EA021313B1 - Таблетки для комбинированной терапии - Google Patents

Таблетки для комбинированной терапии Download PDF

Info

Publication number
EA021313B1
EA021313B1 EA201190125A EA201190125A EA021313B1 EA 021313 B1 EA021313 B1 EA 021313B1 EA 201190125 A EA201190125 A EA 201190125A EA 201190125 A EA201190125 A EA 201190125A EA 021313 B1 EA021313 B1 EA 021313B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
tablet
tablet according
compounds
Prior art date
Application number
EA201190125A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190125A1 (ru
Inventor
Реза Олияй
Марк М. Меннинг
Джоанна М. Козиара
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41722740&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021313(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201190125A1 publication Critical patent/EA201190125A1/ru
Publication of EA021313B1 publication Critical patent/EA021313B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Согласно изобретению предложены твердые дозированные формы (например, таблетки), содержащие соединения формул I-III и соль формулы IV.

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/150655, поданной 6 февраля 2009 г.; и предварительной заявки на патент США № 61/150652, поданной 6 февраля 2009 г. Полное содержание каждой из указанных заявок включено в настоящее изобретение посредством ссылки.
Уровень техники
В патенте США № 7176220 предложены соединения, которые, как сообщается, подходят для применения в качестве ингибиторов интегразы. Одно из конкретных соединений представляет собой соединение формулы I (т.е. элвитегравир).
В публикации международной заявки на патент νθ 2005/113508 предложены некоторые конкретные кристаллические формы соединения формулы I. Указанные конкретные кристаллические формы, как сообщается, имеют лучшую физическую и химическую стабильность по сравнению с другими физическими формами данного соединения.
В публикации международной заявки на патент νθ 2008/010921 описаны соединения, которые улучшают фармакокинетику вводимого совместно лекарственного средства за счет ингибировання цитохром-Р450-зависимой монооксигеназы. Один из таких ингибиторов представляет собой соединение формулы II
В νθ 2008/010921 также описаны фармацевтические композиции, содержащие соединения, и предложены композиции, которые содержат по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент. На с. 170 и 174 νθ 2008/010921 также описаны комбинации предложенных соединений (например, соединения формулы II). В список различных агентов включены соединение формулы I (т.е. элвитегравир), соединение формулы III (т.е. эмтрицитабин) и соль формулы IV (т.е. тенофовир дизопроксил фумарат). Сведения, относящиеся к составам, содержащим указанные соединения, также можно найти на с. 159-168.
В публикации международной заявки на патент νθ 2008/103949 также предложены соединения, которые, как сообщается, подходят для модификации фармакокинетики вводимого совместно лекарственного средства посредством ингибирования цитохром-Р450-зависимой монооксигеназы. На с. 199 νθ 2008/103949 описана конкретная комбинация соединений формул I, II, III и IV. Составы обсуждаются на с. 181-190.
Несмотря на эти сведения, в настоящее время существует потребность в улучшенных твердых дозированных формах (например, таблетках) для доставки композиций, содержащих несколько агентов. Также существует потребность в улучшенных твердых дозированных формах, содержащих соединения формул I, II, III и IV, которые обладают повышенной или приемлемой химической стабильностью, физической стабильностью, характеристиками высвобождения или равномерностью дозировки. Также существует потребность в улучшенных способах получения твердых дозированных форм композиций, содержащих соединения формул I, II, III и IV.
Краткое описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены твердые дозированные формы (например, таблетки), содержащие соединения формул I, II, III и соль формулы IV и способы получения данных твердых дозированных форм. Заявитель обнаружил, что таблетки, полученные двухслойным способом, имеют лучшие свойства по сравнению с таблетками альтернативной структуры. Этот обнаруженный факт является достижением в разработке комбинированной терапии для лечения вирусных инфекций, таких как
- 1 021313
ВИЧ.
Соответственно в одном из вариантов реализации изобретения предложена таблетка, содержащая первый и второй слои, причем:
а) первый слой содержит соединение формулы I соединение формулы II
и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель;
Ь) второй слой содержит соединение формулы III
соль формулы IV
и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
В одном из вариантов реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит 150 мг±10% соединения формулы I; 150 мг±10% соединения формулы II; 200 мг±10% соединения формулы III и 300 мг±10% соединения формулы IV.
В одном из вариантов реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит 150 мг±5% соединения формулы I; 150 мг±5% соединения формулы II; 200 мг±5% соединения формулы III и 300 мг±5% соединения формулы IV.
В одном из вариантов реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит 150 мг±2% соединения формулы I; 150 мг±2% соединения формулы II; 200 мг±2% соединения формулы III и 300 мг±2% соединения формулы IV.
В одном из вариантов реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая состоит из 150 мг±5% соединения формулы I; 150 мг±5% соединения формулы II; 200 мг±5% соединения формулы III и 300 мг±5% соединения формулы IV в качестве фармацевтически активных ингредиентов и одного или более фармацевтически приемлемых носителей.
В одном из вариантов реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая состоит из 150 мг±2% соединения формулы I; 150 мг±2% соединения формулы II; 200 мг±2% соединения формулы III и 300 мг±2% соединения формулы IV в качесгве фармацевтически активных ингредиентов и одного или более фармацевтически приемлемых носителей.
