JP7515533B2

JP7515533B2 - デスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤

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Publication number: JP7515533B2
Application number: JP2022074337A
Authority: JP
Inventors: 咲希南岡; 辰馬増井
Original assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2022-04-28
Filing date: 2022-04-28
Publication date: 2024-07-12
Anticipated expiration: 2042-04-28
Also published as: JP2023163422A

Description

本発明は、光安定性が向上したデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤に関する。特に、デスロラタジンのＮ－ホルミル体の生成を抑制したデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤に関する。

デスロラタジン（８－Ｃｈｌｏｒｏ－１１－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－４－ｙｌｉｄｅｎｅ）－６，１１－ｄｉｈｙｄｒｏ－５Ｈ－ｂｅｎｚｏ［５，６］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａ［１，２－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ）は、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症）に伴うそう痒の治療薬として知られている。

一方、デスロラタジンは、酸性の賦形剤との組み合わせにより、類縁物質としてＮ-ホルミル体を生成することが知られている。例えば、特許文献１には、塩基性塩及び崩壊剤を含有する薬学的組成物が酸性賦形剤を実質的に含有しないことにより、デスロラタジンの室温、加湿条件下での長期保存後の類縁物質生成を抑制する方法が開示されている。特許文献１の薬学的組成物が含まない酸性の賦形剤として、ステアリン酸、ポビドン、クロスポビドン、ラクトース、ラクトースモノヒドレート、安息香酸ナトリウム及びＧｌｙｃｅｒｙｌＢｅｈｅｎａｔｅＮＦが例示されている。

また、デスロラタジンには苦味があるため、苦味を有する有効成分においてはその苦味を抑制する目的でフィルムコーティング錠剤とすることがある。そして、フィルムコーティング錠剤では光安定化などの副次的な効果もあわせて得られることもあるが、非特許文献１には、フィルムコーティング錠剤を光照射下においた場合、デスロラタジンの類縁物質が増加することが記載されている。しかし、非特許文献１には、光の影響により増加する類縁物質がどのような物質であるのか、その構造を含めて特定されていない。一方、特許文献１にはデスロラタジンの分解物としてＮ－ホルミル体が記載されており、当該分解物を抑制するために酸性の賦形剤を含まない処方とすることが提案されていた。しかしながら、非特許文献１の類縁物質がＮ－ホルミル体であるか否かについては現時点でも不明であり、光の影響により増加する類縁物質を抑制する手段を予測することは困難であった。

特許第３２２４３７９号公報

デザレックス（登録商標）錠５ｍｇ医薬品インタビューフォーム２０２１年６月改訂（第７版）

本発明の一実施形態は、光安定性が向上したデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤を提供することを目的の一つとする。特に、デスロラタジンのＮ－ホルミル体の生成を抑制したデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤を提供することを目的の一つとする。

本発明の一実施形態によると、デスロラタジンを含む素錠と、素錠を被覆するフィルムと、を含み、フィルムが、マクロゴールと酸化チタンとの組み合わせを実質的に含まない、デスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤が提供される。

フィルムが、マクロゴール、又は酸化チタンの何れか一方を含んでもよい。

フィルムが、マクロゴールを除く可塑剤、及び酸化チタンを含んでもよい。

可塑剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸トリエチル、トリアセチン及びプロピレングリコールからなる群から選択されてもよい。

本発明の一実施形態によると、光安定性が向上したデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤が提供される。特に、本発明の一実施形態によると、デスロラタジンのＮ－ホルミル体の生成を抑制したデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤が提供される。

実施例１～２及び比較例１のフィルムコーティング錠剤における光照射後のデスロラタジンのＮ－ホルミル体の増加量を示す図である。実施例３～６のフィルムコーティング錠剤における光照射後のデスロラタジンのＮ－ホルミル体の増加量を示す図である。

以下、図面を参照して本発明に係るデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤について説明する。なお、本発明のデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。なお、本実施の形態及び後述する実施例で参照する図面において、同一部分又は同様な機能を有する部分には同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。

本発明に係るデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤は、デスロラタジンを含む素錠と、素錠を被覆するフィルムと、を含む。

