TWI444367B - 組合療法用之錠劑 - Google Patents
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Description
本案主張2009年2月6日申請之美國專利臨時申請案編號61/150,655的優先權;以及2009年2月6日申請之美國專利臨時申請案編號61/150,652的優先權。此等申請案中各案之整體內容係以引用方式併入本文。
本發明提供包含式I化合物、式II化合物、式III化合物及式IV之鹽的固體劑型(例如錠劑)。
美國專利7,176,220揭示經記載可作為整合酶抑制劑之化合物。一種特別之化合物係為式I化合物(即,艾特革唯(elvitegravir))。
國際專利申請案公開編號WO 2005/113508提供某些特定結晶形式之式I化合物。特定結晶形式據載在與該化合物之其他物理形式比較下,係具有優異之物理及化學安
定性。
國際專利申請案公開編號WO 2008/010921描述藉由抑制細胞色素P450單氧化酶改善共同投藥之藥物的藥物動力學之化合物。其中一種該抑制劑係為式II化合物。
WO 2008/010921亦描述包含該等化合物之醫藥組成物,且提供包括至少一種附加治療劑之組成物。WO 2008/010921在第170及174頁進一步描述所揭示化合物(例如式II化合物)之組合。在不同用劑之表列中特別包括式I化合物(即,艾特革唯(elvitegravir))、式III化合物(即,恩曲他濱(emtricitabine))及式IV之鹽(即,富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate))。有關化合物調配之討論亦可參見第159至168頁。
國際專利申請案公開編號WO 2008/103949亦揭示據載可藉由抑制細胞色素P450單氧化酶以修飾共同投藥之藥物的藥物動力學之化合物。WO 2008/103949之第199頁描述式I、式II、式III及式IV化合物之特定組合。在第181至190頁討論調配物。
儘管有此等記載,但目前仍需要用以輸送多藥劑組成物之改良固體劑型(例如錠劑)。亦需要具有增強或可接受化學安定性、物理安定性、釋藥特性或劑量均勻性之包含式I、II、III及IV化合物的改良固體劑型。亦需要用以製備包含式I、II、III及IV化合物之組成物的固體劑型之改良方法。
本發明提供包含式I化合物、式II化合物、式III化合物及式IV之鹽的固體劑型(例如錠劑)及製備該固體劑型之方法。申請人已發現依雙層方式製備之錠劑具有較替代性經結構化錠劑優異之性質。此項發現顯現出用以治療病毒感染(諸如HIV)之組合療法進一步的發展。
是故,在本發明之一具體實施態樣中,提供包含第一層及第二層之錠劑,其中:a)該第一層係包含:式I之化合物:
;及式II之化合物:
及選擇性之醫藥上可接受的載劑;且b)該第二層包含:式III之化合物:;及式IV之鹽:
及選擇性之醫藥上可接受的載劑。
本發明於一具體實施態樣中提供一種醫藥組成物,其包含150mg±10%之式I化合物;150mg±10%之式II化合物;200mg±10%之式III化合物;及300mg±10%之式IV化合物。
本發明於一具體實施態樣中提供一種醫藥組成物,其包含150mg±5%之式I化合物;150mg±5%之式II化合物;200mg±5%之式III化合物;及300mg±5%之式IV化合物。
本發明於一具體實施態樣中提供一種醫藥組成物,其包含150mg±2%之式I化合物;150mg±2%之式II化合物;200mg±2%之式III化合物;及300mg±2%之式IV化合物。
本發明於一具體實施態樣中提供一種醫藥組成物,其係由作為醫藥活性成份之150mg±5%之式I化合物;150mg±5%之式II化合物;200mg±5%之式III化合物;及300mg±5%之式IV化合物;及一或多種醫藥上可接受之載劑組成。
本發明於一具體實施態樣中提供一種醫藥組成物,其係由作為醫藥活性成份之150mg±2%之式I化合物;150mg±2%之式II化合物;200mg±2%之式III化合物;及300mg±2%之式IV化合物;及一或多種醫藥上可接受之載劑組成。
本發明於一具體實施態樣中提供一種錠劑,其係由以下成份組成:
