EA021313B1 - Таблетки для комбинированной терапии - Google Patents
Таблетки для комбинированной терапии Download PDFInfo
- Publication number
- EA021313B1 EA021313B1 EA201190125A EA201190125A EA021313B1 EA 021313 B1 EA021313 B1 EA 021313B1 EA 201190125 A EA201190125 A EA 201190125A EA 201190125 A EA201190125 A EA 201190125A EA 021313 B1 EA021313 B1 EA 021313B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tablet
- tablet according
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Согласно изобретению предложены твердые дозированные формы (например, таблетки), содержащие соединения формул I-III и соль формулы IV.
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/150655, поданной 6 февраля 2009 г.; и предварительной заявки на патент США № 61/150652, поданной 6 февраля 2009 г. Полное содержание каждой из указанных заявок включено в настоящее изобретение посредством ссылки.
Уровень техники
В патенте США № 7176220 предложены соединения, которые, как сообщается, подходят для применения в качестве ингибиторов интегразы. Одно из конкретных соединений представляет собой соединение формулы I (т.е. элвитегравир).
В публикации международной заявки на патент νθ 2005/113508 предложены некоторые конкретные кристаллические формы соединения формулы I. Указанные конкретные кристаллические формы, как сообщается, имеют лучшую физическую и химическую стабильность по сравнению с другими физическими формами данного соединения.
В публикации международной заявки на патент νθ 2008/010921 описаны соединения, которые улучшают фармакокинетику вводимого совместно лекарственного средства за счет ингибировання цитохром-Р450-зависимой монооксигеназы. Один из таких ингибиторов представляет собой соединение формулы II
В νθ 2008/010921 также описаны фармацевтические композиции, содержащие соединения, и предложены композиции, которые содержат по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент. На с. 170 и 174 νθ 2008/010921 также описаны комбинации предложенных соединений (например, соединения формулы II). В список различных агентов включены соединение формулы I (т.е. элвитегравир), соединение формулы III (т.е. эмтрицитабин) и соль формулы IV (т.е. тенофовир дизопроксил фумарат). Сведения, относящиеся к составам, содержащим указанные соединения, также можно найти на с. 159-168.
В публикации международной заявки на патент νθ 2008/103949 также предложены соединения, которые, как сообщается, подходят для модификации фармакокинетики вводимого совместно лекарственного средства посредством ингибирования цитохром-Р450-зависимой монооксигеназы. На с. 199 νθ 2008/103949 описана конкретная комбинация соединений формул I, II, III и IV. Составы обсуждаются на с. 181-190.
Несмотря на эти сведения, в настоящее время существует потребность в улучшенных твердых дозированных формах (например, таблетках) для доставки композиций, содержащих несколько агентов. Также существует потребность в улучшенных твердых дозированных формах, содержащих соединения формул I, II, III и IV, которые обладают повышенной или приемлемой химической стабильностью, физической стабильностью, характеристиками высвобождения или равномерностью дозировки. Также существует потребность в улучшенных способах получения твердых дозированных форм композиций, содержащих соединения формул I, II, III и IV.
Краткое описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены твердые дозированные формы (например, таблетки), содержащие соединения формул I, II, III и соль формулы IV и способы получения данных твердых дозированных форм. Заявитель обнаружил, что таблетки, полученные двухслойным способом, имеют лучшие свойства по сравнению с таблетками альтернативной структуры. Этот обнаруженный факт является достижением в разработке комбинированной терапии для лечения вирусных инфекций, таких как
- 1 021313
ВИЧ.
Соответственно в одном из вариантов реализации изобретения предложена таблетка, содержащая первый и второй слои, причем:
а) первый слой содержит соединение формулы I соединение формулы II
и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель;
Ь) второй слой содержит соединение формулы III
соль формулы IV
и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
В одном из вариантов реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит 150 мг±10% соединения формулы I; 150 мг±10% соединения формулы II; 200 мг±10% соединения формулы III и 300 мг±10% соединения формулы IV.
В одном из вариантов реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит 150 мг±5% соединения формулы I; 150 мг±5% соединения формулы II; 200 мг±5% соединения формулы III и 300 мг±5% соединения формулы IV.
В одном из вариантов реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит 150 мг±2% соединения формулы I; 150 мг±2% соединения формулы II; 200 мг±2% соединения формулы III и 300 мг±2% соединения формулы IV.
В одном из вариантов реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая состоит из 150 мг±5% соединения формулы I; 150 мг±5% соединения формулы II; 200 мг±5% соединения формулы III и 300 мг±5% соединения формулы IV в качестве фармацевтически активных ингредиентов и одного или более фармацевтически приемлемых носителей.
В одном из вариантов реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая состоит из 150 мг±2% соединения формулы I; 150 мг±2% соединения формулы II; 200 мг±2% соединения формулы III и 300 мг±2% соединения формулы IV в качесгве фармацевтически активных ингредиентов и одного или более фармацевтически приемлемых носителей.
- 2 021313
В одном из вариантов реализации изобретения предложена таблетка, которая имеет следующий состав:
Компоненты | Соединение Формулы И Состав 150 мг | |
% масс./масс. | мг/табле? ка | |
Соединение Формулы Ш | 13,9 | 200,0 |
Соль Формулы IV | 20,9 | 300,0 |
Соединение Формулы 3 | 10,4 | 150,0 |
Соединение Формулы II | 10,4 | 150,0 |
Коллоидный диоксид кремния | 12,0 | 172,5 |
Лактозы моногидрат | 0,8 | 10,9 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,8 | 299,5 |
Гидроксинропилнеллюлоза | 0,5 | 7,5 |
Гидрокештротгилцеллюлоза | 0,6 | 9,0 |
Лаурилсульфат натрия | 0,8 | 11,3 |
Кроскармеллоза натрия | 7,3 | 104,3 |
Стеарат магния | 1,6 | 22,4 |
Итого | 100 | 1437 |
Согласно изобретению также предложены способы получения таблеток согласно изобретению, которые описаны в настоящем изобретении, а также промежуточные композиции и изделия, которые подходят для получения композиций согласно изобретению. Соответственно в одном варианте реализации изобретения предложен способ получения таблетки согласно изобретению, включающий прессование композиции, которая содержит соединение формулы I и соединение формулы II, с получением первого прессованного слоя: добавление соединения формулы III и соли формулы IV к первому прессованному слою; и прессование с получением таблетки согласно изобретению. В одном варианте реализации изобретения композицию, которая содержит соединение формулы I и соединение формулы II, прессуют с получением мягкого слоя; смесь, содержащую соединение формулы III и соль формулы IV, добавляют к мягкому слою с получением конечной комбинации и конечную комбинацию прессуют с получением таблетки согласно изобретению. В одном варианте реализации способы согласно изобретению могут дополнительно включать нанесение покрытия на таблетку.