- 2 021313
В одном из вариантов реализации изобретения предложена таблетка, которая имеет следующий состав:
Компоненты Соединение Формулы И Состав 150 мг
% масс./масс. мг/табле? ка
Соединение Формулы Ш 13,9 200,0
Соль Формулы IV 20,9 300,0
Соединение Формулы 3 10,4 150,0
Соединение Формулы II 10,4 150,0
Коллоидный диоксид кремния 12,0 172,5
Лактозы моногидрат 0,8 10,9
Микрокристаллическая целлюлоза 20,8 299,5
Гидроксинропилнеллюлоза 0,5 7,5
Гидрокештротгилцеллюлоза 0,6 9,0
Лаурилсульфат натрия 0,8 11,3
Кроскармеллоза натрия 7,3 104,3
Стеарат магния 1,6 22,4
Итого 100 1437
Согласно изобретению также предложены способы получения таблеток согласно изобретению, которые описаны в настоящем изобретении, а также промежуточные композиции и изделия, которые подходят для получения композиций согласно изобретению. Соответственно в одном варианте реализации изобретения предложен способ получения таблетки согласно изобретению, включающий прессование композиции, которая содержит соединение формулы I и соединение формулы II, с получением первого прессованного слоя: добавление соединения формулы III и соли формулы IV к первому прессованному слою; и прессование с получением таблетки согласно изобретению. В одном варианте реализации изобретения композицию, которая содержит соединение формулы I и соединение формулы II, прессуют с получением мягкого слоя; смесь, содержащую соединение формулы III и соль формулы IV, добавляют к мягкому слою с получением конечной комбинации и конечную комбинацию прессуют с получением таблетки согласно изобретению. В одном варианте реализации способы согласно изобретению могут дополнительно включать нанесение покрытия на таблетку.
Согласно изобретению также предложены способы, проиллюстрированные на фиг. 2 и 3 и в примерах в настоящем изобретении, которые подходят для получения промежуточных композиций и таблеток согласно изобретению.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует таблетку согласно изобретению;
фиг. 2 иллюстрирует получение композиций согласно изобретению;
фиг. 3 иллюстрирует получение композиций согласно изобретению.
Подробное описание
Конкретные значения, приведенные ниже для диапазонов и терминов, являются лишь иллюстративными; они не исключают другие значения.
Количества соединений и массовые соотношения соединений.
Таблетки согласно изобретению содержат соединения формул I, II, III и соль формулы IV. Массы и отношения, описанные в настоящем изобретении, относятся к описанной комбинированной терапии. Следует понимать, что количества различных соединений могут варьироваться, не выходя за рамки изобретения. В одном варианте реализации количество соединения формулы I в таблетке согласно изобретению составляет 150 мг±10%. В другом варианте реализации количество соединения формулы I в таблетке согласно изобретению составляет 150 мг±5%. В другом варианте реализации количество соединения формулы I в таблетке согласно изобретению составляет 150 мг±2%. В одном варианте реализации количество соединения формулы II в таблетке согласно изобретению составляет 150 мг±10%. В другом варианте реализации количество соединения формулы II в таблетке согласно изобретению составляет 150 мг±5%. В другом варианте реализации количество соединения формулы II в таблетке согласно изобретению составляет 150 мг±2%. В одном варианте реализации количество соединения формулы III в таблетке согласно изобретению составляет 200 мг±10%. В другом варианте реализации количество соединения формулы III в таблетке согласно изобретению составляет 200 мг±5%. В другом варианте реализации количество соединения формулы III в таблетке согласно изобретению составляет 200 мг±2%. В одном варианте реализации количество соли формулы IV в таблетке согласно изобретению составляет 300 мг±10%. В другом варианте реализации количество соли формулы IV в таблетке согласно изобретению составляет 300 мг±5%. В другом варианте реализации количество соли формулы IV в таблетке согласно изобретению составляет 300 мг±2%.
Также следует понимать, что различные массовые отношения соединений друг относительно друга в описанной комбинированной терапии могут варьироваться, не выходя за рамки изобретения. В одном из вариантов реализации массовое отношение соединения формулы I к соединению формулы II в таблетке согласно изобретению составляет 1±0,8. В другом варианте реализации массовое отношение соединения формулы I к соединению формулы II в таблетке согласно изобретению составляет 1±0,5. В другом варианте реализации массовое отношение соединения формулы I к соединению формулы II в таблетке
- 3 021313 согласно изобретению составляет 1±0,3. В другом варианте реализации массовое отношение соединения формулы I к соединению формулы II в таблетке согласно изобретению составляет 1±0,1.
Фармацевтические составы.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть приготовлены с применением обычных носителей. Несмотря на то что возможно введение активных ингредиентов композиции по отдельности, возможно, будет предпочтительным представить их в виде фармацевтических составов. Как описано в настоящем изобретении, фармацевтические составы согласно изобретению могут содержать соединения формул I, II, III и IV совместно с одним или более приемлемыми носителями. Носитель (носители) должен быть приемлемым, то есть быть совместимым с другими ингредиентами состава и физиологически безвредным для реципиента. Соответственно в одном варианте реализации согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формул I, II, III и IV и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении термин носитель включает вспомогательные вещества, вещества, способствующие скольжению, наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, консерванты, поверхностно-активные агенты, диспергирующие агенты и т.п. Термин носитель также включает агенты, такие как подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Кроме того, данные термины включают значения, как указанные в настоящем изобретении, так и значения в соответствии с обычной практикой. Таблетки, как правило, будут содержать вспомогательные вещества, вещества, способствующие скольжению, наполнители, связывающие вещества и т.п. Все составы могут необязательно содержать вспомогательные вещества, такие как указаны в руководстве НапбЬоок οί РЬаттасеийса1 Ехοίρίβηΐδ (АРИЛ РиЬ1юайоп8, ХУазЫпдЮп. ЭС), полное содержание которой включено в настоящее изобретение посредством ссылки. Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и т.п. рН составов находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 11, но обычно примерно от 7 до 10.
Фармацевтические составы включают составы, которые подходят для способов введения, обсуждаемых в настоящем изобретении. Фармацевтические составы могут быть для удобства представлены в виде дозированной формы для однократного введения и могут быть получены с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармации. Методики и составы, в общем случае, можно найти в Репппфоп'з РЬаттасеийса1 8аепсе5 (Маск РиЬйзНпд Со., ЕазЮп, РА), полное содержание которой включено в настоящее изобретение посредством ссылки. Такие способы включают стадию связывания активного ингредиента(ов) с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. В общем случае, составы могут быть получены посредством равномерного и тщательного обеспечения связывания активного ингредиента(ов) с жидкими носителями или высокодисперсными твердыми носителями, или и с теми, и с другими, и затем, если необходимо, придания формы продукту (например, в виде дозированной формы для однократного введения).