［素錠］
本発明の一実施形態において、素錠は、例えば、デスロラタジンを１錠あたり５ｍｇ含むことができるが、本実施形態に係るデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤におけるデスロラタジンの含有量は、これに限定されず、治療効果を得られる範囲で任意に設定可能である。

本発明の一実施形態において、素錠は、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムの炭酸塩、リン酸塩、ケイ酸塩及び硫酸塩等の塩基性塩を含む。塩基性塩として、硫酸カルシウム無水物、硫酸カルシウムの水和物（例えば、硫酸カルシウム二水和物）、硫酸マグネシウム無水物、硫酸マグネシウムの水和物、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム無水物、三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、トリケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウムアルミニウムを例示することができるが、これらに限定されるものでない。

本発明の一実施形態において、素錠は、崩壊剤を含む。崩壊剤としては、結晶性セルロース、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及び粉糖を例示することができるが、これらに限定されるものでない。

本発明の一実施形態において、素錠は、結合剤を含む。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、コポビドン（ビニルピロリドンと他のビニル誘導体のコポリマー）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、部分アルファ化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）を例示することができるが、これらに限定されるものでない。

本発明の一実施形態において、素錠は、滑沢剤を含む。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、マクロゴール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸を例示することができるが、これらに限定されるものでない。

［素錠の製造方法］
本発明の一実施形態において、素錠は乾式法又は湿式法により製造することができる。乾式法として、例えば、直接打錠法を好適に用いることができる。具体的には、、デスロラタジンとともに、上記の添加剤から選択した添加剤を均質に混合し、得られた混合物を打錠することにより素錠を製造する。このとき、上記の添加剤以外の添加剤をさらに加えてもよい。素錠は、通常用いられる打錠機で圧縮成形することにより製造することができる。成形に関しては、どのような形状をも採用することができ、例えば、タブレット型、楕円形、球形、又は棒状型の形状に成形することができる。

［フィルム］
本発明の一実施形態において、デスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤のフィルムは、マクロゴールと酸化チタンとの組み合わせを実質的に含まない。本明細書において、「マクロゴールと酸化チタンとの組み合わせを実質的に含まない」とは、フィルムが、マクロゴールと酸化チタンとを同時に含まない、即ち、マクロゴールと酸化チタンの何れか一方のみを含むか、マクロゴールと酸化チタンの何れか一方が、デスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤において、光照射前（製造直後）から総照度として１２０万ｌｘ・ｈｒ及び総近紫外放射エネルギーとして２００Ｗ・ｈ／ｍ^２の光照射時点でのデスロラタジンのＮ－ホルミル体の増加量が０．１％以下となる含有量であることを意味する。本発明の一実施形態に係るフィルムにおいて、マクロゴールと酸化チタンとが接触しないことが好ましい。

本発明の一実施形態において、デスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤のフィルムは、マクロゴールを除く可塑剤、又は酸化チタンを含む。本発明の一実施形態において、デスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤のフィルムは、マクロゴールを除く可塑剤、及び酸化チタンを含んでもよい。本発明の一実施形態において、マクロゴールを除く可塑剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸トリエチル、トリアセチン及びプロピレングリコールからなる群から選択される添加剤を例示することができるが、本実施形態に係る可塑剤はマクロゴール以外の添加剤であって、これらに限定されるものではない。

また、本発明の一実施形態において、フィルムは、フィルム基剤を含む。フィルム基剤としては、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを例示することができるが、これらに限定されるものでない。

本発明の一実施形態において、フィルムは、滑沢剤を含んでもよい。滑沢剤としては、タルク、軽質無水ケイ酸を例示することができるが、これらに限定されるものでない。

本発明の一実施形態において、フィルムは、着色剤を含んでもよい。着色剤としては、上述した酸化チタンの他に、酸化アルミニウム、アナターゼ型又はルチル型の酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の金属酸化物、食用黄色５号、食用青色２号等の水溶性食用タール色素等を例示することができるが、これらに限定されるものでない。

［デスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤の製造方法］
上述した素錠を、上述したフィルムで被覆することにより、本発明に係るデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤を製造することができる。素錠のフィルムコーティング方法は特には限定されず、公知のフィルムコーティング方法を適用することができる。例えば、上述したフィルム基剤、可塑剤、可塑剤、滑沢剤及び着色剤を含む溶液、又は分散液（以下、コーティング用組成物と称する）を調製し、汎用されるコーティング機や糖衣パンを用いて、コーティング用組成物を素錠の表面に塗布する。コーティング用組成物中の溶媒としては、水、又はエタノールやエチレングリコールなどのアルコール、或いは水とアルコールの混合溶媒などが挙げられる。素錠の表面に形成されたコーティング層中に残存する溶媒を溜去することにより、フィルムが形成される。

［光安定性の評価方法］
本明細書において、デスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤の光安定性は、光照射前（製造直後）のデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤に含まれるデスロラタジンのＮ－ホルミル体の含有量と、無包装のデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤に対して総照度として１２０万ｌｘ・ｈｒ及び総近紫外放射エネルギーとして２００Ｗ・ｈ／ｍ^２の光照射を行った時点でのデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤に含まれるデスロラタジンのＮ－ホルミル体の含有量から、デスロラタジンのＮ－ホルミル体の増加量を算出することにより、評価することができる。デスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤に含まれるデスロラタジンのＮ－ホルミル体の含有量は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）法により測定することができる。

本実施形態においては、光照射後のデスロラタジンのＮ－ホルミル体の増加量が、０．１％以下となることが好ましい。

以上説明したように、本実施形態に係るデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤は、デスロラタジンのＮ－ホルミル体の生成を抑制して、光安定性を向上させることができる。

［素錠の製造］
デスロラタジン５ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＵＦ－７０２）２８ｇ、リン酸水素カルシウム水和物（協和工業株式会社、ＧＳカリカ）５５ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社）９．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ－Ｌ）１．３ｇ、及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、植物）１．２ｇを均質に混合し、得られた混合物を打錠することにより、１錠あたり１００ｍｇの素錠を製造した。

［実施例１］
ヒプロメロース（ＴＣ－５（登録商標）Ｍ、信越化学工業株式会社）２３．００ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社）２．４ｇ、酸化チタン（ＮＡ６１、東邦チタニウム株式会社）２．６ｇ及び三二酸化鉄（癸巳化成株式会社）０．０２ｇを、ミキサーを用いて、精製水３８２ｇ中に撹拌溶解及び分散させ、フィルムコーティング液を調製した。上述した素錠を、１錠当たりの質量が約７ｍｇ増加するまでフィルムコーティング液で被覆し、実施例１のフィルムコーティング錠剤を製造した。

［実施例２］
ヒプロメロースを２３．１７ｇに変更し、酸化チタンに代えて、マクロゴール６０００（日油株式会社）２．４ｇを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法により、実施例２のフィルムコーティング錠剤を製造した。

［比較例１］
ヒプロメロース（ＴＣ－５（登録商標）Ｍ、信越化学工業株式会社）２３．８５ｇ、マクロゴール６０００（日油株式会社）２．４８ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社）２．４８ｇ、酸化チタン（ＮＡ６１、東邦チタニウム株式会社）２．７０ｇ及び三二酸化鉄（癸巳化成株式会社）０．０２３ｇを、ミキサーを用いて、精製水３９３．７５ｇ中に撹拌溶解及び分散させ、フィルムコーティング液を調製した。上述した素錠を、１錠当たりの質量が約７ｍｇ増加するまでフィルムコーティング液で被覆し、比較例１のフィルムコーティング錠剤を製造した。

［光安定性の評価］
実施例１～２及び比較例１のフィルムコーティング錠剤について、ＨＰＬＣ法により、デスロラタジンのＮ－ホルミル体の含有量を測定した。なお、ＨＰＬＣ法によるデスロラタジンのＮ－ホルミル体の含有量は、以下の条件により測定した。

検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム：オクチルシリル化シリカゲル
カラム温度：３０℃
移動相Ａ：ｐＨ２．０のリン酸緩衝液
移動相Ｂ：アセトニトリル／移動相Ａ／テトラヒドロフラン混液（１４：６：１）