本發明亦提供製備本文所述之本發明錠劑之方法,以及可用於製備本發明組成物之中間組成物及物件。是故,本發明於一具體實施態樣中提供一種製備本發明錠劑之方法,其包含壓縮包含式I化合物及式II化合物之組成物以提供第一壓製層;將式III化合物及式IV之鹽添加至第一壓製層;及壓縮以提供本發明錠劑。本發明之一具體實施態樣中,包含式I化合物及式II化合物之組成物係經壓縮以提供柔軟層;包含式III化合物及式IV之鹽的混合物添加至柔軟層以提供最終組合;及將最終組合加以壓縮以提供本發明錠劑。於一具體實施態樣中,本發明方法可進一步包含塗覆該錠劑。
本發明亦提供在圖2及3及本文實施例中所闡釋之方
法,其可用於製備中間組成物及本發明錠劑。
以下針對範圍及術語所列之特定值係僅供說明;不排除其他值。
本發明錠劑係包含式I化合物、式II化合物、式III化合物及式IV之鹽。本文所述之重量及比例係與所述之組合療法相關。應瞭解各種化合物之量可於保持在本發明範圍內情況下加以變化。於一具體實施態樣中,式I化合物於本發明錠劑中之量係為150mg±10%。另一具體實施態樣中,式I化合物於本發明錠劑中之量係為150mg±5%。另一具體實施態樣中,式I化合物於本發明錠劑中之量係為150mg±2%。於一具體實施態樣中,式II化合物於本發明錠劑中之量係為150mg±10%。另一具體實施態樣中,式II化合物於本發明錠劑中之量係為150mg±5%。另一具體實施態樣中,式II化合物於本發明錠劑中之量係為150rmg±2%。於一具體實施態樣中,式III化合物於本發明錠劑中之量係為200mg±10%。另一具體實施態樣中,式III化合物於本發明錠劑中之量係為200mg±5%。另一具體實施態樣中,式III化合物於本發明錠劑中之量係為200mg±2%。於一具體實施態樣中,式IV之鹽於本發
明錠劑中之量係為300mg±10%。另一具體實施態樣中,式IV化合物於本發明錠劑中之量係為300mg±5%。另一具體實施態樣中,式IV化合物於本發明錠劑中之量係為300mg±2%。
亦應瞭解所述組合療法內化合物彼此之各種重量比可在保持於本發明範圍內之情況下改變。於一具體實施態樣中,本發明錠劑中式I化合物對式II化合物之重量比係為1±0.8。另一具體實施態樣中,本發明錠劑中式I化合物對式II化合物之重量比係為1±0.5。另一具體實施態樣中,本發明錠劑中式I化合物對式II化合物之重量比係為1±0.3。另一具體實施態樣中,本發明錠劑中式I化合物對式II化合物之重量比係為1±0.1。
本發明醫藥組成物可與習用載劑一起調配。雖然組成物的活性成份可單獨投藥,但較佳係將其呈現為醫藥調配物形式。如本文所述,本發明醫藥調配物可包含式I、II、III及IV化合物連同一或多種可接受之載劑。載劑在與調配物之其他成份相容及在生理上不傷害受藥者方面應"可接受"。是故,於一具體實施態樣中,申請案提供醫藥組成物,其包含式I、II、III及IV化合物及醫藥上可接受之載劑。
文中所用術語載劑包括賦形劑、助流劑、填料、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、防腐劑、界面活性劑、分散劑及諸
如此類者。術語載劑亦包括諸如甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之用劑。此外,此等術語包括本發明所提及之值以及根據一般實務之值。錠劑通常含有賦形劑、助流劑、填料、黏合劑及諸如此類者。所有調配物皆可選擇性含有賦形劑,諸如Handbook of Pharmaceutical Excipients(APhA Publications,Washington,DC)所列者,其整體以引用方式併入本文。賦形劑包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、鉗合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸及諸如此類者。調配物之pH係為約3至約11之範圍內,但一般係約7至10。