Согласно изобретению также предложены способы, проиллюстрированные на фиг. 2 и 3 и в примерах в настоящем изобретении, которые подходят для получения промежуточных композиций и таблеток согласно изобретению.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует таблетку согласно изобретению;
фиг. 2 иллюстрирует получение композиций согласно изобретению;
фиг. 3 иллюстрирует получение композиций согласно изобретению.
Подробное описание
Конкретные значения, приведенные ниже для диапазонов и терминов, являются лишь иллюстративными; они не исключают другие значения.
Количества соединений и массовые соотношения соединений.
Таблетки согласно изобретению содержат соединения формул I, II, III и соль формулы IV. Массы и отношения, описанные в настоящем изобретении, относятся к описанной комбинированной терапии. Следует понимать, что количества различных соединений могут варьироваться, не выходя за рамки изобретения. В одном варианте реализации количество соединения формулы I в таблетке согласно изобретению составляет 150 мг±10%. В другом варианте реализации количество соединения формулы I в таблетке согласно изобретению составляет 150 мг±5%. В другом варианте реализации количество соединения формулы I в таблетке согласно изобретению составляет 150 мг±2%. В одном варианте реализации количество соединения формулы II в таблетке согласно изобретению составляет 150 мг±10%. В другом варианте реализации количество соединения формулы II в таблетке согласно изобретению составляет 150 мг±5%. В другом варианте реализации количество соединения формулы II в таблетке согласно изобретению составляет 150 мг±2%. В одном варианте реализации количество соединения формулы III в таблетке согласно изобретению составляет 200 мг±10%. В другом варианте реализации количество соединения формулы III в таблетке согласно изобретению составляет 200 мг±5%. В другом варианте реализации количество соединения формулы III в таблетке согласно изобретению составляет 200 мг±2%. В одном варианте реализации количество соли формулы IV в таблетке согласно изобретению составляет 300 мг±10%. В другом варианте реализации количество соли формулы IV в таблетке согласно изобретению составляет 300 мг±5%. В другом варианте реализации количество соли формулы IV в таблетке согласно изобретению составляет 300 мг±2%.
Также следует понимать, что различные массовые отношения соединений друг относительно друга в описанной комбинированной терапии могут варьироваться, не выходя за рамки изобретения. В одном из вариантов реализации массовое отношение соединения формулы I к соединению формулы II в таблетке согласно изобретению составляет 1±0,8. В другом варианте реализации массовое отношение соединения формулы I к соединению формулы II в таблетке согласно изобретению составляет 1±0,5. В другом варианте реализации массовое отношение соединения формулы I к соединению формулы II в таблетке
- 3 021313 согласно изобретению составляет 1±0,3. В другом варианте реализации массовое отношение соединения формулы I к соединению формулы II в таблетке согласно изобретению составляет 1±0,1.
Фармацевтические составы.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть приготовлены с применением обычных носителей. Несмотря на то что возможно введение активных ингредиентов композиции по отдельности, возможно, будет предпочтительным представить их в виде фармацевтических составов. Как описано в настоящем изобретении, фармацевтические составы согласно изобретению могут содержать соединения формул I, II, III и IV совместно с одним или более приемлемыми носителями. Носитель (носители) должен быть приемлемым, то есть быть совместимым с другими ингредиентами состава и физиологически безвредным для реципиента. Соответственно в одном варианте реализации согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения формул I, II, III и IV и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении термин носитель включает вспомогательные вещества, вещества, способствующие скольжению, наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, разбавители, консерванты, поверхностно-активные агенты, диспергирующие агенты и т.п. Термин носитель также включает агенты, такие как подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Кроме того, данные термины включают значения, как указанные в настоящем изобретении, так и значения в соответствии с обычной практикой. Таблетки, как правило, будут содержать вспомогательные вещества, вещества, способствующие скольжению, наполнители, связывающие вещества и т.п. Все составы могут необязательно содержать вспомогательные вещества, такие как указаны в руководстве НапбЬоок οί РЬаттасеийса1 Ехοίρίβηΐδ (АРИЛ РиЬ1юайоп8, ХУазЫпдЮп. ЭС), полное содержание которой включено в настоящее изобретение посредством ссылки. Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиалкилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и т.п. рН составов находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 11, но обычно примерно от 7 до 10.
Фармацевтические составы включают составы, которые подходят для способов введения, обсуждаемых в настоящем изобретении. Фармацевтические составы могут быть для удобства представлены в виде дозированной формы для однократного введения и могут быть получены с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармации. Методики и составы, в общем случае, можно найти в Репппфоп'з РЬаттасеийса1 8аепсе5 (Маск РиЬйзНпд Со., ЕазЮп, РА), полное содержание которой включено в настоящее изобретение посредством ссылки. Такие способы включают стадию связывания активного ингредиента(ов) с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. В общем случае, составы могут быть получены посредством равномерного и тщательного обеспечения связывания активного ингредиента(ов) с жидкими носителями или высокодисперсными твердыми носителями, или и с теми, и с другими, и затем, если необходимо, придания формы продукту (например, в виде дозированной формы для однократного введения).
Конкретный носитель, который можно применять в комбинации с соединением формулы II, представляет собой частицу диоксида кремния. Как правило, частицы диоксида кремния содержат гранулярный гидрофильный высокодисперсный диоксид кремния, имеющий средний диаметр частиц от 10 до 120 мкм и удельную поверхность, определенную но методу Брунауэра-Эммета-Теллера (БЭТ), от 40 до 400 м2/г (определенную в соответствии с ΌΓΝ 66 131 с применением азота). Частицы диоксида кремния также, как правило, имеют объем пор примерно от 0,5 до 2,5 мл/г, причем менее чем примерно 5% от общего объема пор имеет диаметр пор менее чем примерно 5 нм, а остальные представляют собой ме зопоры и макропоры. Кроме того, частицы диоксида кремния, как правило, имеют рН в диапазоне от примерно 3,6 до примерно 8,5 и насыпную плотность от примерно 220 до примерно 700 г/л.