クロマトグラム上に得られたデスロラタジン及びデスロラタジン由来の類縁物質の各成分のピーク面積の総和を１００とした面積百分率法により、ピーク面積の比からデスロラタジンのＮ－ホルミル体の含有量（％）を算出した。

また、実施例１～２及び比較例１のフィルムコーティング錠剤に対して、総照度として１２０万ｌｘ・ｈｒ及び総近紫外放射エネルギーとして２００Ｗ・ｈ／ｍ^２の光照射を行い、その後、上述したＨＰＬＣ法によりクロマトグラムを得て、面積百分率法により、デスロラタジンのＮ－ホルミル体の含有量（％）を算出した。光照射後のデスロラタジンのＮ－ホルミル体の含有量からの光照射前のデスロラタジンのＮ－ホルミル体の含有量の差からＮ－ホルミル体の増加量を求めた。

図１は、実施例１～２及び比較例１のフィルムコーティング錠剤における光照射後のデスロラタジンのＮ－ホルミル体の増加量を示す図である。フィルムに酸化チタンを含み、マクロゴール６０００を含まない実施例１のフィルムコーティング錠剤、フィルムにマクロゴール６０００を含み、酸化チタンを含まない実施例２のフィルムコーティング錠剤においては、光照射後のデスロラタジンのＮ－ホルミル体の増加量は０．１％未満であった。一方、フィルムに酸化チタンとマクロゴール６０００を含む比較例１のフィルムコーティング錠剤においては、光照射後のデスロラタジンのＮ－ホルミル体が有意に増加することが示され、フィルムがマクロゴールと酸化チタンとの組み合わせ含むことにより、デスロラタジンのＮ－ホルミル体の生成量が増加することが明らかとなった。なお、実施例１～２及び比較例１のフィルムコーティング錠剤においてＮ－ホルミル体以外のデスロラタジン由来の類縁物質は検出されなかった。

この結果より、フィルムに含まれるマクロゴールが酸化チタンと光エネルギーにより分解され、この分解物が、デスロラタジンからＮ－ホルミル体を生成していると推察された。

［実施例３］
マクロゴール６０００をヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ、日本曹達株式会社）に変更したこと以外は、比較例１と同様の方法により、実施例３のフィルムコーティング錠剤を製造した。

［実施例４］
マクロゴール６０００をクエン酸トリエチル（ＣＩＴＲＯＦＬＥＸ２（ＳＣ－６０）、森村商事式会社）に変更したこと以外は、比較例１と同様の方法により、実施例４のフィルムコーティング錠剤を製造した。

［実施例５］
マクロゴール６０００をトリアセチン（ナカライテスク株式会社）に変更したこと以外は、比較例１と同様の方法により、実施例５のフィルムコーティング錠剤を製造した。

［実施例６］
マクロゴール６０００をプロピレングリコール（ＡＧＣ株式会社）に変更したこと以外は、比較例１と同様の方法により、実施例６のフィルムコーティング錠剤を製造した。

［光安定性の評価］
上述した方法により、実施例３～６のフィルムコーティング錠剤について、光安定性を評価した。図２は、実施例３～６のフィルムコーティング錠剤における光照射後のデスロラタジンのＮ－ホルミル体の増加量を示す図である。なお、図２に、実施例１及び比較例１のフィルムコーティング錠剤の評価結果を再掲する。実施例３～６のフィルムコーティング錠剤においては、光照射後のデスロラタジンのＮ－ホルミル体の増加量は０．１％未満であった。なお、実施例３～６のフィルムコーティング錠剤においてＮ－ホルミル体以外のデスロラタジン由来の類縁物質は検出されなかった。

Claims

デスロラタジンを含む素錠と、
前記素錠を被覆するフィルムと、を含む、デスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤であって、
前記フィルムが、酸化チタンを含み、且つマクロゴール及びプロピレングリコールを含まない、又は、
前記フィルムが、ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸トリエチル及びトリアセチンからなる群から選択される可塑剤、及び前記酸化チタンを含み、且つマクロゴール及びプロピレングリコールを含まない、又は、
前記フィルムが、マクロゴールを含み、且つ前記酸化チタンを含まない、デスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤。
前記可塑剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１に記載のデスロラタジン含有フィルムコーティング錠剤。