JP4077803B2 - 多孔質アパタイト粒状物を用いる安定で、味覚をマスクした製薬剤形 - Google Patents
多孔質アパタイト粒状物を用いる安定で、味覚をマスクした製薬剤形 Download PDFInfo
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Description
a)粒状のカルシウム源及び粒状のリン酸塩源を非水性液体媒体中で混合し、任意に得られた混合物をミルする、それによって、Ca/Pの比率が1.1〜2.1で、0.01〜20μmのサイズの粒子が懸濁したスラリーを得る;
b)該非水性液体媒体に可溶な製薬をスラリーに加える;
c)スラリーを粒状化(granulate)する;
d)薬剤の水溶液または薬剤を含まない水溶液をステップc)で得られた粒状物に加える;
e)湿った粒状物を攪拌または流動化させる、それによって、多孔質アパタイト粒状物が形成され、ここで、該薬剤は該粒状物の孔に閉じ込められ(entrap)、該粒状物は0.1〜1000μmのサイズであり、該粒状物の細孔の開口部は0.5〜300nmのサイズである。ここで、ステップd)の該薬剤の水溶液は、ステップc)からの該粒状物に加えられるときには、ステップb)を省略してもよい。
ただし、式中、aは0〜1.6の値、bは0〜6の値、cは0.1〜0.4の値を示す。炭酸塩イオンは、アパタイト格子中のOHまたはPO4基のいずれか、又は双方で置換でき、その結果、本発明組成物の場合、ABタイプ炭酸塩アパタイトを生じる。
52.3gのリン酸マグネシウム、234.05gのリン酸モノカルシウム無水物、27.2gのリン酸二水素カリウム、194.25gの水酸化カルシウム、および35.8gの水酸化マグネシウムを含む粉末混合物は、メタノールを希釈媒体としてスラリー化した。出発粉末の全質量は543.6gであり、出発粉末混合物中のCa/P比は1.45と設定する。スラリーはアトリッションミルを用いて10時間粉砕し、平均直径106ナノメーターの粒子を得た。この調製されたスラリーは、図1に示される自家製流動化反応器で顆粒化された。
17.43gのメタリン酸マグネシウム、117.03gのリン酸モノカルシウム無水物、40.83gのリン酸二水素カリウム、116.2gの水酸化カルシウム、10gの炭酸カルシウムを含む粉末混合物は、アセトンとエタノールとの混合溶媒希釈剤としてスラリーを調製した。出発粉末の総量は301.5g、出発粉末混合物中のCa/Pの比率は1.55である。スラリーはアトリッションミルを用いて24時間粉砕し、平均直径が95ナノメーターの粒子を得た。用いられた炭酸カルシウム粉末はナノメートルスケールであって、直径が7〜10ナノメーターの粒子であった。
実施例2の粉末混合物は、自家製流動化反応器によって球状粉末粒状物に調製される。粉状粒状物に対し2.2質量%のアスコルビン酸を水に溶解させる。粉末−水の比率は、評価テストにおいて1:0.25である。アスコルビン酸含有水はノズルスプレイで粉砕され、粉状粒状物は流動化状態を維持しながら、流動化反応器に投入される。最終アスコルビン酸含有アパタイトマイクロカプセルは、さらに凝集させ、従来の圧縮錠剤法で1500mgの錠剤とし、該錠剤には、約500mgのマイクロカプセルと、その他の成分としてMgOとしてMgを50mg含む。制御されたグループの錠剤は、ブランクのマイクロカプセルと、ブランクマイクロカプセルの質量に対し2.2質量%のアスコルビン酸とからなる粉末混合物から、同じ錠剤法で調製され、ここで、ブランクマイクロカプセルは、アスコルビン酸含有水を純粋な水で置き換えたことを除いては、同様に薬剤負荷マイクロカプセルに調製された。
実施例2による組成物を有する粉末混合物を調製した。粒状化が行われる前に、出発粉末に対し30質量%の濃度の臭化水素酸デキストロメトルファンを加え、徐々に30分間攪拌した。得られたスラリーは1mmノズルを介してスプレードライ処理し、ここで、10〜50μmのサイズの粉状粒状物が得られた。少量の水を準備し、ここで5質量%の寒天が含まれており、流動化粉状粒状物に粉砕被覆した。
187.2gのリン酸モノカルシウム無水物(217.7gのリン酸二カルシウムと置換可能)、15.6gのリン酸二水素ナトリウム、112.48gの水酸化カルシウム、23.4gの炭酸カルシウムを含む粉末スラリーは、ボールミルを用いて24時間処理し、エタノール−アセトン混合物中で調製され、ここで、粉末に対し4.5質量%のポリ乳酸(PLA)を加えた。出発無機粉末中のCa/P比率は1.5に設定する。直径が10〜150μmのサイズの乾燥粒状物は、図1に示される流動化反応器を用いて得られた。出発粉末に対し0.35:1に質量比の少量の水を、流動化粉状粒状物と直ちに混合した。アパタイト相は、水を粒状物に転化した後、約15分間で現れた。最終的な微小球状複合物は、100〜150nmのサイズの粒であって、生物的アパタイトに本質的に化学的及び構造的に類似する、ナノ構造モルフォロジーを示す。ポリマー成分、これは同様に生物的に分解可能であり、人及び脊椎動物の骨組織中の有機物含量の成分をシュミレートする。複合物の細孔分析、BET吸収法で決定されたように、主に1nm〜200nmの範囲の細孔分布を示す。
一連の粉末混合物は固定された量を含み:108.85gのリン酸二カルシウム無水物、93.6gのリン酸モノカルシウム無水物、31.2gのリン酸二水素ナトリウム、91.02gの水酸化カルシウム、及び29.17gの水酸化マグネシウム、アセトン希釈媒体としてスラリー化した。出発粉末の総量は358.84gであり、出発粉末中のCa/P比率は1.35と設定する。粉末の総量に対し、0.1,0.3,0.5,1.2,3,5,7質量%のポリ乳酸(PLA)を、それぞれ、スラリーに添加した。スラリーは、ボールミルで24時間粉砕し、平均直径が330nmの粒状物が得られた。
155.1gのリン酸三カルシウム、351gのリン酸モノカルシウム無水物、54.4gのリン酸二水素カリウム、229.4gの水酸化カルシウム、50gの炭酸カルシウムを含む粉末混合物は、アセトンを希釈媒体としてスラリー化した。出発混合物の総量は839.9gであり、出発粉末混合物中のCa/P比率は1.50と設定する。ポリエチレングリコール(PEG)ポリマーを、粉末の総量に対し7質量%を加え、スラリーとした。スラリーは、ボールミルで24時間粉砕し、平均直径が210nmの粒状物を得た。
グリーンな微小球状複合物(炭酸カリウム濃度が10%)であって、ポリエチレングリコール(FCCグレード、ユニオンカーバイド、米国)を20質量%含むものを、スプレードライによって調製した。グリーン微小球状複合物の約0.5gを、直径10mmのステンレススチールダイに圧縮し、1MPaまで単一軸圧縮した。薄いペレットを発展させ、ペレットの相対密度を約54〜56%とする。ペレットは、測定時間をセットする際に使用されるニードルによってギザギザ(inndent)を付けられたときに、柔らかい特性を示した。ペレットを37℃、相対湿度100%のインキュベーターで貯蔵し、ペレットをインキュベーターで20〜30分間硬化させた。
グリーン微小球状複合物であって、ポリ(ラクト−コー−グルコール酸)(PLGA)を5質量%含むものを、スプレードライで調製した。5%(カプセル後の乾燥微小球状物の総量に対し)フルオレセイン染料(ナトリウム誘導体、JT Baker Chemicals Co.、米国)を水に溶解させ、モデル薬剤として(イメージング剤)十分に混合し、調製したグリーン微小球状複合物に徐々に加えた。ペレットを実施例8に記載の方法で調製した。ペレットは直径が10mmで、厚みが0.5mmであって、PBS(pH7.4)に、一定の質量(ペレット)/体積(PBS)比:0.5mg/mlで、浸漬することによって、放出研究を行った。全液体サンプルは取り出され、同量で繰り返しの方法で、再度満たした。上澄み液中のモデル薬剤濃度は、UV−可視スペクトロスコピーで決定した。放出力学を、最初の7日に対し図5に示すが、持効性が2ヶ月にわたって検出された。さらに、放出挙動は、最初の7日に、ポリマーを含まない微小球状体から調製されたペレットからも測定された。より短期間、約20日、の持効性は、ポリマーを有する一つ以上で観察された。最初の破裂効果、これはある医薬適用に決定的であり、ポリマー相が組み込まれたときに、かなりの範囲に減少または調整でき、これは、カプセル化モデル薬剤の最初の急速な放出を抑制する膜効果を示唆する。
10%のポリエチレングリコールを加えたことを除いては、実施例5に記載の方法に従ってコロイド懸濁液を調製した。5%(薬剤添加後、懸濁液の固形分の総量に対し)アメトプテリン(シグマ、米国)をモデル薬剤として水に溶解させ、その後懸濁液に加え、エマルジョン化法を直ちに行った。得られた微小球状複合物は、真空蒸発の後、ろ紙で分別し、40℃、相対湿度80〜100%のインキュベーターで16時間貯蔵した。アメトプテリン含有微小球状複合物であって直径が50〜200μmのものを集め、実施例9で記載した方法で、薬剤放出研究を行った。持効性について図5のポリマーを有するものの一つに類似し、2週間にわたって類似する挙動を示すものが検出された。
実施例5に記載の方法にしたがって、コロイド懸濁液を調製したが、5%PLGA(85/15)(85%のポリ乳酸と15%のポリグリコール酸からなる共重合体)を組み込んだ。5%(薬剤添加後、懸濁液の固形分の総量に対し)ウシ血清アルブミン(BSA,シグマ、米国)をモデル薬剤として、懸濁液に加え、エマルジョン化を、温和な攪拌スピードで直ちに行った。得られたたんぱく質負荷微小球状複合物はスプレイドライ乾燥し、薬剤放出研究を行った。pH7.4でPBSに24時間放出させた後、得られた上澄みを捨て、220nmの吸収ピークにおいてUV−可視スペクトル測定した。上澄み液とブランクPBSとの間にUV−可視スペクトルとの相違はほとんど観察されなく、BSAの配座保持力を示唆する。このことは、文献によれば、さらにたんぱく質活性の十分な保持力を示唆する。
02 タンク、
03 チャンバー、
04 タンク、
05 ノズルアトマイザー、
06 コンデンサー、
07 コンプレッサー、
08 ヒーター、
09 空気分配器、
10 フィルター。
Claims (59)
- 多孔質アパタイト粒状物と、該粒状物の孔に閉じ込められた薬剤とを含み、該粒状物のサイズは0.1〜1000μmの範囲であり、該粒状物の孔の開口部は0.5〜300nmの範囲であり、さらに、生物適合性ポリマーを含み、前記多孔質アパタイト粒状物は該生物適合性ポリマーと結合して、0.5〜1000μmのサイズの微小球状複合物を形成することを特徴とする安定で味覚をマスクした製薬剤形。
- さらに、前記粒状物の孔に閉じ込められた水溶液ポリマーを、前記粒状物の質量に対し0.1〜10%含むことを特徴とする請求項1記載の製薬剤形。
- 前記粒状物のサイズが1〜300μmの範囲である請求項1記載の製薬剤形。
- 前記細孔の開口部は1〜200nmの範囲である請求項1記載の製薬剤形。
- 前記粒状物は、単位g当たり32〜58m2の比表面積を有する請求項1記載の製薬剤形。
- 前記多孔質アパタイト粒状物の孔に閉じ込められた薬剤は、該粒状物の質量に対し、0.1〜45%である請求項1記載の製薬剤形。
- 前記多孔質アパタイト粒状物の孔に閉じ込められた薬剤は、該粒状物の質量に対し、1〜30%である請求項6記載の製薬剤形。
- 前記水溶性ポリマーは、キトサン、ゼラチン、寒天、セルロース、キチン質、でんぷん、デキストリン、シクロデキストリン、ポリ乳酸、ポリアミノ酸、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート類、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポビドンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項2記載の製薬剤形。
- 前記水溶性ポリマーは、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニアルアルコールまたはポビドンである請求項8記載の製薬剤形。
- 前記アパタイト粒状物は1.1〜2.1のCa/Pモル比を有する請求項1記載の製薬剤形。
- 前記アパタイト粒状物は1.3〜1.60のCa/Pモル比を有する請求項10記載の製薬剤形。
- 前記アパタイト粒状物は、炭酸塩を該粒状物の質量に対し0.1〜40%含む請求項10または11に記載の製薬剤形。
- 前記薬剤は、ペプチド、たんぱく質、酵素、DNA、RNA、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、ワクチン、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダントまたはハーブ抽出物である請求項1記載の製薬剤形。
- 前記薬剤は、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅、マレイン酸カルビノキサミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、グリセリルグアヤコレート、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸トリプロリドリン、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、デキイブプロフェンリシナート、ナプロキセン、ケトプロフェン、ラクタム、キノロン、マクロライドまたはそれらの塩、ロペルアミド、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、またはそれらの塩、イベルサルタン、カプトプリル、リシノプリルまたはそれらの塩、ネフゾドン、ブスピロンまたはそれらの塩、クロルフェニラミン、アステミゾール、プソイドエフェドリン、メジコン、アンピリン、アクチリン、ニドリン、アスコルビン酸、ハイドロコーチゾン、5−フルオロウラシル、シス−白金、パクリタクセル、アンピシリン、セファドロキシル、クリンダマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、ポリフェノール、ハイドロキノンまたは網膜Aである請求項1記載の製薬剤形。
- 前記製薬剤形は、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅、アスピリン、イブプロフェンまたはアスコルビン酸である請求項14記載の製薬剤形。
- 前記生物適合性ポリマーは、前記粒状物の質量に対し0.5〜30%の量で含まれる請求項1記載の製薬剤形。
- 前記生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸、グリコール酸)、ポリ無水物、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、デキストラン、ポリサッカリド類、ヒアルロン酸、およびその混合物よりなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1記載の製薬剤形。
- 前記生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、またはポリ(乳酸、グリコール酸)である請求項17記載の製薬製剤。
- 次のステップを含む安定で味覚をマスクした製薬剤形を製造する方法:
a)粒状のカルシウム源及び粒状のリン酸塩源を非水性液体媒体中で混合し、任意に得られた混合物をミルする、それによって、Ca/Pの比率が1.1〜2.1で、0.01〜100μmのサイズの粒子が懸濁したスラリーを得る;
b)該非水性液体媒体に可溶な製薬を該スラリーに加える;
c)該スラリーを粒状化する;
d)薬剤の水溶液または薬剤を含まない水溶液をステップc)で得られた粒状物に加える;
e)該湿った粒状物を攪拌または流動化させる、それによって、多孔質アパタイト粒状物が形成され、ここで、該薬剤は該粒状物の孔に閉じ込められ、該粒状物は0.1〜1000μmのサイズであり、該粒状物の細孔の開口部は0.5〜300nmのサイズであり、ここで、ステップd)の該薬剤の水溶液は、ステップc)からの該粒状物に加えられるときには、ステップb)を省略してもよく、ステップa)は、さらに生物適合性ポリマーと該粒状物とを、該非水溶性液体媒体中の該粒状物の総質量に対し、0.5〜30%の範囲で混合することを含む、ここで、該生物適合性ポリマーは該非水溶性液体媒体に可溶性であるので、ステップe)で形成された多孔質アパタイト粒状物は該生物適合性ポリマーと結合して0.5〜1000μmのサイズの微小球状複合物を形成する。 - スッテップa)は、さらに粒状の炭酸塩源とともに、前記粒状のカルシウム源およびリン酸塩源とを、該粒状カルシウム源とリン酸塩源の合計質量に対し、0.1〜40%の割合で混合させる請求項19記載の方法。
- ステップa)の前記非水性液体媒体は、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、エチルアセテート、ブチルアセテート、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項19または20に記載に方法。
- ステップa)の該リン酸塩源は、リン酸マグネシウム、リン酸モノカルシウム無水物、リン酸二カルシウム無水物、リン酸トリカルシウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項19または20に記載の方法。
- ステップa)のカルシウム源は、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項19または20に記載の方法。
- ステップa)の炭酸塩源は、重炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項20記載の方法。
- 前記粒状物の混合物は1.1〜2.1のCa/Pモル比を有する請求項19または20記載の方法。
- 前記粒状物の混合物は1.3〜1.60のCa/Pモル比を有する請求項25記載の方法。
- ステップb)の薬剤及びステップd)の薬剤は、ステップe)で形成された粒状物の質量に対し0.1〜45%含まれる請求項25記載の方法。
- ステップc)の粒状化は、スラリーを細分化し、得られたエアゾールを乾燥する工程を含む請求項19または20に記載の方法。
- ステップd)の薬剤水溶液は、攪拌または流動化させながら、ステップc)で形成された粒状物にスプレーされる請求項19または20に記載の方法。
- ステップd)の薬剤を含まない水溶液は、攪拌または流動化させながら、ステップc)で得られた粒状物にスプレーされる、ここで、該薬剤を含まない水溶液は水、リン酸緩衝液(PBS)、またはハンク(HanK)の溶液である請求項19または20に記載の方法。
- 薬剤水溶液中に含まれる水、及びステップc)から得られた粒状物に加えられたステップd)の薬剤を含まない水溶液は、水と粒状物との比率が0.05:1〜0.30:1である請求項19または20に記載の方法。
- 薬剤水溶液と、ステップd)の薬剤を含まない水溶液は、さらに該粒状物の混合物の質量に対し、0.1〜10%の水溶性ポリマーを含む請求項19または20に記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーは、キトサン、ゼラチン、寒天、セルロース、キチン質、でんぷん、デキストリン、シクロデキストリン、ポリ乳酸、ポリアミノ酸、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート類、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポビドンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項32記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーは、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニアルアルコールまたはポビドンである請求項33記載の方法。
- 前記生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸、グリコール酸)、ポリ無水物、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、デキストラン、ポリサッカリド類、ヒアルロン酸、およびその混合物よりなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項19記載の方法。
- 前記生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、またはポリ(乳酸、グリコール酸)である請求項35記載の方法。
- さらにステップd)で得られた多孔質アパタイト粒を乾燥するf)請求項19または20記載の方法。
- ステップb)の薬剤、ステップd)の薬剤は、ペプチド、プロテイン、酵素、DNA、RNA、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、ワクチン、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダントまたはハーブ抽出物が含まれる請求項19または20記載の方法。
- ステップd)の水溶液中の薬剤は、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅、亜鉛の塩、銅の塩、鉄の塩、アスコルビン酸、ペプチド、プロテイン、酵素、DNA、RNA、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、ワクチン、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダント、水溶性ビタミン類またはハーブ抽出物が含まれる請求項19または20記載の方法。
- ステップb)の非水溶性液体媒体に可溶な薬剤は、イブプロフェン、アスピリン、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダント、油溶性ビタミン類またはハーブ抽出物が含まれる請求項19または20記載の方法。
- 次のステップを含む製薬剤形を製造する方法:
A)粒状のカルシウム源及び粒状のリン酸塩源を非水性液体媒体中で混合し、任意に得られた混合物をミルする、それによって、Ca/Pの比率が1.1〜2.1で、0.01〜100μmのサイズの粒子が懸濁したスラリーを得る;
B)該スラリーを粒状化する;
C)水溶液をステップB)で得られた粒状物に加える;
D)該湿った粒状物を攪拌または流動化させる、それによって、多孔質アパタイト粒状物が形成され、ここで、該粒状物は0.1〜1000μmのサイズであり、該粒状物の細孔は0.5〜300nmのサイズである、
E)溶液形態の薬剤をステップD)からの多孔質アパタイト粒状物に加え、さらに
F)ステップE)の溶液を乾燥するので、該薬剤は該粒状物の孔に閉じ込められ、ステップA)は、さらに生物適合性ポリマーと該粒状物とを、該非水溶性液体媒体中で該粒状物の総質量に対し、0.5〜30%の範囲で混合することを含む、ここで、該生物適合性ポリマーは該非水溶性液体媒体に可溶性であるので、ステップD)で形成された多孔質アパタイト粒は該生物適合性ポリマーと結合して0.5〜1000μmのサイズの微小球状複合物を形成する。 - スッテップA)は、さらに粒状の炭酸塩源とともに、前記粒状のカルシウム源およびリン酸塩源とを、該粒状カルシウム源とリン酸塩源の合計質量に対し、0.1〜40%を混合させる請求項41記載の方法。
- ステップA)の前記非水性液体媒体は、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、エチルアセテート、ブチルアセテート、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項41または42に記載に方法。
- ステップA)の該リン酸塩源は、リン酸マグネシウム、リン酸モノカルシウム無水物、リン酸二カルシウム無水物、リン酸トリカルシウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項41または42に記載の方法。
- ステップA)のカルシウム源は、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項41または42に記載の方法。
- ステップA)の炭酸塩源は、重炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項42記載の方法。
- 前記カルシウム源とリン酸源の粒状物の混合物は、1.1〜2.1のCaとPとのモル比を有する請求項41または42記載の方法。
- 前記カルシウム源とリン酸源の粒状物の混合物は、1.3〜1.60のCaとPとのモル比を有する請求項41または42記載の方法。
- ステップB)の粒状化は、スラリーを細分化し、得られたエアゾールを乾燥する工程を含む請求項41または42に記載の方法。
- ステップC)の水溶液は、攪拌または流動化させながら、ステップB)で形成された粒状物にスプレーされる請求項41または42に記載の方法。
- スッテップC)の水溶液は水、リン酸緩衝液(PBS)、またはハンク(HanK)の溶液である請求項50に記載の方法。
- ステップB)から得られた粒状物に加えられたステップC)の水溶液に含まれる水は、水と粒状物混合物との比率が0.05:1〜0.30:1である請求項41または42に記載の方法。
- ステップC)の水溶液は、さらに該粒状物の混合物の質量に対し、0.1〜10%の水溶性ポリマーを含む請求項41または42に記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーは、キトサン、ゼラチン、寒天、セルロース、キチン質、でんぷん、デキストリン、シクロデキストリン、ポリ乳酸、ポリアミノ酸、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート類、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポビドンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも1種である請求項53記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーは、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニアルアルコールまたはポビドンである請求項54記載の方法。
- 前記生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(乳酸、グリコール酸)、ポリ無水物、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、デキストラン、ポリサッカリド類、ヒアルロン酸、およびその混合物よりなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項41記載の方法。
- 前記生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、またはポリ(乳酸、グリコール酸)である請求項57記載の方法。
- さらに、ステップD)で得られた多孔質アパタイト粒状物を乾燥するステップD’)を有する請求項41または42記載の方法。
- ステップE)の薬剤は、ペプチド、プロテイン、酵素、DNA、RNA、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、ワクチン、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダントまたはハーブ抽出物が含まれる請求項41または42記載の方法。
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