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 8, caracterizado por que el granulado se prepara mediante granulacion en seco, preferentemente, compactacion.
- 10. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizado por que la compactacion se lleva a cabo con la presion de compresion de 5 a 7 MPa.
- 11. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado por que el comprimido formado por compresion se dota de un recubrimiento de pellcula a una temperatura no superior a 40 °C.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120637 | 2012-09-14 | ||
| CZ2012-637A CZ307091B6 (cs) | 2012-09-14 | 2012-09-14 | Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid |
| PCT/CZ2013/000104 WO2014040577A1 (en) | 2012-09-14 | 2013-09-12 | A stable pharmaceutical formulation containing vardenafil hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2642965T3 true ES2642965T3 (es) | 2017-11-20 |
Family
ID=49303670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13773171.7T Active ES2642965T3 (es) | 2012-09-14 | 2013-09-12 | Una formulación farmacéutica estable que contiene clorhidrato de Vardenafil |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2895171B1 (es) |
| CY (1) | CY1119701T1 (es) |
| CZ (1) | CZ307091B6 (es) |
| ES (1) | ES2642965T3 (es) |
| HU (1) | HUE033693T2 (es) |
| LT (1) | LT2895171T (es) |
| PL (1) | PL2895171T3 (es) |
| PT (1) | PT2895171T (es) |
| WO (1) | WO2014040577A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160317542A1 (en) | 2013-12-09 | 2016-11-03 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| JP7336241B2 (ja) * | 2019-04-02 | 2023-08-31 | 富士化学工業株式会社 | バルデナフィル含有錠剤の製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1049695E (pt) | 1997-11-12 | 2002-07-31 | Bayer Ag | Imidazotriazinonas 2-fenil substituidas enquanto inibidores de fosfodiesterase |
| DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE102007027067A1 (de) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat |
-
2012
- 2012-09-14 CZ CZ2012-637A patent/CZ307091B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-09-12 WO PCT/CZ2013/000104 patent/WO2014040577A1/en active Application Filing
- 2013-09-12 LT LTEP13773171.7T patent/LT2895171T/lt unknown
- 2013-09-12 PT PT137731717T patent/PT2895171T/pt unknown
- 2013-09-12 HU HUE13773171A patent/HUE033693T2/en unknown
- 2013-09-12 ES ES13773171.7T patent/ES2642965T3/es active Active
- 2013-09-12 EP EP13773171.7A patent/EP2895171B1/en active Active
- 2013-09-12 PL PL13773171T patent/PL2895171T3/pl unknown
-
2017
- 2017-10-12 CY CY20171101067T patent/CY1119701T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ307091B6 (cs) | 2018-01-10 |
| HUE033693T2 (en) | 2017-12-28 |
| CZ2012637A3 (cs) | 2014-03-26 |
| CY1119701T1 (el) | 2018-06-27 |
| PL2895171T3 (pl) | 2018-01-31 |
| LT2895171T (lt) | 2017-12-27 |
| WO2014040577A1 (en) | 2014-03-20 |
| PT2895171T (pt) | 2017-10-18 |
| EP2895171A1 (en) | 2015-07-22 |
| EP2895171B1 (en) | 2017-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2325219T3 (es) | Formulaciones secas de aripiprazol. | |
| ES2694224T3 (es) | Comprimido de desintegración oral y procedimiento para producir el mismo | |
| JP2011098964A5 (es) | ||
| TWI444367B (zh) | 組合療法用之錠劑 | |
| ES2548535T3 (es) | Formulaciones a base de nalbufina y sus utilizaciones | |
| CA3077768A1 (en) | Pharmaceutical compositions of apremilast | |
| CA2532485A1 (en) | Tablets containing ambroxol | |
| JP5628910B2 (ja) | ６−（５−クロロ−２−ピリジル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルオキシ］−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジンの配合物 | |
| ES2384740T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas que comprenden clopidogrel | |
| ES2642965T3 (es) | Una formulación farmacéutica estable que contiene clorhidrato de Vardenafil | |
| AU2010259003A1 (en) | A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| KR102024120B1 (ko) | 신규한 (트리메톡시페닐아미노)피리미디닐 제형 | |
| TW202019430A (zh) | 含有難溶性鹼性藥劑的醫藥組成物 | |
| US20110009416A1 (en) | PH INDEPENDENT FORMULATIONS OF 6-(5-CHLORO-2-PYRIDYL)-5-[(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)CARBONYLOXY]-7-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-PYRROLO[3,4-b]PYRAZINE | |
| KR101853347B1 (ko) | 콜린 알포세레이트-함유 정제 및 이의 제조방법 | |
| WO2013114400A2 (en) | Compressed pharmaceutical compositions of atypical antipsychotics | |
| JP2017031117A (ja) | 光安定性を向上した、イミダフェナシン製剤 | |
| JP2016079102A (ja) | ソリフェナシン含有製剤 | |
| EP2243468A1 (en) | Orally Disintegrating Dimebolin Compositions | |
| EP3632436B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising lenvatinib salts | |
| KR20080112937A (ko) | 디펜히드라민 함유 고형 제제 | |
| JP6439503B2 (ja) | 固形製剤 | |
| JP7515533B2 (ja) | デスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤 | |
| JP2017137255A (ja) | 着色素錠のアムロジピン含有配合錠 | |
| JP2024020176A (ja) | デスロラタジンを含有する医薬組成物 |