Конкретный носитель, который можно применять в комбинации с соединением формулы II, представляет собой частицу диоксида кремния. Как правило, частицы диоксида кремния содержат гранулярный гидрофильный высокодисперсный диоксид кремния, имеющий средний диаметр частиц от 10 до 120 мкм и удельную поверхность, определенную но методу Брунауэра-Эммета-Теллера (БЭТ), от 40 до 400 м2/г (определенную в соответствии с ΌΓΝ 66 131 с применением азота). Частицы диоксида кремния также, как правило, имеют объем пор примерно от 0,5 до 2,5 мл/г, причем менее чем примерно 5% от общего объема пор имеет диаметр пор менее чем примерно 5 нм, а остальные представляют собой ме зопоры и макропоры. Кроме того, частицы диоксида кремния, как правило, имеют рН в диапазоне от примерно 3,6 до примерно 8,5 и насыпную плотность от примерно 220 до примерно 700 г/л.
Конкретный материал (частица) из диоксида кремния, особенно подходящий в композициях согласно изобретению, представляет собой АЕКОРЕКЕ® 300 (высокодисперсный диоксид кремния), который доступен в Еуошк Эеди55а АО, Дюссельдорф, Германия. Однако другие материалы, обладающие физическими и химическими свойствами, подобными свойствам материалов из диоксида кремния, описанных в настоящем изобретении, например силикат кальция (такой как 2еорйатт) или алюминометасиликат магния (такой как №и5Шп), также подходят для применения. Частицы диоксида кремния, имеющие средний диаметр от 10 до примерно 120 мкм, являются подходящими. Частицы диоксида кремния, имеющие средний диаметр 20-40 мкм, также являются подходящими. Частицы диоксида кремния, имеющие удельную поверхность по методу БЭТ примерно от 40 до 400 м2/г, являются подходящими. Частицы диоксида кремния, имеющие удельную поверхность по методу БЭТ по меньшей мере 150 м2/г, или по меньшей мере 200 м2/г, или по меньшей мере 250 м2/г, или по меньшей мере 275 м2/г, также являются подходящими.
В одном варианте реализации соединение формулы II связано (т.е. имеет покрытие в порах и на поверхности) с частицами диоксида кремния перед объединением с другими компонентами композиций согласно изобретению. В одном варианте реализации изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния составляет 20±15%. В одном варианте реализации
- 4 021313 изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния составляет 50±10%. В одном варианте реализации изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния составляет 45±15%. В одном варианте реализации изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния составляет 100±20%. В одном варианте реализации изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния составляет 85±15%.
Нанесение.
Соединение формулы II может быть нанесено на частицы диоксида кремния с применением любого подходящего способа. Например, соединение формулы II может быть нанесено на частицы диоксида кремния посредством:
a) напыления раствора соединения (например, раствора соединения в спиртовом растворителе, таком как этанол) на частицы диоксида кремния;
b) объединения соединения формулы II, подходящего растворителя (например, летучего растворителя, такого как дихлорметан) и частиц диоксида кремния; испарения растворителя и выделения полученного твердого материала или
c) объединения соединения формулы I и подходящего летучего растворителя (например, галогенированного углеводорода, такого как дихлорметан) и частиц диоксида кремния; добавления антирастворителя (например, высоконеполярного растворителя, такого как гексан или гептан) и выделения получающегося в результате твердого материала (как проиллюстрировано в примере 4).
Соединение формулы II может быть объединено с подходящим растворителем и множеством частиц диоксида кремния с получением смеси. Необязательно, соединение формулы II может быть объединено с подходящим растворителем с одновременным перемешиванием. Как правило, массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния перед объединением составляет примерно 50±10%. В одном варианте реализации изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния перед объединением составляет примерно 20±10%. В другом варианте реализации изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния перед объединением составляет примерно 30±10%. Может быть применен любой растворитель, в котором растворимо соединение формулы II. Как правило, растворитель содержит летучий органический растворитель, такой как, например, (С1-С6)спирт (например, этанол).
Соединение формулы II может также быть нанесено на материал из диоксида кремния путем растворения соединения в подходящем растворителе с получением раствора, содержащего соединение формулы II; добавления частиц диоксида кремния к раствору с получением смеси; необязательного взбалтывания или перемешивания смеси; добавления антирастворителя к смеси и выделения твердой смеси, которая содержит соединение формулы II на частицах диоксида кремния. Подходящие растворители включают органические растворители, такие как кетоны (например, ацетон), спирты (например, этанол) и галогенированные углеводороды (например, дихлорметан). Подходящие антирастворители включают высоконеполярные растворители (например, гексан или гептан). Конечная твердая смесь может быть выделена с помощью любого подходящего способа разделения (например, фильтрования).
Одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть объединено со смесью с получением второй смеси. Данные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут включать наполнители, связующие вещества и дезинтегранты. Для облегчения переработки смеси в последующем процессе водного гранулирования может быть предпочтительно выбирать наполнители и дезинтегранты, совместимые с данным водным процессом. Например, микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) и кроскармеллоза натрия (дезинтегрант) являются особенно совместимыми с последующим процессом водного гранулирования. Гидроксипропилцеллюлоза (связующее вещество) также является особенно совместимой с последующим процессом гранулирования. В одном варианте реализации изобретения массовый процент микрокристаллической целлюлозы по отношению к общей массе второй смеси составляет примерно 50±20%. В одном варианте реализации изобретения массовый процент гидроксипропилцеллюлозы по отношению к общей массе второй смеси составляет 2±1%. В одном варианте реализации изобретения массовый процент кроскармеллозы натрия составляет 5±2%. После добавления фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ вторая смесь может быть перемешана, например, с помощью механической мешалки, такой как гранулятор с высокой скоростью сдвига (№го-Нс1Йсг. модель РМА-25).