Конкретный материал (частица) из диоксида кремния, особенно подходящий в композициях согласно изобретению, представляет собой АЕКОРЕКЕ® 300 (высокодисперсный диоксид кремния), который доступен в Еуошк Эеди55а АО, Дюссельдорф, Германия. Однако другие материалы, обладающие физическими и химическими свойствами, подобными свойствам материалов из диоксида кремния, описанных в настоящем изобретении, например силикат кальция (такой как 2еорйатт) или алюминометасиликат магния (такой как №и5Шп), также подходят для применения. Частицы диоксида кремния, имеющие средний диаметр от 10 до примерно 120 мкм, являются подходящими. Частицы диоксида кремния, имеющие средний диаметр 20-40 мкм, также являются подходящими. Частицы диоксида кремния, имеющие удельную поверхность по методу БЭТ примерно от 40 до 400 м2/г, являются подходящими. Частицы диоксида кремния, имеющие удельную поверхность по методу БЭТ по меньшей мере 150 м2/г, или по меньшей мере 200 м2/г, или по меньшей мере 250 м2/г, или по меньшей мере 275 м2/г, также являются подходящими.
В одном варианте реализации соединение формулы II связано (т.е. имеет покрытие в порах и на поверхности) с частицами диоксида кремния перед объединением с другими компонентами композиций согласно изобретению. В одном варианте реализации изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния составляет 20±15%. В одном варианте реализации
- 4 021313 изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния составляет 50±10%. В одном варианте реализации изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния составляет 45±15%. В одном варианте реализации изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния составляет 100±20%. В одном варианте реализации изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния составляет 85±15%.
Нанесение.
Соединение формулы II может быть нанесено на частицы диоксида кремния с применением любого подходящего способа. Например, соединение формулы II может быть нанесено на частицы диоксида кремния посредством:
a) напыления раствора соединения (например, раствора соединения в спиртовом растворителе, таком как этанол) на частицы диоксида кремния;
b) объединения соединения формулы II, подходящего растворителя (например, летучего растворителя, такого как дихлорметан) и частиц диоксида кремния; испарения растворителя и выделения полученного твердого материала или
c) объединения соединения формулы I и подходящего летучего растворителя (например, галогенированного углеводорода, такого как дихлорметан) и частиц диоксида кремния; добавления антирастворителя (например, высоконеполярного растворителя, такого как гексан или гептан) и выделения получающегося в результате твердого материала (как проиллюстрировано в примере 4).
Соединение формулы II может быть объединено с подходящим растворителем и множеством частиц диоксида кремния с получением смеси. Необязательно, соединение формулы II может быть объединено с подходящим растворителем с одновременным перемешиванием. Как правило, массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния перед объединением составляет примерно 50±10%. В одном варианте реализации изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния перед объединением составляет примерно 20±10%. В другом варианте реализации изобретения массовый процент соединения формулы II по отношению к частицам диоксида кремния перед объединением составляет примерно 30±10%. Может быть применен любой растворитель, в котором растворимо соединение формулы II. Как правило, растворитель содержит летучий органический растворитель, такой как, например, (С1-С6)спирт (например, этанол).
Соединение формулы II может также быть нанесено на материал из диоксида кремния путем растворения соединения в подходящем растворителе с получением раствора, содержащего соединение формулы II; добавления частиц диоксида кремния к раствору с получением смеси; необязательного взбалтывания или перемешивания смеси; добавления антирастворителя к смеси и выделения твердой смеси, которая содержит соединение формулы II на частицах диоксида кремния. Подходящие растворители включают органические растворители, такие как кетоны (например, ацетон), спирты (например, этанол) и галогенированные углеводороды (например, дихлорметан). Подходящие антирастворители включают высоконеполярные растворители (например, гексан или гептан). Конечная твердая смесь может быть выделена с помощью любого подходящего способа разделения (например, фильтрования).
Одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть объединено со смесью с получением второй смеси. Данные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут включать наполнители, связующие вещества и дезинтегранты. Для облегчения переработки смеси в последующем процессе водного гранулирования может быть предпочтительно выбирать наполнители и дезинтегранты, совместимые с данным водным процессом. Например, микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) и кроскармеллоза натрия (дезинтегрант) являются особенно совместимыми с последующим процессом водного гранулирования. Гидроксипропилцеллюлоза (связующее вещество) также является особенно совместимой с последующим процессом гранулирования. В одном варианте реализации изобретения массовый процент микрокристаллической целлюлозы по отношению к общей массе второй смеси составляет примерно 50±20%. В одном варианте реализации изобретения массовый процент гидроксипропилцеллюлозы по отношению к общей массе второй смеси составляет 2±1%. В одном варианте реализации изобретения массовый процент кроскармеллозы натрия составляет 5±2%. После добавления фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ вторая смесь может быть перемешана, например, с помощью механической мешалки, такой как гранулятор с высокой скоростью сдвига (№го-Нс1Йсг. модель РМА-25).
Вода может быть добавлена ко второй смеси с получением влажного гранулированного материала, который впоследствии может быть подвергнут деагломерации, например, с помощью сита номер 20. Сушка, например, с помощью сушилки с псевдоожижениым слоем (Р1шй Αίτ, модель 20) приводит к получению высушенного материала, который содержит твердые частицы. В одном варианте реализации высушенный материал имеет влажность менее примерно 10,0%, определенную по потере массы при сушке (БОЭ). В другом варианте реализации высушенный материал имеет влажность менее примерно 5,0%, как определено по потере массы при сушке (БОЭ). В другом варианте реализации высушенный материал имеет влажность менее примерно 1,0%, определенную по потере массы при сушке (БОЭ). Раз- 5 021313 мер данных частиц может быть уменьшен, например, с помощью сита номер 40 или подходящей мельницы (Онайго СоМй, модель 197/Б) с получением третьей смеси.
Подходящее фармацевтически приемлемое смазывающее вещество/вещество, способствующее скольжению (например, стеарат магния, стеариновая кислота, стеарат кальция, стеарат цинка или прежелатинизированный крахмал), может быть объединено с третьей смесью с получением четвертой смеси. В одном варианте реализации массовый процент стеарата магния по отношению к общей массе четвертой смеси составляет 1±0,5%.