醫藥調配物包括適用於本發明所討論之投藥路徑者。醫藥調配物可便利地呈單元劑型,且可藉藥界所熟知之任何方法製備。技術及調配物大體上可見於Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA),其整體以引用方式併入本文。該等方法係包括使該(等)活性成份與構成一或多種輔助成份之載劑結合的步驟。通常,該等調配物通常可藉由使該(等)活性成份均勻且密切地與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者結合,隨後(若需要)則將產物成型(例如為單元劑型型式)。
可與式II化合物組合使用之特定載劑係為矽石粒子。一般,矽石粒子係包含平均粒徑係為10至120微米且BET表面積為40至400m2/g(根據DIN 66 131以氮測定)之粒狀親水性焰製矽石(fumed silica)。矽石粒子一般亦
具有約0.5至2.5mL/g之孔隙容積,其中總孔隙容積中低於約5%具有小於約5nm之孔徑,其餘係為中孔及巨孔。此外,矽石粒子一般具有在約3.6至約8.5範圍內之pH,敲緊密度約220至約700g/L。
特別可使用於本發明組成物之特定矽石材料(粒子)係為AEROPERL® 300(焰製矽石),其係購自Evonik Degussa AG,Dusseldorf,Germany。然而,亦可使用具有類似本發明所述矽石材料之物理及化學性質之其他材料,例如矽酸鈣(諸如Zeopharm)或鋁偏矽酸鎂(諸如Neusilin)。可使用具有10至約120微米之平均晶粒直徑之矽石粒子。亦可使用具有20至40微米之平均晶粒直徑之矽石粒子。可使用BET表面積為約40至400m2/g之矽石粒子。亦可使用BET表面積為至少150m2/g,或至少200m2/g,或至少250m2/g或至少275m2/g之矽石粒子。
於一具體實施態樣中,式II化合物係與矽石粒子締合(即,塗覆於孔隙中及於表面上),之後與本發明組成物之其他組份結合。本發明之一具體實施態樣中,式II化合物矽石粒子之重量百分比係為20%±15%。本發明之一具體實施態樣中,式II化合物對矽石粒子之重量百分比係為50%±10%。本發明之一具體實施態樣中,式II化合物對矽石粒子之重量百分比係為45%±15%。本發明之一具體實施態樣中,式II化合物對矽石粒子之重量百分比係為100%±20%。本發明之一具體實施態樣中,式II化合物對
矽石粒子之重量百分比係為85%±15%。
式II化合物可使用任何適當之方法負載於矽石粒子上。例如,式II化合物可藉由以下方法負載於矽石粒子上:a)將化合物之溶液(例如化合物於醇溶劑諸如乙醇中之溶液)噴灑至矽石粒子上;b)結合式II化合物、適當之溶劑(例如揮發性溶劑,諸如二氯甲烷)及矽石粒子;蒸發該溶劑;及單離形成之固體材料;或c)將式I化合物及適當之揮發性溶劑(例如鹵化烴諸如二氯甲烷)及矽石粒子結合;添加抗溶劑(例如高度非極性溶劑,諸如己烷或庚烷)及單離形成之固體材料(如實施例4中所說明)。
式II化合物可與適當之溶劑及複數個矽石粒子結合,以提供混合物。式II化合物可選擇性於順流混合下與適當之溶劑結合。一般,在結合之前,式II化合物對矽石粒子之重量百分比係約50%±10%。本發明之一具體實施態樣中,在結合之前,式II化合物對矽石粒子之重量百分比係約20%±10%。本發明另一具體實施態樣中,在結合之前,式II化合物對矽石粒子之重量百分比係約30%±10%。可使用可溶解式II化合物之任一溶劑。典型者,該溶劑係包含揮發性有機溶劑,諸如例如(C1-C6)醇(例如乙醇)。
式II化合物亦可藉由以下步驟負載至矽石材料內:將
該化合物溶解於適當之溶劑中,以提供包含式II化合物之溶液;將矽石粒子添加至該溶液以提供混合物;選擇性攪動或攪拌該混合物;將抗溶劑添加至該混合物;及單離包含位於矽石粒子上之式II化合物的固體混合物。適當之溶劑包括有機溶劑,諸如酮(例如丙酮)、醇(例如乙醇)及鹵化烴(例如二氯甲烷)。適當之抗溶劑包括高度非極性溶劑(例如己烷或庚烷)。最終固體混合物可藉任何適當之分離技術(例如過濾)單離。
