JP5911927B2

JP5911927B2 - 併用治療のための錠剤

Info

Publication number: JP5911927B2
Application number: JP2014178005A
Authority: JP
Inventors: オリヤイレザ; エム．メニングマーク; エム．コジアラジョアンナ
Original assignee: ギリアードサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2009-02-06
Filing date: 2014-09-02
Publication date: 2016-04-27
Anticipated expiration: 2030-02-04
Also published as: CN102307573A; AU2010210598A1; CA2750521A1; AU2010210598B2; EA201491658A1; US20100285122A1; EA201190125A1; EP2393485A2; KR20160093100A; NZ594214A; IL214227A; AP3250A; HUE025822T2; TWI444367B; EA021313B1; EA030123B1; JP5611242B2; CY1116852T1; JP2014221845A; WO2010091197A3

Description

（発明の優先権）
本願は、２００９年２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／１５０，６５５号および２００９年２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／１５０，６５２号への優先権を主張する。これらの出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。

（発明の背景）
特許文献１は、インテグラーゼ阻害剤として有用であると報告されている化合物を開示している。一つの特定の化合物は式Ｉの化合物である（すなわち、エルビテグラビア）。

特許文献２は、式Ｉの化合物のある特定の結晶形を提供している。該特定の結晶形は、該化合物の他の物理的形状と比較して、優れた物理的及び化学的安定性を有すると報告されている。

特許文献３は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害することによって、併用薬の薬物動態を改善する化合物を記載している。そのような阻害剤の１つは式ＩＩの化合物である。

特許文献３は、該化合物を含む組成物もまた記載しており、少なくとも１つの追加の治療剤を含む組成物を提供している。１７０頁及び１７４頁において、特許文献３は、開示された化合物の組み合わせをさらに記載している（例えば、式ＩＩの化合物）。種々の作用物質のリストに含まれているのは、式Ｉの化合物（すなわち、エルビテグラビア）、式ＩＩＩの化合物（すなわち、エムトリシタビン）及び式ＩＶの塩（すなわち、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）である。化合物の製剤に関する議論もまた１５９頁〜１６８頁に見ることができる。

特許文献４もまた、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害することによって、併用薬の薬物動態を修正するのに有用であると報告されている化合物を開示している。特許文献４の１９９頁は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物の特定の組み合わせを記載している。製剤は１８１頁〜１９０頁において議論されている。

米国特許第７，１７６，２２０号明細書国際公開第２００５／１１３５０８号国際公開第２００８／０１０９２１号国際公開第２００８／１０３９４９号

これらの報告にもかかわらず、現在、多剤組成物の送達のための改善された固形投与形態（例えば、錠剤）が必要である。改良された若しくは許容可能な化学的安定性、物理的安定性、放出特性又は用量均一性を有する式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物を含む改善された固形投与形態もまた必要である。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物を含む組成物の固形投与形態を調製する改善された過程もまた必要である。

（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの塩を含む固形投与形態（例えば、錠剤）並びに該固形投与形態を調製する方法を提供する。出願人は、二層の様式で調製された錠剤が、他の構造の錠剤よりも優れた性質を有することを発見した。この発見は、ＨＩＶのようなウイルス感染の処置のための併用療法の開発の進歩を示している。

従って、一実施形態では、本発明は、第一の層及び第二の層を含む錠剤であって；
ａ）第一の層は、
式Ｉの化合物：

；及び
式ＩＩの化合物：

；
及び必要に応じて薬学的に許容され得る担体を含み；並びに
ｂ）第二の層は、
式ＩＩＩの化合物：

；及び
式ＩＶの塩：

；
及び必要に応じて薬学的に許容され得る担体を含む、錠剤を提供する。

一実施形態では、本発明は、１５０ｍｇ±１０％の式Ｉの化合物；１５０ｍｇ±１０％の式ＩＩの化合物；２００ｍｇ±１０％の式ＩＩＩの化合物；及び３００ｍｇ±１０％の式ＩＶの化合物を含む薬学的組成物を提供する。

一実施形態では、本発明は、１５０ｍｇ±５％の式Ｉの化合物；１５０ｍｇ±５％の式ＩＩの化合物；２００ｍｇ±５％の式ＩＩＩの化合物；及び３００ｍｇ±５％の式ＩＶの化合物を含む薬学的組成物を提供する。

一実施形態では、本発明は、１５０ｍｇ±２％の式Ｉの化合物；１５０ｍｇ±２％の式ＩＩの化合物；２００ｍｇ±２％の式ＩＩＩの化合物；及び３００ｍｇ±２％の式ＩＶの化合物を含む薬学的組成物を提供する。

