CN107375236A - 一种双层圆球结构的复合微球的制备方法 - Google Patents
一种双层圆球结构的复合微球的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107375236A CN107375236A CN201710663242.2A CN201710663242A CN107375236A CN 107375236 A CN107375236 A CN 107375236A CN 201710663242 A CN201710663242 A CN 201710663242A CN 107375236 A CN107375236 A CN 107375236A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- complex microsphere
- layer
- preparation
- outer layer
- double
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000004513 sizing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 21
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 21
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 16
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 11
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 10
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000004519 grease Substances 0.000 claims description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
- A61L2300/622—Microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，其特征在于，制备步骤包括，第一步有机溶液连续相的配制；第二步主要组分的配制；第三步分散相配制；第四步搅拌成型；第五步清洗定型；第六步冷藏干燥，即得到双层圆球结构的复合微球。本发明的有益效果是技术方法能够生产一种三种组分以上的复合微球，并且制备工艺简单，工艺条件不苛刻，实施条件温和，生产操作容易，便于推广应用。本发明技术方法制备的一种特殊的双层圆球结构复合微球，内层有空腔，而且外层结构紧密，微球中的各相界面结合力强，微球材料的机械强度性能好。在药物与生物活性分子的传输，和骨组织修复材料和细胞工程中细胞生长因子的微载体方面，都有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种微球材料的制备方法，具体地讲，是一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，属于材料学领域。
背景技术
传统方式摄入药物后，大多数药物成分迅速得到释放，导致人体内药物浓度迅速升高，达到峰值后迅速降低，剧烈的波动往往引起在峰值时产生不可接受的副作用，而后又因为血清中药物的浓度过低导致治疗效果不充分。为了保证体内必要的药物浓度，只能采用一日数次定时服药或注射，而即使在用药剂量和用药时间间隔上做了安排。即便如此体内的血药浓度仍然处于波动状态。口服给药是最普遍和广泛的释放药物的途径，它不仅服用方便、安全，更重要的是，对于那些必须长期甚至是终身服用药物的患者，如糖尿病患者，口服是最理想和最易被接受的方式。但这种传统方式给药也都存在药物有效性、安全性低，患者服从性低等问题，因此，对于药物释放系统的研究更迫在眉睫。
双层微球以其结构的特殊性、性能的多变性、应用的广泛性，在医药、生物医学工程领域有着十分重要的作用。它能够作为口服药物载体，进入人后，一方面通过外层保护药物不被胃酸等破坏，另一方面，还能够在肠道中缓慢释放内层所载的药物，保持血药浓度。
因此，开发一种口服用的双层结构的载药微球，是十分有必要和具有广泛应用价值的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题，在于提供一种口服用的双层结构的载药微球的制备方法。为了解决上述问题，本发明的技术方案为，制备一种双层圆球结构的复合微球的方法，包括如下制备的复合微球的结构和制备步骤。
一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，所制备的双层圆球结构的复合微球分为外层和内层两个同心的球体层。复合微球的粒径尺寸能够根据需求生产，主要在0.2mm-0.8mm之间选择分布，但是也能够扩大这个粒径范围，增加0.1mm-0.2mm，或者0.8mm-1.5mm之间的粒径范围，只是比较困难，产出率低。内层的球体半径尺寸是外层球体半径尺寸，也就是复合微球的半径尺寸的3/5-2/3之间。也就是说外层球体具有一定的厚度，能够进入人体内有一个消化过程，具有在一定时间内起到保护内层功效的作用。复合微球表面除分布有直径尺寸在15μm -35μm之间的表面浅凹坑之外，复合微球的表面平整，这有利于口服的顺畅和体内的流动。复合微球的外层主要由数量众多的粒径尺寸主要分布在1μm-3μm的外层小圆球组成，外层小圆球内部还紧密包裹着、零星分布的粒径尺寸主要分布在10μm-30μm的外层大圆球。在外层小圆球之间的间隙，和外层小圆球与外层大圆球之间的间隙，都填满了质地致密的空间立体网络状的外层网络支架，外层网络支架与外层大圆球和外层小圆球之间相互紧密地粘合在一起。这种双层圆球结构即有利于提高双层复合微球的强度，又能够在体内容易分解消化，释放复合微球内层的载药。复合微球内层的球体表面有一层致密的表层，使复合微球的外层和内层之间有一个明显的内外层分界线。内层主要由直径尺寸大小不一的内层球形空腔构成，内层球形空腔上布满了内层小孔洞，使内层形成肺泡状的，但肺泡之间又有相互贯通的众多孔洞相同的空间结构。各个内层球形空腔之间是质地致密的内层支架。所述一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，其特征在于。
第一步，有机溶液连续相的配制：按取150mL、浓度≥83%液体石蜡，取85ml、30-60℃石油醚和一定量的表面活性剂加入到250 mL烧杯中为一个有机溶液连续相的样本，配制3-6份样本，机械或磁力搅拌，直至混合均匀，备用。
第二步，主要组分的配制：配制质量分数为≥10%的聚乳酸或聚乳酸改性衍生物的冰醋酸溶液，然后取200mL的该冰醋酸溶液，加入质量分数≥10%的中性水不溶壳聚糖或中性水不溶壳聚糖改性衍生物，加入到上述200mL冰醋酸溶液中，添加去离子水溶解，溶液机械搅拌加上室温下超声震荡，在30min内快速混合完全；最后两种组分的总质量分数为10%-20%。这是本发明的要点之一。
第三步，分散相配制：在上述两种组分的总质量分数为10%冰醋酸混合溶液中，再迅速加入质量分数为0.1%的、粒径为纳米级的无机矿物质粉、或金属粉、或金属氧化物粉，再加所载药物粉，室温超声波震荡30min-60min，使无机矿物质粉、或金属粉、或金属氧化物粉和药物粉，均匀分散在冰醋酸混合溶液中。此三组分以上的冰醋酸混合溶液作为分散相。这一步，能够加入所需要载入的药物，除粉剂型药物，还能够加入水剂型药物。当然对载入的药物有一定的物化性能要求，均需要在酸性醋酸溶液中稳定。这是本发明的要点之一。
第四步，搅拌成型：开启搅拌机，将备用的有机溶液连续相保持在1000 r/min -3000 r/min的快速搅拌；迅速将分散相配制好的三组分冰醋酸混合溶液，用≤0.5mm内径的毛细管，以1mL/min-5mL/min的流速，滴入快速搅拌中的有机溶液连续相3-6份样本中。样本份数要根据总质量分数为10%-20%来调整，保证分散相和有机溶液连续相的比值≤1∶30。这是本发明的要点之一。保持持续搅拌40min-60min，再反向持续搅拌30min - 60min，总计搅拌时间≥90min，搅拌时间是一个重要的保障条件，同时也能影响复合微球内层球体的半径大小。这是本发明的要点之一。分散相的液滴在连续相中稳定成型，形成微球状产物。转速和流速参数的选择，能够控制复合微球的粒径大小。
第五步，清洗定型：停止反向搅拌后，弃去油相，将所得微球状产物，用去离子水和乙醇反复洗涤，除去余留的油状物。
第六步，冷藏干燥：最后将所得定型产物加入到去离子水中，在零下5°C冷冻箱中冷藏36h。这一步非常重要，冷冻必须带去离子水一起冷冻，并且时间要保证。这是本发明的要点之一。取出过滤干燥后，即得到双层圆球结构的复合微球。
上述技术方案中，所述第一步中，加入一定量的表面活性剂是司盘Span80，或丙烯酸丁酯，或壬基酚聚氧乙烯醚，或吐温Tween80，所用量是1mL-2 mL，浓度是上述试剂的分析纯试剂出厂浓度。
上述技术方案中，所述复合微球的组分由壳聚糖或壳聚糖改性衍生物，加上聚乳酸或聚乳酸改性衍生物，加上无机矿物质、或金属粉、或金属氧化物粉，再加所载药物粉，三种以上组分组成。
上述技术方案中，所述复合微球的组分之一的聚乳酸的分子量≥8万，聚乳酸改性衍生物的分子量≥8万；所述复合微球的组分之一的壳聚糖或壳聚糖改性衍生物，都要求不溶解于中性pH值的水中的性质；所述复合微球的组分之一的无机矿物质、或金属粉、或金属氧化物粉，所载药物粉，都是加工成纳米级的粉体。
与现有技术相比，本发明技术方法能够应用于药物与生物活性分子的传输系统的制备，也能够用在生物工程的骨组织修复材料和细胞工程中细胞生长因子的微载体的制备。本发明具有下列有益效果。
（1）本发明的技术方法能够生产一种三种组分以上的复合微球，并且制备工艺简单，工艺条件不苛刻，实施条件温和，生产操作容易，便于推广应用。
（2）本发明的技术方法能够制备一种特殊的双层圆球结构复合微球，内层有空腔，而外层结构紧密，微球中的各相界面结合力强，微球材料的机械强度性能好。
（3）本发明的技术方法制备的微球外观形态非常好，能够生产粒径范围在0.1mm~1.5mm之间的微球，能够加载多种药物，医药应用面广。同时，制备的复合微球，还能够用于骨组织工程中的微球粘结型支架和细胞工程中细胞微载体。
附图说明
图1是本发明复合微球的实物照片。
图2是本发明复合微球的电子显微镜照片，放大300倍。
图3是本发明复合微球内部暴露的电子显微镜照片，放大300倍。
图4是本发明复合微球的内层外层结构的电子显微镜照片，放大1500倍。
图5是本发明复合微球的内层外层结构的电子显微镜照片，放大1000倍。
图6是本发明复合微球的外层结构的电子显微镜照片，放大3000倍。
图中：1.复合微球；2.外层；3.内外层分界线；4.内层；5.内层球形空腔；6.内层支架；7.内层小孔洞；8.外层大圆球；9.外层小圆球；10.外层网络支架；11.表面浅凹坑。
具体实施方式
下面结合附图和实施例进一步对本发明加以说明。
参照图1至图6，一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，所制备的双层圆球结构的复合微球1分为外层2和内层4两个同心的球体层，复合微球1的粒径尺寸能够根据需要，在0.1mm-1.5mm之间的区间内选择。内层4球体的半径尺寸是外层2球体，也就是复合微球1的半径尺寸的3/5-2/3之间。复合微球1表面除分布有直径尺寸在15μm -35μm之间的表面浅凹坑11之外，复合微球1的表面平整，能够说比较光滑。复合微球1的外层2主要由数量众多的粒径尺寸主要分布在1μm-3μm的外层小圆球9组成，外层小圆球9内部还紧密包裹着、零星分布的粒径尺寸主要分布在10μm-30μm的外层大圆球8。在外层小圆球9之间的间隙，和外层小圆球9与外层大圆球8之间的间隙，都填满了质地紧密的空间立体网络状的外层网络支架10。外层网络支架10与外层大圆球8和外层小圆球9之间相互紧密地粘合在一起。复合微球1内层4的球体表面有一层致密的表层，使复合微球1的外层2和内层4之间有一个明显的内外层分界线3。内层4主要由直径尺寸大小不一的内层球形空腔5构成。内层球形空腔5上布满了内层小孔洞7，使内层4形成肺泡状的，但肺泡之间又有相互贯通的众多孔洞相同的空间结构。各个内层球形空腔5之间是质地致密的内层支架6。所述一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，其特征在于，制备操作步骤如下。
第一步，有机溶液连续相的配制：按取150mL、浓度≥83%液体石蜡，取85ml、30-60℃石油醚和一定量的表面活性剂加入到250 mL烧杯中为一个有机溶液连续相的样本，配制3-6份样本，机械或磁力搅拌，直至混合均匀，备用。
第二步，主要组分的配制：配制质量分数为≥10%的聚乳酸或聚乳酸改性衍生物的冰醋酸溶液，然后取200mL的该冰醋酸溶液，加入质量分数≥10%的中性水不溶壳聚糖或中性水不溶壳聚糖改性衍生物，加入到上述200mL冰醋酸溶液中，添加去离子水溶解，溶液机械搅拌加上室温下超声震荡，在30min内快速混合完全；最后两种组分的总质量分数为10%-20%。这是本发明的要点之一。
第三步，分散相配制：在上述两种组分的总质量分数为10%冰醋酸混合溶液中，再迅速加入质量分数为0.1%的、粒径为纳米级的无机矿物质粉、或金属粉、或金属氧化物粉，再加所载药物粉，室温超声波震荡30min-60min，使无机矿物质粉、或金属粉、或金属氧化物粉和药物粉，均匀分散在冰醋酸混合溶液中。此三组分以上的冰醋酸混合溶液作为分散相。这一步，能够加入所需要载入的药物，除粉剂型药物，还能够加入水剂型药物。当然对载入的药物有一定的物化性能要求，均需要在酸性醋酸溶液中稳定。这是本发明的要点之一。
第四步，搅拌成型：开启搅拌机，将备用的有机溶液连续相保持在1000 r/min -3000 r/min的快速搅拌；迅速将分散相配制好的三组分冰醋酸混合溶液，用≤0.5mm内径的毛细管，以1mL/min-5mL/min的流速，滴入快速搅拌中的有机溶液连续相3-6份样本中。样本份数要根据总质量分数为10%-20%来调整，保证分散相和有机溶液连续相的比值≤1∶30。这是本发明的要点之一。保持持续搅拌40min-60min，再反向持续搅拌30min - 60min，总计搅拌时间≥90min，搅拌时间是一个重要的保障条件，同时也能影响复合微球内层球体的半径大小。这是本发明的要点之一。分散相的液滴在连续相中稳定成型，形成微球状产物。转速和流速参数的选择，能够控制复合微球的粒径大小。
第五步，清洗定型：停止反向搅拌后，弃去油相，将所得微球状产物，用去离子水和乙醇反复洗涤，除去余留的油状物。
第六步，冷藏干燥：最后将所得定型产物加入到去离子水中，在零下5°C冷冻箱中冷藏36h。这一步非常重要，冷冻必须带去离子水一起冷冻，并且时间要保证。这是本发明的要点之一。取出过滤干燥后，即得到双层圆球结构的复合微球。
上述技术方案中，所述第一步中，加入一定量的表面活性剂是司盘Span80，或丙烯酸丁酯，或壬基酚聚氧乙烯醚，或吐温Tween80，所用量是1mL-2 mL，浓度是上述试剂的分析纯试剂出厂浓度。
上述技术方案中，所述复合微球的组分由壳聚糖或壳聚糖改性衍生物，加上聚乳酸或聚乳酸改性衍生物，加上无机矿物质、或金属粉、或金属氧化物粉，再加所载药物粉，三种以上组分组成。
上述技术方案中，所述复合微球的组分之一的聚乳酸的分子量≥8万，聚乳酸改性衍生物的分子量≥8万；所述复合微球的组分之一的壳聚糖或壳聚糖改性衍生物，都要求不溶解于中性pH值的水中的性质；所述复合微球的组分之一的无机矿物质、或金属粉、或金属氧化物粉，药物粉，都是加工成纳米级的粉体。
Claims (4)
1.一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，所制备的双层圆球结构的复合微球分为外层和内层两个同心球体层，复合微球的粒径尺寸能在0.1mm-1.5mm之间，内层球体的半径尺寸是外层球体、即复合微球的半径尺寸的3/5-2/3之间；复合微球表面除分布有直径尺寸在15μm -35μm之间的表面浅凹坑之外，复合微球的表面平整；复合微球的外层主要由数量众多的粒径尺寸主要分布在1μm-3μm的外层小圆球组成，外层小圆球内部还紧密包裹着、零星分布的粒径尺寸主要分布在10μm-30μm的外层大圆球；在外层小圆球之间的间隙，和外层小圆球与外层大圆球之间的间隙，都填满了质地致密的空间立体网络状的外层网络支架，外层网络支架与外层大圆球和外层小圆球之间相互紧密地粘合在一起；复合微球内层的球体表面有一层致密的表层，使复合微球的外层和内层之间有一个明显的内外层分界线；内层主要由直径尺寸大小不一的内层球形空腔构成，内层球形空腔上布满了内层小孔洞；各个内层球形空腔之间是质地致密的内层支架；所述一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，其特征在于，制备操作步骤如下：
第一步，有机溶液连续相的配制：取150mL、浓度≥83%液体石蜡，取85ml、30-60℃石油醚和一定量的表面活性剂加入到250 mL烧杯中，作为一个有机溶液连续相样本，配制3-6份样本，机械或磁力搅拌，直至混合均匀，备用；
第二步，主要组分的配制：配制质量分数为10%的聚乳酸或聚乳酸改性衍生物的冰醋酸溶液，然后取200mL的该冰醋酸溶液，加入一定量的中性水不溶壳聚糖或中性水不溶壳聚糖改性衍生物，加入到上述200mL冰醋酸溶液中，添加去离子水溶解，溶液机械搅拌加上室温下超声波震荡，在30min内快速混合完全；最后两种组分的总质量分数为10%-20%；
第三步，分散相配制：在上述两种组分的总质量分数为10%冰醋酸混合溶液中，再迅速加入质量分数为0.1%的、粒径为纳米级的无机矿物质粉、或金属粉、或金属氧化物粉，室温超声波震荡30min-60min，使无机矿物质粉、或金属粉、或金属氧化物粉均匀分散在冰醋酸混合溶液中；此三组分冰醋酸混合溶液作为分散相；
第四步，搅拌成型：开启搅拌机，将备用的有机溶液连续相保持在2000 r/min -3000r/min的快速搅拌；迅速将分散相配制好的三组分冰醋酸混合溶液，用≤0.5mm内径的毛细管，以1mL/min-5mL/min的流速，滴入快速搅拌中的有机溶液连续相3-6份样本中，保持持续搅拌40min-60min，再反向持续搅拌30min-60min，总计搅拌时间≥90min，分散相的液滴在连续相中稳定成型，形成微球状产物；
第五步，清洗定型：停止反向搅拌后，弃去油相，将所得微球状产物，用去离子水和乙醇反复洗涤，除去余留的油状物；
第六步，冷藏干燥：最后将所得定型产物加入到去离子水中，在零下5°C冷冻箱中冷藏36h，取出过滤干燥后，即得到双层圆球结构的复合微球。
2.根据权利要求1所述的一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，其特征在于：所述第一步中，加入一定量的表面活性剂是司盘Span80，或丙烯酸丁酯，或壬基酚聚氧乙烯醚，或吐温Tween80，所用量是1mL-2 mL。
3.根据权利要求1所述的一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，其特征在于：所述复合微球的组分由壳聚糖或壳聚糖改性衍生物，加上聚乳酸或聚乳酸改性衍生物，加上无机矿物质、或金属粉、或金属氧化物粉，再加所载药物粉，三种以上组分组成。
4.根据权利要求3所述的一种双层圆球结构的复合微球的制备方法，其特征在于：所述复合微球的组分之一的聚乳酸的分子量≥8万，聚乳酸改性衍生物的分子量≥8万；所述复合微球的组分之一的壳聚糖或壳聚糖改性衍生物，都要求不溶解于中性pH值的水中的性质；所述复合微球的组分之一的无机矿物质、或金属粉、或金属氧化物粉，再加所载药物粉，都是加工成纳米级的粉体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710663242.2A CN107375236A (zh) | 2017-08-05 | 2017-08-05 | 一种双层圆球结构的复合微球的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710663242.2A CN107375236A (zh) | 2017-08-05 | 2017-08-05 | 一种双层圆球结构的复合微球的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107375236A true CN107375236A (zh) | 2017-11-24 |
Family
ID=60344892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710663242.2A Pending CN107375236A (zh) | 2017-08-05 | 2017-08-05 | 一种双层圆球结构的复合微球的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107375236A (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040180091A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-16 | Chang-Yi Lin | Carbonated hydroxyapatite-based microspherical composites for biomedical uses |
| US20070254007A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-11-01 | Bumgardner Joel D | Chitosan/nanocrystalline hydroxyapatite composite microsphere-based scaffolds |
| CN101590388A (zh) * | 2009-06-18 | 2009-12-02 | 重庆文理学院 | 一种纳米羟基磷灰石/聚乳酸复合微球的制备方法 |
| CN101658497A (zh) * | 2009-09-16 | 2010-03-03 | 清华大学 | 一种双重载药的复合微球及其制备方法 |
| US20110263018A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-10-27 | Korea Institute Of Science And Technology | Core-shell structured delivery system for growth factors, a preparation method thereof, and use thereof for the differentiation or proliferation of cells |
| CN102489231A (zh) * | 2011-12-26 | 2012-06-13 | 重庆科技学院 | 羟基磷灰石/聚乳酸/壳聚糖复合微球的制备方法 |
| CN104739783A (zh) * | 2015-04-14 | 2015-07-01 | 南京林业大学 | 生物可降解聚乳酸-羟基乙酸共聚物/壳聚糖载药微球制备方法及产品 |
-
2017
- 2017-08-05 CN CN201710663242.2A patent/CN107375236A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040180091A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-16 | Chang-Yi Lin | Carbonated hydroxyapatite-based microspherical composites for biomedical uses |
| US20070254007A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-11-01 | Bumgardner Joel D | Chitosan/nanocrystalline hydroxyapatite composite microsphere-based scaffolds |
| CN101590388A (zh) * | 2009-06-18 | 2009-12-02 | 重庆文理学院 | 一种纳米羟基磷灰石/聚乳酸复合微球的制备方法 |
| CN101658497A (zh) * | 2009-09-16 | 2010-03-03 | 清华大学 | 一种双重载药的复合微球及其制备方法 |
| US20110263018A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-10-27 | Korea Institute Of Science And Technology | Core-shell structured delivery system for growth factors, a preparation method thereof, and use thereof for the differentiation or proliferation of cells |
| CN102489231A (zh) * | 2011-12-26 | 2012-06-13 | 重庆科技学院 | 羟基磷灰石/聚乳酸/壳聚糖复合微球的制备方法 |
| CN104739783A (zh) * | 2015-04-14 | 2015-07-01 | 南京林业大学 | 生物可降解聚乳酸-羟基乙酸共聚物/壳聚糖载药微球制备方法及产品 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘凤霞: "载蛋白药物双层微球的制备和性质研究" * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Self‐propelling Janus particles for hemostasis in perforating and irregular wounds with massive hemorrhage | |
| Xi et al. | Polysaccharide-based lotus seedpod surface-like porous microsphere with precise and controllable micromorphology for ultrarapid hemostasis | |
| CN104587489B (zh) | 一种埃洛石纳米管药物缓释材料及其制备方法 | |
| Wei et al. | Preparation of hierarchical hollow CaCO3 particles and the application as anticancer drug carrier | |
| CN101249077A (zh) | 一种可降解聚合物多孔微球的制备方法及其用途 | |
| CN103566415B (zh) | 一种双面涂层的人体血管植入物及其制作方法 | |
| CN103110957B (zh) | 一种氧化石墨烯药物载体及其制备方法和应用 | |
| Zhao et al. | Cheerios effect inspired microbubbles as suspended and adhered oral delivery systems | |
| Zhang et al. | Preparation of single, heteromorphic microspheres, and their progress for medical applications | |
| Zheng et al. | Inorganic-based biomaterials for rapid hemostasis and wound healing | |
| CN108524455B (zh) | 一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球制备方法及应用 | |
| CN103736135A (zh) | 一种医用复合敷料及其制备方法 | |
| CN103040741B (zh) | 溶致液晶的前体混悬液及其制备方法 | |
| CN105997936B (zh) | 一种羧甲基壳聚糖纳米微粒固定化多孔多层海藻酸钠胶球的制备方法 | |
| CN104147594A (zh) | 一种载vegf和万古霉素的多层缓释微球制剂、制备方法及应用 | |
| CN103800292A (zh) | 一种有机/无机杂化载药多孔微球的制备方法 | |
| Ge et al. | Electrospun self-emulsifying core-shell nanofibers for effective delivery of paclitaxel | |
| CN110771898A (zh) | 一种益生菌微胶囊、其制备方法和用途 | |
| CN103768605A (zh) | 一种有机/无机杂化纳米纤维载药微球的制备方法 | |
| CN101618021B (zh) | 壳聚糖包覆药物缓释微球及其制备方法 | |
| CN104127419A (zh) | 一种稳定的硫酸头孢喹肟油混悬型注射剂 | |
| CN104225614A (zh) | 同载亲疏水生物分子的壳聚糖接枝聚乳酸复合微球及其制备方法 | |
| CN104784698A (zh) | 多级孔聚乳酸药物载体及其制备方法 | |
| CN102397593A (zh) | X线下可显影的栓塞微粒及其制备方法和应用 | |
| CN107715169A (zh) | 含plga纳米微粒的海藻酸钠载药复合栓塞微球的制备方法及产品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20171124 |