可將一或多種醫藥上可接受之賦形劑與該混合物結合,以提供第二混合物。此等醫藥上可接受之賦形劑可包括填料、黏合劑及崩解劑。為改善混合物於後續水性造粒製程中之加工性,可有利地選擇與此水性製程相容之填料及崩解劑。例如,發現微晶纖維素(填料)及交聯羧甲基纖維素鈉(崩解劑)特別可與後續水性造粒製程相容。羥丙基纖維素(黏合劑)特別可與後續造粒製程相容。本發明之一具體實施態樣中,微晶纖維素相對於第二混合物總重之重量百分比係約50%±20%。本發明之一具體實施態樣中,羥丙基纖維素相對於第二混合物總重之重量百分比係為2%±1%。本發明之一具體實施態樣中,交聯羧甲基纖維素鈉之重量百分比係為5%±2%。添加醫藥上可接受之賦形劑後,第二混合物可例如使用機械混合器(諸如高剪切造粒機(Niro-Fielder,型號PMA-25))混合。
可將水添加至第二混合物,以提供潮濕顆粒,此顆粒可隨後去凝聚,例如使用20目篩網。使用例如流體床乾
燥器(Fluid Air,型號20)加以乾燥,提供包含固體顆粒之乾燥材料。於一具體實施態樣中,該乾燥材料具有藉乾燥損失(LOD)測定低於約10.0%水含量。另一具體實施態樣中,該乾燥材料具有藉乾燥損失(LOD)測定低於約5.0%水含量。另一具體實施態樣中,乾燥材料具有藉乾燥損失(LOD)測定低於約1.0%水含量。此等顆粒之尺寸可例如使用40目篩網或適當之磨機(Quadro CoMil,型號197/S)縮小,以提供第三混合物。
適當之醫藥上可接受之潤滑劑/助流劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或預先膠凝化之澱粉)可與該第三混合物結合,以提供第四混合物。在一具體實施態樣中,硬脂酸鎂相對於該第四混合物總重之重量百分比係為1%±0.5%。
於一具體實施態樣中,本發明提供一種藉文中所述方法製備之組成物。本發明亦提供一種藉文中所述製程步驟製備的產物。
適於經口投藥之調配物可呈現不連續單元(諸如錠劑)之形式,每一錠劑各含有預定量之活性成份;如粉末或顆粒形式。
錠劑可藉由壓縮或模塑而製得,選擇性使用一或多種輔助成份。壓縮錠可藉由於適當之機器中壓縮自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成份,選擇性混合黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、界面活性劑或分散劑而製備。模塑錠可藉由於適當之機器中把以惰性液體稀釋劑潤濕
之活性成份混合物模塑而製得。錠劑可選擇性加以塗覆或刻痕,且選擇性調配以提供活性成份之緩慢或控制釋放。
本發明錠劑可含有一或多種用劑,包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑,以提供可口之製劑。可接受含有與無毒性醫藥上可接受之賦形劑(適於製造錠劑)摻和之活性成份的製劑。含有該等活性成份且混合了適於錠劑製造之非毒性醫藥上可接受之賦形劑的錠劑是可以接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑,諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、普維酮(povidone)、磷酸鈣或磷酸鈉;造粒劑及崩解劑,諸如玉米澱粉或藻酸;黏合劑,諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠;及潤滑劑、諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經塗覆,或可藉已知技術(包括微囊封裝)加以塗覆以延遲在腸胃道中之崩解及吸收,而提供長期之持續作用。例如,時間延遲材料,諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯,可單獨使用或與蠟一起使用。
國際專利申請案公開編號WO 2005/113508提供某些特定結晶形式之式I化合物。國際專利申請案公開編號WO 2005/113508之整體內容係以引用方式併入本文(尤其,參見其中第12-62頁)。特定結晶形式在其中鑑定為晶型II及晶型III。晶型II具有藉X射線粉末繞射儀測量在以下繞射角2θ(°)6.56、13.20、19.86、20.84、21.22及25.22具有特徵繞射峰之X射線粉末繞射圖型。晶型III具有藉X射線粉末繞射儀測量在以下繞射角2θ(°)8.54、
14.02、15.68、17.06、17.24、24.16及25.74具有特徵繞射峰之X射線粉末繞射圖型。於一具體實施態樣中,本發明組成物包括晶型II或晶型III之式I化合物。
式II化合物或其鹽可藉著使式X之酸鹽(其中M係為相對離子)與式IX之胺偶聯,以形成對應之式II醯胺,如國際專利申請案公開編號WO 2008/103949(例如,參見第254頁)所述。
此醯胺形成反應可於標準條件下進行。例如,其可於適當之有機溶劑(例如四氫呋喃或二氯甲烷)中在適當之偶聯劑(例如EDC‧HCl及HOBt)存在下進行。其他適當
之醯胺偶聯劑及條件係技術領域中已知。該反應一般可於約-30℃至約20℃之溫度下進行。於二氯甲烷(DCM)中含有式II化合物之最終反應溶液可直接使用於圖2所說明之製程中,以提供本發明代表性組成物,或該化合物之二氯甲烷溶液可與乙醇結合,形成之混合物可經蒸餾,以移除二氯甲烷,留下式II化合物於乙醇中之溶液。此乙醇溶液可與二氧化矽粒子結合且蒸發(如圖2左欄中所說明)以提供包含負載於二氧化矽粒子上之式II化合物之組成物。替代地,該化合物之二氯甲烷溶液可與二氧化矽粒子結合,可添加抗溶劑,形成之混合物可加以過濾及乾燥(如圖2右欄所說明),以提供包含所負載式II化合物的組成物。
圖1顯示本發明錠劑(101)之剖面。此錠劑包括第一層(103),其包含式I化合物及式II化合物。此錠劑亦包括第二層(105),其包含式III化合物及式IV之鹽。
圖2說明可用以製備包含式II化合物之錠劑的方法。
圖3說明製備本發明雙層錠劑之方法。此方法係進一步詳述於實施例1。
現在藉以下非限制實例說明本發明。
用於含有式I、II、III及IV化合物之固定劑量組合錠劑的製造方法包括下列步驟:1)將式I化合物流體床
造粒及乾燥,2)使式II化合物或負載於矽石粒子上之式II化合物進行高剪切造粒及流體床乾燥,3)將式III化合物乾燥造粒且將式IV之鹽乾燥造粒,4)碾磨乾燥造粒之式III化合物及碾磨乾燥造粒之式IV之鹽,5)摻合式III化合物及式IV之鹽,6)摻合式I化合物及式II化合物,7)以一層由式I及式II化合物之摻合物組成之層及另一層由式III及式IV化合物之摻合物組成之層進行雙層壓縮,以形成錠劑,8)塗覆錠劑及9)經塗覆之錠劑進行包裝。
雙層錠劑之製程重量控制係較三層錠劑組態優異。含有式I及式II化合物之層的雙層重量控制係介於平均標的層重量之100.2%及100.8%之間。整體錠劑之平均重量係介於平均標的錠劑重量之99.5%及100.7%之間。含有式I及式II化合物之層的相對標準偏差(RSD)值係介於1.4%及2.2%之間,而整體錠劑之RSD係介於0.7%及1.2%之間。此等低RSD值指出在雙層錠劑壓縮製程間極低之重量變異性。在壓縮製程開始及結束時之易碎性為0.0%。在雙層壓縮期間未發現破碎、罩蓋或損壞錠劑。
在使用將式II預負載於固體載劑上之方法的錠劑壓縮製程期間,層1及層2間明顯之材料性質及壓縮性差異呈現層分離之風險。然而,形成之錠劑完整無缺陷,承受侵犯性薄膜塗覆製程。
如前文所述,可用於製備本發明錠劑層之中間混合物係為包含式I化合物及式II化合物之組成物。是故,於一具體實施態樣中,本發明提供一種包含式I化合物及式II
化合物之組成物。式I及II化合物的量可為文中所述可用於製備本發明錠劑之任何量或比例。例如,下列表格說明可用於製備本發明錠劑之中間組成物的代表性組份及重量比。
亦嘗試製備三層形式之錠劑。在三層壓縮期間,製造具有式I化合物層、含式II化合物之第二層及含式III化合物及式IV之鹽的摻合物之第三層的錠劑。初次嘗試係施加作為第一層之式II化合物,接著是位於第二層上之式I化合物,最後是式III化合物及式IV之鹽的摻合物之第三層。含式II化合物之層的重量太小,產生極薄之錠劑層,造成在壓縮製程期間上及下衝頭的碰撞。含式I化合物之層的重量類似含式II化合物之層的重量,故衝頭碰撞可防止逆組態。含式III及IV化合物之摻合物的重量係大至足以呈現在壓縮製程間防止衝頭碰撞的層厚。此層接著含有式I化合物之第二層及含有式II化合物之第三層。
在包括三層製程之錠劑壓縮製程期間,發現嚴重之錠劑缺陷。在此種三層組態下,亦極難控制錠劑重量。此外,第二及第三層係與錠劑核心分離。三層錠劑組態無法製
得沒有缺陷之完整錠劑。
