PT2393485E - Comprimidos bicamada que compreendem elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir - Google Patents

Comprimidos bicamada que compreendem elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir Download PDF

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Mark M Menning
Joanna M Koziara
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Description

DESCRIÇÃO
COMPRIMIDOS BICAMADA QUE COMPREENDEM ELVITEGRAVIR, COBICISTAT, EMTRICITABINA E TENOFOVIR
Antecedentes 0 documento US 7 17 6 220 revela compostos que se reportam como sendo úteis como inibidores de integrase. Um composto particular é o composto de Fórmula I (isto é, elvitegravir).
O documento WO 2005/113508 providencia certas formas cristalinas especificas do composto de Fórmula I. As formas cristalinas especificas são reportadas como tendo estabilidade física e química superior comparada com outras formas físicas do composto. O documento WO 2008/010921 descreve compostos que melhoram a farmacocinética de um fármaco co-administrado inibindo o citocromo P450 monooxigenase. Um tal inibidor é o composto de Fórmula II.
O documento WO 2008/010921 também descreve composições farmacêuticas que compreendem os compostos e providencia composições que incluem pelo menos um agente terapêutico adicional. Nas páginas 170 e 174 do documento WO 2008/010921 descrevem-se, ainda, combinações dos compostos revelados (por exemplo, um composto de Fórmula II). Incluído entre a listagem de diferentes agentes está o composto de Fórmula I (isto é, elvitegravir), o composto de Fórmula III (isto é, emtricitabina) e o sal de Fórmula IV (isto é, fumarato de tenofovir disoproxilo). Uma discussão relativamente às formulações dos compostos também pode ser encontrada nas oáainas 159-168.
O documento WO 2008/103949 também revela compostos que se reportam como sendo úteis para modificar a farmacocinética de um fármaco co-administrado inibindo o citocromo P450 monooxigenase. A página 199 do documento WO 2008/103949 descreve a combinação específica dos compostos of Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III e Fórmula IV. As formulações são discutidas nas páginas 181-190.
Apesar destes relatórios existe atualmente uma necessidade para formas de dose sólida melhoradas (por exemplo, comprimidos) para a entrega de composições multi-agentes. Existe também uma necessidade para formas de dose sólida melhoradas que compreendem os compostos de Fórmulas I, II, III e IV que têm estabilidade química, estabilidade física, características de libertação ou uniformidade de dosagem potenciadas ou aceitáveis. Também existe uma necessidade de processos melhorados para preparar formas de dose sólida de composições que compreendem os compostos das Fórmulas I, II, III e IV.
Sumário da invenção A presente invenção providencia formas de dose sólida (por exemplo, comprimidos) que compreendem os compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III e o sal de Fórmula IV e métodos para preparar as formas de dose sólida. 0 candidato descobriu que comprimidos preparados de uma forma em bicamada têm propriedades superiores a comprimidos estruturados alternativamente. Esta descoberta representa um avanço no desenvolvimento de terapêutica de combinação para o tratamento de infeções virais, tais como HIV.
Em conformidade, numa modalidade a invenção providencia um comprimido que compreende uma primeira camada e uma segunda camada em que; a) a primeira camada compreende: um composto de Fórmula I:
e
um composto de Fórmula II
e opcionalmente um veiculo farmaceuticamente aceitável; b) a segunda camada compreende: um composto cie Fórmula III: e
um sal de Fórmula IV:
e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
Numa modalidade a invenção providencia uma composição farmacêutica que compreende 150 mg ± 10% do composto de Fórmula I; 150 mg ± 10% do composto de Fórmula II; 200 mg ± 10% do composto de Fórmula III; e 300 mg ± 10% do composto de Fórmula IV.
Numa modalidade a invenção providencia uma composição farmacêutica que compreende 150 mg ± 5% do composto de Fórmula I; 150 mg ± 5% do composto de Fórmula II; 200 mg ± 5% do composto de Fórmula III; e 300 mg ± 5% do composto de Fórmula IV.
Numa modalidade a invenção providencia uma composição farmacêutica que compreende 150 mg ± 2% do composto de Fórmula I; 150 mg ± 2% do composto de Fórmula II; 200 mg ± 2% do composto de Fórmula III; e 300 mg ± 2% do composto de Fórmula IV.
Numa modalidade a invenção providencia uma composição farmacêutica que consiste em 150 mg ± 5% do composto de Fórmula I; 150 mg ± 5% do composto de Fórmula II; 200 mg ± 5% do composto de Fórmula III; e 300 mg ± 5% do composto de Fórmula IV como ingredientes farmaceuticamente ativos; e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Numa modalidade a invenção providencia uma composição farmacêutica que consiste em 150 mg ± 2% do composto de Fórmula I; 150 mg ± 2% do composto de Fórmula II; 200 mg ± 2% do composto de Fórmula III; e 300 mg ± 2% do composto de Fórmula IV como ingredientes farmaceuticamente ativos; e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Numa modalidade a invenção providencia um comprimido que consiste no seguinte:
A invenção também providencia método para preparar comprimidos da invenção que são descritos aqui, bem como composições intermediárias e artigos que são úteis para preparar composições da invenção. Em conformidade, numa modalidade a invenção providencia um método para preparar um comprimido da invenção que compreendem: comprimir uma composição que compreende o composto de Fórmula I e o composto de Fórmula II para providenciar uma primeira camada pressionada; adicionar o composto de Fórmula III e o sal de Fórmula IV à primeira camada pressionada; e comprimir para providenciar o comprimido da invenção. Numa modalidade da invenção, a composição que compreende o composto de Fórmula I e o composto de Fórmula II é comprimida para providenciar uma camada suave; uma mistura que compreende o composto de Fórmula III e o sal de Fórmula IV é adicionada à camada suave para providenciar uma combinação final; e a combinação final é comprimida para providenciar o comprimido da invenção. Numa modalidade, os métodos da invenção podem compreender ainda revestir o comprimido. A invenção também providencia os métodos ilustrados nas Figuras 2 e 3 e nos Exemplos aqui, que são úteis para preparer composições intermediárias e comprimidos da invenção.
Breve descrição das figuras A FIGURA 1. Ilustra um comprimido da invenção. A FIGURA 2. Ilustra a preparação de composições da invenção. A FIGURA 3. Ilustra a preparação de composições da invenção.
Descrição detalhada
Valores específicos listados a seguir para intervalos e termos são para ilustração apenas; eles não excluem outros valores.
Razões de quantidades de composto e peso do composto
Os comprimidos da invenção compreendem compostos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III e o sal de Fórmula IV. Os pesos e razões descritos aqui referem-se à terapêutica de combinação conforme descrita. É para ser entendido que as quantidades dos vários compostos podem variar enquanto permaneçam no âmbito da invenção. Numa modalidade a quantidade do composto de Fórmula I num comprimido da invenção é 150 mg ± 10%. Noutra modalidade a quantidade do composto de Fórmula I num comprimido da invenção é 150 mg ± 5%. Noutra modalidade a quantidade do composto de Fórmula I num comprimido da invenção é 150 mg ± 2%. Numa modalidade a quantidade composto de Fórmula II num comprimido da invenção é 150 mg ± 10%. Noutra modalidade a quantidade do composto de Fórmula II num comprimido da invenção é 150 mg ± 5%. Noutra modalidade a quantidade do composto de Fórmula II num comprimido da invenção é 150 mg ± 2%. Numa modalidade da quantidade do composto de Fórmula III num comprimido da invenção é 200 mg ± 10%. Noutra modalidade a quantidade do composto de Fórmula III num comprimido da invenção é 200 mg ± 5%. Noutra modalidade a quantidade do composto de Fórmula III num comprimido da invenção é 200 mg ± 2%. Numa modalidade a quantidade do sal de Fórmula IV num comprimido da invenção é 300 mg ±10%. Noutra modalidade a quantidade do sal de Fórmula IV num comprimido da invenção é 300 mg ± 5%. Noutra modalidade a quantidade do sal de Fórmula IV num comprimido da invenção é 300 mg ± 2%.
Também é para ser entendido que várias razões de peso dos compostos um em relação ao outro dentro da terapêutica de combinação conforme descrita podem variar enquanto permanecem no âmbito da invenção. Numa modalidade a razão de peso do composto de Fórmula I para o composto de Fórmula II num comprimido da invenção é 1 ± 0,8. Noutra modalidade a razão de peso do composto de Fórmula I para o composto de Fórmula II num comprimido da invenção é 1 ± 0,5. Noutra modalidade a razão de peso do composto de Fórmula I para o composto de Fórmula II num comprimido da invenção é 1 ± 0,3. Noutra modalidade a razão de peso do composto de Fórmula I para o composto de Fórmula II num comprimido da invenção é 1 ± 0,1.
Formulações farmacêuticas
As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas com veículos convencionais. Ainda que seja possível que os ingredientes ativos da composição sejam administrados sozinhos pode ser preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. Conforme descrito aqui, as formulações farmacêuticas da invenção podem compreender compostos de Fórmulas I, II, III e IV juntamente com um ou mais veículos aceitáveis. 0(s) veículo(s) deveria(m) ser "aceitável(eis)" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo para o recetor do mesmo. Em conformidade, numa modalidade, o pedido providencia composições farmacêuticas que compreendem os compostos of Fórmulas I, II, III e IV e um veículo farmaceuticamente aceitável
Conforme utilizado aqui, o termo veículo inclui excipientes, deslizantes, preenchidores, ligantes, lubrificante, diluentes, conservantes, agentes ativos de superfície, agentes de dispersão e afins. 0 termo veículo também inclui agentes, tais como agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes. Além disso, estes termos incluem os valores mencionados aqui, bem como valores de acordo com a prática comum. Comprimidos conterão em geral excipientes, deslizantes, preenchidores e ligantes. Todas as formulações podem opcionalmente conter excipientes tais como aqueles apresentados no Handbook of Pharmaceutical Excipients (Publicações APhA, Washington, DC). Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes, tais como EDTA, carbohidratos tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose e ácido esteárico. 0 pH dos intervalos das formulações oscila de 3 a 11, mas é normalmente 7 a 10.
As formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para as vias de administração discutidas aqui. As formulações farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte de farmácia. Técnicas e formulações são encontradas geralmente na Pharmaceutical Sciences de Remington (Mack Publishing Co., Easton, PA) . Tais métodos incluem a etapa de associar o(s) ingrediente(s) ativo (s) com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações podem ser preparadas associando de forma uniforme e estreita o(s) ingrediente(s) ativo(s) com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e depois, se necessário, moldando o produto (por exemplo, como uma forma de dosagem unitária).
Um veículo particular que pode ser utilizado em combinação com o composto de Fórmula II é uma partícula de sílica. Tipicamente, partículas de sílica compreendem uma sílica fumada hidrofílica granular qu tem um diâmetro médio de partícula de 10 a 120 mícrones e uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g (determinada de acordo com DIN 66 131 com nitrogénio). As partículas de sílica também tipicamente têm um volume de poro de 0,5 a 2,5 mL/g, em que menos de cerca de 5% do volume de poro global tem um diâmetro de poro inferior a 5 nm, sendo os restantes mesoporos e macroporos. Além disso, as partículas de sílica tipicamente têm um pH no intervalo de 3,6 a 8,5 e uma densidade aparente de 220 a 700 g/L.
Um material de sílica específico (partícula) que é particularmente útil nas composições da invenção é AEROPERL® 300 (sílica fumada), que está disponível de Evonik Degussa AG, Dusseldorf, Alemanha. Contudo, outros materiais com propriedades físicas e químicas semelhantes aos materiais de sílica descritos aqui também podem ser utilizados, por exemplo, silicato de cálcio (tal como Zeopharm) ou aluminometassilicato de magnésio (tal como Neusilin) . Partículas de sílica que têm um diâmetro médio de grão de 10 a 120 mícrones são úteis. Partículas de sílica que têm um diâmetro médio de grão de 20-40 mícrones também são úteis. Partículas de sílica que têm uma área de superfície BET de 40 a 400 m2/g são úteis. Partículas de sílica que têm uma área de superfície BET de pelo menos 150 m2/g, ou pelo menos 200 m2/g, ou pelo menos 250 m2/g ou pelo menos 275 m2/g também são úteis.