Вода может быть добавлена ко второй смеси с получением влажного гранулированного материала, который впоследствии может быть подвергнут деагломерации, например, с помощью сита номер 20. Сушка, например, с помощью сушилки с псевдоожижениым слоем (Р1шй Αίτ, модель 20) приводит к получению высушенного материала, который содержит твердые частицы. В одном варианте реализации высушенный материал имеет влажность менее примерно 10,0%, определенную по потере массы при сушке (БОЭ). В другом варианте реализации высушенный материал имеет влажность менее примерно 5,0%, как определено по потере массы при сушке (БОЭ). В другом варианте реализации высушенный материал имеет влажность менее примерно 1,0%, определенную по потере массы при сушке (БОЭ). Раз- 5 021313 мер данных частиц может быть уменьшен, например, с помощью сита номер 40 или подходящей мельницы (Онайго СоМй, модель 197/Б) с получением третьей смеси.
Подходящее фармацевтически приемлемое смазывающее вещество/вещество, способствующее скольжению (например, стеарат магния, стеариновая кислота, стеарат кальция, стеарат цинка или прежелатинизированный крахмал), может быть объединено с третьей смесью с получением четвертой смеси. В одном варианте реализации массовый процент стеарата магния по отношению к общей массе четвертой смеси составляет 1±0,5%.
В одном варианте реализации согласно изобретению предложена композиция, полученная с помощью способов, описанных в настоящем изобретении. Согласно изобретению также предложен продукт, полученный с помощью любой из стадий способа, описанного в настоящем изобретении.
Составы, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активных составляющих; в виде порошка или гранул.
Таблетка может быть получена путем прессования или литья в форму, возможно с применением одного или более вспомогательных веществ. Спрессованные таблетки могут быть получены посредством прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным агентом или диспергирующим агентом. Литые таблетки могут быть получены путем литья в форму в подходящем устройстве смеси превращенного в порошок активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки может быть необязательно нанесено покрытие или насечка, при этом таблетки могут быть приготовлены с обеспечением замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента.
Таблетки согласно изобретению могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты с целью обеспечения приятного вкуса препарата. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активные ингредиенты в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, подходящими для производства таблеток. Данные вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфат кальция или натрия; транслирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут быть снабжены покрытием с помощью известных способов, включая микрокапсулирование для замедления распада и адсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения продолжительного действия в течение более длительного периода времени. Например, можно применять вещество, обеспечивающее замедленное действие, такое как глицерила моностеарат или глицерила дистеарат, по отдельности или совместно с воском.
В публикации международной заявки на патент νθ 2005/113508 предложены некоторые конкретные кристаллические формы соединения формулы I. Полное содержание публикации международной заявки на патент νθ 2005/113508 включено в настоящее изобретение посредством ссылки (в частности, см. с. 12-62 в ней). Конкретные кристаллические формы в νθ 2005/113508 определены как кристаллические формы II и III. Кристаллическая форма II характеризуется порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические дифракционные пики при углах 2θ(°) 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22 и 25,22, измеренные с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра. Кристаллическая форма III характеризуется порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические дифракционные пики при углах 2θ(°) 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16 и 25,74, измеренные с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра. В одном из вариантов реализации композиции согласно изобретению включают соединение формулы I, которое находится в кристаллической форме II или III.
Получение соединения формулы II и предварительное нанесение на диоксид кремния.
Соединение формулы II или его соль может быть получено по реакции сочетания кислой соли формулы X, где М представляет собой противоион, с амином формулы IX с образованием соответствующего амида формулы II, как описано в публикации международной заявки на патент νθ 2008/103949 (например, см. с. 254).
- 6 021313
ι____ι
Органический растворитель Η
Данная реакция, приводящая к образованию амида, может быть проведена при стандартных условиях. Например, она может быть проведена в подходящем органическом растворителе (например, тетрагидрофуране или дихлорметане) в присутствии подходящего агента для сочетания (например, ЕЭС-НС1 и ΗΟΒ1). Другие подходящие реагенты для проведения сочетания амида и условия известны в данной области техники. Реакция может, как правило, быть проведена при температуре от примерно -30 до примерно 20°С. Конечный реакционный раствор, содержащий соединение формулы II в дихлорметане (ДХМ), можно непосредственно применять в способах, показанных на фиг. 2, с получением типичных композиций согласно изобретению, или раствор соединения в дихлорметане может быть объединен с этанолом и полученная смесь может быть подвергнута перегонке с целью удаления дихлорметана, при этом останется раствор соединения формулы II в этаноле. Этот раствор в этаноле может быть объединен с частицами диоксида кремния и испарен (как показано в левой колонке на фиг. 2) с получением композиции, содержащей соединение формулы II, нанесенное на частицы диоксида кремния. Как вариант, раствор соединения в дихлорметане может быть объединен с частицами диоксида кремния, может быть добавлен антирастворитель и полученная смесь может быть отфильтрована и высушена (как показано в правой колонке на фиг. 2) с получением композиции, содержащей нанесенное соединение формулы II.
На фиг. 1 показан поперечный разрез таблетки (101) согласно изобретению. Таблетка включает первый слой (103), который содержит соединения формул I и II. Таблетка также включает второй слой (105), который содержит соединение формулы III и соль формулы IV.
Фиг. 2 иллюстрирует процессы, которые можно применять для получения таблетки, содержащей соединение формулы II.
Фиг. 3 иллюстрирует процесс для получения двухслойной таблетки согласно изобретению. Данный процесс дополнительно описан более детально в примере 1.
Изобретение будет проиллюстрировано с помощью следующих неограничивающих примеров.
Примеры
Пример 1. Приготовление таблетки.
Производственный процесс для комбинированной таблетки с установленной дозой, содержащей соединения формул I, II, III и IV, включает следующие стадии: 1) гранулирование и сушка в псевдоожиженном слое соединения формулы I, 2) гранулирование с высокой скоростью сдвига и сушка в псевдоожиженном слое соединений формул II или III, нанесенных на частицы диоксида кремния, 3) сухое гранулирование соединения формулы III и сухое гранулирование соли формулы IV, 4) измельчение сухого гранулированного соединения формулы III и измельчение сухой гранулированной соли формулы IV, 5) перемешивание соединения формулы III и соли формулы IV, 6) смешение соединений формул I и II, 7) прессование двухслойной структуры, при котором один слой состоит из смеси соединений формул I и II, а другой слой состоит из смеси соединений формул III и IV, с образованием таблетки, 8) нанесение покрытия на таблетку и 9) упаковка таблетки с покрытием.
Внутрипроизводственный контроль массы для двухслойной таблетки был лучшего качества по сравнению с трехслойной конфигурацией таблетки. Двухслойный контроль массы для слоя, содержащего соединения формул I и II, показал значения между 100,2 и 100,8% от средней массы целевого слоя. Средние массы для всей таблетки составляли между 99,5 и 100,7% от среднего значения целевой массы таблетки. Значение относительного среднеквадратического отклонения (ΚδΌ) для слоя, содержащего соединения формул I и II, составляло между 1,4 и 2,2%, в то время как значение Κ8Ό для всей таблетки составляло между 0,7 и 1,2%. Подобные низкие значения относительного стандартного отклонения (Κ8Ό) указывают на очень низкую вариабельность массы во время процесса прессования. Хрупкость в начале и в конце процесса прессования составляла 0,0%. В процессе двухслойного прессования не были замечены таблетки с отбитыми краями, таблетки с отслоившейся верхней частью или сломанные таблетки.
Значительные различия между слоями 1 и 2 в отношении свойств материала и прессуемости представляли риск разделения слоев во время процесса прессования таблетки с применением способа предваригельного нанесения формулы II на твердый носитель. Однако полученные таблетки были неповреж- 7 021313 денными, без дефектов, и выдерживали агрессивный процесс нанесения пленочного покрытия.
Как описано выше, промежуточная смесь, которая является подходящей для получения слоя таблетки согласно изобретению, представляет собой композицию, которая содержит соединения формул I и
II. Соответственно в одном варианте реализации согласно изобретению предложена композиция, содержащая соединения формул I и II. Соединения формул I и II могут быть представлены в любых количествах или соотношениях, описанных в настоящем изобретении, и являются подходящими для получения таблеток согласно изобретению. Например, следующие таблицы иллюстрируют типичные компоненты и массовые отношения для промежуточных композиций, которые могут быть применены для получения таблеток согласно изобретению.
Компоненты
% масс./масс. мг/таблетка
Соединение Формулы I 26,77 150,0
Соединение Формулы II 13.39 75,0
Коллоидный диоксид кремния 15,40 86,3
Лактозы моногидрат 1,94 10,9
Микрокристаллическая целлюлоза 29,32 164,3
Гидрокси нропидцеллюдоза 1,34 7,5
Гидроксипропилцеляюлоза 0,80 4,5
ЛаурилсулыЬат натрия 2,01 11,3
Кроскармеллоза натрия 8,03 45,1
Стеарат магния 1,00 5,6
Итого 100,0 560
Компоненты
% масс./масс. мг/таблетка
Соединение Формулы 1 23,61 150,0
Соединение Формулы 11 15,74 100,0
Коллоидный диоксид кремния 18,10 115,0
Лактозы моногидрат 1,71 10,9
Микрокристаллическая целлюлоза 28.26 179,5
Г идроксипропилцоллюлоза 1,18 7,5
Гидроксипропилнеллюлоза 0,94 6.0
Лаурилоульфат натрия 1,77 11,3
Кроскармеллоза натрия 7,67 48,8
Стеарат магния 1,00 6.4
Итого 100,0 635
Компоненты
% масс./масс. мг/габлетка
Соединение Формулы 1 19,10 150.0
Соединение Формулы И 19,10 150,0
Коллоидный диоксид кремния 21,97 172,5
Лактозы моногидрат 1,38 10,9
Микрокристаллическая целлюлоза 26,74 210,0
Ги дроксипронилцеллюлоза 0,96 7,5
Ги дроксипроиилцехшюлоза 1.15 9,0
Лаурилсуяьфат назрия 1,43 11,3
Кроскармеллоза натрия 7,16 56,3
Стеарат магния 1,00 7,9
Итого 100,0 785
Также были предприняты попытки получения таблетки в виде трех слоев. Во время трехслойного прессования получали таблетку со слоем из соединения формулы I, вторым слоем, содержащим соединение формулы II, и третьим слоем, содержащим смесь соединения формулы III и соли формулы IV. Изначальная попытка состояла в нанесении соединения формулы II в виде первого слоя, за которым следовало соединение формулы I на втором слое и, наконец, третий слой из смеси соединения формулы III и соли формулы IV. Масса слоя, содержащего соединение формулы II, была слишком мала, в результате чего слой таблетки был очень тонким, что вызывало столкновение верхней и нижней частей штамповочного пресса во время процесса прессования. Масса слоя, содержащего соединение формулы I, была близка к массе слоя, содержащего соединение формулы II, поэтому столкновение частей штамповочного пресса предотвращало бы обратную конфигурацию. Масса смеси, содержащей соединения формулы III и IV, была достаточно большой для того, чтобы обеспечить толщину слоя, которая предотвращала бы столкновение частей штамповочного пресса во время процесса прессования. За этим слоем следовал второй слой, содержащий соединение формулы I, и третий слой, содержащий соединение формулы II.
Серьезные дефекты таблетки наблюдали во время процесса прессования таблетки с применением трехслойного способа. Также было трудно контролировать массу таблетки с данной трехслойной конфигурацией. Кроме того, второй и третий слои отделялись от ядра таблетки. Неповрежденная таблетка, не имеющая дефектов, не могла быть получена в случае трехслойной конфигурации таблетки.
Объединение всех соединений формул I, II, III и IV в смесь с получением монослойной таблетки ставит под угрозу химическую стабильность формулы IV. Кроме того, неподходящие комбинации со- 8 021313 единений формул I, II, III или IV в двухслойной таблетке также поставят под угрозу химическую стабильность формулы IV. Например, соединение формулы IV в присутствии диоксида кремния из состава формулы II будет разлагать соединение формулы IV и соединение формулы IV в присутствии лаурилсульфата натрия из состава формулы I будет приводить к разложению соединения формулы IV.
Пример 2.
Следующая таблица иллюстрирует типичные композиции согласно изобретению, которые являются подходящими для получения таблеток согласно изобретению.
Компоненты Соединение Формулы 11 Состав 75 мг Соединение Формулы II Состав 100 мг
% масс./масс. мг/табиепса % масс ./масс. мг/гаолетка
Соединение Формулы III 16,5 200,0 15,5 200,0
Соль Формулы IV 24,7 300,0 23,3 300,0
Соединение Формулы I 12,4 150,0 11,7 150,0
Соединение Формулы 11 6,2 75,0 7,8 100,0
Коллоидный диоксид кремния 7,1 86,3 8,9 115,0
Лактозы моногидрат 0,9 10,9 0,8 10,9
Микрокристаллическая целлюлоза 20,9 253,8 20,9 269,0
Г идроксплропилцеляюлоза 0,6 7,5 0,6 7,5
Гидрокси проиияцеляюлоза 0,4 4,5 0,5 6.0
Лаурилсульфат натрия 0,9 п,з 0,9 11,3
Кроскармеллоза натрия 7,7 93,1 7,5 96,8
Стеарат магния 1,7 20,1 1,6 20,9
Итого 100 1212 100 1287
Пример 3.
Следующая таблица иллюстрирует типичную композицию согласно изобретению, которая является подходящей для получения таблеток согласно изобретению.
Компоненты Соединение Формулы II Состав 150 мт·
% масс./масс. мт/габлетка
Соединение Формулы III 13,9 200,0
Соль Формулы IV 20,9 300.0
Соединение Формулы I 10,4 150,0
Соединение Формулы II 10,4 150,0
Коллоидный диоксид кремния 12,0 172,5
Лактозы моногидрат 0,8 10,9
Микрокристаллическая целлюлоза 20,8 299,5
Гидроксипропилцеллюлоза 0,5 7,5
Гндроксипропилцеллюлоэа 0,6 9,0
Лаурилсульфат натрия 0,8 11,3
Кроскармсллоза натрия 7,3 104,3
Стеарат магния 1,6 22,4
Итого 100 1437
Пример 4.
Следующая таблица иллюстрирует типичную композицию согласно изобретению, которая является подходящей для получения таблеток согласно изобретению.
Компоненты Соединение Формулы 11 Состав 150 мг
% масс./масс. мг/таблегка
Соединение Формулы III 14,8 200,0
Соль Формулы IV 22,2 300,0
Соединение Формулы I 11,1 150,0
Соединение Формулы 11 11.1 150,0
Лактозы моногидрат 0,8 10,9
Микрокристаллическая целлюлоза 19,5 267,1
Коллоидный диоксид кремния 11,1 150,0
Кроскармеллоза натрия 6,1 81,75
Гидроксипропилцеллюлояа 0,6 7,5
Лаурилсульфат натрия 0,8 11,25
Стеарат магния 1,6 21,5
Масса ядра таблетки 100 1350
- 9 021313
Пример 5.
Было проведено фармакокинетическое исследование с целью определения оптимальной дозы, включающей соединение формулы II. Дозы соединения формулы II для исследования с целью определения оптимальной дозы включали 50, 100 и 200 мг. Фармакокинетические данные для соединения формулы II из исследования с разными дозами для дозы 100 мг представлены в таблице ниже.
Фармакокинетические данные для соединения Формулы II (исследование с целью определения оптимальной дозы; доза 100 мг; η = 11)
АиСйи (ш-ч/мл) 3440 (34,3)
Сию (иг/мл) 563 130,7)
Τί/2 (Ч) 3,12 (2,55, 3,36)
С1УР(л/ч) 3,32 (43,6)
(,)1 I [ервый квартиль;
(,)3 третий квартиль.
Данные представлены как среднее арифметическое (% КВ); Т1/2 представлено как среднее значение (Ц1, Ц3);% КВ - процент коэффициента вариации.
Также было проведено фармакокинетическое исследование, включающее две комбинации с фиксированными дозами соединений формул I/II/III/IV. Дозы для комбинаций фиксированных доз соединений формул ЕП/ШЛУ составляли 150/100/200/300 мг (доза А) и 150/150/200/300 мг (доза В) соответственно. Фармакокинетические данные для соединения формулы II из исследования, включающего две комбинации фиксированных доз (дозы А и В), представлены в следующей таблице.
Фармакокинетические данные для соединения Формулы 11 (исследование комбинаций фиксированных доз)
Среднее (КВ %) РК Доза А (п - 43) Доза В (п — 42)
АиСйм (нг»ч/мл) 5150 (31,7) 10400(35,1)
Стах (НТ/МЛ) 855 (27,6) 1570(29,7)
Саи (нт/мл) 10,8 (83,6) 23,3 (103)
Общее воздействие, определенное по значению площади под кривой (АИС), было в 1,5-2 раза выше для соединения формулы II в ходе исследования комбинаций фиксированных доз (доза А) по сравнению с воздействием, определенным по значению площади под кривой (АИС) в исследовании с переменной дозой для дозы 100 мг соединения формулы II. Благодаря данному увеличенному воздействию со стороны соединения формулы II требуется либо меньшее количество соединения формулы I при обеспечении эквивалентного антивирусного эффекта, либо такое же количество соединения формулы I будет обеспечивать повышенный антивирусный эффект при введении соединения формулы I совместно с соединением формулы II. Данное неожиданное увеличение воздействия со стороны соединения формулы II также предполагает, что для эффективного воздействия соединения формулы II требуется меньшее количество соединения формулы II.
Содержание всех публикаций, патентов и патентных документов включено в настоящее описание посредством ссылки, как если бы они были индивидуально включены посредством ссылки. Изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и способы. Однако следует понимать, что может быть сделано много изменений и модификаций без выхода за рамки настоящего изобретения.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Таблетка для комбинированной терапии, содержащая первый и второй слои, при этом: а) первый слой содержит соединение формулы I соединение формулы II
    - 10 021313 и фармацевтически приемлемый носитель;
    Ь) второй слой содержит соединение формулы III
    ΗϋΝγΝ^Ο р Л_/ ОН
    ΠΙ соль формулы IV и фармацевтически приемлемый носитель.
  2. 2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что первый слой находится в контакте со вторым слоем.
  3. 3. Таблетка по любому из пп.1, 2, отличающаяся тем, что массовое отношение соединения формулы I к соединению формулы II составляет 1,0±0,5.
  4. 4. Таблетка по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что первый слой дополнительно содержит частицы диоксида кремния.
  5. 5. Таблетка по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что соединение формулы II связано с частицами диоксида кремния.
  6. 6. Таблетка по любому из пп.1-5, содержащая 150 мг±10% соединения формулы I, 150 мг±10% соединения формулы II, 200 мг±10% соединения формулы III и 300 мг±10% соединения формулы IV.
  7. 7. Таблетка по п.6, содержащая 150 мг±5% соединения формулы I.
  8. 8. Таблетка по п.6, содержащая 150 мг±2% соединения формулы I.
  9. 9. Таблетка по любому из пп.6-8, содержащая 150 мг±5% соединения формулы II.
  10. 10. Таблетка по любому из пп.6-8, содержащая 150 мг±2% соединения формулы II.
  11. 11. Таблетка по любому из пп.6-10, содержащая 200 мг±5% соединения формулы III.
  12. 12. Таблетка по любому из пп.6-10, содержащая 200 мг±2% соединения формулы III.
  13. 13. Таблетка по любому из пп.6-12, содержащая 300 мг±5% соли формулы IV.
  14. 14. Таблетка по любому из пп.6-12, содержащая 300 мг±2% соли формулы IV.
  15. 15. Таблетка по любому из пп.1-14, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
  16. 16. Таблетка по любому из пп.1-15, приготовленная в виде дозированной формы для однократного введения.
  17. 17. Таблетка по любому из пп.1-16, приготовленная для дозирования один раз в день.
  18. 18. Способ получения таблетки по п.1, включающий прессование композиции, содержащей соединение формулы I и соединение формулы II, с получением первого прессованного слоя; добавление соединения формулы III и соли формулы IV к первому прессованному слою и прессование с получением таблетки.
EA201190125A 2009-02-06 2010-02-04 Таблетки для комбинированной терапии EA021313B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15065209P 2009-02-06 2009-02-06
US15065509P 2009-02-06 2009-02-06
PCT/US2010/023226 WO2010091197A2 (en) 2009-02-06 2010-02-04 Tablets for combination therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190125A1 EA201190125A1 (ru) 2012-01-30
EA021313B1 true EA021313B1 (ru) 2015-05-29

Family

ID=41722740

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190125A EA021313B1 (ru) 2009-02-06 2010-02-04 Таблетки для комбинированной терапии
EA201491658A EA030123B1 (ru) 2009-02-06 2010-02-04 Таблетка для лечения вич и способ лечения вич с ее применением

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491658A EA030123B1 (ru) 2009-02-06 2010-02-04 Таблетка для лечения вич и способ лечения вич с ее применением

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20100285122A1 (ru)
EP (1) EP2393485B1 (ru)
JP (2) JP5611242B2 (ru)
KR (2) KR101645759B1 (ru)
CN (1) CN102307573B (ru)
AP (1) AP3250A (ru)
AR (1) AR075369A1 (ru)
AU (1) AU2010210598B2 (ru)
BR (1) BRPI1008664A2 (ru)
CA (1) CA2750521A1 (ru)
CL (1) CL2011001885A1 (ru)
CY (1) CY1116852T1 (ru)
DK (1) DK2393485T3 (ru)
EA (2) EA021313B1 (ru)
EC (1) ECSP11011307A (ru)
ES (1) ES2548886T3 (ru)
HK (1) HK1164737A1 (ru)
HR (1) HRP20151009T1 (ru)
HU (1) HUE025822T2 (ru)
IL (1) IL214227A (ru)
MX (1) MX2011008289A (ru)
NZ (1) NZ594214A (ru)
PE (1) PE20110994A1 (ru)
PL (1) PL2393485T3 (ru)
PT (1) PT2393485E (ru)
SG (3) SG10201706215UA (ru)
SI (1) SI2393485T1 (ru)
SM (1) SMT201500266B (ru)
TW (1) TWI444367B (ru)
UY (1) UY32424A (ru)
WO (1) WO2010091197A2 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2049506B2 (en) 2006-07-07 2024-05-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
LT2487166T (lt) * 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
SG190618A1 (en) * 2008-05-02 2013-06-28 Gilead Sciences Inc The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
ME01980B (me) 2010-11-19 2015-05-20 Gilead Sciences Inc Terapeutske kompozicije koje sadrže rilpivirin hcl i tenofovir dizoproksil fumarat
PL2646005T3 (pl) * 2010-11-29 2019-12-31 Formac Pharmaceuticals N.V. Sprasowane formulacje uporządkowanych, mezoporowatych krzemionek
ES2651212T3 (es) * 2011-07-07 2018-01-25 Janssen Sciences Ireland Uc Formulaciones combinadas de darunavir
US8754065B2 (en) 2011-08-16 2014-06-17 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamide hemifumarate
KR20140119177A (ko) * 2012-02-03 2014-10-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 코비시스타트를 포함하는 조합 요법
AU2012327170A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-22 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
EP2819644A1 (en) * 2012-03-01 2015-01-07 Gilead Sciences, Inc. Spray dried formulations
CN103830192A (zh) * 2012-11-27 2014-06-04 安徽贝克生物制药有限公司 一种可粉末直接压片的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及制备方法
ES2926068T3 (es) 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
WO2017004244A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine
SG11201802983TA (en) 2015-11-09 2018-05-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
EP3411378B1 (en) 2016-02-02 2020-03-25 Sandoz AG Crystalline forms of tenofovir alafenamide monofumarate

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7176220B2 (en) * 2002-11-20 2007-02-13 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent
WO2008103949A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA923641B (en) 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
DE10153078A1 (de) * 2001-10-30 2003-05-22 Degussa Verwendung von Granulaten auf Basis von pyrogen hergestelltem Siliciumdioxid in pharmazeutischen Zusammensetzungen
JP3567162B1 (ja) * 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
CN100375742C (zh) * 2002-11-20 2008-03-19 日本烟草产业株式会社 4-氧代喹啉化合物及其用途
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
SI2051703T1 (sl) * 2005-12-14 2011-01-31 Cipla Ltd Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo inhibitorje nukleotidne in nukleozidne reverzne transkriptaze (kot tenofovir in lamivudin) v različnih delih dozirne oblike
EP2049506B2 (en) 2006-07-07 2024-05-08 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7176220B2 (en) * 2002-11-20 2007-02-13 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent
WO2008103949A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FOR THE UK COLLABORATIVE HIV COHORT (CHIC) STUDY PHILLIPS ET AL.: "Risk of extensive virological failure to the three original antiretroviral drug classes over long-term follow-up from the start of therapy in patients with HIV infection: an observational cohort study", LANCET THE, LANCET LIMITED. LONDON, GB, vol. 370, no. 9603, 6 December 2007 (2007-12-06), pages 1923-1928, XP022379072, ISSN: 0140-6736, the whole document *
GERMAN P. ET AL.: "pharmacokinetics and bioavailability of an integrate and novel pharmacoenhancer-containing single tablet ixed dose combination", JOURNAL OF ACQUIRED IMMUNE DEFICIENCY SYNDROMES, LIPPINCOTT WILLIAMS AND WILKINS, PHILADELPHIA, PA, US, vol. 55, no. 3, 1 November 2010 (2010-11-01), pages 323-329, XP008134624, ISSN: 1525-4135, the whole document *
J. MARTINEZ-CAJAS ET AL.: "Antiretroviral therapy- Optimal sequencing of therapy to avoid resistance", DRUGS, vol. 68, no. 1, 2008, pages 43-72, XP8134919, the whole document *
L. SZCZECH: "Tenofovir nephrotoxicity: focusing research questions and putting them into clinical context", THE JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES, vol. 197, no. 1, 2008, pages 7-9, XP002630507, the whole document *
S. HAMMER ET AL.: "Antiretroviral treatment of adult HIV infection. 2008 Recommendations of the International AIDS Society- USA panel.", JAMA, THE JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION, vol. 300, no. 5, 2008, pages 555-570, XP8134902, the whole document *
V. VON WYL ET AL.: "Emergence of HIV-1 drug resistance in previously untreated patients initiating combination antiretroviral treatment", ARCHIVES OF INTERNAL MEDICINE, vol. 167, no. 16, 2007, pages 1782-1790, XP002630508, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2548886T3 (es) 2015-10-21
AU2010210598B2 (en) 2015-03-05
SMT201500266B (it) 2016-01-08
CL2011001885A1 (es) 2012-05-25
AP2011005857A0 (en) 2011-10-31
IL214227A (en) 2017-01-31
PT2393485E (pt) 2015-10-23
HRP20151009T1 (hr) 2015-10-23
UY32424A (es) 2010-09-30
CY1116852T1 (el) 2017-04-05
MX2011008289A (es) 2011-09-15
WO2010091197A3 (en) 2011-06-03
EP2393485B1 (en) 2015-07-29
US20100285122A1 (en) 2010-11-11
AP3250A (en) 2015-05-31
KR101645759B1 (ko) 2016-08-04
EP2393485A2 (en) 2011-12-14
JP2014221845A (ja) 2014-11-27
SG2014007744A (en) 2014-05-29
HK1164737A1 (en) 2012-09-28
JP2012517432A (ja) 2012-08-02
NZ594214A (en) 2013-05-31
EA030123B1 (ru) 2018-06-29
US20150150810A1 (en) 2015-06-04
HUE025822T2 (en) 2016-04-28
EA201190125A1 (ru) 2012-01-30
KR101738325B1 (ko) 2017-05-19
AU2010210598A1 (en) 2011-08-25
KR20110122729A (ko) 2011-11-10
CN102307573A (zh) 2012-01-04
PE20110994A1 (es) 2012-01-24
AR075369A1 (es) 2011-03-30
JP5911927B2 (ja) 2016-04-27
JP5611242B2 (ja) 2014-10-22
SG173544A1 (en) 2011-09-29
EA201491658A1 (ru) 2015-05-29
SG10201706215UA (en) 2017-08-30
TW201040142A (en) 2010-11-16
WO2010091197A2 (en) 2010-08-12
IL214227A0 (en) 2011-09-27
PL2393485T3 (pl) 2015-12-31
ECSP11011307A (es) 2011-10-31
SI2393485T1 (sl) 2015-10-30
DK2393485T3 (en) 2015-10-26
BRPI1008664A2 (pt) 2016-03-08
KR20160093100A (ko) 2016-08-05
TWI444367B (zh) 2014-07-11
CN102307573B (zh) 2013-09-11
CA2750521A1 (en) 2010-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021313B1 (ru) Таблетки для комбинированной терапии
JP7084711B2 (ja) Ｄｐｐ ｉｖインヒビター製剤
EA014961B1 (ru) Фармацевтические композиции, включающие леветирацетам, и способы их получения
CN1134667A (zh) 含有质子泵抑制剂的多单元片剂
EA022950B1 (ru) Применение частиц носителя диоксида кремния для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
WO2008144730A2 (en) Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor
UA103781C2 (ru) Способ изготовления гранулированного препарата активных ингредиентов и гранулированный препарат, полученный таким способом
AU2015200637B2 (en) Tablets for combination therapy
CN106470704B (zh) 药物剂型
RU2203042C2 (ru) Фармацевтическая композиция и способ ее получения
RU2241451C1 (ru) Фармацевтическая композиция, ее применение и способ получения
JP2022151564A (ja) 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤
RU2289422C2 (ru) Фармацевтическая композиция на основе ноопепта
EA041427B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы
JP2009541267A (ja) 低い水溶性活性物質の経口製薬学的組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU