CN102307573A - 用于联合治疗的片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含式I的化合物、式II的化合物、式III的化合物和式IV的盐的固体剂量形式(例如片剂)。(插入式I、II、III、IV)

Description

用于联合治疗的片剂
发明的优先权
本申请要求2009年2月6日提交的美国临时专利申请号61/150,655；和2009年2月6日提交的美国临时专利申请号61/150,652的优先权。在此，将每个这些申请的全部内容都引入本文作为参考。
发明背景
美国专利7,176,220公开了据报道用作整合酶抑制剂的化合物。一个具体的化合物是式I的化合物(即，艾维雷韦)。
Figure BDA0000081253480000011
国际专利申请公布号WO 2005/113508提供式I的化合物的一些特定的结晶形式。据报道特定的结晶形式具有比该化合物的其它物理形式更好的物理和化学稳定性。
国际专利申请公布号WO 2008/010921描述了通过抑制细胞色素P450单加氧酶提高共同给药的药物药代动力学的化合物。一个这样的抑制剂是式II的化合物。
Figure BDA0000081253480000012
WO 2008/010921还描述了包含所述化合物的药物组合物，和提供了包括至少一种其它治疗剂的组合物。在第170和174页，WO2008/010921进一步描述了所公开化合物(例如式II的化合物)的组合。式I的化合物(即艾维雷韦)、式III的化合物(即恩曲他滨)和式IV的盐(即富马酸替诺福韦二吡呋酯)都包括在不同试剂的列表中。涉及该化合物制剂的讨论也可以在第159-168页中找到。
国际专利申请公布号WO 2008/103949也公开了据报道通过抑制细胞色素P450单加氧酶用于改善共同给药的药物药代动力学的化合物。WO2008/103949的第199页描述了式I、式II、式III和式IV的化合物的具体组合。在第181-190页讨论了制剂。
尽管存在这些报道，目前需要递送多试剂组合物的改善的固体剂量形式(例如片剂)。还需要包含式I、II、III和IV的化合物的改善的固体剂量形式，其具有增强的或可接受的化学稳定性、物理稳定性、释放特征或剂量均匀性(dosage uniformity)。还需要制备包含式I、II、III和IV的化合物的组合物的固体剂量形式的改善方法。
发明简述
本发明提供了包含式I、式II、式III的化合物和式IV的盐的固体剂量形式(例如片剂)，及制备该固体剂量形式的方法。申请人发现了以双层方式制备的片剂具有比交替结构(alternatively structured)片剂更好的性质。该发现代表在发展用于治疗病毒感染(比如HIV)的联合治疗中的进展。
因此，在一个实施方案中，本发明提供包含第一层和第二层的片剂，其中：
a)第一层包含：
式I的化合物：
Figure BDA0000081253480000031
式II的化合物：
Figure BDA0000081253480000032
和任选地包含可药用载体；和
b)第二层包含：
式III的化合物：
式IV的盐：
Figure BDA0000081253480000041
和任选地包含可药用载体。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含150mg±10％的式I的化合物；150mg±10％的式II的化合物；200mg±10％的式III的化合物；和300mg±10％的式IV的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含150mg±5％的式I的化合物；150mg±5％的式II的化合物；200mg±5％的式III的化合物；和300mg±5％的式IV的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含150mg±2％的式I的化合物；150mg±2％的式II的化合物；200mg±2％的式III的化合物；和300mg±2％的式IV的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含作为药学活性成分的150mg±5％的式I的化合物；150mg±5％的式II的化合物；200mg±5％的式III的化合物；和300mg±5％的式IV的化合物；和一种或多种可药用载体。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含作为药学活性成分的150mg±2％的式I的化合物；150mg±2％的式II的化合物；200mg±2％的式III的化合物；和300mg±2％的式IV的化合物；和一种或多种可药用载体。
在一个实施方案中，本发明提供由下述组成的片剂：
Figure BDA0000081253480000051
本发明还提供用于制备本文描述的本发明的片剂的方法，以及用于制备本发明的组合物的中间体组合物和制品。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种用于制备本发明的片剂的方法，其包括：压制包含式I的化合物和式II的化合物的组合物，得到第一个压缩层；将式III的化合物和式IV的盐加入到第一个压缩层中；和压制，得到本发明的片剂。在本发明的一个实施方案中，压制包含式I的化合物和式II的化合物的组合物，得到软层；将包含式III的化合物和式IV的盐的混合物加入到所述软层中，得到最终组合；和压制最终组合，得到本发明的片剂。在一个实施方案中，本发明的方法可以进一步包括包衣片剂。
本发明还提供在本文的图2和3及实施例中阐述的方法，其用于制备本发明的中间体组合物和片剂。
附图简述
图1.图解本发明的片剂。
图2.图解本发明的组合物的制备方法。
图3.图解本发明的组合物的制备方法。
详细说明
用于范围和术语的下列具体数值仅仅是示例；其没有排除其它值。
化合物含量和化合物重量比
本发明的片剂包括式I、式II、式III的化合物和式IV的盐。本文描述的重量和比例涉及所述的联合治疗。应当理解，各种化合物的含量可以变化，然而仍然保持在本发明的范围之内。在一个实施方案中，式I的化合物在本发明片剂中的含量为150mg±10％。在另一个实施方案中，式I的化合物在本发明片剂中的含量为150mg±5％。在另一个实施方案中，式I的化合物在本发明片剂中的含量为150mg±2％。在一个实施方案中，式II的化合物在本发明片剂中的含量为150mg±10％。在另一个实施方案中，式II的化合物在本发明片剂中的含量为150mg±5％。在另一个实施方案中，式II的化合物在本发明片剂中的含量为150mg±2％。在一个实施方案中，式III的化合物在本发明片剂中的含量为200mg±10％。在另一个实施方案中，式III的化合物在本发明片剂中的含量为200mg±5％。在另一个实施方案中，式III的化合物在本发明片剂中的含量为200mg±2％。在一个实施方案中，式IV的盐在本发明片剂中的含量为300mg±10％。在另一个实施方案中，式IV的盐在本发明片剂中的含量为300mg±5％。在另一个实施方案中，式IV的盐在本发明片剂中的含量为300mg±2％。
还应当理解在所述联合治疗内所述化合物之间的各种重量比可以变化，然而仍然保持在本发明的范围之内。在一个实施方案中，在本发明片剂中式I的化合物与式II的化合物的重量比为1±0.8。在另一个实施方案中，在本发明片剂中式I的化合物与式II的化合物的重量比为1±0.5。在另一个实施方案中，在本发明片剂中式I的化合物与式II的化合物的重量比为1±0.3。在另一个实施方案中，在本发明的片剂中式I的化合物与式II的化合物的重量比为1±0.1。
药物制剂
本发明的药物组合物可以与常规载体制剂。虽然所述组合物的活性成分有可能单独给药，但是可优选地使其作为药物制剂存在。如本文描述的，本发明的药物制剂可以包括式I、II、III和IV的化合物与一种或多种可接受的载体。所述载体应当是在与制剂的其它成分相容和对其接受者生理学无害的意义上而言“可接受的”。因此，在一个实施方案中，本申请提供包含式I、II、III和IV的化合物和可药用载体的药物组合物。
如本文使用的术语载体包括赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、防腐剂、表面活性剂、分散剂等。术语载体还包括试剂，如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。进一步地，这些术语包括本文提及的值以及符合通常习惯(ordinary practice)的值。片剂通常包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。所有的制剂都可以任选地包含赋形剂，比如在Handbook of Pharmaceutical Excipients(APhAPublications，Washington，DC)中列举的那些，本文将其全部内容引入作为参考。赋形剂包括抗坏血酸及其它抗氧剂、螯合剂(比如EDTA)、碳水化合物(比如糊精)、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但是通常为约7至10。
所述药物制剂包括适于本文讨论的给药途经的那些。所述药物制剂可以方便地以单元剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任一方法制备。技术和制剂通常在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中被找到，本文将其全部内容引入作为参考。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂的载体混合的步骤。通常，所述制剂可以如下制备：通过使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀地且紧密地混合，然后，如有必要，形成产物(例如，呈单元剂型)。
可以与式II的化合物联合使用的一种具体的载体是二氧化硅微粒。通常，二氧化硅微粒包括具有10至120微米平均粒径和40至400m2/g的BET表面积(根据DIN 66 131，用氮气测定的)的颗粒状亲水性蒸气沉积二氧化硅。所述二氧化硅微粒通常还具有约0.5至2.5mL/g孔体积，其中小于约5％的整个孔体积具有小于约5nm的孔径，其余为中孔和大孔。另外，所述二氧化硅微粒通常具有的pH为约3.6至约8.5，拍实密度为约220至约700g/L。
在本发明的组合物中特别有用的一种具体二氧化硅材料(颗粒)是
Figure BDA0000081253480000081
300(蒸气沉积二氧化硅)，其是从Evonik Degussa AG，Dusseldorf，Germany可获得的。然而，也可以使用具有类似于如本文描述的二氧化硅材料的物理和化学性质的其它材料，例如硅酸钙(比如Zeopharm)或硅酸铝镁(比如Neusilin)。具有10至约120微米平均粒径的二氧化硅微粒是有用的。具有20-40微米平均粒径的二氧化硅微粒也是有用的。具有约40至400m2/g BET表面积的二氧化硅微粒是有用的。具有至少150m2/g，或至少200m2/g，或至少250m2/g或至少275m2/g BET表面积的二氧化硅微粒也是有用的。
在一个实施方案中，在与本发明组合物的其它组分联合之前，将式II的化合物与所述二氧化硅微粒混合(即，涂覆在气孔中和表面上)。在本发明的一个实施方案中，式II化合物相对于二氧化硅微粒的重量百分数为20％±15％。在本发明的一个实施方案中，式II化合物相对于二氧化硅微粒的重量百分数为50％±10％。在本发明的一个实施方案中，式II的化合物相对于二氧化硅微粒的重量百分数为45％±15％。在本发明的一个实施方案中，式II的化合物相对于二氧化硅微粒的重量百分数为100％±20％。在本发明的一个实施方案中，式II的化合物相对于二氧化硅微粒的重量百分数为85％±15％。
负载
可以使用任何合适的方法将式II的化合物负载在二氧化硅微粒上。例如，可以通过如下步骤将式II的化合物负载在二氧化硅微粒上：
a)将化合物的溶液(例如，化合物在醇类溶剂(比如乙醇)中的溶液)喷雾在二氧化硅微粒上；
b)混合式II的化合物、合适的溶剂(例如挥发性溶剂，比如二氯甲烷)和二氧化硅微粒；蒸发溶剂；和分离得到的固体物质；或
c)混合式I的化合物和合适的挥发性溶剂(例如卤代烃，比如二氯甲烷)和二氧化硅微粒；加入抗溶剂(例如高度非极性溶剂，比如己烷或庚烷)，并分离得到的固体物质(如在实施例4中阐述的)。
可以将式II的化合物与合适的溶剂和大量二氧化硅微粒混合，得到混合物。任选地，可以将式II的化合物与合适的溶剂按照共同混合方式混合。通常，在混合之前，式II的化合物与二氧化硅微粒的重量百分数为约50％±10％。在本发明的一个实施方案中，在混合之前，式II的化合物与二氧化硅微粒的重量百分数为约20％±10％。在本发明的另一个实施方案中，在混合之前，式II的化合物与二氧化硅微粒的重量百分数为约30％±10％。可以使用可溶式II化合物的任何溶剂。通常，所述溶剂包含挥发性有机溶剂，比如例如(C1-C6)醇(例如乙醇)。
还可以通过将式II的化合物溶解在合适的溶剂中来将该混合物负载到二氧化硅材料中，以得到包含式II的化合物的溶液；向该溶液中加入二氧化硅微粒，得到混合物；任选地搅动或搅拌该混合物；向该混合物中加入抗溶剂；分离包含在二氧化硅微粒上的式II的化合物的固体混合物。合适的溶剂包括有机溶剂，比如酮类(例如丙酮)、醇类(例如乙醇)和卤代烃(例如二氯甲烷)。合适的抗溶剂包括高度非极性溶剂(例如己烷或庚烷)。可以通过任何合适的分离技术(例如过滤)分离最终固体混合物。
可以将一种或多种可药用赋形剂与该混合物混合，得到第二种混合物。这些可药用赋形剂可以包括填充剂、粘合剂和崩解剂。为了提高该混合物在随后的含水制粒方法中的加工性能，选择与该含水方法相容的填充剂和崩解剂可以是有益的。发现例如微晶纤维素(填充剂)和交联羧甲纤维素钠(崩解剂)与随后的含水制粒方法特别地相容。羟丙基纤维素(粘合剂)也被发现与随后的制粒方法特别地相容。在本发明的一个实施方案中，微晶纤维素相对于第二种混合物的总重量的重量百分数为约50％±20％。在本发明的一个实施方案中，羟丙基纤维素相对于第二种混合物的总重量的重量百分数为2％±1％。在本发明的一个实施方案中，交联羧甲纤维素钠的重量百分数为5％±2％。在加入可药用赋形剂之后，可以例如使用机械混合器，比如高剪切造粒机(Niro-Fielder，型号PMA-25)混合第二种混合物。
可以将水加入到第二种混合物中，得到湿颗粒，随后可以例如用20目筛松团(de-agglomerated)。例如使用流化床干燥器(Fluid Air，型号20)干燥，得到包含固体颗粒的干物质。在一个实施方案中，如通过干燥失重(LOD)测定，所述干物质具有小于约10.0％的水分含量。在另一个实施方案中，如通过干燥失重(LOD)测定，所述干物质具有小于约5.0％的水分含量。在另一个实施方案中，如通过干燥失重(LOD)测定，所述干物质具有小于约1.0％的水分含量。例如使用40目筛或合适的研磨机(Quadro CoMil，型号197/S)可以减小这些颗粒的尺寸，得到第三种混合物。
可以将合适的可药用润滑剂/助流剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌或预胶化淀粉)与第三种混合物混合，得到第四种混合物。在一个实施方案中，硬脂酸镁相对于第四种混合物的总重量的重量百分数为1％±0.5％。
在一个实施方案中，本发明提供一种通过本文描述的方法制备的组合物。本发明还提供通过任一个本文描述的方法步骤制备的产品。
适于口服给药的制剂可以作为离散单元(比如片剂)存在，其各自包含预定量的活性成分；作为粉末剂或颗粒剂存在。
片剂可以通过任选地与一种或多种助剂压制或模压制备。压制片可以通过在合适的机器中，压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式的活性成分(比如粉末或颗粒)来制备。模压片可以通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物制备。所述片剂可以任选地包衣或刻痕，且任选地制剂以便提供缓慢释放或控制释放活性成分。
本发明的片剂可以包含一种或多种包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便提供可口的制剂。包含活性成分与无毒可药用赋形剂的混合物的片剂是可接受的，所述赋形剂适于制备片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，比如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，比如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，比如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者它们可以是采用延迟在胃肠道中崩解和吸收的已知技术(包括微囊化)包衣的，从而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用延时物质比如单独的或含蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
国际专利申请公布号WO 2005/113508提供式I的化合物的一些具体结晶形式。将国际专利申请公布号WO 2005/113508的全部内容引入本文作为参考(特别地，参见其中第12-62页)。所述具体结晶形式在其中被鉴定为晶形II和晶形III。如通过X射线粉末衍射仪测量，晶形II具有的X射线粉末衍射图案具有在衍射角2θ(°)的特征性衍射峰6.56、13.20、19.86、20.84、21.22和25.22。如通过X射线粉末衍射仪测量，晶形III具有的X射线粉末衍射图案具有在衍射角2θ(°)的特征性衍射峰8.54、14.02、15.68、17.06、17.24、24.16和25.74。在一个实施方案中，本发明的组合物包括为晶形II或晶形III的式I的化合物。
式II的化合物的制备和在二氧化硅上的预负载
式II的化合物或其盐可以如下制备：通过偶联式X的酸盐(其中M为抗衡离子)与式IX的胺，形成式II的相应酰胺，如在国际专利申请公布号WO 2008/103949(例如参见第254页)中描述的。
Figure BDA0000081253480000121
该酰胺形成反应可以在标准条件下进行。例如，其可以在合适的偶联剂(例如EDC·HCl和HOBt)的存在下，在合适的有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中进行。其它合适的酰胺偶联试剂和条件是本领域已知的。该反应通常在约-30℃至约20℃的温度下进行。可以在图2中图解的方法中，直接使用包含在二氯甲烷(DCM)中的式II化合物的最终反应溶液，得到本发明的代表性组合物，或者可以将所述化合物的二氯甲烷溶液与乙醇混合，并可以蒸馏得到的混合物以除去二氯甲烷，留下式II的化合物在乙醇中的溶液。可以将该乙醇溶液与二氧化硅微粒混合，并蒸发(如在图2的左栏图解的)，得到包含负载在二氧化硅微粒上的式II的化合物的组合物。可选地，可以将所述化合物的二氯甲烷溶液与二氧化硅微粒混合，加入抗溶剂，可以过滤得到的混合物，干燥(如在图2的右栏图解的)，得到包含负载的式II的化合物的组合物。
图1显示本发明的片剂(101)的横截面。所述片剂包括第一层(103)，其包含式I的化合物和式II的化合物。该片剂还包括第二层(105)，其包含式III的化合物和式IV的盐。
图2图解了可用于制备包含式II的化合物的片剂的方法。
图3图解了用于制备本发明的双层片剂的方法。该方法进一步详述在实施例1中。
在此，本发明将通过下述非限制性实施例来阐述。
实施例
实施例1：片剂的形成
用于包含式I、II、III和IV的化合物的固定剂量组合片剂的生产方法包括下述步骤：1)流化床制粒和干燥式I的化合物，2)高剪切制粒和流化床干燥负载在二氧化硅微粒上的式II的化合物或式II的化合物，3)干法制粒式III的化合物和干法制粒式IV的盐，4)研磨干法制粒的式III的化合物和研磨干法制粒的式IV的盐，5)掺合式III的化合物和式IV的盐，6)掺合式I的化合物和式II的化合物，7)双层压制由式I和式II的化合物的掺合物组成的一层和由式III和式IV的化合物的掺合物组成的另一层，形成片剂，8)包衣该片剂，和9)包装该包衣片。
双层片的过程中重量控制比三层片结构更优越。对于包含式I和式II的化合物的层而言，双层重量控制为平均靶层重量的100.2％至100.8％。总片剂的平均重量为平均靶片剂重量的99.5％至100.7％。包含式I和式II的化合物的层的相对标准偏差(RSD)值为1.4％至2.2％，而总片剂的RSD为0.7％至1.2％。在双层片剂压制过程期间，这些低RSD值显示出非常低的重量可变性。在压制过程开始时和结束时的脆碎性为0.0％。在双层压制期间，没有观察到破碎、盖帽(capped)或破裂的片剂。
在片剂压制过程期间，使用将式II预负载在固体载体上的方法，层1和层2之间的显著材料性能和压缩性差异存在层离的风险。然而，得到的片剂完整没有缺损，承受了侵袭性膜包衣过程。
如上所述，用于制备本发明的片剂层的中间体混合物是包含式I的化合物和式II的化合物的组合物。因此，在一个实施方案中，本发明提供包含式I的化合物和式II的化合物的组合物。式I和II的化合物可以以本文描述用于制备本发明片剂的任一个数量或比例存在。例如，下表列出了可用于制备本发明片剂的中间体组合物的代表性组分和重量比。
Figure BDA0000081253480000142
Figure BDA0000081253480000151
Figure BDA0000081253480000152
还尝试制备三层片剂。在三层压制期间，用式I的化合物的一层、包含式II的化合物的第二层和包含式III的化合物和式IV的盐的掺合物的第三层制备片剂。最初尝试使用式II的化合物作为第一层，接着使用式I的化合物作为第二层，最后是式III的化合物和式IV的盐的掺合物的第三层。包含式II的化合物的层的重量太小，导致非常薄的片层，其在压制过程中引起上模冲和下模冲碰撞。包含式I的化合物的层的重量类似于包含式II的化合物的层的重量，因此，模冲碰撞将防止结构逆转。包含式III和IV的化合物的掺合物的重量足够大，得到防止压制过程期间模冲碰撞的层厚。该层之后是包含式I的化合物的第二层和包含式II的化合物的第三层。
在包括三层过程的片剂压制过程期间，观察到严重的片剂缺损。对于三层结构，控制片剂重量也很困难。另外，第二层和第三层与片芯分离。对于三层片剂结构，不能得到没有缺损的完整片剂。
将所有式I、II、III和IV的化合物都混合在混合物中，得到损害式IV化学稳定性的单层片剂。另外，式I、II、III或IV的化合物在双层片中的不合适的组合也将损害式IV的化学稳定性。例如，在来自式II制剂的二氧化硅的存在下，式IV将分解式IV；和，在来自式I制剂的十二烷基硫酸钠的存在下，式IV将分解式IV。
实施例2
下表列出了用于制备本发明片剂的本发明的代表性组合物。
Figure BDA0000081253480000161
Figure BDA0000081253480000171
实施例3
下表列出了用于制备本发明片剂的本发明的代表性组合物。
Figure BDA0000081253480000172
实施例4
下表列出了用于制备本发明片剂的本发明的代表性组合物。
Figure BDA0000081253480000181
实施例5。
进行涉及式II的化合物的药代动力学剂量-范围研究。用于剂量-范围研究的式II的化合物的剂量包括50mg、100mg和200mg。将来自100mg剂量的剂量-范围研究的式II化合物的药代动力学数据提供在下表中。
Figure BDA0000081253480000182
Q1＝四分之一；Q3＝四分之三
作为算术平均值给出的数据(％CV)；作为中值给出的T1/2(Q1，Q3)；％CV，％变异系数
还进行了涉及式I/式II/式III/式IV的化合物的两个固定剂量组合的药代动力学研究。式I/式II/式III/式IV的化合物的固定剂量组合的剂量分别为150mg/100mg/200mg/300mg(剂量A)和150mg/150mg/200mg/300mg(剂量B)。将来自涉及两个固定剂量组合(剂量A和剂量B)研究的式II的化合物的药代动力学数据提供在下表中。
在所述固定剂量组合研究(剂量A)中，如通过曲线下面积(AUC)测量的式II的化合物的整体暴露为涉及100mg剂量的式II的化合物的剂量-范围研究的暴露(如通过曲线下面积(AUC)测量的)的1.5至2倍高。由于这一对式II的化合物的暴露增加，当给药式I的化合物与式II的化合物时，提供同等的抗病毒作用需要较少的式I的化合物，或者等量的式I的化合物将提供升高的抗病毒作用。式II的化合物的这一出人意料的增加的暴露也表明，获得对式II的化合物的有效暴露需要更少的式II的化合物。
将所有的出版物、专利和专利文献都引入本文作为参考，如同将其分别引入作为参考一样。本发明已经参照多个具体优选的实施方案和技术进行描述。然而，应当理解在本发明的精神和范围内，可进行多种改变和修饰。

Claims (20)

1.片剂，其包含第一层和第二层，其中：
a)第一层包含：
式I的化合物：
Figure FDA0000081253470000011
式II的化合物：
和任选地包含可药用载体；和
b)第二层包含：
式III的化合物：
Figure FDA0000081253470000013
式IV的盐：
Figure FDA0000081253470000021
和任选地包含可药用载体。
2.权利要求1的片剂，其中第一层与第二层接触。
3.权利要求1-2中任一项的片剂，其中式I的化合物与式II的化合物的重量比为1.0±0.5。
4.权利要求1-3中任一项的片剂，其中第一层进一步包含大量二氧化硅微粒。
5.权利要求1-3中任一项的片剂，其中式II的化合物与二氧化硅微粒结合。
6.权利要求1-5中任一项的片剂，其包含150mg±10％的式I的化合物；150mg±10％的式II的化合物；200mg±10％的式III的化合物；和300mg±10％的式IV的化合物。
7.权利要求6的片剂，其包含150mg±5％的式I的化合物。
8.权利要求6的片剂，其包含150mg±2％的式I的化合物。
9.权利要求6-8中任一项的片剂，其包含150mg±5％的式II的化合物。
10.权利要求6-8中任一项的片剂，其包含150mg±2％的式II的化合物。
11.权利要求6-10中任一项的片剂，其包含200mg±5％的式III的化合物。
12.权利要求6-10中任一项的片剂，其包含200mg±2％的式III的化合物。
13.权利要求6-12中任一项的片剂，其包含300mg±5％的式IV的盐。
14.权利要求6-12中任一项的片剂，其包含300mg±2％的式IV的盐。
15.利要求1-14中任一项的片剂，其进一步包含可药用载体。
16.权利要求1-15中任一项的片剂，其被配制成单元剂量形式。
17.权利要求1-16中任一项的片剂，其被配制用于每天一次给药。
18.一种用于制备如权利要求1所述片剂的方法，其包括：压制包含式I的化合物和式II的化合物的组合物，得到第一个压缩层；将式III的化合物和式IV的盐加入到第一个压缩层中；和压制，得到片剂。
19.如权利要求1所述的片剂，其由下述组分组成：
Figure FDA0000081253470000041
20.如权利要求18所述制备的片剂。
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