Numa modalidade, o composto de Fórmula II está associado (isto é, revestido nos poros e na superfície) com as partículas de sílica antes de combinar com os outros componentes das composições da invenção. Numa modalidade da invenção a percentagem de peso do composto de Fórmula II para as partículas de sílica é 20% ± 15%. Numa modalidade da invenção a percentagem de peso do composto de Fórmula II para as partículas de sílica é 50% ± 10%. Numa modalidade da invenção a percentagem de peso do composto de Fórmula II para as partículas de sílica é 45% ± 15%. Numa modalidade da invenção a percentagem de peso do composto de Fórmula II para as partículas de sílica é 100% ± 20%. Numa modalidade da invenção a percentagem de peso do composto de Fórmula II para as partículas de sílica é 85% ± 15%.
Carregamento O composto de Fórmula II pode ser carregado nas partículas de sílica utilizando qualquer método adequado. Por exemplo, o composto de Fórmula II pode ser carregado nas partículas de sílica por: a) vaporização de uma solução do composto (por exemplo, uma solução do composto num solvente álcool, tal como etanol) para as partículas de sílica; b) combinação do composto de Fórmula II, um solvente adequado (por exemplo, um solvente volátil, tal como diclorometano) e as partículas de sílica; evaporação do solvente; e isolamento do material sólido resultante; ou c) combinação do composto de Fórmula I e um solvente adequado volátil (por exemplo, um hidrocarbono halogenado tal como diclorometano) e as partículas de sílica; adição de um anti-solvente (por exemplo, um solvente altamente não polar, tal como hexanos ou heptano) e isolamento do material sólido resultante (conforme ilustrado no Exemplo 4). 0 composto de Fórmula II pode ser combinado com um solvente adequado e uma pluralidade de partículas de sílica para providenciar uma mistura. Opcionalmente, o composto de Fórmula II pode ser combinado com o solvente adequado com mistura coincidente. Tipicamente, a percentagem de peso do composto de Fórmula II para as partículas de sílica antes de combinar é cerca de 50% ± 10%. Numa modalidade da invenção a percentagem de peso do composto de Fórmula II para as partículas de sílica antes de combinar é cerca de 20% ± 10%. Noutra modalidade da invenção a percentagem de peso do composto de Fórmula II para as partículas de sílica antes de combinar é cerca de 30% ± 10%. Qualquer solvente no qual o composto de Fórmula II é solúvel pode ser utilizado. Tipicamente, o solvente compreende um solvente orgânico volátil, tal como, por exemplo, um álcool (Ci-C6) (por exemplo, etanol).
Um composto de Fórmula II também pode ser carregado num material de sílica dissolvendo o composto num solvente adequado para providenciar uma solução que compreende o composto de Fórmula II; adicionar partículas de sílica à solução para providenciar uma mistura; opcionalmente agitar ou agitar a mistura; adicionar um anti-solvente à mistura; e isolar a mistura sólida que compreende o composto de Fórmula II nas partículas de sílica. Solventes adequados incluem solventes orgânicos, tais como cetonas (por exemplo, acetona), álcoois (por exemplo, etanol) e hidrocarbonos halogenados (por exemplo, diclorometano). Anti-solventes adequados incluem solventes altamente não polares (por exemplo, hexano ou heptano). A mistura sólida final pode ser isolada por qualquer técnica de separação adequada (por exemplo, filtração).
Um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser combinados com a mistura para providenciar uma segunda mistura. Estes excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir preenchidores, ligantese e desintegrantes. Para melhorar a processabilidade da mistura no processo de granulação aquoso subsequente, pode ser benéfico selecionar preenchidores e desintegrantes que são compatíveis com este processo aquoso. Por exemplo, celulose microcristalina (preenchidor) e croscarmelose sódica (desintegrante) foram encontrados como sendo particularmente compatível com o processo de granulação aquoso subsequente. Hidroxipropilcelulose (ligante) também foi encontrada como sendo particularmente compatível com o processo de granulação subsequente. Numa modalidade da invenção a percentagem de peso de celulose microcristalina para o peso total da segunda mistura é cerca de 50% ± 20%. Numa modalidade da invenção a percentagem de peso de hidroxipropilcelulose para o peso total da segunda mistura é 2% ± 1%. Numa modalidade da invenção a percentagem de peso de Croscarmelose sódica é 5% ± 2%. Após a adição dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a segunda mistura pode ser misturada, por exemplo, utilizando uma misturadora mecânica, tal como um granulador de alta velocidade (Niro-Fielder, modelo PMA-25).
Pode ser adicionada água à segunda mistura para providenciar um granulado húmido, que pode ser subsequentemente desaglomerado, por exemplo, com um crivo de malha 20. A secagem, por exemplo, utilizando um secador de leito fluido (Fluid Air, modelo 20), providencia um material seco que compreende partículas sólidas. Numa modalidade, o material seco tem menos de cerca de 10,0% conteúdo húmido conforme determinado pela perda na secagem (LOD) . Noutra modalidade, o material seco tem menos de cerca de 5,0% conteúdo húmido conforme determinado pela perda na secagem (LOD). Noutra modalidade, o material seco tem menos de cerca de 1,0% conteúdo húmido conforme determinado pela perda na secagem (LOD). O tamanho destas partículas pode ser reduzido, por exemplo, utilizado um crivo de malha 40 ou um moinho adequado (Quadro CoMil, modelo 197/S) para providenciar uma terceira mistura.
Um lubrificante/deslizante farmaceuticamente aceitável adequado (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de zinco ou amido pré-gelatinizado) podem ser combinados com a terceira mistura para providenciar uma quarta mistura. Numa modalidade, a percentagem de peso de estearato de magnésio para o peso total da quarta mistura é 1 % ± 0,5%.
Numa modalidade, a invenção providencia uma composição preparada pelos métodos descritos aqui. A invenção também providencia um produto preparado por qualquer uma das etapas do processo descritas aqui.
Formulações adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como comprimidos cada contendo uma quantidade pré-determinada dos ingredientes ativos; como um pó ou grânulos.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compressos podem ser preparados comprimindo numa máquina adequada o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente ativo de superfície ou agente dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando numa máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo em pó humidificado com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou classificados e opcionalmente são formulados de modo a providenciar libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo.
Comprimidos da invenção podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, para providenciar uma preparação palatável. Comprimidos que contêm os ingredientes ativos em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, monohidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona, fosfato de cálcio ou sódio; agentes granulantes e desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido alginico; agentes ligantes, tais como celulose, celulose microcristalina, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem não ser revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e providenciar, assim, uma ação prolongada por um período de tempo mais longo. Por exemplo, pode ser empregue um material retardante tal como monostearato de glicerilo ou distearato de glicerilo sozinho ou com uma cera. 0 documento WO 2005/113508 providencia certas formas cristalinas específicas do composto de Fórmula I (em particular, ver páginas 12-62 no documento). As formas cristalinas específicas são identificadas no documento como Forma Cristal II e Forma Cristal III. A Forma Cristal II tem um padrão de difração de pó aos raios X com picos de difração característicos a ângulos de difração 2Θ(°) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22 e 25,22 conforme medidos por um difratómetro de pó aos raios X. A Forma Cristal III tem um padrão de difração de pó aos raios X com picos de difração característicos a ângulos de difração 2Θ(°) de 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16, e 25,74 conforme medidos por um difratómetro de pó aos raios X. Numa modalidade, as composições da invenção incluem um composto de Fórmula I que está na Forma Cristal II ou Forma Cristal III.
Preparação de um composto de Fórmula II e Pré-carregamento em sílica
Um composto de Fórmula II ou um sal do mesmo pode ser preparado acoplando um sal ácido de Fórmula X em que M é um contra-ião com uma amina de Fórmula IX para formar a amida correspondente de Fórmula II, conforme descrito no documento WO 2008/103949 (por exemplo, ver página 254).
Esta reação formadora de amida pode ser realizada em condições padrão. Por exemplo, pode ser realizada num solvente orgânico adequado (por exemplo, tetrahidrofurano ou diclorometano) na presença de um agente acoplador adequado (por exemplo, EDOFICI e FIOBt). Outros reagentes de acoplamento de amida e condições adequados são conhecidos no campo. A reação pode tipicamente ser realizada a uma temperatura de cerca de -30 °C a cerca de 20 °C. A solução da reação final que contém o composto de Fórmula II em diclorometano (DCM) pode ser utilizada diretamente nos processos ilustrados na Figura 2 para providenciar composições representativas da invenção ou a solução de diclorometano do composto pode ser combinada com etanol e a mistura resultante pode ser destilada para remover o diclorometano, deixando uma solução do composto de Fórmula II em etanol. Esta solução de etanol pode ser combinada com as partículas de dióxido de silício e evaporada (conforme ilustrado na coluna esquerda da Figura 2) para providenciar uma composição que compreende o composto de Fórmula II carregado nas partículas de dióxido de silício. Em alternativa, a solução de diclorometano do composto pode ser combinada com partículas de dióxido de silício, pode ser adicionado um anti-solvente e a mistura resultante pode ser filtrada e seca (conforme ilustrado na coluna direita da Figura 2) para providenciar uma composição que compreende o composto de Fórmula II carregado A Figura 1 mostra uma secção transversal de um comprimido (101) da invenção. O comprimido inclui uma primeira camada (103) que compreende um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II. O comprimido também inclui uma segunda camada (105) que compreende um composto de Fórmula III e um sal de Fórmula IV. A Figura 2 ilustra processos que podem ser utilizados para preparar um comprimido que compreende um composto de Fórmula II. A Figura 3 ilustra um processo para preparar um comprimido bicamada da invenção. Este processo é adicionalmente detalhado no Exemplo I. A invenção será agora ilustrada pelos Exemplos seguintes.
Exemplos
Exemplo 1: Formação de Comprimido. O procedimento de fabrico para um comprimido de combinação de dose fixa que contém os compostos de Fórmulas I, II, III e IV incluem as etapas seguintes: I) granulação em leito fluido e secagem do composto de Fórmula I, 2) granulação de alta velocidade e secagem em leito fluido do composto de Fórmula II ou o composto de Fórmula II carregado em partículas de sílica, 3) granulação a seco do composto de Fórmula III e granulação a seco do sal de Fórmula IV, 4) moagem da granulação a seco do composto de Fórmula III e moagem da granulação a seco do sal de Fórmula IV, 5) mistura do composto de Fórmula III e o sal de Fórmula IV, 6) mistura do composto de Fórmula I e o composto de Fórmula II, 7) compressão em bicamada com uma camada que consiste na mistura dos compostos de Fórmula I e Fórmula II e a outra camada consiste na mistura dos compostos de Fórmula III e Fórmula IV para formar um comprimido, 8) revestimento do comprimido e 9) embalamento do comprimido revestido. 0 controlo do peso no processo para um comprimido bicamada foi superior comparado com uma configuração de comprimido tricamada. 0 controlo do peso da bicamada para a camada que consiste nos compostos de Fórmula I e Fórmula II foi entre 100,2% e 100,8% do peso de camada alvo médio. Pesos médios para o comprimido total foram entre 99,5% e 100,7% do peso de comprimido alvo médio. O valor do desvio padrão relativo (RSD) para a camada que contém os compostos de Fórmula I e Fórmula II foi entre 1,4% e 2,2%, ao passo que o RSD para o comprimido total foi entre 0,7% e 1,2%. Estes valores de RSD baixos indicam variabilidade de peso muito baixa durante o processo de compressão do comprimido bicamada. A friabilidade no início e final do processo de compressão foi 0,0%. Não foram observados comprimidos lascados, tapados ou partidos durante a compressão em bicamada.
Diferenças significativas na propriedade e compressibilidade do material entre a camada 1 e a camada 2 apresentram o risco de separação das camadas durante o processo de compressão do comprimido utilizando o processo de pré-carregamento de Fórmula II num veiculo sólido. Contudo, os comprimidos resultants permaneceram intactos sem defeitos e aguentaram o processo agressivo de revestimento com película.
Conforme descrito anteriormente, uma mistura intermediária que é útil para preparar uma camada de um comprimido da invenção é uma composição que compreende o composto de Fórmula I e o composto de Fórmula II. Em conformidade, numa modalidade, a invenção providencia uma composição que compreende o composto de Fórmula I e o composto de Fórmula II. Os compostos de Fórmula I e II podem estar presentes em qualquer uma das quantidades ou razões descritas aqui que são úteis para preparar comprimidos da invenção. Por exemplo, os quadros seguintes ilustram componentes e razões de peso representativas para composições intermediárias que podem ser utilizadas para preparar comprimidos da invenção.
Também foram feitas tentativas para fabricar o comprimido como uma tricamada. Durante a compressão em tricamada, o comprimido foi fabricado com uma camada do composto de Fórmula I, uma segunda camada contendo o composto de Fórmula II e uma terceira camada contendo uma mistura do composto de Fórmula III e o sal de Fórmula IV. A tentativa inicial foi aplicar o composto de Fórmula II como a primeira camada, seguido do composto de Fórmula I na segunda camada e, por ultimo, a terceira camad de uma mistura do composto de Fórmula III e o sal de Fórmula IV. 0 peso da camada que contém o composto de Fórmula II foi demasiado baixo, o que resultou numa camada de comprimido muito fina que causou uma colisão das perfurações superior e inferior durante o processo de compressão. 0 peso da camada que contém o composto de Fórmula I foi semelhante ao peso da camada que contém o composto de Fórmula II pelo que a colisão das perfurações preveniria a configuração reversa. 0 peso da mistura que contém os compostos de Fórmula III e IV foi suficientemente alto para apresentar uma espessura de camada que preveniu a colisão das perfurações durante o processo de compressão. Esta camada foi seguida por uma segunda camada que contém o composto de Fórmula I e uma terceira camada que contém o composto de Fórmula 11.
Foram observados defeitos severos do comprimido durante o processo de compressão do comprimido envolvendo o processo de três camadas. Também houve dificuldade no controlo do peso do comprimido com esta configuração em três camadas. Além disso, as segunda e terceira camadas separaram-se do núcleo do comprimido. Um comprimido intacto, livre de defeitos, não poderia ser produzido para a configuração do comprimido em tricamadas.
Combinar todos os compostos de Fórmula I, II, III e IV numa mistura para produzir um comprimido monocamada compromete a estabilidade química da Fórmula IV. Além disso, combinações impróprias dos compostos de Fórmula I, II, III ou IV num comprimido bicamada também comprometerão a estabilidade química da Fórmula IV. Por exemplo, Fórmula IV na presença de dióxido de silício da formulação de Fórmula II decomporá a Fórmula IV; e Fórmula IV na presença de lauril sulfato de sódio da formulação de Fórmula I decomporá a Fórmula IV.
Exemplo 2 0 quadro seguinte ilustra composições representativas da invenção que são úteis na preparação de comprimidos da invenção.
Exemplo 3 0 quadro seguinte ilustra uma composição representativa da invenção que é útil na preparação de comprimidos da invenção.
Exemplo 4 0 quadro seguinte ilustra uma composição representativa da invenção que é útil na preparação de comprimidos da invenção.
Exemplo 5.
Foi conduzido um estudo de intervalo de dosagem farmacocinético que envolve o composto de Fórmula II. Doses para o composto de Fórmula II para o estudo de intervalo de dosagem incluíram 50 mg, 100 mg e 200 mg. Dados farmacocinéticos para o composto de Fórmula II do estudo de intervalo de dosagem para a dose de 100 mg são providenciados no quadro a seguir.
Também foi conduzido um estudo farmacocinético que envolveu duas combinações de dose fixa dos compostos de Fórmula 1/ Fórmula II/ Fórmula III/ Fórmula IV. Doses para a combinação de dose fixa dos compostos de Fórmula 1/ Fórmula II/ Fórmula IN/ Fórmula IV foram 150 mg/100 mg/ 200 mg/300 mg (Dose A) e 150 mg/150 mg/ 200 mg/300 mg (Dose B), respetivamente. Dados farmacocinéticos para o composto composto de Fórmula II do estudo que envolveu as duas combinações de dose fixa (Dose A e Dose B) são providenciados no quadro a seguir.
A exposição global, conforme medida pela área debaixo da curva (AUC), foi 1,5 a 2 vezes superior para o composto de Fórmula II no estudo de combinação de dose fixa (Dose A) versus a exposição conforme medida pela área debaixo da curva (AUC) para o estudo de intervalo de dosage envolvendo a dose de 100 mg do composto de Fórmula II. Devido a esta exposição aumentada ao composto de Fórmula II, é necessário ou menos do composto de Fórmula I para providenciar um efeito antiviral equivalente ou a mesma quantidade do composto de Fórmula I providenciará um efeito antiviral aumentado quando o composto de Fórmula I é administrado com o composto de Fórmula II. Esta exposição aumentada inesperada ao composto de Fórmula II também sugere que é necessário menos do composto de Fórmula II para atingir a exposição eficaz ao composto de Fórmula II.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 7176220 B [0001] • WO 2005113508 A [0002] [0037] • WO 2008010921 A [0003] [0004] • WO 2008103949 A [0005] [0038]
Lisboa, 1 de Outubro de 2015

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um comprimido que compreende uma primeira camada e uma segunda camada em que; a) a primeira camada compreende: um composto de Fórmula I: e
    um composto de Fórmula II:
    e opcionalmente um veiculo farmaceuticamente aceitável; e b) a segunda camada compreende: um composto de Fórmula III: e
    um sal de Fórmula IV:
    e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. 0 comprimido da reivindicação 1 em que a primeira camada está em contacto com a segunda camada.
  3. 3. 0 comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-2 em que a razão de peso do composto de Fórmula I para o composto de Fórmula II é 1,0 ± 0,5.
  4. 4. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-3 em que a primeira camada compreende ainda uma pluralidade de partículas de sílica.
  5. 5. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-3 em que o composto de Fórmula II esá associado com partículas de sílica.
  6. 6. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-5 que compreende 150 mg ± 10% do composto de Fórmula I; 150 mg ± 10% do composto de Fórmula II; 200 mg ± 10% do composto de Fórmula III; e 300 mg ± 10% do composto de Fórmula IV.
  7. 7. O comprimido da reivindicação 6 que compreende 150 mg ± 5% do composto de Fórmula I.
  8. 8. O comprimido da reivindicação 6 que compreende 150 mg ± 2% do composto de Formula I.
  9. 9. 0 comprimido de qualquer uma das reivindicações 6-8 que compreende 150 mg ± 5% do composto de Fórmula II.
  10. 10. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 6-8 que compreende 150 mg ± 2% do composto de Fórmula II.
  11. 11. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 6-10 que compreende 200 mg ± 5% do composto de Fórmula III.
  12. 12. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 6-10 que compreende 200 mg ± 2% do composto de Fórmula III.
  13. 13. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 6-12 que compreende 300 mg ± 5% do sal de Fórmula IV.
  14. 14. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 6-12 que compreende 300 mg ± 2% do sal de Fórmula IV.
  15. 15. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-14 que compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-15 que é formulado na forma de dose unitária.
  17. 17. O comprimido de qualquer uma das reivindicações 1-16 que é formulado para uma dosagem uma vez ao dia.
  18. 18. Um método para preparar um comprimido conforme descrito na reivindicação 1 que compreende: comprimir uma composição que compreende o composto de Fórmula I e o composto de Fórmula II para providenciar uma primeira camada pressionada; adicionar o composto de Fórmula III e o sal de Fórmula IV à primeira camada pressionada; e comprimir para providenciar o comprimido.
  19. 19. Um comprimido conforme descrito na reivindicação 1 que consiste no seguinte:
  20. 20. Um comprimido preparado conforme descrito na reivindicação 18. Lisboa, 1 de Outubro de 2015
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