FR2852243A1 - Forme posologique pharmaceutique stable et au gout masque utilisant des grains d'apatite poreux. - Google Patents

Abstract

Forme posologique pharmaceutique stable et au goût masqué comprenant des grains d'apatite poreux et un médicament piégé dans les pores desdits grains, lesdits grains ayant une taille de 0,1-1000 m et lesdits pores desdits grains ayant une ouverture de 0,5-300 nm. Un procédé pour préparer la forme posologique pharmaceutique stable et au goût masqué est également présenté.

Description

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Domaine de l'invention
La présente invention concerne une technique originale pour enrober un médicament instable et/ou un médicament ayant un goût désagréable, notamment en utilisant des grains d'apatite poreux pour piéger un médicament dans leurs pores.

Contexte de l'invention
On sait qu'un bloc de ciment au phosphate de calcium (CPC) chargé de médicament peut être préparé en formant une pâte de CPC en mélangeant de la poudre de CPC et une solution aqueuse de prise conjointement avec un médicament pouvant prendre la forme d'une poudre ou d'un soluté de la solution et en moulant et en réalisant la prise de la pâte en un bloc. Le bloc de CPC chargé de médicament est ensuite implanté dans un patient sous forme de greffe osseuse ou de substitut osseux, de sorte que le médicament est lentement libéré dans le corps du patient à partir du bloc. En variante, la pâte peut être injectée dans une cavité osseuse ou un défaut osseux d'un patient, laquelle forme un bloc d'hydroxyapatite solidifié in situ. On trouve des exemples typiques de cela dans les documents US 5 525 148, WO 98/16209, WO 98/16168 et WO 00/15194.

L'industrie pharmaceutique a depuis longtemps besoin d'une forme posologique stable et au goût masqué pour un médicament instable à l'air ambiant et/ou ayant un goût désagréable, de sorte que le médicament puisse être pris oralement par les patients et stocké pendant une période de temps souhaitée sans pratiquement perdre son activité thérapeutique. Pour en citer quelques-uns, ces médicaments comprennent l'acide ascorbique, l'aspirine, le gluconate de zinc et l'ibuprofène.

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Résumé de l'invention
Un premier objet de la présente invention est de fournir une forme posologique pharmaceutique orale stable.

Un autre objet de la présente invention est de fournir une forme posologique pharmaceutique orale au goût masqué.

Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé pour préparer une forme posologique pharmaceutique qui soit stable dans l'air ambiant et/ou capable de masquer un goût désagréable de médicament.

Pour atteindre les buts susmentionnés de la présente invention, une technique selon la présente invention comprend le mélange de précurseurs pulvérulents de l'apatite, par exemple une poudre d'une source de calcium et une poudre d'une source de phosphate, dans un milieu liquide inerte et la granulation de la suspension résultante, de sorte que les granules vertes résultantes soient poreuses et sensiblement exemptes de la phase apatite, et le déclenchement d'une réaction de conversion en phase apatite en ajoutant de l'eau ou une solution aqueuse aux granules vertes sous agitation ou fluidisation, de manière à former des grains d'apatite à base de phosphate de calcium poreux (ci-après dénommés grains d'apatite poreux). Le médicament peut être incorporé aux grains d'apatite poreux soit dans le milieu liquide inerte, par exemple si le médicament est soluble dans le milieu liquide inerte, soit dans l'eau, par exemple si le médicament est soluble dans l'eau. Une manière directe d'incorporer un médicament aux grains d'apatite poreux est de mettre en contact les grains d'apatite poreux bruts et une solution du médicament et de faire évaporer le solvant de la solution. On pense que pratiquement tout le médicament est piégé dans les pores des grains d'apatite poreux comme l'atteste la libération lente du médicament soluble dans l'eau et chargé dans les

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grains d'apatite lorsqu'ils sont disposés dans une solution tamponnée par phosphates.

Brève description des dessins
La figure 1 est une vue schématique d'un réacteur à fluidisation conçu maison utilisé lors de la granulation et de la réaction de conversion en phase apatite selon la présente invention.

La figure 2 est une image de MEB montrant la morphologie des composites microsphériques des grains d'apatite poreux et du poly(acide DL-lactique-coglycolique), ayant une taille d'environ 2-5 pm de diamètre.

La figure 3 montre des diagrammes de diffraction des rayons X de l'apatite carbonatée (cHA) contenant différentes quantités de carbonate situées dans la plage allant de 0 % à 30 % en poids.

La figure 4 montre les spectres infrarouges de transformation de Fourier de la cHA contenant différentes quantités de carbonate situées dans la plage allant de 0 % à 40 % en poids.

La figure 5 est un diagramme montrant le comportement de libération d'un médicament type (5 % en poids de colorant fluorescéine) de pastilles contenant des grains d'apatite poreux en solution saline tamponnée par phosphates, à 37 C. On a observé une libération prolongée pendant plus de 2 mois pour les pastilles contenant 5 % du polyacide (lactique-co-glycolique) alors que le temps de libération est d'approximativement 20 jours pour les pastilles ne comportant aucun polymère incorporé.

Description détaillée de l'invention
La présente invention concerne une forme posologique pharmaceutique stable et/ou au goût masqué comprenant des grains d'apatite poreux et un médicament piégé dans les

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pores desdits grains, lesdits grains ayant une taille de 0,1-1000 um, de préférence de 1 à 300 m, et lesdits pores desdits grains ayant une ouverture de 0,5-300 nm, de préférence de 1 à 200 nm.

De préférence, lesdits grains ont une surface spécifique de 32 à 58 m2 par gramme.

De préférence, ledit médicament piégé dans lesdits grains d'apatite poreux est présent dans des quantités de 0,1-45 %, de façon davantage préférée de 1-30 %, sur la base du poids des grains.

De préférence, la forme posologique pharmaceutique de la présente invention comprend en outre un polymère soluble dans l'eau piégé dans les pores desdits grains dans des quantités de 0,1-10 %, sur la base du poids des grains. Ledit polymère soluble dans l'eau comprend (sans pour autant s'y limiter) le chitosane, la gélatine, l'agar-agar, la cellulose, la chitine, l'amidon, la dextrine, la cyclodextrine, le poly(acide lactique), un poly(acide aminé), le polyéthylène glycol, les polyacrylates, l'acide hyaluronique, l'alcool polyvinylique, la povidone et leur mélange. De préférence, ledit polymère soluble dans l'eau est de la cellulose, du polyéthylène glycol, de l'alcool polyvinylique ou de la povidone.

De préférence, lesdits grains d'apatite ont un rapport molaire Ca à P de 1,1 à 2,1 et de façon davantage préférée de 1,3 à 1,60.

De préférence, lesdits grains d'apatite contiennent du carbonate dans des quantités de 0,1-40 %, sur la base du poids des grains.

Ledit médicament peut être un peptide, une protéine, une enzyme, un ADN, un ARN, un agent de complément nutritif, un anti-inflammatoire, un antibiotique, un antihistaminique, un antibactérien, un antifongique, un décongestionnant, un antidépresseur, un antipsychotique,

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un antiviral, un antioncolytique, un vaccin, un antiépileptique, un antiasthmatique, un antioxydant ou un extrait de plante. Pour citer quelques exemples, ledit médicament peut être du gluconate de zinc, du gluconate de cuivre, du maléate de carbinoxamine, du bromhydrate de dextrométhorphane, du gaiacolate de glycéryle, du chlorhydrate de pseudoéphédrine, du chlorhydrate de triprolidrine, de l'acétaminophène, de l'aspirine, de l'ibuprofène, du lysinate de dexibuprofène, du naproxène, du kétoprofène, du lactame, du quinolone, un macrolide ou ses sels, du lopéramide, de la famotidine, de la ranitidine, de la cimétidine ou ses sels, de l'ibersartan, du captopril, du lisinopril ou ses sels, du nefzodone, du buspirone ou ses sels, de la chlorophénylamine, de l'astémizole, de la pseudoéphédrine, du médicon, de l'anpirine, de l'actirine, de la nidoline, de l'acide ascorbique, de l'hydrocortisone, du 5-fluoro-uracile, du cisplatine, du paclitaxel, de l'ampiciline, du céfadroxil, de la clindamycine, de la néomycine, de la nystatine, du polyphénol, de l'hydroquinone ou du rétinal A. De préférence, ledit médicament est du gluconate de zinc, du gluconate de cuivre, de l'aspirine, de l'ibuprofène ou de l'acide ascorbique.

De préférence, la forme posologique pharmaceutique de la présente invention comprend en outre un polymère biocompatible et lesdits grains d'apatite poreux sont liés par ledit polymère biocompatible pour former un composite microsphérique ayant une taille de 0,5-1000 um. Ledit polymère biocompatible est de préférence présent dans des quantités de 0,5 % à 30 %, sur la base du poids des grains. Ledit polymère biocompatible peut être choisi parmi le poly(acide lactique), le poly(acide glycolique), l'acide poly(acide lactique-co-glycolique), les polyanhydrates, le polyéthylène glycol, le poly(oxyde d'éthylène), les polyacrylates, les polyméthacrylates, le

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dextrane, les polysaccharides, l'acide hyaluronique et leurs mélanges. On préfère parmi eux le poly(acide lactique), le polyéthylène glycol et le poly(acide lactique-co-glycolique).

Un procédé adapté pour préparer la forme posologique pharmaceutique de la présente invention comprend les étapes suivantes : a) mélange de particules d'une source de calcium et de particules d'une source de phosphate dans un milieu liquide non aqueux et en option broyage du mélange résultant, de façon à obtenir une suspension ayant un rapport Ca/P de 1,1-2,1, les particules en suspension en son sein ayant une taille de 0,01-20 um ; b) ajout d'un médicament soluble dans ledit milieu liquide non aqueux à la suspension ; c) granulation de la suspension ; d) ajout d'une solution aqueuse d'un médicament ou d'une solution aqueuse sans médicament aux granules résultant de l'étape c) ; e) agitation ou fluidisation des granules mouillées de manière à former des grains d'apatite poreux dans les pores desquels ledit médicament est piégé, lesdits grains ayant une taille de 0,1-1000 um et lesdits pores desdits grains ayant une ouverture de 0,5-300 nm ; l'étape b) pouvant être supprimée lorsque ladite solution aqueuse de médicament de l'étape d) est ajoutée aux granules résultant de l'étape c).

De préférence, l'étape a) comprend en outre le mélange de particules d'une source de carbonate conjointement avec lesdites particules de la source de calcium et de la source de phosphate, dans des quantités de 0,1-40 %, sur la base du poids total desdites particules de la source de calcium et de la source de phosphate.

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De préférence, ledit milieu liquide non aqueux de l'étape a) est choisi dans le groupe constitué par le méthanol, l'éthanol, le 1-propanol, le 2-propanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle et leurs mélanges.

De préférence, ladite source de phosphate de l'étape a) est choisie dans le groupe constitué par le phosphate de magnésium, l'anhyrate de phosphate monocalcique, l'anhydrate de phosphate dicalcique, le phosphate tricalcique, le dihydrogènophosphate de potassium, le dihydrogènophosphate de sodium et leurs combinaisons.

De préférence, ladite source de calcium de l'étape a) est choisie dans le groupe constitué par l'hydroxyde de calcium, le chlorure de calcium, le carbonate de calcium et leurs combinaisons.

De préférence, ladite source de carbonate de l'étape a) est choisie dans le groupe constitué par le bicarbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium et leurs combinaisons.

De préférence, le mélange desdites particules a un rapport molaire de Ca à P de 1,1 à 2,1 et de façon davantage préférée de 1,3 à 1,60.

De préférence, ledit médicament de l'étape b) et ledit médicament de l'étape d) sont présents dans des quantités de 0,1-45 %, sur la base du poids des grains formés lors de l'étape e).

De préférence, ladite granulation de l'étape c) comprend une atomisation de ladite suspension et le séchage de l'aérosol résultant.

De préférence, ladite solution aqueuse de médicament de l'étape d) est atomisée sur les granules résultant de l'étape c), sous agitation ou fluidisation.

De préférence, ladite solution aqueuse sans médicament de l'étape d) est atomisée sur les granules résultant de l'étape c), sous agitation ou fluidisation,

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ladite solution aqueuse sans médicament étant de l'eau, une solution aqueuse tamponnée par phosphates (PBS) ou une solution de Hank.

De préférence, la quantité de l'eau contenue dans ladite solution aqueuse de médicament et dans ladite solution aqueuse sans médicament de l'étape d) qui sont ajoutées aux granules résultant de l'étape c) est telle que le rapport pondéral de ladite eau au mélange desdites particules soit de 0,05 :1 0,30:1.

De préférence, ladite solution aqueuse de médicament et ladite solution aqueuse sans médicament de l'étape d) comprennent en outre le polymère soluble dans l'eau susmentionné, dans des quantités de 0,1-10 %, sur la base du poids du mélange desdites particules.

De préférence, l'étape a) comprend en outre le mélange du polymère biocompatible susmentionné avec lesdites particules dans une quantité de 0,5-30 %, sur la base du poids total desdites particules dans ledit milieu liquide non aqueux, ledit polymère biocompatible étant soluble dans ledit milieu liquide non aqueux, de sorte que lesdits grains d'apatite poreux formés lors de l'étape e) soient liés par ledit polymère biocompatible pour former un composite microsphérique ayant une taille de 0,5- 1000 m,
De préférence, le procédé de la présente invention comprend en outre l'étape f) de séchage des grains d'apatite poreux résultant de l'étape e).

Ledit médicament de l'étape b) et ledit médicament de l'étape d) sont identiques aux médicaments mentionnés pour la forme posologique pharmaceutique de la présente invention. Un médicament soluble dans l'eau est approprié pour être piégé dans les grains poreux sous la forme d'une solution aqueuse ; il s'agit alors par exemple du gluconate de zinc, du gluconate de cuivre, des sels de zinc, des sels de cuivre, des sels de fer, de l'acide

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ascorbique, d'un peptide, d'une protéine, d'une enzyme, d'un ADN, d'un ARN, d'un agent de complément nutritif, d'un anti-inflammatoire, d'un antibiotique, d'un antihistaminique, d'un antibactérien, d'un antifongique, d'un décongestionnant, d'un antidépresseur, d'un antipsychotique, d'un antiviral, d'un antioncolytique, d'un vaccin, d'un antiépileptique, d'un antiasthmatique, d'un antioxydant, de vitamines solubles dans l'eau ou d'un extrait de plante. Un médicament soluble dans le milieu liquide non aqueux de l'étape a) peut être piégé dans les grains poreux lors de étape b) ; il s'agit alors par exemple de l'ibuprofène, de l'aspirine, d'un agent de complément nutritif, d'un anti-inflammatoire, d'un antibiotique, d'un antihistaminique, d'un antibactérien, d'un antifongique, d'un décongestionnant, d'un antidépresseur, d'un antipsychotique, d'un antiviral, d'un antioncolytique, d'un antiépileptique, d'un antiasthmatique, d'un antioxydant, de vitamines solubles dans l'huile ou d'un extrait de plante.

Un autre procédé pour préparer la forme posologique pharmaceutique de la présente invention est similaire au procédé susmentionné excepté que le médicament est ajouté par la suite. Dans cette variante de procédé, on forme des grains d'apatite poreux bruts en supprimant l'étape b) et en ajoutant la solution aqueuse sans médicament dans l'étape d) aux granules résultant de l'étape c) ; un médicament sous forme de solution est ajouté aux grains d'apatite poreux bruts ; et la solution est séchée de manière à piéger ledit médicament dans les pores desdits grains.

Dans un des modes de réalisation préférés de la présente invention, le procédé développé a été mis en #uvre dans un réacteur à fluidisation conçu maison, tel que le montre schématiquement la figure 1. Ladite suspension est amenée du réservoir 02 à une chambre 03 par

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un atomiseur à buse 01, la température de la chambre 03 étant contrôlée dans une plage allant de 25 à 60 degrés Celsius, par un courant d'air (via le compresseur d'air 07) chauffé (via le réchauffeur 08). Les granules de poudre développées instantanément après le retrait du milieu liquide sont recueillies dans le fond d'un condenseur 06. L'air est évacué depuis le haut du condenseur 06. Entre temps, les granules solides sont fluidisées dans la chambre 03 sous l'effet d'un courant d'air traversant le circuit de distribution d'air 09. Un filtre 10 est placé au sommet de la chambre 03 pour éviter de perdre des granules de poudre. Les granules de poudre sont maintenues dans un état fluidisé jusqu'à ce qu'elles soient sèches.

Les granules de poudre sont de forme sphérique, leur diamètre est de 1 à 300 micromètres ou, de façon davantage préférée, de 1 à 100 micromètres. Une fois lesdites granules de poudre formées, de l'eau ou de préférence une solution tamponnée par phosphates (PBS) de pH 6,8-10,5 est amenée depuis le réservoir 04 par l'intermédiaire d'un atomiseur à buse 05 pour enrober lesdites granules de poudre dans la chambre 03 d'une fine couche de film d'eau, pour mouiller uniformément les granules de poudre tout en déclenchant une réaction de neutralisation dans chaque granule de poudre individuelle. Dans cette invention, le rapport pondéral poudre : eau est compris dans une plage allant de 1 : 0,05 à 1 : 0,35, ou dans un mode de réalisation préféré, dans une plage allant de 1 : 0,05 à 1 : 0,30. Une telle quantité préférée d'eau ou de solution tamponnée par phosphates est considérablement inférieure aux quantités connues dans la technique. Pendant le procédé d'enrobage par eau ou par solution tamponnée par phosphates, la chambre 03 est maintenue à température ambiante et les granules de poudre sont en cours de fluidisation.

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Après incorporation de l'eau ou de la solution tamponnée par phosphates, on peut obtenir la phase apatite pure en quelques minutes à deux heures, suivant la quantité et le pH dudit ajout d'eau ou de solution tamponnée par phosphates et la composition du précurseur d'apatite. On peut obtenir une réaction de neutralisation (réaction de conversion en phase apatite) plus rapide en utilisant un rapport pondéral poudre : eau supérieur à 1 : 0,18, ladite réaction de neutralisation se produisant à l'intérieur des granules de poudre pouvant alors être réalisée en 5-10 minutes. Cependant, en dessous du rapport de 1 : 0,18, ladite réaction de neutralisation peut durer jusqu' à deux heures. Cela est dû au fait que l'eau ou la solution tamponnée par phosphates joue un rôle de réactif dans ladite réaction de neutralisation ; une plus petite quantité d'eau ou de solution tamponnée par phosphates peut donc entraîner une cinétique plus lente dans ladite réaction. Un ajout d'eau ou de solution tamponnée par phosphates supérieur audit rapport de 1 : 0,35 est également trouvé indésirable, étant donné que des phénomènes indésirables, tels qu'une agglomération de poudre, un mottage, une réduction de la résistance des microcapsules résultantes, un temps prolongé pour l'étape d'élimination de l'eau, rendent le processus de production moins rentable et plus long.

Le pH de ladite eau ou solution tamponnée par phosphates est de préférence compris dans une plage de 7,0 à 9,0, ce qui se rapproche plus des conditions physiologiques. A la fin de la réaction de neutralisation, le courant d'air est alors chauffé à une température de 30 à 40 degrés Celsius pour extraire l'eau supplémentaire produite comme sous-produit de la réaction de neutralisation à l'intérieur des granules de poudre. Dans cette invention, une concentration d'eau préférée dans les grains d'apatite poreux est comprise dans une plage de 0 à

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10 pourcent en poids ou de façon davantage préférée, dans une plage de 0 à 5 pourcent en poids, ou de manière préférée entre toutes, dans une plage de 0 à 2 pourcent en poids, l'eau pouvant résulter de l'absorption en surface de l'humidité de l'air. Une quantité minimale d'eau, ou une quantité de préférence nulle, convient aux médicaments vulnérables.

Un avantage unique du procédé objet de la présente invention est que la durée de la conversion de phase par ajout d'eau ou de solution tamponnée par phosphates peut être grandement réduite, typiquement à 5-10 minutes, les granules de poudre susmentionnées préparées selon la présente invention pouvant être rapidement solidifiées, comparativement aux ciments similaires à base de phosphate de calcium décrits dans la littérature, qui fait état d'une conversion de phase de solidification de 24 heures ou même plus. Il est important de mettre l'accent sur la solidification rapide de ladite composition de phosphate de calcium, au cours de laquelle, on s'attend à ce que le médicament ou l'agent actif se fige sur place du fait du développement de la phase apatite nano-structurée. Dans un mode de réalisation préféré de la présente invention, la taille des pores résultante telle que déterminée par la technique au BET est comprise dans une plage de 0,5 à 50 nm et la taille de pore moyenne est de 5,7 nm, ce qui suggère que la molécule de médicament peut être effectivement et physiquement contrainte dans un espace nanométrique. De tels vides nanométriques développés dans les grains d'apatite poreux préservent efficacement l'activité biologique et/ou thérapeutique des médicaments après leur administration par voie orale ou intraveineuse.

Dans un aspect de la présente invention, on prépare un composite microsphérique de grains d'apatite et de polymère. Selon un autre des modes de réalisation préférés de la présente invention, une suspension contenant de

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l'anhydrate de phosphate monocalcique ou de la poudre de phosphate dicalcique, du phosphate de sodium, de l'hydroxyde de calcium, du bicarbonate de calcium et 12 % en poids de poly (acide lactique) (PLA) a été préparée par broyage à billes. Le rapport Ca/P de la poudre inorganique de départ est fixé à 1,5. Les granules micrométriques ont été obtenues par simple séchage par atomisation, les granules résultantes présentant une taille de 0,5 à 1000 um de diamètre. Comme le montre la figure 2, un composite polymère - apatite (cHA) carbonatée déficiente en calcium, peu cristallin, à phase pure, apparaît avec succès après 8 h d'exposition à l'humidité. La présence du polymère fournit des liens solides permettant de préserver l'intégrité mécanique et structurelle des granules lors de leur manipulation ultérieure. Le composant inorganique présente une morphologie nano-structurée ayant une taille de grain inférieure à 100 nm, ladite morphologie nanostructurée étant sensiblement similaire d'un point de vue chimique et structurel à celle de l'apatite biologique. Le composant polymère, qui est lui aussi biodégradable, imite celui de contenu organique dans les tissus osseux, chez l'humain et les vertébrés. L'analyse des pores des granules, telle que déterminée par le procédé au BET, montre une distribution de la taille des pores principalement comprise dans la plage de 1 nm à 200 nm. Le processus de minéralisation ayant lieu pendant la synthèse en atmosphère humide, c'est-à-dire sous forme de vapeur d'eau, peut être grossièrement exprimé comme le résultat d'interactions se produisant dans le mélange de poudres inorganiques de départ tel qu'utilisé dans cet exemple, (3-a) Ca(HP04)2 + a CaHP04 + (6-b) Ca(OH)2 + b Ca (HC03) 2 + c NaH2PO4->
Cag (P04) 5-x-y (HP04) x(C03)y(OH) 1-y/3 où a prend une valeur comprise dans la plage de 0 à 1,6, b prend une valeur comprise dans la plage de 0 à 6 et

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c de 0,1 à 0,4. Les ions carbonate peuvent être remplacés soit par des groupes OH soit par des groupes P04 soit par les deux dans le réseau apatitique, avec pour résultat, comme dans le cas de la présente composition, une apatite carbonatée de type AB.

Dans la présente invention, on prévoit une composition permettant de former de la cHA avec une concentration contrôlable de carbonate, de 0 % à 40 % en poids. La cHA a montré une structure à phase pure et peu cristalline, comme mis en évidence par l'analyse cristallographique par diffraction des rayons X (XRD, figure 3), aucune phase d'impuretés résiduelles, telle que les précurseurs de carbonate ou de phosphate de calcium n'ayant été détectée avec la résolution de l'analyse cristallographique par diffraction. L'analyse des spectres infrarouges à transformé de Fourier (FTIR, figure 4) montre deux bandes d'absorption à 562 cm-1 et 600 cm-1, conjointement avec une large bande dans la région de 1100 - 1000 cm-1, ce qui indique une structure apatitique typique. Des bandes à 871 cm-1et 1430 cm-1 indiquent la présence de groupes C03 dans la structure apatitique. Les deux bandes de C03 suggèrent que l'apatite obtenue dans cette composition est une apatite carbonatée de type AB.

Une augmentation de la concentration de carbonate suggère qu'il y a eu une quantité suffisante d'ions carbonate incorporés dans le réseau apatite.

Lorsque la teneur en carbonate est contrôlé de façon appropriée, entre un niveau de concentration bas (moins résorbable dans l'environnement physiologique) et haut (facilement résorbable), le comportement de dissolution de la cHA finale peut être finement ajusté pour être personnalisé en fonction de l'application.

Dans la présente invention, le phosphate dicalcique (DCP), CaHP04, est synthétisé par un procédé de coprécipitation simple. Une combinaison d'hydroxyde de

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calcium disponible dans le commerce et de monohydrate de phosphate monocalcique, ou d'hydrogénophosphate d'ammonium, ou d'acide phosphorique permet de synthétiser des particules de phosphate dicalcique de taille nanométrique en ajoutant dans un premier temps une quantité réduite, soit 0,1 % - 10 %, ou de façon davantage préférée, 0,5 % - 5 % en poids, d'agents tensioactifs solubles dans l'eau, incluant de l'acide citrique et/ou du poly(acide acrylique), dans la solution aqueuse d'hydroxyde de calcium. Les cristaux de phosphate dicalcique fins précipitent immédiatement au contact d'une solution de phosphate acide ajoutée par titrage. Les précipités sont séparés juste après la fin du titrage sur un papier filtre. Pour extraire l'agent tensioactif, la motte de poudre filtrée est en outre rincée à plusieurs reprises avec de grandes quantités d'eau distillée avant d'être séchée au four à une température de 150-180 C. Les poudres résultantes, qui présentent un diagramme de diffraction exactement identique à celui de la poudre de phosphate dicalcique indexé par la carte du Joint Committee (Powder Diffraction Standard), montrent une distribution de la taille des particules unique, avec une taille de particule moyenne comprise entre 0,02 um et 2 um, suivant la concentration de l'agent tensioactif utilisé.

Les autres composants inorganiques tels que l'anhydrate de phosphate monocalcique, le phosphate de sodium, l'hydroxyde de calcium, le bicarbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium sont utilisés tels que disponibles dans le commerce. Un broyage vigoureux par broyeur à billes, broyeur par attrition, broyeur rotatif, sans s'y limiter, est toutefois utilisé pour réduire la taille des particules à une taille comprise dans une plage allant de 0,01-20 um, de préférence 0,05-2 pm, ou de façon davantage préférée, 0,05-1 um. En outre, la taille des

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particules nanométriques à submicrométriques des différentes poudres inorganiques, favorise la transformation de phase vers la structure apatite finale, accompagnée du durcissement de la cHA. On a cependant trouvé que le temps de durcissement (IS01566) augmente avec la concentration de carbonate, de 5-20 min pour une concentration < à 10 % de carbonate, à 120-150 min pour une concentration à 30 % de carbonate.

L'invention sera mieux comprise au vu des exemples suivants, lesquels ne sont utilisés qu'à des fins d'illustration et ne visent en aucun cas à limiter l'invention.

Exemple 1 : grains d'apatite, microcapsules chargés de médicament
Un mélange pulvérulent contenant 52,3 g de phosphate de magnésium, 234,05 g d'anhydrate de phosphate monocalcique, 27,2 g de dihydrogénophosphate de potassium, 194,25 grammes d'hydroxyde de calcium et 35,8 g d'hydroxyde de magnésium a été amené sous la forme d'une suspension avec du méthanol en tant que milieu de dilution. Le poids total de la poudre de départ était de 543,6 grammes dans cette étude, le rapport Ca/P du mélange pulvérulent de départ étant conçu pour être de 1,45. La suspension a été soumise à un broyage intensif pour lequel on a utilisé broyeur par attrition pendant 10 heures, avec pour résultat une taille de particule moyenne de 106 nanomètres de diamètre. La suspension ainsi préparée a ensuite été soumise à une granulation au moyen du réacteur à fluidisation conçu maison montré sur la figure 1.

Deux solutions aqueuses avec une quantité prédéterminée, correspondant à 30 pourcent en poids du mélange inorganique de départ, de compléments nutritifs, à savoir de gluconate de zinc et de gluconate de cuivre, ont étés préparées séparément par dissolution dans une solution tamponnée par phosphates (PBS). Lesdits gluconate

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de zinc et gluconate de cuivre sont connus pour être des compléments alimentaires possédant un goût désagréable.

Environ 30 minutes après la fin de la granulation, les granules de poudre à base de phosphate de calcium ont été mélangées à la solution tamponnée par phosphates contenant le médicament, par une autre atomisation de la solution tamponnée par phosphates en granules de poudre fluidisées.

Lors de l'ajout de la solution tamponnée par phosphates, le réacteur à fluidisation a été maintenu à température ambiante et les granules de poudre ont été soumises de manière continue à un processus de fluidisation pendant 12 minutes. Les microcapsules de poudre finales ont été recueillies. L'efficacité de l'enrobage du gluconate de zinc et du gluconate de cuivre à l'intérieur desdites microcapsules a été estimée en mesurant la concentration des compléments dans les microcapsules par spectrométrie d'absorption atomique et détaillée dans le tableau 1, qui montre l'obtention d'une efficacité supérieure à 99 %.

Tableau 1. Efficacité de l'enrobage des compléments nutritifs à l'intérieur desdites microcapsules par le procédé de production présenté dans la présente invention.

<tb>
<tb>

Quantité <SEP> Quantité <SEP> mesurée <SEP> dans <SEP> Efficacité
<tb> Compléments <SEP> prédéterminée <SEP> (% <SEP> en <SEP> la <SEP> microcapsule <SEP> (% <SEP> en <SEP> (%)
<tb> poids) <SEP> poids)
<tb> Gluconate <SEP> de <SEP> 30 <SEP> 30,1 <SEP> 100
<tb> zinc
<tb> Gluconate <SEP> de <SEP> 30 <SEP> 29,8 <SEP> 99,3
<tb> cuivre
<tb>

On a directement testé le goût des gluconates de métal enrobés en les administrant par voie orale et aucun goût désagréable n'a été détecté en bouche par rapport aux gluconates de métal ingurgités directement.

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Exemple 2 : grains d'apatite, microcapsules chargés de médicament
Un mélange pulvérulent contenant 17,43 g de métaphosphate de magnésium, 117,03 g d'anhydrate de phosphate monocalcique, 40,83 g de dihydrogénophosphate de potassium, 116,2 g d'hydroxyde de calcium et 10 g de carbonate de calcium a été amené sous la forme d'une suspension avec un mélange solvant composé d'acétone et d'éthanol, en tant que milieu de dilution. Le poids total de la poudre de départ était de 301,5 grammes dans cette étude, le rapport Ca/P du mélange pulvérulent de départ étant de 1,55. La suspension a été soumise à un broyage intensif pour lequel on a utilisé un broyeur par attrition pendant 24 heures, avec pour résultat une taille de particule moyenne de 95 nanomètres de diamètre. La taille de la poudre de carbonate de calcium employée était de l'ordre du nanomètre, les particules ayant un diamètre de 7-10 nanomètres.

Après avoir préparé ladite suspension, on a ajouté une petite quantité de poudre d'ibuprofène dans la suspension puis remué doucement ; la suspension finale a ensuite été soumise à une étape de granulation selon l'exemple 1. Après le séchage de la suspension ayant pour résultat des granules d'une taille de 30 à 150 micromètres, une petite quantité d'eau contenant du polyéthylène glycol (correspondant à 3 pourcent en poids des microcapsules finales) a été atomisée et mélangée aux granules de poudre fluidisées. L'ibuprofène est connu pour avoir mauvais goût et être difficile à avaler directement par les patients ou à mâcher sous la forme de comprimés à mâcher. On a utilisé l'ibuprofène en une quantité de 10 % en poids par rapport au mélange de poudres de départ et l'eau dans un rapport pondéral de 0.2 : 1 par rapport à la poudre de départ. Après avoir ajouté l'eau, les granules de phosphate de calcium de départ ont été durcies et

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converties en une phase apatite, telle que détectée par l'analyse cristallographique par diffraction des rayons X, en environ 6 minutes seulement. L'ibuprofène à enrober est présent pour 9,85 % dans les microcapsules finales, ce qui représente une efficacité d'enrobage de 99 %. Le mauvais goût de l'ibuprofène brut, quand il est administré par voie orale, a complètement disparu du fait desdites microcapsules apatitiques de phosphate de calcium. Ce test a en outre confirmé que lesdites microcapsules permettent d'obtenir un effet de masquage du goût efficace et les microcapsules finales ont ensuite été assemblées en petits comprimés avalables.

Exemple 3 : grains d'apatite, microcapsules chargés de médicament
Le mélange pulvérulent selon l'exemple 2 a été préparé sous la forme de granules de poudre sphériques au moyen dudit réacteur à fluidisation conçu maison. On a dissous dans de l'eau de l'acide ascorbique en une quantité de 2,2 pourcent en poids par rapport aux granules de poudre. Le rapport poudre : eau est de 1:0,25 dans ce test d'évaluation. L'eau contenant l'acide ascorbique a été atomisée par un atomiseur à buse dans le réacteur à fluidisation alors que les granules de poudre étaient en cours de fluidisation. Les microcapsules d'apatite finales contenant de l'acide ascorbique ont ensuite été assemblées en comprimés de 1500 mg chacun par un procédé de réalisation de comprimés traditionnel, les comprimés comprenant, entre autres composants, environ 500 mg de microcapsules et 50 mg de Mg en tant que MgO. Un groupe témoin de comprimés a été préparé avec un mélange pulvérulent de microcapsules brutes et 2,2 pourcent en poids de poudre d'acide ascorbique, sur la base du poids des microcapsules brutes, par le même procédé de réalisation de comprimés, les microcapsules brutes étant préparées de manière similaire aux microcapsules chargées

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de médicament, à la seule différence que l'eau contenant de l'acide ascorbique a été remplacée par de l'eau pure.

Le test de stabilisation a été réalisé en incubant les comprimés, conjointement avec un groupe témoin. La température a été maintenue à 40 degrés Celsius et l'humidité relative était de 75 pourcent. De nombreuses tâches brunâtres sont apparues sur les comprimés blancs du groupe témoin au cours d'une période de test de 8 heures seulement ; quant aux comprimés d'acide ascorbique enrobés dans lesdites microcapsules, ils ont conservé leur aspect blanc après 4 semaines d'incubation. Ce test indique clairement que l'acide ascorbique, connu pour être facilement oxydé en présence d'humidité et d'oxygène, a bien été stabilisé au moyen desdites microcapsules présentées dans la présente invention.

Exemple 4 : grains d'apatite, microcapsules chargés de médicament
Un mélange pulvérulents ayant une composition selon l'exemple 2 a été préparé. Du bromhydrate de dextrométhorphane a été ajouté avant granulation dans une concentration de 30 pourcent en poids par rapport à la poudre de départ puis il a doucement été mélangé pendant 30 minutes. La suspension résultante a alors été soumise à un séchage par atomisation via une buse de 1 mm, permettant ainsi d'obtenir des granules de poudre d'une taille de 10 à 50 micromètres. Une petite quantité d'eau contenant 5 pourcent en poids d'agar-agar a été préparée et déposée par atomisation sur les granules de poudre fluidisées.

Les microcapsules résultantes contenant du médicament ont ensuite été amenées sous la forme d'une suspension diluée et stockées à température ambiante pendant 7 jours pour une étude de conservation. Les résultats du test ont mis en évidence une légère libération de bromhydrate ,de dextrométhorphane pendant la période d'étude et l'absence

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de tout goût amer. Cette étude a indiqué que les microcapsules d'apatite et de phosphate de calcium préparées dans cette invention sont capables d'agir efficacement en tant qu'éléments de masquage du goût pour les médicaments ayant un goût désagréable tout en permettant de conserver la stabilité de la suspension type du produit pendant une longue période de stockage.

Exemple 5 : composite microsphérique de grains d'apatite et de polymère
Une suspension de poudres contenant 187,2 grammes d'anhydrate de phosphate monocalcique (pouvant être remplacés par 217,7 grammes de phosphate dicalcique), 15,6 grammes de dihydrogénophosphate de sodium, 112,48 grammes d'hydroxyde de calcium, 23,4 grammes de carbonate de calcium a été préparée dans un mélange d'éthanol et d'acétone au moyen d'un broyage à billes de 24 heures, puis on y a ajouté 4,5 pourcent en poids, par rapport à la poudre, de poly(acide lactique) (PLA). Le rapport Ca/P de la poudre inorganique de départ était fixé à 1,5. On a obtenu des granules sèches ayant une taille comprise dans une plage de 10 à 150 um de diamètre en utilisant le réacteur à fluidisation montré sur la figure 1. On a immédiatement mélangé aux granules de poudre fluidisées une petite quantité d'eau dans un rapport pondéral de 0,35 :1 par rapport à la poudre de départ. La phase apatite est apparue environ 15 minutes après l'ajout de l'eau aux granules. Le composite microsphérique final montre une morphologie nano-structurée, avec une taille de grains de l'ordre de 100-150 nm, ladite morphologie nano-structurée étant essentiellement similaire d'un point de vue chimique et structurel à celle de l'apatite biologique. Le composant polymère, qui est lui aussi biodégradable, imite celui du contenu organique des tissus osseux, chez l'humain et les vertébrés. L'analyse des pores des composites, par le procédé d'absorption du BET, montre une

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distribution de la taille des pores principalement comprise dans la plage de 1 nm à 200 nm.

Exemple 6 : composites microsphériques de grains d'apatite et de polymère
Une série de mélanges pulvérulents contenant des quantités déterminées : 108,85 grammes d'anhydrate de phosphate dicalcique, 93,6 grammes d'anhydrate de phosphate monocalcique, 31,2 grammes de dihydrogénophosphate de sodium, 91,02 grammes d'hydroxyde de calcium et 29,17 grammes d'hydroxyde de magnésium ont été amenés sous la forme d'une suspension avec de l'acétone pour milieu de dilution. Le poids total de la poudre de départ était de 358,84 grammes dans cette étude, le rapport Ca/P du mélange pulvérulent de départ étant conçu pour être de 1,35. Un polymère poly(acide lactique) (PLA) a été ajouté à la suspension dans des quantités de 0,1, 0,3,0,5, 1,2,3, 5, et 7 pourcent en poids, respectivement, par rapport au poids total de la poudre.

La suspension a été soumise à un broyage intensif pour lequel on a utilisé un broyeur à billes pendant 24 heures, avec pour résultat une taille de particule moyenne de 330 nanomètres de diamètre.

La suspension a été séchée par atomisation en utilisant le réacteur à fluidisation de la figure 1, de manière à obtenir des granules d'une taille de 5 à 50 micromètres ; une petite quantité d'eau dans un rapport pondéral de 0,35:1 par rapport à la poudre de départ a immédiatement été mélangée aux granules de poudre fluidisées. La phase apatite a pu être détectée après 30- 60 minutes d'incubation à l'air ambiant, suivant la quantité du polymère PLA. Plus la concentration du PLA était élevée, plus le temps de formation de la phase apatite a été long. On a trouvé une concentration inférieure à 0,5 pourcent en poids pour le polymère et observé une certaine quantité de granules fracturées

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lorsque l'on réalisait une fluidisation prolongée, par exemple de plus de 20 minutes après l'ajout d'eau. Ceci indique la nécessité de réduire le temps de fluidisation lorsque la concentration de polymère est inférieure à 0,5 pourcent en poids.

Exemple 7 : composites microsphériques de grains d'apatite et de polymère
Un mélange pulvérulent contenant 155,1 grammes de phosphate tricalcique, 351 grammes d'anhydrate de phosphate monocalcique, 54,4 grammes de dihydrogénophosphate de potassium, 229,4 grammes d'hydroxyde de calcium et 50 grammes de carbonate de calcium a été amené sous la forme d'une suspension avec l'acétone pour milieu de dilution. Le poids total de la poudre de départ était de 839,9 grammes dans cette étude, le rapport Ca/P du mélange pulvérulent de départ étant conçu pour être de 1,50. Un polymère polyéthylène glycol (PEG) en une quantité de 7 pourcent en poids par rapport au poids total de la poudre a été ajouté dans la suspension. La suspension a été soumise à un broyage prolongé pour lequel on a utilisé un broyeur à billes. pendant 24 heures, avec pour résultat une taille de particule moyenne de 210 nanomètres de diamètre.

La suspension a été séchée par atomisation au moyen du réacteur à fluidisation de la figure 1 de manière à obtenir des granules d'une taille de 30 à 250 micromètres ; une petite quantité d'eau dans un rapport pondéral de 0,45:1 par rapport à la poudre de départ a immédiatement été mélangée aux granules de poudre fluidisées. La phase apatite a pu être détectée dans le composite microsphérique résultant après 30 minutes d'incubation dans l'air ambiant. Il a toutefois fallu environ 2 heures pour terminer la conversion de phase du composite microsphérique permettant de former l'apatite, moment auquel les granules ont été recueillies et stockées

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dans l'air ambiant. L'incorporation du carbonate de calcium dans les grains d'apatite finaux indique que ces derniers sont du type apatite carbonatée déficiente en calcium. Le composite microsphérique résultant de grains d'apatite et de polymère ont ensuite été séchés dans un four pendant une période de temps de 24 heures pour enlever l'eau résiduelle.

Les composites microsphériques bruts préparés dans les exemples 5-7 peuvent être utilisés comme véhicules pour le microenrobage d'un médicament en mettant en contact une solution du médicament avec les composites microsphériques bruts et en extrayant le solvant de la solution à partir des composites microsphériques par évaporation. De préférence, la solution est atomisée de manière à obtenir les composites microsphériques fluidisés dans le réacteur de la figure 1.

Exemple 8 : consolidation du composite microsphérique
Un composite microsphérique vert (avec une concentration de 10 % de carbonate de potassium) contenant 20 % en poids de polyéthylène glycol (qualité FCC, Union Carbide, Etats-Unis) a été préparé par séchage par atomisation. Environ 0,5 g du composite microsphérique vert a été compacté dans une matrice en acier inoxydable de 10 mm de diamètre, puis compression uniaxe à 1 MPa. De fines pastilles ont été formées et la densité relative des pastilles est d'environ 54-56 %. Les pastilles se sont montrées tendres lorsqu'elles ont subi une indentation au moyen d'une aiguille utilisée pour mesurer le temps de prise. Les pastilles ont été stockées dans un incubateur présentant 100 % d'humidité relative à 37 C et elles se sont solidifiées après 20-30 minutes dans l'incubateur.

Exemple 9 : étude de libération du médicament d'un composite microsphérique chargé en ce médicament.

Un composite microsphérique vert contenant 5 % en poids de poly(acide lactique-co-glycolique) (PLGA) a été

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préparé par séchage par atomisation. 5 % (par rapport au poids total des microsphères séchées après enrobage) de colorant fluorescéine (dérivés de sodium, JT Baker Chemicals Co., Etats-Unis) dissous dans l'eau pour servir de médicament modèle (agent d'imagerie) ont ensuite été lentement ajoutés du composite microsphérique vert préparé puis suffisamment mélangés. Les pastilles ont été préparées suivant le procédé décrit dans l'exemple 8. Les pastilles ayant un diamètre de 10 mm et une épaisseur de 0,5 mm ont été soumises à une étude de libération par immersion dans une solution saline tamponnée par phosphates (PBS à pH 7,4) avec un rapport constant poids (des pastilles)/volume (de PBS) de 0,5 mg/ml. On a prélevé des échantillons entièrement liquides et complété la solution avec la même quantité de manière périodique. La concentration du médicament modèle dans le surnageant a été déterminée par spectroscopie UV- visible. La cinétique de libération des 7 premiers jours est illustrée sur la figure 5 ; on a cependant détecté une libération entretenue sur plus de 2 mois. On a en outre mesuré le comportement de libération, pendant les 7 premiers jours, des pastilles préparées à partir de microsphères ne contenant aucun polymère. On a observé une libération entretenue pendant une période de temps plus courte, 20 jours approximativement, que dans le cas des pastilles contenant un polymère. L'effet de décharge initial, qui porte préjudice à certaines applications médicales, peut être réduit (ou ajusté) dans une très grande mesure par incorporation de la phase polymère, ce qui indique un effet de membrane inhibant la libération initiale rapide du médicament modèle enrobé.

Exemple 10 : étude de libération d'un médicament d'un composite microsphérique chargé de ce médicament
Une suspension colloïdale a été préparée selon les procédures décrites dans l'exemple 5, à la seule

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différence que 10 % de polyéthylène glycol ont été incorporés. 5 % (par rapport au poids total du contenu solide de la suspension après ajout du médicament) d'améthoptérine (Sigma, Etats-Unis) servant de médicament modèle dissous dans de l'eau ont alors été ajoutés à la suspension, immédiatement suivie d'un procédé d'émulsion.

Le composite microsphérique résultant a été séparé sur un filtre papier après évaporation sous vide et stocké pendant 16 heures dans un incubateur présentant 80-100 % d'humidité relative à 40 C. Le composite microsphérique de 50-200 um de diamètre contenant l'améthoptérine a été recueilli et soumis à une étude de libération du médicament suivant la procédure décrite dans l'exemple 9.

Une libération entretenue similaire à celle du composite avec polymère de la figure 5 a été observée sur une période de temps de 2 semaines.

Exemple 11 : enrobage d'une protéine en utilisant un composite microsphérique et activité
Une suspension colloïdale a été préparée selon la procédure décrite dans l'exemple 5 et on y a ajouté 5 % de poly(acide lactique-co-glycolique) (85/15) (un copolymère constitué par 85 % de poly(acide lactique) et 15 % de poly(acide glycolique)). 5 % (par rapport au poids total du contenu solide de la suspension après ajout du médicament) d'albumine de sérum bovin (BSA Sigma, EtatsUnis) servant de médicament modèle ont ensuite été ajoutés à la suspension, immédiatement suivi d'un procédé d'émulsion à faible vitesse de rotation. Le composite microsphérique chargé de protéine résultant a été séché par atomisation et soumis à une étude de libération de médicament. Après une libération de 24h dans une solution saline tamponnée par phosphates (PBS) à pH 7,4, le surnageant résultant a été retiré et examiné par spectroscopie UV- visible pour un pic d'absorbance de 220 nm. Une différence limitée ou non considérable des

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spectres UV- visible a été observée entre le surnageant et une solution saline tamponnée par phosphates témoin, ce qui indique une rétention conformationnelle de la PBS. Ceci, selon la littérature, indique en outre une rétention suffisante de l'activité protéique.

Claims (62)

Revendications

1. Forme posologique pharmaceutique stable et au goût masqué comprenant des grains d'apatite poreux et un médicament piégé dans les pores desdits grains, dans laquelle lesdits grains ont une taille de 0,1-1000 pm et lesdits pores desdits grains ont une ouverture de 0,5-300 nm.

2. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant en outre un polymère soluble dans l'eau, piégé dans les pores desdits grains et présent en une quantité de 0,1-10 %, sur la base du poids des grains.

3. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle lesdits grains ont une taille de 1 à 300 um.

4. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle lesdits pores ont une ouverture de 1 à 200 nm.

5. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle lesdits grains ont une surface spécifique de 32 à 58 m2par gramme.

6. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle ledit médicament piégé dans lesdits grains d'apatite poreux est présent en une quantité de 0,1-45 %, sur la base du poids des grains.

7. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 6, dans laquelle ledit médicament piégé dans lesdits grains d'apatite poreux est présent en une quantité de 1-30 %, sur la base du poids des grains.

8. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 2, dans laquelle ledit polymère soluble dans l'eau est choisi dans le groupe constitué par le chitosane, la gélatine, l'agar-agar, la cellulose, la chitine, l'amidon, la dextrine, la cyclodextrine, le poly(acide lactique), un polyaminoacide, le polyéthylène

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glycol, les polyacrylates, l'acide hyaluronique, l'alcool polyvinylique, la povidone et leurs mélanges.

9. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 8, dans laquelle ledit polymère soluble dans l'eau est la cellulose, le polyéthylène glycol, l'alcool polyvinylique ou la povidone.

10. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle lesdits grains d'apatite ont un rapport molaire Ca à P de 1,1 à 2,1.

11. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 10, dans laquelle lesdits grains d'apatite ont un rapport molaire Ca à P de 1,3 à 1,60.

12. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 10 ou 11, dans laquelle lesdits grains d'apatite contiennent un carbonate en une quantité de 0,1- 40 %, sur la base du poids des grains.

13. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle ledit médicament est un peptide, une protéine, une enzyme, un ADN, un ARN, un agent de complément nutritif, un anti-inflammatoire, un antibiotique, un antihistaminique, un antibactérien, un antifongique, un décongestionnant, un antidépresseur, un antipsychotique, un antiviral, un antioncolytique, un vaccin, un antiépileptique, un antiasthmatique, un antioxydant ou un extrait de plante.

14. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle ledit médicament est choisi dans le groupe constitué du gluconate de zinc, du gluconate de cuivre, du maléate de carbinoxamine, du bromhydrate de dextrométhorphane, du gaiacolate de glycéryle, du chlorhydrate de pseudoéphédrine, du chlorhydrate de triprolidrine, de l'acétaminophène, de l'aspirine, de l'ibuprofène, du lysinate de dexibuprofène, du naproxène, du kétoprofène, du lactame, de la quinolone, des macrolides ou des sels de ceux-ci, du lopéramide, de

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la famotidine, de la ranitidine, de la cimétidine ou de leurs sels, de l'ibersartan, du captopril, du lisinopril ou de leurs sels, du nefzodone, du buspirone ou de leurs sels, de la chlorphéniramine, de l'astémizole, de la pseudoéphédrine, du médicon, de l'anpirine, de l'actirine, de la nidoline, de l'acide ascorbique, de l'hydrocortisone, du 5-fluoro-uracile, du cisplatine, du paclitaxel, de l'ampiciline, du céfadroxil, de la clindamycine, de la néomycine, de la nystatine, du polyphénol, de l'hydroquinone et du rétinal A.

15. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle ledit médicament est du gluconate de zinc, du gluconate de cuivre, de l'aspirine, de l'ibuprofène ou de l'acide ascorbique.

16. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant en outre un polymère biocompatible et dans laquelle les grains d'apatite poreux sont liés par ledit polymère biocompatible pour former un composite microsphérique ayant une taille de 0,5-1000 m.

17. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle ledit polymère biocompatible est présent en une quantité de 0,5 % à 30 %, sur la base du poids des grains.

18. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle ledit polymère biocompatible est choisi dans le groupe constitué par le poly(acide lactique), le poly(acide glycolique), le poly(acide lactique-co-glycolique), les polyanhydrates, le polyéthylène glycol, le poly(oxyde d'éthylène), les polyacrylates, les polyméthacrylates, la dextrane, les polysaccharides, l'acide hyaluronique et leurs mélanges.

19. Forme posologique pharmaceutique selon la revendication 18, dans laquelle ledit polymère biocompatible est le poly(acide lactique), le polyéthylène glycol ou le poly(acide lactique-co-glycolique).

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20. Procédé pour préparer une forme posologique pharmaceutique stable et au goût masqué comprenant les étapes suivantes : a) mélange de particules d'une source de calcium et de particules d'une source de phosphate dans un milieu liquide non aqueux et en option broyage du mélange résultant, de manière à obtenir une suspension ayant un rapport Ca/P de 1,1-2,1 et des particules en suspension dans celle-ci d'une taille de 0,01-20 um ; b) ajout à la suspension d'un médicament soluble dans ledit milieu liquide non aqueux ; c) granulation de la suspension ; d) ajout d'une solution aqueuse d'un médicament ou d'une solution aqueuse sans médicament aux granules résultant de l'étape c) ; e) agitation ou fluidisation des granules mouillées de manière à former des grains d'apatite poreux dans les pores desquels ledit médicament est piégé, lesdits grains ayant une taille de 0,1-1000 um et lesdits pores desdits grains ayant une ouverture de 0,5-300 nm ; l'étape b) pouvant être supprimée lorsque ladite solution aqueuse de médicament de l'étape d) est ajoutée aux granules résultant de l'étape c).

21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel l'étape a) comprend en outre le mélange de particules d'une source de carbonate conjointement avec lesdites particules de la source de calcium et de la source de phosphate, dans une quantité de 0,1-40 %, sur la base du poids total desdites particules de la source de calcium et de la source de phosphate.

22. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel ledit milieu liquide non aqueux de l'étape a) est choisi dans le groupe constitué par le méthanol, l'éthanol, le 1-propanol, le 2-propanol, l'acétone, la

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méthyléthylcétone, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle et leurs mélanges.

23. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel ladite source de phosphate de l'étape a) est choisie dans le groupe constitué par le phosphate de magnésium, l'anhydrate de phosphate monocalcique, l'anhydrate de phosphate dicalcique, le phosphate tricalcique, le dihydrogénophosphate de potassium, le phosphate de sodium et leurs combinaisons.

24. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel ladite source de calcium de l'étape a) est choisie dans le groupe constitué par l'hydroxyde de calcium, le chlorure de calcium, le carbonate de calcium et leurs combinaisons.

25. Procédé selon la revendication 21, dans lequel ladite source de carbonate de l'étape a) est choisie dans le groupe constitué par le bicarbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium et leurs combinaisons.

26. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel le mélange desdites particules a un rapport molaire Ca à P de 1,1 à 2,1.

27. Procédé selon la revendication 26, dans lequel le mélange desdites particules a un rapport molaire Ca à P de 1,3 à 1,60.

28. Procédé selon la revendication 26, dans lequel ledit médicament de l'étape b) et ledit médicament de l'étape d) sont présents en une quantité de 0,1-45 %, sur la base du poids des grains formés à l'étape e).

29. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel ladite granulation de l'étape c) comprend l'atomisation de ladite suspension et le séchage de l'aérosol résultant.

30. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel ladite solution aqueuse de médicament de l'étape d)

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est atomisée sur les granules résultant de l'étape c), sous agitation ou fluidisation.

31. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel ladite solution aqueuse sans médicament de l'étape d) est atomisée sur les granules résultant de l'étape c) , sous agitation ou fluidisation, ladite solution aqueuse sans médicament étant de l'eau, une solution aqueuse tamponnée par phosphates ou une solution de Hank.

32. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel la quantité d'eau contenue dans ladite solution aqueuse du médicament et dans ladite solution aqueuse sans médicament de l'étape d) ajoutée aux granules résultant de l'étape c) est telle que le rapport pondéral de ladite eau au mélange desdites particules est de 0,05 :1 0,30:1.

33. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel ladite solution aqueuse de médicament et ladite solution aqueuse sans médicament de l'étape d) comprennent en outre un polymère soluble dans l'eau en une quantité de 0,1-10 %, sur la base du poids du mélange desdites particules.

34. Procédé selon la revendication 33, dans lequel ledit polymère soluble dans l'eau est choisi dans le groupe constitué par le chitosane, la gélatine, l'agaragar, la cellulose, la chitine, l'amidon, la dextrine, la cyclodextrine, le poly(acide lactique), un polyaminoacide, le polyéthylène glycol, les polyacrylates, l'acide hyaluronique, l'alcool polyvinylique, la povidone et leurs mélanges.

35. Procédé selon la revendication 34, dans lequel ledit polymère soluble dans l'eau est la cellulose, le polyéthylène glycol, l'alcool polyvinylique ou la povidone et leurs mélanges.

36. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel l'étape a) comprend en outre le mélange d'un polymère biocompatible avec lesdites particules en une

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quantité de 0,5-30 %, sur la base du poids total desdites particules dans ledit milieu liquide non aqueux, ledit polymère biocompatible étant soluble dans ledit milieu liquide non aqueux, de manière à ce que lesdits grains d'apatite poreux formés lors de l'étape e) soient liés par ledit polymère biocompatible pour former un composite microsphérique ayant une taille de 0,5-1000 m.

37. Procédé selon la revendication 36, dans lequel ledit polymère biocompatible est choisi dans le groupe constitué par le poly(acide lactique), le poly(acide glycolique, le poly(acide (lactique-co-glycolique), les polyanhydrates, le polyéthylène glycol, le poly(oxyde d'éthylène), les polyacrylates, les polyméthacrylates, le dextrane, les polysaccharides, l'acide hyaluronique et leurs mélanges.

38. Procédé selon la revendication 37, dans lequel ledit polymère biocompatible est le poly(acide lactique), le polyéthylène glycol ou le poly(acide lactique-coglycolique).

39. Procédé selon la revendication 20 ou 21, comprenant en outre l'étape f) de séchage des grains d'apatite poreux résultant de l'étape e).

40. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel ledit médicament de l'étape b) et ledit médicament de l'étape d) sont un peptide, une protéine, une enzyme, un ADN, un ARN, un complément nutritif, un antiinflammatoire, un antibiotique, un antihistaminique, un antibactérien, un antifongique, un décongestionnant, un antidépresseur, un antipsychotique, un antiviral, un antioncolytique, un vaccin, un antiépileptique, un antiasthmatique, un antioxydant ou un extrait de plante.

41. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel ledit médicament se trouvant dans la solution aqueuse de l'étape d) est du gluconate de zinc, du gluconate de cuivre, des sels de zinc, des sels de cuivre,

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des sels de fer, de l'acide ascorbique, un peptide, une protéine, une enzyme, un ADN, un ARN, un complément nutritif, un anti-inflammatoire, un antibiotique, un antihistaminique, un antibactérien, un antifongique, un décongestionnant, un antidépresseur, un antipsychotique, un antiviral, un antioncolytique, un vaccin, un antiépileptique, un antiasthmatique, un antioxydant, des vitamines solubles dans l'eau ou un extrait de plante.

42. Procédé selon la revendication 20 ou 21, dans lequel ledit médicament soluble dans le milieu liquide non aqueux de l'étape b) est l'ibuprofène, l'aspirine, un complément nutritif, un anti-inflammatoire, un antibiotique, un antihistaminique, un antibactérien, un antifongique, un décongestionnant, un antidépresseur, un antipsychotique, un antiviral, un antioncolytique, un antiépileptique, un antiasthmatique, un antioxydant, des vitamines solubles dans l'huile ou un extrait de plante.

43. Procédé pour préparer une forme posologique pharmaceutique stable et au goût masqué comprenant les étapes suivantes :

A) mélange de particules d'une source de calcium et de particules d'une source de phosphate dans un milieu liquide non aqueux et en option broyage du mélange résultant, de manière à obtenir une suspension ayant un rapport Ca/P de 1,1-2,1 et des particules en suspension dans celle-ci d'une taille de 0,01-100 m ;

B) granulation de la suspension ;

C) ajout d'une solution aqueuse aux granules résultant de l'étape B) ;

D) agitation ou fluidisation des granules mouillées de manière à former des grains d'apatite poreux, lesdits grains ayant une taille de 0,1-1000 m et lesdits pores desdits grains ayant une ouverture de 0,5-300 nm ;

E) ajout d'un médicament sous forme de solution aux grains d'apatite poreux de l'étape D) ; et

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F) séchage de la solution de l'étape E) de manière à ce que ledit médicament soit piégé dans les pores desdits grains.

44. Procédé selon la revendication 43, dans lequel l'étape A) comprend en outre le mélange de particules d'une source de carbonate conjointement avec lesdites particules de la source de calcium et de la source de phosphate, dans une quantité de 0,1-40 %, sur la base du poids total desdites particules de la source de calcium et de la source de phosphate.

45. Procédé selon la revendication 43 ou 44, dans lequel ledit milieu liquide non aqueux de l'étape A) est choisi dans le groupe constitué par le méthanol, l'éthanol, le 1-propanol, le 2-propanol, l'acétone, la méthyléthylcétone, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle et leurs mélanges.

46. Procédé selon la revendication 43 ou 44, dans lequel ladite source de phosphate de l'étape A) est choisie dans le groupe constitué par le phosphate de magnésium, l'anhydrate de phosphate monocalcique, l'anhydrate de phosphate dicalcique, le phosphate tricalcique, le dihydrogénophosphate de potassium, le dihydrogénophosphate de sodium et leurs combinaisons.

47. Procédé selon la revendication 43 ou 44, dans lequel ladite source de calcium de l'étape A) est choisie dans le groupe constitué par l'hydroxyde de calcium, le chlorure de calcium, le carbonate de calcium et leurs combinaisons.

48. Procédé selon la revendication 44, dans lequel ladite source de carbonate de l'étape A) est choisie dans le groupe constitué par le bicarbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium et leurs combinaisons.

49. Procédé selon la revendication 43 ou 44, dans lequel le mélange des particules de la source de calcium

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et de la source de phosphate a un rapport molaire Ca sur P de 1,1 à 2,1.

50. Procédé selon la revendication 49, dans lequel le mélange des particules de la source de calcium et de la source de phosphate a un rapport molaire Ca sur P de 1,3 à 1,60.

51. Procédé selon la revendication 43 ou 44, dans lequel ladite granulation de l'étape B) comprend l'atomisation de ladite suspension et le séchage de l'aérosol résultant.

52. Procédé selon la revendication 43 ou 44, dans lequel ladite solution aqueuse de l'étape C) est atomisée sur les granules résultant de l'étape B), avec agitation ou fluidisation.

53. Procédé selon la revendication 52, dans lequel ladite solution aqueuse de l'étape C) est de l'eau, une solution aqueuse tamponnée par phosphates ou une solution de Hank.

54. Procédé selon la revendication 43 ou 44, dans lequel la quantité d'eau contenue dans ladite solution aqueuse de l'étape C) ajoutée aux granules résultant de l'étape B) est telle que le rapport pondéral de ladite eau sur le mélange desdites particules soit de 0,05 :1

0,30:1.

55. Procédé selon la revendication 43 ou 44, dans lequel ladite solution aqueuse de l'étape C) comprend en outre un polymère soluble dans l'eau, en une quantité de 0,1-10 %, sur la base du poids du mélange desdites particules.

56. Procédé selon la revendication 55, dans lequel ledit polymère soluble dans l'eau est choisi dans le groupe constitué par le chitosane, la gélatine, l'agaragar, la cellulose, la chitine, l'amidon, la dextrine, la cyclodextrine, le poly(acide lactique), un polyaminoacide, le polyéthylène glycol, les polyacrylates, l'acide

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hyaluronique, l'alcool polyvinylique, la povidone et leurs mélanges.

57. Procédé selon la revendication 56, dans lequel ledit polymère soluble dans l'eau est la cellulose, le polyéthylène glycol, l'alcool polyvinylique ou la povidone.

58. Procédé selon la revendication 43 ou 44, dans lequel l'étape A) comprend en outre le mélange d'un polymère biocompatible avec lesdites particules en une quantité de 0,5-30 %, sur la base du poids total desdites particules dans ledit milieu liquide non aqueux, ledit polymère biocompatible étant soluble dans ledit milieu liquide non aqueux, de manière à ce que lesdits grains d'apatite poreux formés à l'étape D) soient liés par ledit polymère biocompatible pour former un composite microsphérique ayant une taille de 0,5-1000 m.

59. Procédé selon la revendication 58, dans lequel ledit polymère biocompatible est choisi dans le groupe constitué par le poly(acide lactique), le poly(acide glycolique), le poly(acide lactique-co-glycolique), les polyanhydrates, le polyéthylène glycol, le poly(oxyde d'éthylène), les polyacrylates, les polyméthacrylates, le dextrane, les polysaccharides, l'acide hyaluronique et leurs mélanges.

60. Procédé selon la revendication 59, dans lequel ledit polymère biocompatible est le poly(acide lactique), le polyéthylène glycol ou le poly(acide lactique-coglycolique).

61. Procédé selon la revendication 43 ou 44, comprenant en outre l'étape D') de séchage des grains d'apatite poreux résultant de l'étape D).

62. Procédé selon la revendication 43 ou 44, dans lequel ledit médicament de l'étape E) est un peptide, une protéine, une enzyme, un ADN, un ARN, un complément nutritif, un anti-inflammatoire, un antibiotique, un

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antihistaminique, un antibactérien, un antifongique, un décongestionnant, un antidépresseur, un antipsychotique, un antiviral, un antioncolytique, un vaccin, un antiépileptique, un antiasthmatique, un antioxydant ou un extrait de plante.