一実施形態では、本発明は、薬学的に活性な成分として１５０ｍｇ±５％の式Ｉの化合物；１５０ｍｇ±５％の式ＩＩの化合物；２００ｍｇ±５％の式ＩＩＩの化合物；及び３００ｍｇ±５％の式ＩＶの化合物；並びに１つ以上の薬学的に許容され得る担体からなる薬学的組成物を提供する。

一実施形態では、本発明は、薬学的に活性な成分として１５０ｍｇ±２％の式Ｉの化合物；１５０ｍｇ±２％の式ＩＩの化合物；２００ｍｇ±２％の式ＩＩＩの化合物；及び３００ｍｇ±２％の式ＩＶの化合物；並びに１つ以上の薬学的に許容され得る担体からなる薬学的組成物を提供する。

一実施形態では、本発明は、以下からなる錠剤を提供する。

本発明は、本明細書に記載の本発明の錠剤を調製するための方法、並びに本発明の組成物を調製するのに有用な中間組成物及び物質（ａｒｔｉｃｌｅ）もまた提供する。従って、一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を含む組成物を圧縮して第一の圧縮された層を提供する工程；式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの塩を第一の圧縮された層に加える工程；並びに、圧縮して本発明の錠剤を提供する工程を含む、本発明の錠剤を調製するための方法を提供する。本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を含む組成物を圧縮して軟層を提供し；式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの塩を含む混合物を軟層に加えて最終化合物を提供し；そして、最終化合物を圧縮して本発明の錠剤を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、錠剤をコーティングする工程をさらに含み得る。

本発明は、本発明の中間組成物及び錠剤を調製するために有用な、図２及び３並びに本明細書の実施例に説明される方法もまた提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
第一の層及び第二の層を含む錠剤であって；
ａ）該第一の層は、
式Ｉの化合物：

；及び、式ＩＩの化合物：

を含み；並びに
ｂ）第二の層は、
式ＩＩＩの化合物：

；及び、式ＩＶの塩：

を含む、錠剤。
（項目２）
前記第一の層が前記第二の層に接している、項目１記載の錠剤。
（項目３）
式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物に対する重量比が１．０±０．５である、項目１〜２のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目４）
前記第一の層が複数のシリカ粒子をさらに含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目５）
式ＩＩの化合物がシリカ粒子に結合している、項目１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目６）
１５０ｍｇ±１０％の式Ｉの化合物；１５０ｍｇ±１０％の式ＩＩの化合物；２００ｍｇ±１０％の式ＩＩＩの化合物；及び３００ｍｇ±１０％の式ＩＶの化合物を含む、項目１〜５のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目７）
１５０ｍｇ±５％の式Ｉの化合物を含む、項目６記載の錠剤。
（項目８）
１５０ｍｇ±２％の式Ｉの化合物を含む、項目６記載の錠剤。
（項目９）
１５０ｍｇ±５％の式ＩＩの化合物を含む、項目６〜８のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目１０）
１５０ｍｇ±２％の式ＩＩの化合物を含む、項目６〜８のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目１１）
２００ｍｇ±５％の式ＩＩＩの化合物を含む、項目６〜１０のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目１２）
２００ｍｇ±２％の式ＩＩＩの化合物を含む、項目６〜１０のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目１３）
３００ｍｇ±５％の式ＩＶの塩を含む、項目６〜１２のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目１４）
３００ｍｇ±２％の式ＩＶの塩を含む、項目６〜１２のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目１５）
薬学的に許容され得る担体をさらに含む、項目１〜１４のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目１６）
単位投与形態で製剤化される、項目１〜１５のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目１７）
１日１回投与のために製剤化される、項目１〜１６のいずれか一項に記載の錠剤。
（項目１８）
式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を含む組成物を圧縮して第一の圧縮された層を提供する工程；式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの塩を該第一の圧縮された層に加える工程；並びに、圧縮して錠剤を提供する工程を含む、項目１記載の錠剤を調製するための方法。
（項目１９）
以下からなる、項目１記載の錠剤。

（項目２０）
項目１８に記載のように調製された錠剤。
（項目２１）
前記第一の層は、さらに、薬学的に許容され得る担体を含む、項目１に記載の錠剤。
（項目２２）
前記第二の層は、さらに、薬学的に許容され得る担体を含む、項目１に記載の錠剤。

図１は、本発明の錠剤を説明する。図２は、本発明の組成物の調製を説明する。図３は、本発明の組成物の調製を説明する。

（発明の詳細な説明）
範囲及び用語についての以下に記載されている特定の値は、説明のためだけのものであり、他の値を除くものではない。
化合物量及び化合物の重量比
本発明の錠剤は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの塩を含む。本明細書に記載の重量及び比は、記載されているように、併用療法に関する。本発明の範囲内に在りながら各種化合物の量は変化し得ることを理解されたい。一実施形態では、本発明の錠剤中の式Ｉの化合物の量は、１５０ｍｇ±１０％である。別の実施形態では、本発明の錠剤中の式Ｉの化合物の量は、１５０ｍｇ±５％である。別の実施形態では、本発明の錠剤中の式Ｉの化合物の量は、１５０ｍｇ±２％である。一実施形態では、本発明の錠剤中の式ＩＩの化合物の量は、１５０ｍｇ±１０％である。別の実施形態では、本発明の錠剤中の式ＩＩの化合物の量は、１５０ｍｇ±５％である。別の実施形態では、本発明の錠剤中の式ＩＩの化合物の量は、１５０ｍｇ±２％である。一実施形態では、本発明の錠剤中の式ＩＩＩの化合物の量は、２００ｍｇ±１０％である。別の実施形態では、本発明の錠剤中の式ＩＩＩの化合物の量は、２００ｍｇ±５％である。別の実施形態では、本発明の錠剤中の式ＩＩＩの化合物の量は、２００ｍｇ±２％である。一実施形態では、本発明の錠剤中の式ＩＶの塩の量は、３００ｍｇ±１０％である。別の実施形態では、本発明の錠剤中の式ＩＶの塩の量は、３００ｍｇ±５％である。別の実施形態では、本発明の錠剤中の式ＩＶの塩の量は、３００ｍｇ±２％である。

また、本発明の範囲内に在りながら、記載されているように、併用療法における相互の化合物の各種重量比は変化し得ることを理解されたい。一実施形態では、本発明の錠剤中の式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物に対する重量比は、１±０．８である。別の実施形態では、本発明の錠剤中の式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物に対する重量比は、１±０．５である。別の実施形態では、本発明の錠剤中の式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物に対する重量比は、１±０．３である。別の実施形態では、本発明の錠剤中の式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物に対する重量比は、１±０．１である。
薬学的製剤
本発明の薬学的組成物は、従来の担体とともに製剤化され得る。組成物の活性成分は単独で投与され得るが、薬学的製剤としてそれらを提示することがより好ましくあり得る。本明細書に記載されているように、本発明の薬学的製剤は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物を１つ以上の許容され得る担体と一緒に含み得る。担体は、製剤の他の成分と適合し、受容者にとって生理的に無害であるという意味で、“許容され得る”べきである。従って、一実施形態では、本出願は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物並びに薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物を提供する。

本明細書において、担体という用語としては、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、防腐剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）、界面活性剤、分散剤などが挙げられる。担体という用語としては、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤（ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇａｇｅｎｔ）のような作用物質もまた挙げられる。さらに、これらの用語は、本明細書で言及されている値のほかに通常の慣例と一致する値も含む。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを一般的に含むであろう。すべての製剤は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれるＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ＡＰｈＡＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ）に記載されているような賦形剤を必要に応じて含み得る。賦形剤としては、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、デキストリンのような炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１に及ぶが、通常は約７〜１０である。

薬学的製剤は、本明細書で議論される投与経路に適したものを含む。薬学的製剤は、単位投与形態で都合よく提示され、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び製剤は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に一般的に記載されている。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体に結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体若しくは微粉化した固体担体又はその両方に均一かつ密に接触させ、そして、もし必要であれば、生成物を成形する（例えば、単位投与形態として）ことによって、調製され得る。

式ＩＩの化合物と組み合わせて用いられ得る特定の担体は、シリカ粒子である。通常、シリカ粒子は、１０〜１２０ミクロンの平均粒径及び４０〜４００ｍ^２／ｇのＢＥＴ表面積（窒素を用いたＤＩＮ６６１３１に従って測定される）を有する、粒状で親水性のヒュームドシリカを含む。また、シリカ粒子は、通常、約０．５〜２．５ｍＬ／ｇの細孔容積を有し、細孔容積全体の約５％未満が約５ｎｍ未満の孔径を有し、残りはメソ細孔及びマクロ孔である。さらに、シリカ粒子は、通常、約３．６〜約８．５の範囲のｐＨ及び約２２０〜約７００ｇ／Ｌのタップ密度を有する。

本発明の組成物に特に有用な特定のシリカ物質（粒子）は、ＥｖｏｎｉｋＤｅｇｕｓｓａＡＧ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能なＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００（ヒュームドシリカ）である。しかしながら、本明細書に記載のシリカ物質に類似の物理的及び化学的性質を有する他の物質、例えばケイ酸カルシウム（例えば、ゼオファーム）、又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例えば、ノイシリン）もまた用いられ得る。１０〜約１２０ミクロンの平均粒径を有するシリカ粒子が有用である。２０〜４０ミクロンの平均粒径を有するシリカ粒子もまた有用である。約４０〜４００ｍ^２／ｇのＢＥＴ表面積を有するシリカ粒子が有用である。少なくとも１５０ｍ^２／ｇ、又は少なくとも２００ｍ^２／ｇ、又は少なくとも２５０ｍ^２／ｇ又は少なくとも２７５ｍ^２／ｇのＢＥＴ表面積を有するシリカ粒子もまた有用である。

一実施形態では、式ＩＩの化合物は、本発明の組成物の他の成分と組み合わせる前に、シリカ粒子と結合される（すなわち、孔中及び表面上にコーティングされる）。本発明の一実施形態では、式ＩＩの化合物のシリカ粒子に対する重量パーセントは、２０％±１５％である。本発明の一実施形態では、式ＩＩの化合物のシリカ粒子に対する重量パーセントは、５０％±１０％である。本発明の一実施形態では、式ＩＩの化合物のシリカ粒子に対する重量パーセントは、４５％±１５％である。本発明の一実施形態では、式ＩＩの化合物のシリカ粒子に対する重量パーセントは、１００％±２０％である。本発明の一実施形態では、式ＩＩの化合物のシリカ粒子に対する重量パーセントは、８５％±１５％である。

充填
式ＩＩの化合物は、任意の適切な方法を用いて、シリカ粒子上に充填され得る。例えば、式ＩＩの化合物は、
ａ）化合物の溶液（例えば、エタノールのようなアルコール中の化合物の溶液）をシリカ粒子に噴霧すること；
ｂ）式ＩＩの化合物、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンのような揮発性溶媒）、及びシリカ粒子を組み合わせること；該溶媒を蒸発させること；並びに、その結果として生じる固体物質を単離すること；又は
ｃ）式Ｉの化合物及び適切な揮発性溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）、及びシリカ粒子を組み合わせること；貧溶媒（例えば、ヘキサン又はヘプタンのような高度に非極性の溶媒）を加えること；並びに、その結果として生じる固体物質（実施例４で説明されるように）を単離すること、によってシリカ粒子上に充填され得る。

式ＩＩの化合物を、適切な溶媒及び複数のシリカ粒子と組み合わせて混合物を提供することができる。必要に応じて、式ＩＩの化合物は、同時混合で適切な溶媒と組み合わせることができる。通常、組み合わせ前の式ＩＩの化合物のシリカ粒子に対する重量パーセントは、約５０％±１０％である。本発明の一実施形態では、組み合わせ前の式ＩＩの化合物のシリカ粒子に対する重量パーセントは、約２０％±１０％である。本発明の他の実施形態では、組み合わせ前の式ＩＩの化合物のシリカ粒子に対する重量パーセントは、約３０％±１０％である。式ＩＩの化合物が溶解可能な任意の溶媒が用いられ得る。通常、溶媒は、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコール（例えば、エタノール）のような揮発性有機溶媒を含む。

式ＩＩの化合物は、適切な溶媒中で化合物を溶解して式ＩＩの化合物を含む溶液を提供すること；シリカ粒子を溶液に加えて混合物を提供すること；必要に応じて、混合物を攪拌（ａｇｉｔａｔｅ）又はかき混ぜる（ｓｔｉｒ）こと；混合物に貧溶媒を加えること；及び、シリカ粒子上の式ＩＩの化合物を含む固体混合物を単離することによってもシリカ物質に充填され得る。適切な溶媒としては、ケトン（例えば、アセトン）、アルコール（例えば、エタノール）及びハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような有機溶媒が挙げられる。適切な貧溶媒としては、高度に非極性の溶媒（例えば、ヘキサン又はヘプタン）が挙げられる。最終固体混合物は、任意の適切な分離技術（例えば、ろ過）によって単離され得る。

１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を混合物と組み合わせて第二の混合物を提供することができる。これらの薬学的に許容され得る賦形剤としては、充填剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられ得る。その後の水性の造粒過程における混合物の加工性を改善するために、この水性過程に適合する充填剤及び崩壊剤を選択することが有益であり得る。例えば、微結晶性セルロース（充填剤）及びクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）は、その後の水性の造粒過程と特に適合すると認められていた。ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）もまた、その後の造粒過程と特に適合すると認められていた。本発明の一実施形態では、微結晶性セルロースの第二の混合物の総重量に対する重量パーセントは、約５０％±２０％である。本発明の一実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースの第二の混合物の総重量に対する重量パーセントは、２％±１％である。本発明の一実施形態では、クロスカルメロースナトリウムの重量パーセントは、５％±２％である。薬学的に許容され得る賦形剤の追加に続いて、第二の混合物は、例えば、高せん断造粒機（Ｎｉｒｏ−Ｆｉｅｌｄｅｒ，ｍｏｄｅｌＰＭＡ−２５）のような機械混合器を用いて混合され得る。

水を第二の混合物に加えて湿式顆粒を提供することができ、続いてそれは例えば２０篩目を用いて脱凝集させることができる。例えば、流動床乾燥機（ＦｌｕｉｄＡｉｒ，ｍｏｄｅｌ２０）を用いた乾燥は、固体粒子を含む乾燥材料を提供する。一実施形態では、乾燥材料は、乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される約１０．０％未満の含水率を有する。別の実施形態では、乾燥材料は、乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される約５．０％未満の含水率を有する。別の実施形態では、乾燥材料は、乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定される約１．０％未満の含水率を有する。これらの粒子のサイズを、例えば４０篩目又は適切な製粉機（ＱｕａｄｒｏＣｏＭｉｌ，ｍｏｄｅｌ１９７／Ｓ）を用いて縮小して、第三の混合物を提供することができる。

適切な薬学的に許容され得る滑沢剤／流動促進剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、又はアルファ化でんぷん）を、第三の混合物と組み合わせて第四の混合物を提供することができる。一実施形態では、ステアリン酸マグネシウムの第四の混合物の総重量に対する重量パーセントは、１％±０．５％である。

一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法によって調製された組成物を提供する。本発明は、本明細書に記載の過程工程のいずれかによって調製された生成物もまた提供する。

経口投与に適した製剤は、所定量の活性成分をそれぞれ含む錠剤のような個別単位として、粉末又は顆粒として提示され得る。

錠剤は、圧縮又は成形によって、任意で１つ以上の補助成分とともに製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤又は分散剤と必要に応じて混合した粉末又は顆粒のような自由流動形態の形の活性成分を、適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉状活性成分の混合物を、適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意にコーティング又は割線を入れられ得、活性成分の持続放出又は制御放出をもたらすために、任意に製剤化される。

本発明の錠剤は、口当たりの良い調製物を提供するために、１つ以上の、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤などの作用物質を含み得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合した活性成分を含む錠剤は許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム若しくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、トウモロコシでんぷん、若しくはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、でんぷん、ゼラチン若しくはアカシア）；並びに、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくても、消化管における分解及び吸着を遅らせるために、微小被包を含む公知の技術によって、コーティングされていてもよく、それによってより長期間にわたって持続的な作用をもたらし得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質は、単独で用いられ得るか又はワックスとともに用いられ得る。

国際特許出願公開番号ＷＯ２００５／１１３５０８は、式Ｉの化合物のある特定の結晶形を提供する。国際特許出願公開番号ＷＯ２００５／１１３５０８のすべての内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる（特に、明細書中１２頁〜６２頁参照）。その中で、特定の結晶形は、結晶形ＩＩ及び結晶形ＩＩＩとして特定されている。結晶形ＩＩは、Ｘ線粉末回折計によって測定された６．５６、１３．２０、１９．８６、２０．８４、２１．２２、及び２５．２２の回折角２θ（^ｏ）において特有の回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する。結晶形ＩＩＩは、Ｘ線粉末回折計によって測定された８．５４、１４．０２、１５．６８、１７．０６、１７．２４，２４．１６、及び２５．７４の回折角２θ（^ｏ）において特有の回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する。一実施形態では、本発明の組成物は、結晶形ＩＩ又は結晶形ＩＩＩの形である式Ｉの化合物を含む。
式ＩＩの化合物の調製及びシリカへの前もった充填
国際特許出願公開番号ＷＯ２００８／１０３９４９に記載されているように（例えば、２５４頁参照）、式ＩＩの化合物又はその塩は、式Ｘの酸性塩（式中、Ｍは対イオンである）を式ＩＸのアミンにカップリングさせて対応する式ＩＩのアミドを形成することによって調製され得る。

このアミド形成反応は、標準条件下で実施され得る。例えば、適切なカップリング剤（例えば、ＥＤＣ・ＨＣＩ及びＨＯＢｔ）の存在下で、適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で実施され得る。他の適切なアミドカップリング試薬及び条件は当該分野で公知である。反応は、通常、約−３０℃〜約２０℃の温度で実施され得る。ジクロロメタン（ＤＣＭ）中に式ＩＩの化合物を含む最終反応液を、図２に説明される過程において直接的に利用して本発明の代表的な組成物を提供することができ、又は、化合物のジクロロメタン溶液をエタノールと組み合わせて、その結果生じた混合物を蒸留してジクロロメタンを除去することができ、エタノール中に式ＩＩの化合物の溶液が残ることになる。このエタノール溶液を、二酸化ケイ素粒子と組み合わせて蒸発させることで、二酸化ケイ素粒子上に充填された式ＩＩの化合物を含む組成物を提供することができる（図２の左欄において説明されるように）。あるいは、化合物のジクロロメタン溶液を二酸化ケイ素粒子と組み合わせ、貧溶媒を加え、その結果生じた混合物をろ過及び乾燥することで、充填された式ＩＩの化合物を含む組成物を提供することができる（図２の右欄において説明されるように）。

図１は、本発明の錠剤（１０１）の横断面を示す。錠剤は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を含む第一の層（１０３）を含む。錠剤は、式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの塩を含む第二の層（１０５）もまた含む。

図２は、式ＩＩの化合物を含む錠剤を調製するのに用いられ得る過程を説明する。

図３は、本発明の二層錠剤を調製するための過程を説明する。この過程は、実施例１においてさらに詳述される。

本発明は、以下の限定されない実施例によって説明され得る。

実施例１：錠剤形成
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物を含む固定用量の組み合わせ錠剤の製造法は、以下の工程を含む：１）式Ｉの化合物の流動床造粒及び乾燥、２）式ＩＩの化合物又はシリカ粒子上に充填された式ＩＩの化合物の高せん断造粒及び流動床乾燥、３）式ＩＩＩの化合物の乾式造粒及び式ＩＶの塩の乾式造粒、４）式ＩＩＩの化合物の乾式顆粒の製粉及び式ＩＶの塩の乾式顆粒の製粉、５）式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの塩のブレンド、６）式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物のブレンド、７）式Ｉ及び式ＩＩの化合物のブレンドからなる一方の層と式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物のブレンドからなる他方の層を用いた二層圧縮による錠剤の形成、８）錠剤のコーティング並びに９）コーティングされた錠剤のパッケージング。

二層錠剤についての処理中の重量制御は、三重層錠剤の構造と比較して優れていた。式Ｉ及び式ＩＩの化合物を含む層についての二層の重量制御は、標的平均層重量の１００．２％〜１００．８％の間であった。全錠剤の平均重量は、標的平均錠剤重量の９９．５％〜１００．７％の間であった。式Ｉ及び式ＩＩの化合物を含む層についての相対標準偏差（ＲＳＤ）値は１．４％〜２．２％の間であったが、全錠剤についてのＲＳＤは０．７％〜１．２％の間であった。これらの小さいＲＳＤ値は、二層錠剤の圧縮過程中の非常に低い重量変動性を示している。圧縮過程の開始及び終了時のもろさは、０．０％であった。二層の圧縮中に、欠けたり、蓋で覆われたり、又は壊れた錠剤は見られなかった。

層１及び層２の間の重要な材料特性及び圧縮率の差は、固体担体上へ式ＩＩを前もって充填する過程を用いた錠剤圧縮過程中の層剥離のリスクを示した。しかしながら、その結果生じた錠剤は、完全な状態で損傷を受けておらず、積極的な膜コーティング過程に持ちこたえていた。

上記のように、本発明の錠剤の層を調製するのに有用な中間混合物は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を含む組成物である。従って、一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物を含む組成物を提供する。式Ｉ及び式ＩＩの化合物は、本発明の錠剤を調製するのに有用な、本明細書に記載のいずれかの量又は割合で存在し得る。例えば、以下の表は、本発明の錠剤を調製するのに使用され得る中間組成物についての代表的な成分及び重量比を説明する。

三層として錠剤を製造する試行もまた実施された。三層の圧縮中、錠剤は、式Ｉの化合物の層、式ＩＩの化合物を含む第二の層並びに式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの塩のブレンドを含む第三の層を用いて製造された。最初の試行は、第一の層として式ＩＩの化合物を、その後に第二の層上に式Ｉの化合物を、そして最後に式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの塩のブレンドの第三の層を適用することであった。式ＩＩの化合物を含む層の重量は非常に小さく、その結果、圧縮過程中に上部及び下部のパンチの不一致の原因となる非常に薄い錠剤の層が生じた。式Ｉの化合物を含む層の重量は、式ＩＩの化合物を含む層の重量と同程度であり、そのため、パンチの不一致は逆の構成を妨げるであろう。式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物を含むブレンドの重量は、圧縮過程中のパンチの不一致を防ぐ層厚さを示すのに十分大きかった。この層の後に、式Ｉの化合物を含む第二の層及び式ＩＩの化合物を含む第三の層が続いた。

３つの層の過程に関する錠剤の圧縮過程中に、重大な錠剤の欠陥が見られた。その上、この３つの層の構造で錠剤の重量を制御することもまた困難であった。さらに、第二及び第三の層が錠剤の中心部から分離した。三層錠剤の構造については、欠陥がない完全な錠剤は製造され得なかった。

単層錠剤を製造するために、混合物における式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物のすべてを組み合わせると、式ＩＶの化学的安定性を損なう。さらに、二層錠剤中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物の不適切な組み合わせもまた、式ＩＶの化学的安定性を損なうであろう。例えば、式ＩＩの形成に由来する二酸化ケイ素存在下の式ＩＶは、式ＩＶを分解するであろう；そして、式Ｉの形成に由来するラウリル硫酸ナトリウム存在下の式ＩＶは、式ＩＶを分解するであろう。

実施例２
以下の表は、本発明の錠剤を調製するのに有用な本発明の代表的な組成物を説明する。

実施例３
以下の表は、本発明の錠剤を調製するのに有用な本発明の代表的な組成物を説明する。

実施例４
以下の表は、本発明の錠剤を調製するのに有用な本発明の代表的な組成物を説明する。

実施例５
式ＩＩの化合物に関する薬物動態の用量決定試験を行った。用量決定試験のための式ＩＩの化合物の用量としては、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇが挙げられた。１００ｍｇ用量の用量決定試験が提供している式ＩＩの化合物についての薬物動態のデータは、以下の表に示される。

Ｑ１＝第１四分位数；Ｑ３＝第３四分位数
データは算術平均（％ＣＶ）として示される；Ｔ_１／２は中央値（Ｑ１，Ｑ３）として示される；％ＣＶ、変動係数パーセント
また、式Ｉ／式ＩＩ／式ＩＩＩ／式ＩＶの化合物の２つの固定用量の組み合わせに関する薬物動態試験も行った。式Ｉ／式ＩＩ／式ＩＩＩ／式ＩＶの化合物の固定用量の組み合わせの用量は、それぞれ、１５０ｍｇ／１００ｍｇ／２００ｍｇ／３００ｍｇ（用量Ａ）及び１５０ｍｇ／１５０ｍｇ／２００ｍｇ／３００ｍｇ（用量Ｂ）であった。２つの固定用量の組み合わせ（用量Ａ及び用量Ｂ）に関する試験が提供している式ＩＩの化合物についての薬物動態のデータは、以下の表に示される。

固定用量の組み合わせ試験（用量Ａ）における式ＩＩの化合物について濃度曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定された全曝露は、式ＩＩの化合物の１００ｍｇの用量に関する用量決定試験について濃度曲線下面積（ＡＵＣ）によって測定された曝露に対して、１．５〜２倍高かった。式ＩＩの化合物へのこの曝露の高まりのために、同等の抗ウイルス効果をもたらすために必要な式Ｉの化合物はより少なくなるか、または同量の式Ｉの化合物が、式Ｉの化合物が式ＩＩの化合物とともに投与される場合に、抗ウイルス効果の増大をもたらすかのいずれかであろう。また、式ＩＩの化合物へのこの予想外の曝露の高まりは、式ＩＩの化合物への効果的な曝露を実現するのに必要な式ＩＩの化合物がより少なくなることも示唆している。

すべての出版物、特許、及び特許文献は、参照することにより個別に組み込まれるように、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な特定の及び好ましい実施形態並びに技術を参照して記載されている。しかし、当然のことながら、本発明の精神及び範囲内に在りながら多くの変更及び修正が行われ得ることを理解されたい。

Claims

第一の層及び第二の層を含む、ＨＩＶの処置において使用するための錠剤であって；
ａ）該第一の層は、
式Ｉの化合物：

；及び、式ＩＩの化合物：

を含み；並びに
ｂ）第二の層は、
式ＩＩＩの化合物：

；及び、式ＩＶの塩：

を含む、錠剤。
前記第一の層が前記第二の層に接している、請求項１記載の錠剤。
式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物に対する重量比が１．０±０．５である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の錠剤。
前記第一の層が複数のシリカ粒子をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
式ＩＩの化合物がシリカ粒子に結合している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
１５０ｍｇ±１０％の式Ｉの化合物；１５０ｍｇ±１０％の式ＩＩの化合物；２００ｍｇ±１０％の式ＩＩＩの化合物；及び３００ｍｇ±１０％の式ＩＶの化合物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の錠剤。
１５０ｍｇ±５％の式Ｉの化合物を含む、請求項６記載の錠剤。
１５０ｍｇ±２％の式Ｉの化合物を含む、請求項６記載の錠剤。
１５０ｍｇ±５％の式ＩＩの化合物を含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の錠剤。
１５０ｍｇ±２％の式ＩＩの化合物を含む、請求項６〜８のいずれか一項に記載の錠剤。
２００ｍｇ±５％の式ＩＩＩの化合物を含む、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の錠剤。
２００ｍｇ±２％の式ＩＩＩの化合物を含む、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の錠剤。
３００ｍｇ±５％の式ＩＶの塩を含む、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の錠剤。
３００ｍｇ±２％の式ＩＶの塩を含む、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の錠剤。
薬学的に許容され得る担体をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の錠剤。
単位投与形態である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の錠剤。
１日１回投与のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の錠剤。
以下からなる、請求項１記載の錠剤。
前記第一の層は、さらに、薬学的に許容され得る担体を含む、請求項１に記載の錠剤。
前記第二の層は、さらに、薬学的に許容され得る担体を含む、請求項１に記載の錠剤。
第一の層及び第二の層を含む錠剤のＨＩＶの処置のための医薬の製造における使用であって；
ａ）該第一の層は、
式Ｉの化合物：

；及び、式ＩＩの化合物：

を含み；並びに
ｂ）第二の層は、
式ＩＩＩの化合物：

；及び、式ＩＶの塩：

を含む、使用。
前記第一の層が前記第二の層に接している、請求項２１記載の使用。
式Ｉの化合物の式ＩＩの化合物に対する重量比が１．０±０．５である、請求項２１〜２のいずれか一項に記載の使用。
前記第一の層が複数のシリカ粒子をさらに含む、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の使用。
式ＩＩの化合物がシリカ粒子に結合している、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の使用。
前記錠剤が、１５０ｍｇ±１０％の式Ｉの化合物；１５０ｍｇ±１０％の式ＩＩの化合物；２００ｍｇ±１０％の式ＩＩＩの化合物；及び３００ｍｇ±１０％の式ＩＶの化合物を含む、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の使用。
前記錠剤が、１５０ｍｇ±５％の式Ｉの化合物を含む、請求項２６記載の使用。
前記錠剤が、１５０ｍｇ±２％の式Ｉの化合物を含む、請求項２６記載の使用。
前記錠剤が、１５０ｍｇ±５％の式ＩＩの化合物を含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の使用。
前記錠剤が、１５０ｍｇ±２％の式ＩＩの化合物を含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の使用。
前記錠剤が、２００ｍｇ±５％の式ＩＩＩの化合物を含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の使用。
前記錠剤が、２００ｍｇ±２％の式ＩＩＩの化合物を含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の使用。
前記錠剤が、３００ｍｇ±５％の式ＩＶの塩を含む、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の使用。
前記錠剤が、３００ｍｇ±２％の式ＩＶの塩を含む、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の使用。
前記錠剤が、薬学的に許容され得る担体をさらに含む、請求項２１〜３４のいずれか一項に記載の使用。
前記錠剤が、単位投与形態で製剤化される、請求項２１〜３５のいずれか一項に記載の使用。
前記錠剤が、１日１回投与のために製剤化される、請求項２１〜３６のいずれか一項に記載の使用。
前記錠剤が、以下からなる、請求項２１記載の使用。
前記第一の層は、さらに、薬学的に許容され得る担体を含む、請求項２１に記載の使用。
前記第二の層は、さらに、薬学的に許容され得る担体を含む、請求項２１に記載の使用。