В одном варианте реализации согласно изобретению предложена композиция, полученная с помощью способов, описанных в настоящем изобретении. Согласно изобретению также предложен продукт, полученный с помощью любой из стадий способа, описанного в настоящем изобретении.
Составы, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активных составляющих; в виде порошка или гранул.
Таблетка может быть получена путем прессования или литья в форму, возможно с применением одного или более вспомогательных веществ. Спрессованные таблетки могут быть получены посредством прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным агентом или диспергирующим агентом. Литые таблетки могут быть получены путем литья в форму в подходящем устройстве смеси превращенного в порошок активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки может быть необязательно нанесено покрытие или насечка, при этом таблетки могут быть приготовлены с обеспечением замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента.
Таблетки согласно изобретению могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты с целью обеспечения приятного вкуса препарата. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активные ингредиенты в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, подходящими для производства таблеток. Данные вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, моногидрат лактозы, кроскармеллоза натрия, повидон, фосфат кальция или натрия; транслирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут быть снабжены покрытием с помощью известных способов, включая микрокапсулирование для замедления распада и адсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения продолжительного действия в течение более длительного периода времени. Например, можно применять вещество, обеспечивающее замедленное действие, такое как глицерила моностеарат или глицерила дистеарат, по отдельности или совместно с воском.
В публикации международной заявки на патент νθ 2005/113508 предложены некоторые конкретные кристаллические формы соединения формулы I. Полное содержание публикации международной заявки на патент νθ 2005/113508 включено в настоящее изобретение посредством ссылки (в частности, см. с. 12-62 в ней). Конкретные кристаллические формы в νθ 2005/113508 определены как кристаллические формы II и III. Кристаллическая форма II характеризуется порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические дифракционные пики при углах 2θ(°) 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22 и 25,22, измеренные с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра. Кристаллическая форма III характеризуется порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические дифракционные пики при углах 2θ(°) 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16 и 25,74, измеренные с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра. В одном из вариантов реализации композиции согласно изобретению включают соединение формулы I, которое находится в кристаллической форме II или III.
Получение соединения формулы II и предварительное нанесение на диоксид кремния.
Соединение формулы II или его соль может быть получено по реакции сочетания кислой соли формулы X, где М представляет собой противоион, с амином формулы IX с образованием соответствующего амида формулы II, как описано в публикации международной заявки на патент νθ 2008/103949 (например, см. с. 254).
- 6 021313
ι____ι
Органический растворитель Η
Данная реакция, приводящая к образованию амида, может быть проведена при стандартных условиях. Например, она может быть проведена в подходящем органическом растворителе (например, тетрагидрофуране или дихлорметане) в присутствии подходящего агента для сочетания (например, ЕЭС-НС1 и ΗΟΒ1). Другие подходящие реагенты для проведения сочетания амида и условия известны в данной области техники. Реакция может, как правило, быть проведена при температуре от примерно -30 до примерно 20°С. Конечный реакционный раствор, содержащий соединение формулы II в дихлорметане (ДХМ), можно непосредственно применять в способах, показанных на фиг. 2, с получением типичных композиций согласно изобретению, или раствор соединения в дихлорметане может быть объединен с этанолом и полученная смесь может быть подвергнута перегонке с целью удаления дихлорметана, при этом останется раствор соединения формулы II в этаноле. Этот раствор в этаноле может быть объединен с частицами диоксида кремния и испарен (как показано в левой колонке на фиг. 2) с получением композиции, содержащей соединение формулы II, нанесенное на частицы диоксида кремния. Как вариант, раствор соединения в дихлорметане может быть объединен с частицами диоксида кремния, может быть добавлен антирастворитель и полученная смесь может быть отфильтрована и высушена (как показано в правой колонке на фиг. 2) с получением композиции, содержащей нанесенное соединение формулы II.
На фиг. 1 показан поперечный разрез таблетки (101) согласно изобретению. Таблетка включает первый слой (103), который содержит соединения формул I и II. Таблетка также включает второй слой (105), который содержит соединение формулы III и соль формулы IV.
Фиг. 2 иллюстрирует процессы, которые можно применять для получения таблетки, содержащей соединение формулы II.
Фиг. 3 иллюстрирует процесс для получения двухслойной таблетки согласно изобретению. Данный процесс дополнительно описан более детально в примере 1.
Изобретение будет проиллюстрировано с помощью следующих неограничивающих примеров.
Примеры
Пример 1. Приготовление таблетки.
Производственный процесс для комбинированной таблетки с установленной дозой, содержащей соединения формул I, II, III и IV, включает следующие стадии: 1) гранулирование и сушка в псевдоожиженном слое соединения формулы I, 2) гранулирование с высокой скоростью сдвига и сушка в псевдоожиженном слое соединений формул II или III, нанесенных на частицы диоксида кремния, 3) сухое гранулирование соединения формулы III и сухое гранулирование соли формулы IV, 4) измельчение сухого гранулированного соединения формулы III и измельчение сухой гранулированной соли формулы IV, 5) перемешивание соединения формулы III и соли формулы IV, 6) смешение соединений формул I и II, 7) прессование двухслойной структуры, при котором один слой состоит из смеси соединений формул I и II, а другой слой состоит из смеси соединений формул III и IV, с образованием таблетки, 8) нанесение покрытия на таблетку и 9) упаковка таблетки с покрытием.
Внутрипроизводственный контроль массы для двухслойной таблетки был лучшего качества по сравнению с трехслойной конфигурацией таблетки. Двухслойный контроль массы для слоя, содержащего соединения формул I и II, показал значения между 100,2 и 100,8% от средней массы целевого слоя. Средние массы для всей таблетки составляли между 99,5 и 100,7% от среднего значения целевой массы таблетки. Значение относительного среднеквадратического отклонения (ΚδΌ) для слоя, содержащего соединения формул I и II, составляло между 1,4 и 2,2%, в то время как значение Κ8Ό для всей таблетки составляло между 0,7 и 1,2%. Подобные низкие значения относительного стандартного отклонения (Κ8Ό) указывают на очень низкую вариабельность массы во время процесса прессования. Хрупкость в начале и в конце процесса прессования составляла 0,0%. В процессе двухслойного прессования не были замечены таблетки с отбитыми краями, таблетки с отслоившейся верхней частью или сломанные таблетки.