將所有式I、II、III及IV化合物結合成混合物以製得單層錠劑犧牲式IV之化學安定性。此外,在雙層錠劑中不當地組合式I、II、III或IV化合物亦犧牲式IV之化學安定性。例如,式IV在存有來自式II調配物之二氧化矽時會分解式IV;且式IV在來自式I調配物之硫酸月桂酯鈉存在下會分解式IV。
下表說明可用於製備本發明錠劑之本發明代表性組成物。
下表說明可用於製備本發明錠劑之本發明代表性組成物。
下表說明可用於製備本發明錠劑之本發明代表性組成物。
進行涉及式II化合物之藥物動力學劑量範圍研究。式II化合物之劑量範圍研究包括50mg、100mg及200mg。下表提供式II化合物來自100mg劑量之劑量範圍研究的藥物動力學數據。
Q1=第一個四分點;Q3=第三個四分點
數據以算術平均(%CV)呈現;T1/2以中數呈現(Q1,Q3);%CV,百分比變異係數
亦進行涉及式I/式II/式III/式IV化合物之兩固定劑量組合的藥物動力學研究。式I/式II/式III/式IV化合物之固定劑量組合所用的劑量個別為150mg/100mg/200mg/300mg(劑量A)及150mg/150mg/200mg/300mg(劑量B)。下表提供來自涉及兩種固定劑量組合(劑量A及劑量B)之研究的式II化合物藥物動力學數據。
相對於涉及100mg劑量之式II化合物的劑量範圍研究的暴露量--以曲線下面積(AUC)測得,式II化合物於固定劑量組合研究(劑量A)之總暴露量--以曲線下面積測量(AUC)--係高出1.5至2倍。因為此種對於式II化合物的暴露量較高,故當式I化合物與式II化合物一起投藥時,用以提供相等抗病毒效果所需的式I化合物較少,或等量之式I化合物會提供較高之抗病毒效果。此種非預期內之對式II化合物較高的暴露量亦暗示達成式II化合物之有效暴露所需的式II化合物較少。
所有刊物、專利及專利文件皆以引用方式併入本文,如同個別引用併入一般。已參考各種特定且較佳具體實施態樣及技術描述了本發明。然而,應瞭解可在本發明精神
及範圍內進行許多改變及修飾。
101‧‧‧錠劑
103‧‧‧第一層
105‧‧‧第二層
圖1係闡釋本發明錠劑。
圖2係闡釋本發明組成物之製備。
圖3係闡釋本發明組成物之製備。
101‧‧‧錠劑
103‧‧‧第一層
105‧‧‧第二層
Claims (19)
- 一種包含第一層及第二層之錠劑,其中;a)該第一層係包含:式I化合物:;及式II化合物:
- 如申請專利範圍第1項之錠劑,其中該第一層係與該第二層接觸。
- 如申請專利範圍第1或2項之錠劑,其中該式I化合物對該式II化合物之重量比係為1.0±0.5。
- 如申請專利範圍第1或2項之錠劑,其中該第一層進一步包含複數個矽石粒子。
- 如申請專利範圍第4項之錠劑,其中該式II化合物係與矽石粒子締合。
- 如申請專利範圍第1或2項之錠劑,其包含150mg±10%之式I化合物;150mg±10%之式II化合物;200mg±10%之式III化合物;及300mg±10%之式IV化合物。
- 如申請專利範圍第6項之錠劑,其包含150mg±5%之式I化合物。
- 如申請專利範圍第6項之錠劑,其包含150mg±2%之式I化合物。
- 如申請專利範圍第6項之錠劑,其包含150mg±5%之式II化合物。
- 如申請專利範圍第6項之錠劑,其包含150mg±2%之式II化合物。
- 如申請專利範圍第6項之錠劑,其包含200mg±5%之式III化合物。
- 如申請專利範圍第6項之錠劑,其包含200mg±2%之式III化合物。
- 如申請專利範圍第6項之錠劑,其包含300mg±5%之式IV之鹽。
- 如申請專利範圍第6項之錠劑,其包含300mg±2%之式IV之鹽。
- 如申請專利範圍第1或2項之錠劑,其進一步包含醫藥上可接受之載劑。
- 如申請專利範圍第1或2項之錠劑,其係調配成單元劑型。
- 如申請專利範圍第1或2項之錠劑,其係調配成用於每日投藥一次。
- 一種製備如申請專利範圍第1項所述錠劑之方法,其包含壓縮包含式I化合物及式II化合物之組成物以提供第一壓製層;將式III化合物及式IV之鹽添加至該第一壓製層;及壓縮以提供該錠劑。
- 一種如申請專利範圍第1項所述之錠劑,其係由以下組份所組成:
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