Значительные различия между слоями 1 и 2 в отношении свойств материала и прессуемости представляли риск разделения слоев во время процесса прессования таблетки с применением способа предваригельного нанесения формулы II на твердый носитель. Однако полученные таблетки были неповреж- 7 021313 денными, без дефектов, и выдерживали агрессивный процесс нанесения пленочного покрытия.
Как описано выше, промежуточная смесь, которая является подходящей для получения слоя таблетки согласно изобретению, представляет собой композицию, которая содержит соединения формул I и
II. Соответственно в одном варианте реализации согласно изобретению предложена композиция, содержащая соединения формул I и II. Соединения формул I и II могут быть представлены в любых количествах или соотношениях, описанных в настоящем изобретении, и являются подходящими для получения таблеток согласно изобретению. Например, следующие таблицы иллюстрируют типичные компоненты и массовые отношения для промежуточных композиций, которые могут быть применены для получения таблеток согласно изобретению.
Компоненты | ||
% масс./масс. | мг/таблетка | |
Соединение Формулы I | 26,77 | 150,0 |
Соединение Формулы II | 13.39 | 75,0 |
Коллоидный диоксид кремния | 15,40 | 86,3 |
Лактозы моногидрат | 1,94 | 10,9 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 29,32 | 164,3 |
Гидрокси нропидцеллюдоза | 1,34 | 7,5 |
Гидроксипропилцеляюлоза | 0,80 | 4,5 |
ЛаурилсулыЬат натрия | 2,01 | 11,3 |
Кроскармеллоза натрия | 8,03 | 45,1 |
Стеарат магния | 1,00 | 5,6 |
Итого | 100,0 | 560 |
Компоненты | ||
% масс./масс. | мг/таблетка | |
Соединение Формулы 1 | 23,61 | 150,0 |
Соединение Формулы 11 | 15,74 | 100,0 |
Коллоидный диоксид кремния | 18,10 | 115,0 |
Лактозы моногидрат | 1,71 | 10,9 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 28.26 | 179,5 |
Г идроксипропилцоллюлоза | 1,18 | 7,5 |
Гидроксипропилнеллюлоза | 0,94 | 6.0 |
Лаурилоульфат натрия | 1,77 | 11,3 |
Кроскармеллоза натрия | 7,67 | 48,8 |
Стеарат магния | 1,00 | 6.4 |
Итого | 100,0 | 635 |
Компоненты | ||
% масс./масс. | мг/габлетка | |
Соединение Формулы 1 | 19,10 | 150.0 |
Соединение Формулы И | 19,10 | 150,0 |
Коллоидный диоксид кремния | 21,97 | 172,5 |
Лактозы моногидрат | 1,38 | 10,9 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 26,74 | 210,0 |
Ги дроксипронилцеллюлоза | 0,96 | 7,5 |
Ги дроксипроиилцехшюлоза | 1.15 | 9,0 |
Лаурилсуяьфат назрия | 1,43 | 11,3 |
Кроскармеллоза натрия | 7,16 | 56,3 |
Стеарат магния | 1,00 | 7,9 |
Итого | 100,0 | 785 |
Также были предприняты попытки получения таблетки в виде трех слоев. Во время трехслойного прессования получали таблетку со слоем из соединения формулы I, вторым слоем, содержащим соединение формулы II, и третьим слоем, содержащим смесь соединения формулы III и соли формулы IV. Изначальная попытка состояла в нанесении соединения формулы II в виде первого слоя, за которым следовало соединение формулы I на втором слое и, наконец, третий слой из смеси соединения формулы III и соли формулы IV. Масса слоя, содержащего соединение формулы II, была слишком мала, в результате чего слой таблетки был очень тонким, что вызывало столкновение верхней и нижней частей штамповочного пресса во время процесса прессования. Масса слоя, содержащего соединение формулы I, была близка к массе слоя, содержащего соединение формулы II, поэтому столкновение частей штамповочного пресса предотвращало бы обратную конфигурацию. Масса смеси, содержащей соединения формулы III и IV, была достаточно большой для того, чтобы обеспечить толщину слоя, которая предотвращала бы столкновение частей штамповочного пресса во время процесса прессования. За этим слоем следовал второй слой, содержащий соединение формулы I, и третий слой, содержащий соединение формулы II.
Серьезные дефекты таблетки наблюдали во время процесса прессования таблетки с применением трехслойного способа. Также было трудно контролировать массу таблетки с данной трехслойной конфигурацией. Кроме того, второй и третий слои отделялись от ядра таблетки. Неповрежденная таблетка, не имеющая дефектов, не могла быть получена в случае трехслойной конфигурации таблетки.
Объединение всех соединений формул I, II, III и IV в смесь с получением монослойной таблетки ставит под угрозу химическую стабильность формулы IV. Кроме того, неподходящие комбинации со- 8 021313 единений формул I, II, III или IV в двухслойной таблетке также поставят под угрозу химическую стабильность формулы IV. Например, соединение формулы IV в присутствии диоксида кремния из состава формулы II будет разлагать соединение формулы IV и соединение формулы IV в присутствии лаурилсульфата натрия из состава формулы I будет приводить к разложению соединения формулы IV.
Пример 2.
Следующая таблица иллюстрирует типичные композиции согласно изобретению, которые являются подходящими для получения таблеток согласно изобретению.
Компоненты | Соединение Формулы 11 Состав 75 мг | Соединение Формулы II Состав 100 мг | ||
% масс./масс. | мг/табиепса | % масс ./масс. | мг/гаолетка | |
Соединение Формулы III | 16,5 | 200,0 | 15,5 | 200,0 |
Соль Формулы IV | 24,7 | 300,0 | 23,3 | 300,0 |
Соединение Формулы I | 12,4 | 150,0 | 11,7 | 150,0 |
Соединение Формулы 11 | 6,2 | 75,0 | 7,8 | 100,0 |
Коллоидный диоксид кремния | 7,1 | 86,3 | 8,9 | 115,0 |
Лактозы моногидрат | 0,9 | 10,9 | 0,8 | 10,9 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,9 | 253,8 | 20,9 | 269,0 |
Г идроксплропилцеляюлоза | 0,6 | 7,5 | 0,6 | 7,5 |
Гидрокси проиияцеляюлоза | 0,4 | 4,5 | 0,5 | 6.0 |
Лаурилсульфат натрия | 0,9 | п,з | 0,9 | 11,3 |
Кроскармеллоза натрия | 7,7 | 93,1 | 7,5 | 96,8 |
Стеарат магния | 1,7 | 20,1 | 1,6 | 20,9 |
Итого | 100 | 1212 | 100 | 1287 |
Пример 3.
Следующая таблица иллюстрирует типичную композицию согласно изобретению, которая является подходящей для получения таблеток согласно изобретению.
Компоненты | Соединение Формулы II Состав 150 мт· | |
% масс./масс. | мт/габлетка | |
Соединение Формулы III | 13,9 | 200,0 |
Соль Формулы IV | 20,9 | 300.0 |
Соединение Формулы I | 10,4 | 150,0 |
Соединение Формулы II | 10,4 | 150,0 |
Коллоидный диоксид кремния | 12,0 | 172,5 |
Лактозы моногидрат | 0,8 | 10,9 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,8 | 299,5 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 0,5 | 7,5 |
Гндроксипропилцеллюлоэа | 0,6 | 9,0 |
Лаурилсульфат натрия | 0,8 | 11,3 |
Кроскармсллоза натрия | 7,3 | 104,3 |
Стеарат магния | 1,6 | 22,4 |
Итого | 100 | 1437 |
Пример 4.
Следующая таблица иллюстрирует типичную композицию согласно изобретению, которая является подходящей для получения таблеток согласно изобретению.
Компоненты | Соединение Формулы 11 Состав 150 мг | |
% масс./масс. | мг/таблегка | |
Соединение Формулы III | 14,8 | 200,0 |
Соль Формулы IV | 22,2 | 300,0 |
Соединение Формулы I | 11,1 | 150,0 |
Соединение Формулы 11 | 11.1 | 150,0 |
Лактозы моногидрат | 0,8 | 10,9 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 19,5 | 267,1 |
Коллоидный диоксид кремния | 11,1 | 150,0 |
Кроскармеллоза натрия | 6,1 | 81,75 |
Гидроксипропилцеллюлояа | 0,6 | 7,5 |
Лаурилсульфат натрия | 0,8 | 11,25 |
Стеарат магния | 1,6 | 21,5 |
Масса ядра таблетки | 100 | 1350 |
- 9 021313
Пример 5.
Было проведено фармакокинетическое исследование с целью определения оптимальной дозы, включающей соединение формулы II. Дозы соединения формулы II для исследования с целью определения оптимальной дозы включали 50, 100 и 200 мг. Фармакокинетические данные для соединения формулы II из исследования с разными дозами для дозы 100 мг представлены в таблице ниже.
Фармакокинетические данные для соединения Формулы II (исследование с целью определения оптимальной дозы; доза 100 мг; η = 11) | |
АиСйи (ш-ч/мл) | 3440 (34,3) |
Сию (иг/мл) | 563 130,7) |
Τί/2 (Ч) | 3,12 (2,55, 3,36) |
С1УР(л/ч) | 3,32 (43,6) |
(,)1 I [ервый квартиль;
(,)3 третий квартиль.
Данные представлены как среднее арифметическое (% КВ); Т1/2 представлено как среднее значение (Ц1, Ц3);% КВ - процент коэффициента вариации.
Также было проведено фармакокинетическое исследование, включающее две комбинации с фиксированными дозами соединений формул I/II/III/IV. Дозы для комбинаций фиксированных доз соединений формул ЕП/ШЛУ составляли 150/100/200/300 мг (доза А) и 150/150/200/300 мг (доза В) соответственно. Фармакокинетические данные для соединения формулы II из исследования, включающего две комбинации фиксированных доз (дозы А и В), представлены в следующей таблице.
Фармакокинетические данные для соединения Формулы 11 (исследование комбинаций фиксированных доз) | ||
Среднее (КВ %) РК | Доза А (п - 43) | Доза В (п — 42) |
АиСйм (нг»ч/мл) | 5150 (31,7) | 10400(35,1) |
Стах (НТ/МЛ) | 855 (27,6) | 1570(29,7) |
Саи (нт/мл) | 10,8 (83,6) | 23,3 (103) |
Общее воздействие, определенное по значению площади под кривой (АИС), было в 1,5-2 раза выше для соединения формулы II в ходе исследования комбинаций фиксированных доз (доза А) по сравнению с воздействием, определенным по значению площади под кривой (АИС) в исследовании с переменной дозой для дозы 100 мг соединения формулы II. Благодаря данному увеличенному воздействию со стороны соединения формулы II требуется либо меньшее количество соединения формулы I при обеспечении эквивалентного антивирусного эффекта, либо такое же количество соединения формулы I будет обеспечивать повышенный антивирусный эффект при введении соединения формулы I совместно с соединением формулы II. Данное неожиданное увеличение воздействия со стороны соединения формулы II также предполагает, что для эффективного воздействия соединения формулы II требуется меньшее количество соединения формулы II.
Содержание всех публикаций, патентов и патентных документов включено в настоящее описание посредством ссылки, как если бы они были индивидуально включены посредством ссылки. Изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и способы. Однако следует понимать, что может быть сделано много изменений и модификаций без выхода за рамки настоящего изобретения.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Таблетка для комбинированной терапии, содержащая первый и второй слои, при этом: а) первый слой содержит соединение формулы I соединение формулы II- 10 021313 и фармацевтически приемлемый носитель;Ь) второй слой содержит соединение формулы IIIΗϋΝγΝ^Ο р Л_/ ОНΠΙ соль формулы IV и фармацевтически приемлемый носитель.
- 2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что первый слой находится в контакте со вторым слоем.
- 3. Таблетка по любому из пп.1, 2, отличающаяся тем, что массовое отношение соединения формулы I к соединению формулы II составляет 1,0±0,5.
- 4. Таблетка по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что первый слой дополнительно содержит частицы диоксида кремния.
- 5. Таблетка по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что соединение формулы II связано с частицами диоксида кремния.
- 6. Таблетка по любому из пп.1-5, содержащая 150 мг±10% соединения формулы I, 150 мг±10% соединения формулы II, 200 мг±10% соединения формулы III и 300 мг±10% соединения формулы IV.
- 7. Таблетка по п.6, содержащая 150 мг±5% соединения формулы I.
- 8. Таблетка по п.6, содержащая 150 мг±2% соединения формулы I.
- 9. Таблетка по любому из пп.6-8, содержащая 150 мг±5% соединения формулы II.
- 10. Таблетка по любому из пп.6-8, содержащая 150 мг±2% соединения формулы II.
- 11. Таблетка по любому из пп.6-10, содержащая 200 мг±5% соединения формулы III.
- 12. Таблетка по любому из пп.6-10, содержащая 200 мг±2% соединения формулы III.
- 13. Таблетка по любому из пп.6-12, содержащая 300 мг±5% соли формулы IV.
- 14. Таблетка по любому из пп.6-12, содержащая 300 мг±2% соли формулы IV.
- 15. Таблетка по любому из пп.1-14, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
- 16. Таблетка по любому из пп.1-15, приготовленная в виде дозированной формы для однократного введения.
- 17. Таблетка по любому из пп.1-16, приготовленная для дозирования один раз в день.
- 18. Способ получения таблетки по п.1, включающий прессование композиции, содержащей соединение формулы I и соединение формулы II, с получением первого прессованного слоя; добавление соединения формулы III и соли формулы IV к первому прессованному слою и прессование с получением таблетки.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15065209P | 2009-02-06 | 2009-02-06 | |
US15065509P | 2009-02-06 | 2009-02-06 | |
PCT/US2010/023226 WO2010091197A2 (en) | 2009-02-06 | 2010-02-04 | Tablets for combination therapy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201190125A1 EA201190125A1 (ru) | 2012-01-30 |
EA021313B1 true EA021313B1 (ru) | 2015-05-29 |
Family
ID=41722740
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201190125A EA021313B1 (ru) | 2009-02-06 | 2010-02-04 | Таблетки для комбинированной терапии |
EA201491658A EA030123B1 (ru) | 2009-02-06 | 2010-02-04 | Таблетка для лечения вич и способ лечения вич с ее применением |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201491658A EA030123B1 (ru) | 2009-02-06 | 2010-02-04 | Таблетка для лечения вич и способ лечения вич с ее применением |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20100285122A1 (ru) |
EP (1) | EP2393485B1 (ru) |
JP (2) | JP5611242B2 (ru) |
KR (2) | KR101738325B1 (ru) |
CN (1) | CN102307573B (ru) |
AP (1) | AP3250A (ru) |
AR (1) | AR075369A1 (ru) |
AU (1) | AU2010210598B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1008664A2 (ru) |
CA (1) | CA2750521A1 (ru) |
CL (1) | CL2011001885A1 (ru) |
CY (1) | CY1116852T1 (ru) |
DK (1) | DK2393485T3 (ru) |
EA (2) | EA021313B1 (ru) |
EC (1) | ECSP11011307A (ru) |
ES (1) | ES2548886T3 (ru) |
HK (1) | HK1164737A1 (ru) |
HR (1) | HRP20151009T1 (ru) |
HU (1) | HUE025822T2 (ru) |
IL (1) | IL214227A (ru) |
MX (1) | MX2011008289A (ru) |
NZ (1) | NZ594214A (ru) |
PE (1) | PE20110994A1 (ru) |
PL (1) | PL2393485T3 (ru) |
PT (1) | PT2393485E (ru) |
SG (3) | SG10201706215UA (ru) |
SI (1) | SI2393485T1 (ru) |
SM (1) | SMT201500266B (ru) |
TW (1) | TWI444367B (ru) |
UY (1) | UY32424A (ru) |
WO (1) | WO2010091197A2 (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20140004808A (ko) | 2006-07-07 | 2014-01-13 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터 |
PL2487161T3 (pl) * | 2007-02-23 | 2017-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatory farmakokinetycznych właściwości środków terapeutycznych |
SG190618A1 (en) * | 2008-05-02 | 2013-06-28 | Gilead Sciences Inc | The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent |
MX347512B (es) | 2010-11-19 | 2017-04-28 | Gilead Sciences Inc | Composiciones terapeuticas que comprenden hcl de rilpivirina y fumarato de disoproxilo de tenofovir. |
JP2013543881A (ja) * | 2010-11-29 | 2013-12-09 | フォーマック ファーマシューティカルズ エン.ヴェー. | 秩序化したメソポーラスシリカの圧縮製剤 |
HUE035241T2 (en) * | 2011-07-07 | 2018-05-02 | Janssen Sciences Ireland Uc | Darunavir combination products |
PE20141328A1 (es) | 2011-08-16 | 2014-10-04 | Gilead Sciences Inc | Tenofovir alafenamida hemifumarato |
WO2013115916A1 (en) * | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy comprising gs-7340 and cobicistat for use in the treatment of viral infections |
BR112014018918A8 (pt) * | 2012-02-03 | 2017-07-11 | Gilead Sciences Inc | Terapia de combinação compreendendo hemifumarato de tenofovir alafenamida e cobicistato para uso no tratamento de infecções virais |
EP2819644A1 (en) * | 2012-03-01 | 2015-01-07 | Gilead Sciences, Inc. | Spray dried formulations |
CN103830192A (zh) * | 2012-11-27 | 2014-06-04 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种可粉末直接压片的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及制备方法 |
PT3608325T (pt) | 2012-12-21 | 2022-10-17 | Gilead Sciences Inc | Compostos carbamoílpiridona policíclicos e sua utilização farmacêutica |
PT4070788T (pt) | 2015-06-30 | 2023-06-06 | Gilead Sciences Inc | Formulações farmacêuticas |
PL3346995T3 (pl) | 2015-11-09 | 2020-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | Kompozycje terapeutyczne do leczenia ludzkiego wirusa niedoboru odporności |
EP3411378B1 (en) | 2016-02-02 | 2020-03-25 | Sandoz AG | Crystalline forms of tenofovir alafenamide monofumarate |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7176220B2 (en) * | 2002-11-20 | 2007-02-13 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent |
WO2008103949A1 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA923641B (en) | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
US5922695A (en) | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
DE10153078A1 (de) * | 2001-10-30 | 2003-05-22 | Degussa | Verwendung von Granulaten auf Basis von pyrogen hergestelltem Siliciumdioxid in pharmazeutischen Zusammensetzungen |
JP3567162B1 (ja) * | 2002-11-20 | 2004-09-22 | 日本たばこ産業株式会社 | 4−オキソキノリン化合物及びそのhivインテグラーゼ阻害剤としての利用 |
CN100375742C (zh) * | 2002-11-20 | 2008-03-19 | 日本烟草产业株式会社 | 4-氧代喹啉化合物及其用途 |
US20040224916A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
MY134672A (en) | 2004-05-20 | 2007-12-31 | Japan Tobacco Inc | Stable crystal of 4-oxoquinoline compound |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
AU2006325404B2 (en) * | 2005-12-14 | 2012-03-01 | Cipla Limited | Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit |
KR20140004808A (ko) | 2006-07-07 | 2014-01-13 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터 |
-
2010
- 2010-02-04 HU HUE10703766A patent/HUE025822T2/en unknown
- 2010-02-04 CN CN2010800066460A patent/CN102307573B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-04 ES ES10703766.5T patent/ES2548886T3/es active Active
- 2010-02-04 SG SG10201706215UA patent/SG10201706215UA/en unknown
- 2010-02-04 SG SG2011056306A patent/SG173544A1/en unknown
- 2010-02-04 KR KR1020167020504A patent/KR101738325B1/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-02-04 AU AU2010210598A patent/AU2010210598B2/en not_active Ceased
- 2010-02-04 JP JP2011549268A patent/JP5611242B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-04 DK DK10703766.5T patent/DK2393485T3/en active
- 2010-02-04 SI SI201031019T patent/SI2393485T1/sl unknown
- 2010-02-04 AP AP2011005857A patent/AP3250A/xx active
- 2010-02-04 US US12/700,608 patent/US20100285122A1/en not_active Abandoned
- 2010-02-04 PT PT107037665T patent/PT2393485E/pt unknown
- 2010-02-04 BR BRPI1008664A patent/BRPI1008664A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-02-04 KR KR1020117020652A patent/KR101645759B1/ko active Application Filing
- 2010-02-04 WO PCT/US2010/023226 patent/WO2010091197A2/en active Application Filing
- 2010-02-04 PL PL10703766T patent/PL2393485T3/pl unknown
- 2010-02-04 PE PE2011001449A patent/PE20110994A1/es active IP Right Grant
- 2010-02-04 EA EA201190125A patent/EA021313B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-02-04 MX MX2011008289A patent/MX2011008289A/es active IP Right Grant
- 2010-02-04 NZ NZ594214A patent/NZ594214A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-02-04 CA CA2750521A patent/CA2750521A1/en not_active Abandoned
- 2010-02-04 SG SG2014007744A patent/SG2014007744A/en unknown
- 2010-02-04 EA EA201491658A patent/EA030123B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-02-04 EP EP10703766.5A patent/EP2393485B1/en not_active Revoked
- 2010-02-05 AR ARP100100328A patent/AR075369A1/es unknown
- 2010-02-06 TW TW099103651A patent/TWI444367B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-02-08 UY UY0001032424A patent/UY32424A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-07-21 IL IL214227A patent/IL214227A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-08-05 CL CL2011001885A patent/CL2011001885A1/es unknown
- 2011-09-06 EC EC2011011307A patent/ECSP11011307A/es unknown
-
2012
- 2012-06-12 HK HK12105696.2A patent/HK1164737A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-09-02 JP JP2014178005A patent/JP5911927B2/ja active Active
-
2015
- 2015-02-06 US US14/616,563 patent/US20150150810A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-24 HR HRP20151009TT patent/HRP20151009T1/hr unknown
- 2015-10-26 CY CY20151100953T patent/CY1116852T1/el unknown
- 2015-10-28 SM SM201500266T patent/SMT201500266B/it unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7176220B2 (en) * | 2002-11-20 | 2007-02-13 | Japan Tobacco Inc. | 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent |
WO2008103949A1 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
FOR THE UK COLLABORATIVE HIV COHORT (CHIC) STUDY PHILLIPS ET AL.: "Risk of extensive virological failure to the three original antiretroviral drug classes over long-term follow-up from the start of therapy in patients with HIV infection: an observational cohort study", LANCET THE, LANCET LIMITED. LONDON, GB, vol. 370, no. 9603, 6 December 2007 (2007-12-06), pages 1923-1928, XP022379072, ISSN: 0140-6736, the whole document * |
GERMAN P. ET AL.: "pharmacokinetics and bioavailability of an integrate and novel pharmacoenhancer-containing single tablet ixed dose combination", JOURNAL OF ACQUIRED IMMUNE DEFICIENCY SYNDROMES, LIPPINCOTT WILLIAMS AND WILKINS, PHILADELPHIA, PA, US, vol. 55, no. 3, 1 November 2010 (2010-11-01), pages 323-329, XP008134624, ISSN: 1525-4135, the whole document * |
J. MARTINEZ-CAJAS ET AL.: "Antiretroviral therapy- Optimal sequencing of therapy to avoid resistance", DRUGS, vol. 68, no. 1, 2008, pages 43-72, XP8134919, the whole document * |
L. SZCZECH: "Tenofovir nephrotoxicity: focusing research questions and putting them into clinical context", THE JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES, vol. 197, no. 1, 2008, pages 7-9, XP002630507, the whole document * |
S. HAMMER ET AL.: "Antiretroviral treatment of adult HIV infection. 2008 Recommendations of the International AIDS Society- USA panel.", JAMA, THE JOURNAL OF THE AMERICAN MEDICAL ASSOCIATION, vol. 300, no. 5, 2008, pages 555-570, XP8134902, the whole document * |
V. VON WYL ET AL.: "Emergence of HIV-1 drug resistance in previously untreated patients initiating combination antiretroviral treatment", ARCHIVES OF INTERNAL MEDICINE, vol. 167, no. 16, 2007, pages 1782-1790, XP002630508, the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA021313B1 (ru) | Таблетки для комбинированной терапии | |
JP7084711B2 (ja) | Dpp ivインヒビター製剤 | |
EA014961B1 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие леветирацетам, и способы их получения | |
CN1134667A (zh) | 含有质子泵抑制剂的多单元片剂 | |
EA022950B1 (ru) | Применение частиц носителя диоксида кремния для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента | |
WO2008144730A2 (en) | Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor | |
UA103781C2 (ru) | Способ изготовления гранулированного препарата активных ингредиентов и гранулированный препарат, полученный таким способом | |
AU2015200637B2 (en) | Tablets for combination therapy | |
CN106470704B (zh) | 药物剂型 | |
RU2203042C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
RU2241451C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, ее применение и способ получения | |
JP2022151564A (ja) | 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤 | |
RU2289422C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе ноопепта | |
EA041427B1 (ru) | Фармацевтические лекарственные формы |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |