JP2004277422A - 多孔質アパタイト粒状物を用いる安定で、味覚をマスクした製薬剤形 - Google Patents

Abstract

【課題】 安定な経口製薬剤形を提供することにある。
【解決手段】 安定で味覚をマスクした製薬剤形は多孔質アパタイト粒状物状物と、該粒状物の孔に閉じ込められた薬剤を含み、該粒状物は０．１〜１０００μｍのサイズであり、該粒状物の孔の開口部が０．５〜３００ｎｍのサイズである。安定で、味覚マスクした製薬剤形も開示される。
【選択図】図１

Description

本発明は、不安定な薬剤及び／又は不快な味覚を有する薬剤を、特に、多孔質アパタイト（ａｐａｔｉｔｅ）粒状物を用いて薬剤をその孔に閉じ込めることによって、カプセル化する新規な技術に関する。

リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）を負荷した薬剤は、ＣＰＣ粉末と水溶性硬化溶液とともに粉末または溶液の溶質としての薬剤を混合することによって得られたＣＰＣを形成し、ペーストをモールドおよび硬化させてブロックとすることによって調製できることが知られている。ＣＰＣブロックを負荷した薬剤は骨移植片または骨基材として患者に移植すると、薬剤は徐々にブロックから患者の体に放出される。または、インサイチュウで硬化ヒドロキシアパタイトブロックを形成するように、ペーストを骨の空洞または患者の欠陥に注入する。（例えば、特許文献１〜４参照。）。

製薬工業において周囲に不安定及び／又は不快な味覚を有する薬剤用の安定で味覚をマスクした製薬剤形が長い間求められていたので、薬剤は患者に経口投与され、実質的にその有効性を失うことなく、所定時間保存される。これらの薬剤にはアスコルビン酸、アスピリン、亜鉛グルコナートとイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｐｈｅｎ）が含まれる。
米国特許５５２５１４８明細書 ＷＯ９８／１６２０９ ＷＯ９８／１６１６８ ＷＯ００／１５１９４

本発明の主な目的は、安定な経口製薬剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を提供することにある。

本発明の他の目的は、味覚をマスクした経口製薬剤形を提供することにある。

本発明のその他の目的は、主に安定及び／又は不快な薬剤の味覚をマスクする、製薬剤形を調製する方法を提供することにある。

本発明の前記目的を達成するために、本発明で開示された技術は、アパタイトの粉末前駆体、例えば、カルシウム源粉末、リン酸塩源粉末を不活性液体媒体中で混合し、得られたスラリーを粉砕するので、得られたグリーンの粒は多孔質で、実質的にアパタイト相がなく、攪拌または流動化させながらグリーンの粒に水または水溶液を添加することによって、アパタイト相転換反応を引き起こすので、多孔質リン酸カルシウムをベースとするアパタイト粒状物（以後、「多孔質アパタイト粒状物」と称する。）が形成される。薬剤は、不活性液体媒体、例えば、薬剤は不活性液体媒体に可溶性である、または水、例えば、薬剤は水溶性である、のいずれかの媒体中で多孔質アパタイト粒状物に組み込むことができる。薬剤を多孔質アパタイト粒状物に組み込む簡単な方法は、ブランクアパタイト粒状物と薬剤溶液を接触させ、溶媒を蒸発させることである。実質的な全ての薬剤は、リン酸緩衝液中でアパタイト粒状物に負荷された水溶液薬剤を徐々に放出させることによって立証された多孔質アパタイト粒状物の孔に閉じ込めることができると信じられる。

本発明は、多孔質アパタイト粒状物と、該粒状物の孔に閉じ込められた薬剤とを含み、該粒状物のサイズは０．１〜１０００μｍの範囲であり、該粒状物の孔の開口部は０．５〜３００ｎｍの範囲であることを特徴とする安定で味覚をマスクした製薬剤形、に関する。

また本発明は、次のステップを含む安定で味覚をマスクした製薬剤形を製造する方法：ａ）粒状のカルシウム源及び粒状のリン酸塩源を非水性液体媒体中で混合し、任意に得られた混合物をミルする、それによって、Ｃａ／Ｐの比率が１．１〜２．１で、０．０１〜２０μｍのサイズの粒子が懸濁したスラリーを得る；ｂ）該非水性液体媒体に可溶な製薬を該スラリーに加える；ｃ）該スラリーを柳城化する；ｄ）薬剤の水溶液または薬剤を含まない水溶液をステップｃ）で得られた粒状物に加える；ｅ）該湿った粒状物を攪拌または流動化させる、それによって、多孔質アパタイト粒状物が形成され、ここで、該薬剤は該粒状物の孔に閉じ込められ、該粒状物は０．１〜１０００μｍのサイズであり、該粒状物の細孔の開口部は０．５〜３００ｎｍのサイズであり、ここで、ステップｄ）の該薬剤の水溶液は、ステップｃ）からの該粒状物に加えられるときには、ステップｂ）を省略してもよい、に関する。

さらに本発明は、次のステップを含む製薬剤形を製造する方法：Ａ）粒状のカルシウム源及び粒状のリン酸塩源を非水性液体媒体中で混合し、任意に得られた混合物をミルする、それによって、Ｃａ／Ｐの比率が１．１〜２．１で、０．０１〜１００μｍのサイズの粒子が懸濁したスラリーを得る；Ｂ）該スラリーを粒状化する；Ｃ）水溶液をステップＢ）で得られた粒状物に加える；Ｄ）該湿った粒状物を攪拌または流動化させる、それによって、多孔質アパタイト粒状物が形成され、ここで、該粒状物は０．１〜１０００μｍのサイズであり、該粒状物の細孔は０．５〜３００ｎｍのサイズである、Ｅ）溶液形態の薬剤をステップＤ）からの多孔質アパタイト粒状物に加え、さらにＦ）ステップＥ）の溶液を乾燥するので、該薬剤は該粒状物の孔に閉じ込められる、に関する。

本発明によれば、安定な経口製薬剤形が提供できる。

また本発明によれば、味覚をマスクした経口製薬剤形を提供することができる。

さらに本発明によれば、主に安定及び／又は不快な薬剤の味覚をマスクする、製薬剤形を調製する方法を提供できる。

本発明は、多孔質アパタイト粒状物と該粒状物の孔に閉じ込められた薬剤であって、該粒状物の粒子径が０．１〜１０００μｍ、好ましくは１〜３００μｍ、該粒状物の孔が０．５〜３００ｎｍ、好ましくは１〜２００ｎｍである、安定及び／又は味覚をマスクした製薬剤形を開示する。

好ましくは、該粒状物は３２〜５８ｍ^２／ｇの表面積を有する。

好ましくは、多孔質アパタイト粒状物に閉じ込められた該薬剤は、該粒状物の質量に対し、０．１〜４５％、さらに好ましくは１〜３０％の範囲である。

好ましくは、本発明の製薬剤形は、さらに該粒状物の孔に閉じ込められた水溶性ポリマーを、該粒状物の質量に対し、０．１〜１０％含んでいる。該水溶性ポリマーには、キトサン、ゼラチン、寒天、セルロース、キチン質、でんぷん、デキストリン、シクロデキストリン、ポリ乳酸、ポリアミノ酸、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート類、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポビドンおよびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、該水溶液ポリマーは、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールまたはポビドンである。

好ましくは、該アパタイト粒状物はＣａとＰとを、１．１〜２．１のモル比で、さらに好ましくは１．３〜１．６のモル比で含む。

好ましくは、該アパタイト粒状物は炭酸塩を、該粒状物の質量に対し、０．１〜４０％含む。

該薬剤は、ペプチド、たんぱく質、酵素、ＤＮＡ、ＲＮＡ、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック（ｂｉｏｔｉｃ）剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、ワクチン、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダントまたはハーブ抽出物が含まれる。該薬剤には、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅、マレイン酸カルビノキサミン（ｃａｒｂｉｎｏｘｚｍｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）、臭化水素酸デキストロメトルファン、グリセリルグアヤコレート、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸トリプロリドリン、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、デキイブプロフェン（ｄｅｘｉｂｕｐｒｏｐｈｅｎ）リシナート（ｌｙｓｉｎａｔｅ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、ラクタム、キノロン、マクロライドまたはそれらの塩、ロペルアミド、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、またはそれらの塩、イベルサルタン（ｉｂｅｒｓａｒａｎ）、カプトプリル、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）またはそれらの塩、ネフゾドン（ｎｅｆｚｏｄｏｎｅ）、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）またはそれらの塩、クロルフェニラミン、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、プソイドエフェドリン、メジコン、アンピリン（ａｎｐｉｒｉｎ）、アクチリン（ａｃｔｉｒｉｎ）、ニドリン、アスコルビン酸、ハイドロコーチゾン、５−フルオロウラシル、シス−白金、パクリタクセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｉｎ）、セファドロキシル、クリンダマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、ポリフェノール、ハイドロキノンまたは網膜Ａである。好適には、該薬剤はグルコン酸亜鉛、グルコン酸銅、アスピリン、イブプロフェンまたはアスコルビン酸である。

好適には、本発明の製薬剤形は、さらに生物適合性ポリマーを含み、該多孔質アパタイト粒状物は生物適合性ポリマーと結合して０．５〜１０００μｍのサイズの微小球状複合物を形成する。該生物適合性ポリマーは、粒状物の質量に対し、０．５％〜３０％含まれることが好ましい。該生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸、グリコール酸）（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ポリ無水物、ポリエイレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、デキストラン、ポリサッカリド類、ヒアルロン酸、およびその混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である。このなかで、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸、グリコール酸）が好ましい。

本発明の製剤剤形の製造方法の好適な方法は、次のステップを含む：
ａ）粒状のカルシウム源及び粒状のリン酸塩源を非水性液体媒体中で混合し、任意に得られた混合物をミルする、それによって、Ｃａ／Ｐの比率が１．１〜２．１で、０．０１〜２０μｍのサイズの粒子が懸濁したスラリーを得る；
ｂ）該非水性液体媒体に可溶な製薬をスラリーに加える；
ｃ）スラリーを粒状化（ｇｒａｎｕｌａｔｅ）する；
ｄ）薬剤の水溶液または薬剤を含まない水溶液をステップｃ）で得られた粒状物に加える；
ｅ）湿った粒状物を攪拌または流動化させる、それによって、多孔質アパタイト粒状物が形成され、ここで、該薬剤は該粒状物の孔に閉じ込められ（ｅｎｔｒａｐ）、該粒状物は０．１〜１０００μｍのサイズであり、該粒状物の細孔の開口部は０．５〜３００ｎｍのサイズである。ここで、ステップｄ）の該薬剤の水溶液は、ステップｃ）からの該粒状物に加えられるときには、ステップｂ）を省略してもよい。

好ましくは、ステップａ）は、さらに粒状の炭酸塩源とともに、該粒状のカルシウム源およびリン酸塩源と、該粒状カルシウム源とリン酸塩源の合計質量に対し、０．１〜４０％を混合してもよい。

好ましくは、ステップａ）の非水性液体媒体は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、エチルアセテート、ブチルアセテート、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である。

好ましくは、ステップａ）の該リン酸塩源は、リン酸マグネシウム、リン酸モノカルシウム無水物、リン酸ジカルシウム無水物、リン酸トリカルシウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である。

好ましくは、ステップａ）のカルシウム源は、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である。

好ましくは、ステップａ）の炭酸塩源は、重炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である。

好ましくは、該粒状物の混合物のＣａ／Ｐのモル比は１．１〜２．１、さらに好ましくは１．３〜１．６０である。

好ましくは、ステップｂ）の薬剤およびステップｄ）の薬剤は、ステップｃ）で形成された粒状物の質量に対し、０．１〜４５％の範囲である。

好ましくは、ステップｃ）の粒状化は、スラリーを細分化し、得られたエアゾールを乾燥する工程を含む。

好ましくは、ステップｄ）の水溶液は、攪拌または流動化しながら、ステップｃ）で形成された粒状物にスプレーされる。

好ましくは、ステップｄ）の薬剤を含まない水溶液は、攪拌または流動化しながら、ステップｃ）で得られた粒状物にスプレーされる、ここで、該薬剤を含まない水溶液は水、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、またはハンク（ＨａｎＫ）の溶液である。

好ましくは、薬剤の水溶液中に含まれる水、及びステップｃ）から得られた粒状物に加えられたステップｄ）の薬剤を含まない水溶液は、水と粒状物との比率が０．０５：１〜０．３０：１である。

好ましくは、ステップｄ）の薬剤の水溶液と、薬剤を含まない水溶液は、さらに該粒状物の混合物の質量に対し、０．１〜１０％の上記水溶性ポリマーを含む。

好ましくは、ステップａ）は、さらに上記生物適合性ポリマーと該粒状物を、該非水溶性液体媒体中の該粒状物の総質量に対し、０．５〜３０％の範囲で混合することを含む、ここで、該生物適合性ポリマーは該非水溶性液体媒体に可溶性であるので、ステップｅ）で形成された多孔質アパタイト粒状物は該生物適合性ポリマーと結合して０．５〜１０００μｍのサイズの微小球状複合体を形成する。

好ましくは、本発明の方法は、さらにステップｄ）で得られた多孔質アパタイト粒状物を乾燥することを含む。

ステップｂ）の薬剤、ステップｄ）の薬剤は、本発明の製薬剤形で述べた薬剤と同じである。水溶液薬剤は、水溶液の形態で多孔質粒状物に閉じ込められるには好適である、例えば、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅、亜鉛の塩、銅の塩、鉄の塩、アスコルビン酸、ペプチド、プロテイン、酵素、ＤＮＡ、ＲＮＡ、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック（ｂｉｏｔｉｃ）剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、ワクチン、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダント、水溶性ビタミンまたはハーブ抽出物が含まれる。ステップａ）の非水溶性液体媒体に可溶性な薬剤は、ステップｂ）で多孔質粒状物に閉じ込められる、例えば、イブプロフェン、アスピリン、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック（ｂｉｏｔｉｃ）剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダント、油溶性ビタミンまたはハーブ抽出物が含まれる。

本発明の製薬剤形を調製するその他の方法は、薬剤を後に添加することを除いては上記方法と類似する。その他の方法において、ブランクの多孔質アパタイトは、ステップｂ）を省略してステップｄ）の薬剤を含まない水溶液をステップｃ）から得られた粒状物に添加することによって形成される。溶液形態の薬剤はブランクの多孔質アパタイト粒状物状物に添加され、溶液を乾燥するので、該薬剤は該粒状物の孔に閉じ込められる。

本発明の好適な実施態様において、開発された方法は、図１に示されるように、自家製の流動性反応器で実施された。かかるスラリーはタンク０２からノズルアトマイザー０１を介してチャンバー０３に送られ、そこで、チャンバー０３の温度は、加熱空気（空気コンプレッサー０７を介して）（ヒーター０８を介して）２５〜６０℃の範囲で制御される。液体媒体の後、即席に得られた粉状粒状物は除去され、コンデンサー０６の底に集められる。空気はコンデンサー０６の頂部から排出する。粒状物は、空気を空気分配器０９に通すことにより、チャンバー０３内で流動化させる。フィルター１０をチャンバー０３の頂部に設置して粉状粒状物の損失を防止する。粉状粒状物は、乾燥するまで流動化を維持する。

粉状粒状物は、球状であり、通常、１〜３００μｍのサイズであり、好ましくは１〜１００μｍである。該粉状粒状物が形成された後、水、好ましくは、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）をｐＨ６．８〜１０．５の範囲で、タンク０４からノズルアトマイザー０５を通して送り、チャンバー０３で該粉状粒状物を薄層水フィルムで被覆し、該粉状粒状物を均質に湿らせ、それと同時に、個々の粉状粒状物で中和反応を引き起こさせる。本発明において、粉末−水の質量比は、通常、１：０．０５〜１：０．３５の範囲、好ましくは１：０．０５〜１：０．３０の範囲である。使用される水またはＰＢＳの好適な量は、従来公知の範囲よりもかなり低い。水またはＰＢＳ被覆工程の間に、チャンバー０３は常温に維持され、粉状粒状物は流動化状態である。

水またはＰＢＳの結合の後、得られる相が純粋なアパタイト相は、添加する水またはＰＢＳの量、ｐＨ、およびアパタイト前駆体の組成に依存するけれども、数分から数時間で得られる。急速な中和反応（アパタイト相転換反応）は、粉末−水質量比が１：０．１８よりも大きいため、進みかつ完了する、ここで、粉状粒状物内で生じる中和反応は５〜１０分間で達成しえる。しかしながら、１：０．１８よりも小さい場合には、中和反応は数時間維持しえる。これは、水またはＰＢＳは中和反応の反応物質の一つとして作用し、より少量の水またはＰＢＳは反応においてより動的に遅いからである。水またはＰＢＳ添加が１：０．３５の比率よりも大きいことが好ましくないことが見出された、というのは、粉末凝集、ケーキ化、得られた微小カプセルの強度が弱いこと、水除去段階が長いなどの好ましくない現象は、製造方法をより費用効果をなくし、そして時間を消費させる。

該水またはＰＢＳのｐＨ値は、好ましくは７．０〜９．０の範囲であり、これは生理学的状態に近い。中和反応が完了した後、流れる空気をさらに加熱して３０〜４０℃として粉状粒状物内の中和反応の副産物として生産される余分の水を除去する。この発明において、多孔質アパタイト粒状物中の好適な水分濃度は、通常、０〜１０質量％、好ましくは０〜５質量％、より好ましくは０〜２質量％の範囲であり、ここで、水は水分からの表面吸着の結果として存在する。最少量の水または好適には遊離の水は、傷つきやすい薬剤に好適である。

本発明で開示された方法の一つの長所は、水またはＰＢＳ添加による相転化の時間は大幅に減少、例えば、５〜１０分間、できることであり、ここで、本発明で調製された粉状粒状物は、文献に記載されている類似のリン酸カルシウムを基礎とするセメント材料と比較して、急速に硬化でき、ここで、２４時間もしくはそれ以上生じる相転化が報告されている。リン酸カルシウム組成物の急速硬化を強調することが重要であり、ここで、薬剤または活性剤は、ナノ構造のアパタイト相の発達のため、適切に凍結することが期待される。本発明の好適な実施態様において、ＢＥＴで決定された細孔は０．５〜５０ｎｍの範囲で、平均細孔は５．７ｎｍであり、薬剤分子がナノメーターの空間に効果的にかつ物理的にコントロールされることを示唆する。多孔質のアパタイト粒状物に発達したナノメーターの空間は、経口的にまたは静脈的に投与された後、薬剤の生物学的及び／又は治療活性を効果的に維持できる。

本発明の一つの態様において、アパタイト粒状物及びポリマーを含む微小球状複合物が調製される。本発明の好適な実施態様のその他の一つによれば、ナノリン酸カルシウム無水物またはリン酸二カルシウム粉末、リン酸ナトリウム、水酸化カルシウム、重炭酸カルシウム、１２質量％のポリ乳酸（ＰＬＡ）を含むスラリーがボールミルで調製された。出発無機粉末中のＣａ／Ｐ比は１．５に固定する。マイクロメーターの粒状物が簡単なスプレードライで発達させられ、ここで、得られた粒状物は０．５〜１，０００μｍの直径である。図２に示されるように、相純粋な結晶、カルシウム不足カーボナートアパタイト（ｃＨＡ）−ポリマー複合物は、８時間水分に接触させた後、うまく発達する。ポリマーの存在は、その後の取り扱いにおいて、粒状物の機械的および構造的な完全性を維持するための強固な結合を提供する。無機成分はナノ構造モルフォロジーを示し、粒のサイズは１００ｎｍより小さく、これは、生物学的なアパタイトと本質的に化学的及び構造的に類似する。ポリマー成分、これは同様に生物分解性であり、人及び脊椎動物の骨組織における有機含量のポリマーをシミュレートする。粒状物の細孔分析は、ＢＥＴ法で測定されるが、主に１ｎｍ〜２００ｎｍの範囲の細孔分布を示す。湿気のある環境、即ち、水蒸気、下における合成中の鉱物化法は、この実施例で用いられたような出発無機粉末中の相互作用の結果として表される。

（３−ａ） Ｃａ（ＨＰＯ_４）_２＋ａ ＣａＨＰＯ_４＋（６−ｂ） Ｃａ（ＯＨ）_２＋ｂ Ｃａ（ＨＣＯ_３）_２＋ｃ ＮａＨ_２ＰＯ_４ → Ｃａ_９（ＰＯ_４）_{５−ｘ−ｙ}（ＨＰＯ_４）_ｘ（ＣＯ_３）_ｙ（ＯＨ）_{１−ｙ／３}
ただし、式中、ａは０〜１．６の値、ｂは０〜６の値、ｃは０．１〜０．４の値を示す。炭酸塩イオンは、アパタイト格子中のＯＨまたはＰＯ_４基のいずれか、又は双方で置換でき、その結果、本発明組成物の場合、ＡＢタイプ炭酸塩アパタイトを生じる。

本発明において、組成物は制御された濃度の炭酸塩、すなわち、０〜４０質量％、を有するｃＨＡを形成するために与えられる。ｃＨＡは、Ｘ線回折分析（ＸＲＤ，図３）から証明されるように、相が純粋で、結晶性の弱い構造を示し、ここで、炭酸塩またはリン酸カルシウム前駆体などの残留不純物相がＸＲＤの分析では検出できない。フーリエ変換赤外線スペクトル分析（ＦＴＩＲ、図４）は、二つの５６２ｃｍ^−１及び６００ｃｍ^−１の吸収バンドとともに、１，１００〜１，０００ｃｍ^−１のブロードバンドを有し、代表的なアパタイト構造を示す。８７１ｃｍ^−１と１４３０ｃｍ^−１のバンドは、アパタイト構造中のＣＯ_３基の存在を示す。両ＣＯ_３バンドは、この組成物で得られたアパタイトはＡＢタイプ炭酸塩アパタイトであることを示唆する。炭酸塩濃度の増加は、十分な量の炭酸塩イオンがアパタイト格子に組み込まれることを示唆する。

炭酸塩含有量の通常の低（生理学的環境では理想的（ｒｅｓｏｒａｂｌｅ）ではない）から高濃度（容易に理想的）制御によって、最終ｃＨＡの分解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）挙動を応用志向カスタミゼーション化できる。

本発明において、リン酸二カルシウム（ＤＣＰ）ＣａＨＰＯ_４は、簡単な共沈法で合成される。商業的に入手できる水酸化カルシウムとリン酸モノカルシウム１水和物、またはリン酸水素アンモニウム、またはリン酸は、最初に少量の、例えば０．１〜１０質量％、より好ましくは０．５〜５質量％のクエン酸及び／又はポリアクリル酸を含む水溶性界面活性剤を水溶性水酸化カルシウム溶液に添加することによって、ナノメーターサイズのＤＣＰ粒子を合成できる。微細なリン酸二カルシウム結晶は、酸性リン酸塩溶液を滴下により加えることによって、直ちに沈降する。沈降物は、ろ紙を通過する滴下の完了後、別々に丁度である。界面活性剤を除去するため、ろ過粉末ケーキを、さらに大量の蒸留水で数回洗浄し、１５０〜１８０℃の温度で乾燥する。得られた粉末は、それはジョイント コミッテイー パウダー デフラクション スタンダード カードで表示されるＤＣＰ粉末と正に同じ回折パターンを示し、使用した界面活性剤の濃度に依存するが、０．０２μｍ〜２μｍの平均粒子径を有するユニモデアル粒子系分布を示す。

リン酸モノカルシウム無水物、リン酸ナトリウム、水酸化カルシウム、重炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウムなどのその他の無機成分は、商業的に入手できる。しかしながら、例えば、ボールミル、アトリッションミル、ロータリーミルなどの激しいミルは、粒子径を減少させるため、通常、０．０１〜２０μｍ、好ましくは０．０５〜２μｍ、さらに好ましくは０．０５〜１μｍ、に使用される。さらに、ナノメーターからサブミクロンの粒子径の無機粉末は、ｃＨＡの硬度を伴って、最終アパタイト構造に向けて相転換を促進する。しかしながら、硬化時間を測定（ＩＳＯ１５６６）から、炭酸塩濃度とともに増加することが見出された；＜１０％の炭酸塩で５〜２０分、≧３０％の炭酸塩で１２０〜１５０分。

本発明は、次の実施例から十分に理解され、全ての実施例は説明目的で用いられ、本発明の限定を意図するものではない。

（実施例１：薬剤を負荷したマイクロカプセル、アパタイト粒状物）
５２．３ｇのリン酸マグネシウム、２３４．０５ｇのリン酸モノカルシウム無水物、２７．２ｇのリン酸二水素カリウム、１９４．２５ｇの水酸化カルシウム、および３５．８ｇの水酸化マグネシウムを含む粉末混合物は、メタノールを希釈媒体としてスラリー化した。出発粉末の全質量は５４３．６ｇであり、出発粉末混合物中のＣａ／Ｐ比は１．４５と設定する。スラリーはアトリッションミルを用いて１０時間粉砕し、平均直径１０６ナノメーターの粒子を得た。この調製されたスラリーは、図１に示される自家製流動化反応器で顆粒化された。

所定量の、出発無機混合物の３０質量％、の栄養になる補足剤、すなわち、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅を有する二つの水溶液は、ＰＢＳ中に溶解させることによって、別々に調製された。グルコン酸亜鉛及びグルコン酸銅は、食物補足剤として公知であり、不快な味を有する。粒にした後約３０分間、リン酸カルシウムをベースとする粉末粒状物を、さらにＰＢＳをアトマイズして流動化粉末粒状物とすることにより、薬剤含有ＰＢＳと混合させた。ＰＢＳ添加し、流動化反応器を室温に維持し、粉末粒状物を連続的に１２分間流動化させた。最終粉末微小カプセルを集めた。該微小カプセル内のグルコン酸亜鉛とグルコン酸銅とのカプセル化効率は、原子吸光法でマイクロカプセル内の濃度を測定することによって評価し、表１にその結果を示す、ここで、９９％を超える効率が得られた。

経口投与によるカプセル化された金属グルコン酸塩の直接的な味覚実験が行われ、金属グルコン酸塩を直接摂取した場合と比較して、口中で不快な味覚は生じなかった。

（実施例２：薬剤を負荷したマイクロカプセル、アパタイト粒状物）
１７．４３ｇのメタリン酸マグネシウム、１１７．０３ｇのリン酸モノカルシウム無水物、４０．８３ｇのリン酸二水素カリウム、１１６．２ｇの水酸化カルシウム、１０ｇの炭酸カルシウムを含む粉末混合物は、アセトンとエタノールとの混合溶媒希釈剤としてスラリーを調製した。出発粉末の総量は３０１．５ｇ、出発粉末混合物中のＣａ／Ｐの比率は１．５５である。スラリーはアトリッションミルを用いて２４時間粉砕し、平均直径が９５ナノメーターの粒子を得た。用いられた炭酸カルシウム粉末はナノメートルスケールであって、直径が７〜１０ナノメーターの粒子であった。

かかるスラリーを調製した後、少量のイブプロフェン粉末を加えてスラリーとし、徐々に攪拌し、最終スラリーは実施例１に従って粒にした。スラリーを乾燥して３０〜１５０μｍの粒状物とした後、少量のポリエチレングリコール含有水（最終マイクロカプセルに対し３質量％に対応）を粉砕し、流動化粉末粒状物と混合する。イブプロフェンは公知であって粗悪な味覚を有し、患者に直接的にまたはかむことができる錠剤を利用して摂取することが困難である。出発粉状混合物に対し１０％のイブプロフェンが使用され、用いられた水は出発粉末に対し質量比で０．２：１である。水を加えた後、出発リン酸カルシウム粒状物を硬化させ、約６分間よりもできるだけ短時間で、Ｘ線回折分析で検出されるように、アパタイト相に転化させる。カプセル化されるイブプロフェンは、最終マイクロカプセル中に９．８５％含まれ、カプセル化効率が９９％である。生のイブプロフェンの粗悪な味覚は、経口投与された場合に、リン酸カルシウムマイクロカプセルを介して除去される。この味覚は、マイクロカプセルの有効な味覚マスク効果が得られることが確認され、最終マイクロカプセルはさらに集められて経口投与に適する小錠剤とされる。

（実施例３：薬剤負荷マイクロカプセル、アパタイト粒状物）
実施例２の粉末混合物は、自家製流動化反応器によって球状粉末粒状物に調製される。粉状粒状物に対し２．２質量％のアスコルビン酸を水に溶解させる。粉末−水の比率は、評価テストにおいて１：０．２５である。アスコルビン酸含有水はノズルスプレイで粉砕され、粉状粒状物は流動化状態を維持しながら、流動化反応器に投入される。最終アスコルビン酸含有アパタイトマイクロカプセルは、さらに凝集させ、従来の圧縮錠剤法で１５００ｍｇの錠剤とし、該錠剤には、約５００ｍｇのマイクロカプセルと、その他の成分としてＭｇＯとしてＭｇを５０ｍｇ含む。制御されたグループの錠剤は、ブランクのマイクロカプセルと、ブランクマイクロカプセルの質量に対し２．２質量％のアスコルビン酸とからなる粉末混合物から、同じ錠剤法で調製され、ここで、ブランクマイクロカプセルは、アスコルビン酸含有水を純粋な水で置き換えたことを除いては、同様に薬剤負荷マイクロカプセルに調製された。

安定化テストは、錠剤を制御された群とともに、インキュベートすることによって行った。温度を４０℃に、相対湿度を７５％に制御した。多数の褐色スポットは、たった８時間のテスト期間において、制御された群の白色錠剤に現れた。しかしながら、マイクロカプセルに閉じ込められたアスコルビン酸を有する錠剤では、白色の外観は、少なくとも４週間のインキュベーション後において変化することなく存続した。この結果は、アスコルビン酸、これは水分及び酸素の存在下において容易に酸化することは公知であるが、は、本発明で開示されたマイクロカプセルを用いて十分に安定化されたことを強く示す。

（実施例４）
実施例２による組成物を有する粉末混合物を調製した。粒状化が行われる前に、出発粉末に対し３０質量％の濃度の臭化水素酸デキストロメトルファンを加え、徐々に３０分間攪拌した。得られたスラリーは１ｍｍノズルを介してスプレードライ処理し、ここで、１０〜５０μｍのサイズの粉状粒状物が得られた。少量の水を準備し、ここで５質量％の寒天が含まれており、流動化粉状粒状物に粉砕被覆した。

得られた薬剤含有マイクロカプセルは、さらに希釈懸濁液とし、貯蔵研究のため７日間室温で貯蔵した。テスト結果は、研究期間の間臭化水素酸デキストロメトルファンがほとんど放出されず、味覚は苦くはないことを示した。この研究は、本発明方法で調製されたリン酸カルシウムアパタイトマイクロカプセルは、不快な味覚を有する薬剤に対し味覚マスクビヒクルとして有効に作用でき、さらに製品タイプの懸濁液が長期貯蔵に安定であることを示した。

（実施例５：アパタイト粒状物とポリマーのマイクロカプセル複合物）
１８７．２ｇのリン酸モノカルシウム無水物（２１７．７ｇのリン酸二カルシウムと置換可能）、１５．６ｇのリン酸二水素ナトリウム、１１２．４８ｇの水酸化カルシウム、２３．４ｇの炭酸カルシウムを含む粉末スラリーは、ボールミルを用いて２４時間処理し、エタノール−アセトン混合物中で調製され、ここで、粉末に対し４．５質量％のポリ乳酸（ＰＬＡ）を加えた。出発無機粉末中のＣａ／Ｐ比率は１．５に設定する。直径が１０〜１５０μｍのサイズの乾燥粒状物は、図１に示される流動化反応器を用いて得られた。出発粉末に対し０．３５：１に質量比の少量の水を、流動化粉状粒状物と直ちに混合した。アパタイト相は、水を粒状物に転化した後、約１５分間で現れた。最終的な微小球状複合物は、１００〜１５０ｎｍのサイズの粒であって、生物的アパタイトに本質的に化学的及び構造的に類似する、ナノ構造モルフォロジーを示す。ポリマー成分、これは同様に生物的に分解可能であり、人及び脊椎動物の骨組織中の有機物含量の成分をシュミレートする。複合物の細孔分析、ＢＥＴ吸収法で決定されたように、主に１ｎｍ〜２００ｎｍの範囲の細孔分布を示す。

（実施例６：アパタイト粒状物とポリマーの微小球状複合物）
一連の粉末混合物は固定された量を含み：１０８．８５ｇのリン酸二カルシウム無水物、９３．６ｇのリン酸モノカルシウム無水物、３１．２ｇのリン酸二水素ナトリウム、９１．０２ｇの水酸化カルシウム、及び２９．１７ｇの水酸化マグネシウム、アセトン希釈媒体としてスラリー化した。出発粉末の総量は３５８．８４ｇであり、出発粉末中のＣａ／Ｐ比率は１．３５と設定する。粉末の総量に対し、０．１，０．３，０．５，１．２，３，５，７質量％のポリ乳酸（ＰＬＡ）を、それぞれ、スラリーに添加した。スラリーは、ボールミルで２４時間粉砕し、平均直径が３３０ｎｍの粒状物が得られた。

スラリーをスプレードライし、図１に示される流動化反応器を用い、５〜５０μｍの粒状物を得て、出発粉末に対し０．３５：１の質量比の、少量の水を、流動化粉状粒状物と直ちに混合した。アパタイト相は、ＰＬＡポリマー量に従属するが、常温で３０〜６０分間のインキュベーション後、検出できる。ＰＬＡ濃度が高くなればなるほど、アパタイト相の形成が長時間となる。ポリマー濃度が０．５質量％、ここで、流動化が、例えば、水の添加後２０分以上実施されたときに、ある量の割れた粒状物が観察されることが見出された。このことは、ポリマー濃度が０．５質量％より下のときに、流動化時間を減少させる必要性を示唆する。

（実施例７：アパタイト粒状物とポリマーの微小球状複合物）
１５５．１ｇのリン酸三カルシウム、３５１ｇのリン酸モノカルシウム無水物、５４．４ｇのリン酸二水素カリウム、２２９．４ｇの水酸化カルシウム、５０ｇの炭酸カルシウムを含む粉末混合物は、アセトンを希釈媒体としてスラリー化した。出発混合物の総量は８３９．９ｇであり、出発粉末混合物中のＣａ／Ｐ比率は１．５０と設定する。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーを、粉末の総量に対し７質量％を加え、スラリーとした。スラリーは、ボールミルで２４時間粉砕し、平均直径が２１０ｎｍの粒状物を得た。

スラリーは、図１に示される流動化反応器を用い、３０〜２５０μｍの粒状物にスプレードライし、少量の水であって、出発粉末に対し０．４５：１質量比でもって、流動化粉状粒状物と直ちに混合した。アパタイト相は、常温で３０分間インキュベートした後、得られた微小球状複合物として検出できる。しかしながら、粒状物を集め、常温環境で貯蔵し、約２時間かけて微小球状複合物を相転化してアパタイトを形成させる。炭酸カルシウムの最終アパタイト粒状物への組み込みは、最終アパタイト粒状物が炭酸カルシウム不足アパタイトであることを示唆する。アパタイト粒状物とポリマーの得られた微小球状複合物は、さらにオーブンで２４時間乾燥して残りの水を除く。

実施例５〜７で調製されたブランク微小球状複合物は、薬剤溶液をブランク微小球状複合物と接触させ、蒸発によって微小球状複合物から溶液の溶媒を除去することによって、薬剤マイクロカプセル化用の担体として使用できる。好ましくは、溶液は、図１に示される反応器中で、流動化する微小球状複合物に粉砕される。

（実施例８：微小複合物の強化）
グリーンな微小球状複合物（炭酸カリウム濃度が１０％）であって、ポリエチレングリコール（ＦＣＣグレード、ユニオンカーバイド、米国）を２０質量％含むものを、スプレードライによって調製した。グリーン微小球状複合物の約０．５ｇを、直径１０ｍｍのステンレススチールダイに圧縮し、１ＭＰａまで単一軸圧縮した。薄いペレットを発展させ、ペレットの相対密度を約５４〜５６％とする。ペレットは、測定時間をセットする際に使用されるニードルによってギザギザ（ｉｎｎｄｅｎｔ）を付けられたときに、柔らかい特性を示した。ペレットを３７℃、相対湿度１００％のインキュベーターで貯蔵し、ペレットをインキュベーターで２０〜３０分間硬化させた。

（実施例９：薬剤負荷微小球状複合物の薬剤放出研究）
グリーン微小球状複合物であって、ポリ（ラクト−コー−グルコール酸）（ＰＬＧＡ）を５質量％含むものを、スプレードライで調製した。５％（カプセル後の乾燥微小球状物の総量に対し）フルオレセイン染料（ナトリウム誘導体、ＪＴ Ｂａｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．、米国）を水に溶解させ、モデル薬剤として（イメージング剤）十分に混合し、調製したグリーン微小球状複合物に徐々に加えた。ペレットを実施例８に記載の方法で調製した。ペレットは直径が１０ｍｍで、厚みが０．５ｍｍであって、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）に、一定の質量（ペレット）／体積（ＰＢＳ）比：０．５ｍｇ／ｍｌで、浸漬することによって、放出研究を行った。全液体サンプルは取り出され、同量で繰り返しの方法で、再度満たした。上澄み液中のモデル薬剤濃度は、ＵＶ−可視スペクトロスコピーで決定した。放出力学を、最初の７日に対し図５に示すが、持効性が２ヶ月にわたって検出された。さらに、放出挙動は、最初の７日に、ポリマーを含まない微小球状体から調製されたペレットからも測定された。より短期間、約２０日、の持効性は、ポリマーを有する一つ以上で観察された。最初の破裂効果、これはある医薬適用に決定的であり、ポリマー相が組み込まれたときに、かなりの範囲に減少または調整でき、これは、カプセル化モデル薬剤の最初の急速な放出を抑制する膜効果を示唆する。

（実施例１０：薬剤負荷微小球状複合物の薬剤放出研究）
１０％のポリエチレングリコールを加えたことを除いては、実施例５に記載の方法に従ってコロイド懸濁液を調製した。５％（薬剤添加後、懸濁液の固形分の総量に対し）アメトプテリン（シグマ、米国）をモデル薬剤として水に溶解させ、その後懸濁液に加え、エマルジョン化法を直ちに行った。得られた微小球状複合物は、真空蒸発の後、ろ紙で分別し、４０℃、相対湿度８０〜１００％のインキュベーターで１６時間貯蔵した。アメトプテリン含有微小球状複合物であって直径が５０〜２００μｍのものを集め、実施例９で記載した方法で、薬剤放出研究を行った。持効性について図５のポリマーを有するものの一つに類似し、２週間にわたって類似する挙動を示すものが検出された。

（実施例１１：微小球状複合物を用いるたんぱく質カプセル化と活性）
実施例５に記載の方法にしたがって、コロイド懸濁液を調製したが、５％ＰＬＧＡ（８５／１５）（８５％のポリ乳酸と１５％のポリグリコール酸からなる共重合体）を組み込んだ。５％（薬剤添加後、懸濁液の固形分の総量に対し）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，シグマ、米国）をモデル薬剤として、懸濁液に加え、エマルジョン化を、温和な攪拌スピードで直ちに行った。得られたたんぱく質負荷微小球状複合物はスプレイドライ乾燥し、薬剤放出研究を行った。ｐＨ７．４でＰＢＳに２４時間放出させた後、得られた上澄みを捨て、２２０ｎｍの吸収ピークにおいてＵＶ−可視スペクトル測定した。上澄み液とブランクＰＢＳとの間にＵＶ−可視スペクトルとの相違はほとんど観察されなく、ＢＳＡの配座保持力を示唆する。このことは、文献によれば、さらにたんぱく質活性の十分な保持力を示唆する。

本発明による粒にすることおよびアパタイト相への転換反応に使用される自家製流動反応器の説明図である。 多孔質アパタイト粒状物とポリ（Ｄ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ）酸の微小球状複合物であって、直径が約２〜５μｍのサイズである形態を示すＳＥＭ写真である。 ０〜３０質量％の異なる量の炭酸塩を含む炭酸アパタイト（ｃＨＡ）のＸ線回折パターンを示す図面である。 ０〜４０質量％の異なる量の炭酸塩を含む炭酸アパタイト（ｃＨＡ）のフーリエ変換赤外線スペクトルを示す図面である。 ３７℃で多孔質アパタイト粒状物を含むペレットからモデル薬剤（フルオレセイン染料の５質量％）をリン酸バッファー生理的食塩水に放出する挙動を示すプロットである。２ヶ月の徐放性が５％ＰＬＧＡを含むペレットで観察された。しかしながら、ポリマーを含まないものに対しては約２０日の放出が観察された。

符号の説明

０１ ノズルアトマイザー、
０２ タンク、
０３ チャンバー、
０４ タンク、
０５ ノズルアトマイザー、
０６ コンデンサー、
０７ コンプレッサー、
０８ ヒーター、
０９ 空気分配器、
１０ フィルター。

Claims (62)

1. 多孔質アパタイト粒状物と、該粒状物の孔に閉じ込められた薬剤とを含み、該粒状物のサイズは０．１〜１０００μｍの範囲であり、該粒状物の孔の開口部は０．５〜３００ｎｍの範囲であることを特徴とする安定で味覚をマスクした製薬剤形。
2. さらに、前記粒状物の孔に閉じ込められた水溶液ポリマーを、前記粒状物の質量に対し０．１〜１０％含むことを特徴とする請求項１記載の製薬剤形。
3. 前記粒状物のサイズが１〜３００μｍの範囲である請求項１記載の製薬剤形。
4. 前記細孔の開口部は１〜２００ｎｍの範囲である請求項１記載の製薬剤形。
5. 前記粒状物は、単位ｇ当たり３２〜５８ｍ^２の比表面積を有する請求項１記載の製薬剤形。
6. 前記多孔質アパタイト粒状物の孔に閉じ込められた薬剤は、該粒状物の質量に対し、０．１〜４５％である請求項１記載の製薬剤形。
7. 前記多孔質アパタイト粒状物の孔に閉じ込められた薬剤は、該粒状物の質量に対し、１〜３０％である請求項６記載の製薬剤形。
8. 前記水溶性ポリマーは、キトサン、ゼラチン、寒天、セルロース、キチン質、でんぷん、デキストリン、シクロデキストリン、ポリ乳酸、ポリアミノ酸、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート類、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポビドンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項２記載の製薬剤形。
9. 前記水溶性ポリマーは、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニアルアルコールまたはポビドンである請求項８記載の製薬剤形。
10. 前記アパタイト粒状物は１．１〜２．１のＣａ／Ｐモル比を有する請求項１記載の製薬剤形。
11. 前記アパタイト粒状物は１．３〜１．６０のＣａ／Ｐモル比を有する請求項１０記載の製薬剤形。
12. 前記アパタイト粒状物は、炭酸塩を該粒状物の質量に対し０．１〜４０％含む請求項１０または１１に記載の製薬剤形。
13. 前記薬剤は、ペプチド、たんぱく質、酵素、ＤＮＡ、ＲＮＡ、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、ワクチン、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダントまたはハーブ抽出物である請求項１記載の製薬剤形。
14. 前記薬剤は、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅、マレイン酸カルビノキサミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、グリセリルグアヤコレート、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸トリプロリドリン、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、デキイブプロフェンリシナート、ナプロキセン、ケトプロフェン、ラクタム、キノロン、マクロライドまたはそれらの塩、ロペルアミド、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、またはそれらの塩、イベルサルタン、カプトプリル、リシノプリルまたはそれらの塩、ネフゾドン、ブスピロンまたはそれらの塩、クロルフェニラミン、アステミゾール、プソイドエフェドリン、メジコン、アンピリン、アクチリン、ニドリン、アスコルビン酸、ハイドロコーチゾン、５−フルオロウラシル、シス−白金、パクリタクセル、アンピシリン、セファドロキシル、クリンダマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、ポリフェノール、ハイドロキノンまたは網膜Ａである請求項１記載の製薬剤形。
15. 前記製薬剤形は、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅、アスピリン、イブプロフェンまたはアスコルビン酸である請求項１４記載の製薬剤形。
16. さらに、生物適合性ポリマーを含み、前記多孔質アパタイト粒状物は該生物適合性ポリマーと結合して、０．５〜１０００μｍのサイズの微小球状複合物を形成する請求項１記載の製薬剤形。
17. 前記生物適合性ポリマーは、前記粒状物の質量に対し０．５〜３０％の量で含まれる請求項１６記載の製薬剤形。
18. 前記生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸、グリコール酸）、ポリ無水物、ポリエイレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、デキストラン、ポリサッカリド類、ヒアルロン酸、およびその混合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１６記載の製薬剤形。
19. 前記生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリエイレングリコール、またはポリ（乳酸、グリコール酸）である請求項１８記載の製薬製剤。
20. 次のステップを含む安定で味覚をマスクした製薬剤形を製造する方法：
    ａ）粒状のカルシウム源及び粒状のリン酸塩源を非水性液体媒体中で混合し、任意に得られた混合物をミルする、それによって、Ｃａ／Ｐの比率が１．１〜２．１で、０．０１〜２０μｍのサイズの粒子が懸濁したスラリーを得る；
    ｂ）該非水性液体媒体に可溶な製薬を該スラリーに加える；
    ｃ）該スラリーを柳城化する；
    ｄ）薬剤の水溶液または薬剤を含まない水溶液をステップｃ）で得られた粒状物に加える；
    ｅ）該湿った粒状物を攪拌または流動化させる、それによって、多孔質アパタイト粒状物が形成され、ここで、該薬剤は該粒状物の孔に閉じ込められ、該粒状物は０．１〜１０００μｍのサイズであり、該粒状物の細孔の開口部は０．５〜３００ｎｍのサイズであり、ここで、ステップｄ）の該薬剤の水溶液は、ステップｃ）からの該粒状物に加えられるときには、ステップｂ）を省略してもよい。
21. スッテップａ）は、さらに粒状の炭酸塩源とともに、前記粒状のカルシウム源およびリン酸塩源とを、該粒状カルシウム源とリン酸塩源の合計質量に対し、０．１〜４０％の割合で混合させる請求項２０記載の方法。
22. ステップａ）の前記非水性液体媒体は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、エチルアセテート、ブチルアセテート、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項２０または２１に記載に方法。
23. ステップａ）の該リン酸塩源は、リン酸マグネシウム、リン酸モノカルシウム無水物、リン酸二カルシウム無水物、リン酸トリカルシウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項２０または２１に記載の方法。
24. ステップａ）のカルシウム源は、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項２０または２１に記載の方法。
25. ステップａ）の炭酸塩源は、重炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項２１記載の方法。
26. 前記粒状物の混合物は１．１〜２．１のＣａ／Ｐモル比を有する請求項２０または２１記載の方法。
27. 前記粒状物の混合物は１．３〜１．６０のＣａ／Ｐモル比を有する請求項２６記載の方法。
28. ステップｂ）の薬剤及びステップｄ）の薬剤は、ステップｅ）で形成された粒状物の質量に対し０．１〜４５％含まれる請求項２６記載の方法。
29. ステップｃ）の粒状化は、スラリーを細分化し、得られたエアゾールを乾燥する工程を含む請求項２０または２１に記載の方法。
30. ステップｄ）の薬剤水溶液は、攪拌または流動化させながら、ステップｃ）で形成された粒状物にスプレーされる請求項２０または２１に記載の方法。
31. ステップｄ）の薬剤を含まない水溶液は、攪拌または流動化させながら、ステップｃ）で得られた粒状物にスプレーされる、ここで、該薬剤を含まない水溶液は水、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、またはハンク（ＨａｎＫ）の溶液である請求項２０または２１に記載の方法。
32. 薬剤水溶液中に含まれる水、及びステップｃ）から得られた粒状物に加えられたステップｄ）の薬剤を含まない水溶液は、水と粒状物との比率が０．０５：１〜０．３０：１である請求項２０または２１に記載の方法。
33. 薬剤水溶液と、ステップｄ）の薬剤を含まない水溶液は、さらに該粒状物の混合物の質量に対し、０．１〜１０％の水溶性ポリマーを含む請求項２０または２１に記載の方法。
34. 前記水溶性ポリマーは、キトサン、ゼラチン、寒天、セルロース、キチン質、でんぷん、デキストリン、シクロデキストリン、ポリ乳酸、ポリアミノ酸、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート類、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポビドンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項３３記載の方法。
35. 前記水溶性ポリマーは、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニアルアルコールまたはポビドンである請求項３４記載の方法。
36. ステップａ）は、さらに生物適合性ポリマーと該粒状物とを、該非水溶性液体媒体中の該粒状物の総質量に対し、０．５〜３０％の範囲で混合することを含む、ここで、該生物適合性ポリマーは該非水溶性液体媒体に可溶性であるので、ステップｅ）で形成された多孔質アパタイト粒状物は該生物適合性ポリマーと結合して０．５〜１０００μｍのサイズの微小球状複合体を形成する請求項２０または２１記載の方法。
37. 前記生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸、グリコール酸）、ポリ無水物、ポリエイレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、デキストラン、ポリサッカリド類、ヒアルロン酸、およびその混合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項３６記載の方法。
38. 前記生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリエイレングリコール、またはポリ（乳酸、グリコール酸）である請求項３７記載の方法。
39. さらにステップｄ）で得られた多孔質アパタイト粒を乾燥するｆ）請求項２０または２１記載の方法。
40. ステップｂ）の薬剤、ステップｄ）の薬剤は、ペプチド、プロテイン、酵素、ＤＮＡ、ＲＮＡ、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、ワクチン、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダントまたはハーブ抽出物が含まれる請求項２０または２１記載の方法。
41. ステップｄ）の水溶液中の薬剤は、グルコン酸亜鉛、グルコン酸銅、亜鉛の塩、銅の塩、鉄の塩、アスコルビン酸、ペプチド、プロテイン、酵素、ＤＮＡ、ＲＮＡ、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、ワクチン、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダント、水溶性ビタミン類またはハーブ抽出物が含まれる請求項２０または２１記載の方法。
42. ステップｂ）の非水溶性液体媒体に可溶な薬剤は、イブプロフェン、アスピリン、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダント、油溶性ビタミン類またはハーブ抽出物が含まれる請求項２０または２１記載の方法。
43. 次のステップを含む製薬剤形を製造する方法：
    Ａ）粒状のカルシウム源及び粒状のリン酸塩源を非水性液体媒体中で混合し、任意に得られた混合物をミルする、それによって、Ｃａ／Ｐの比率が１．１〜２．１で、０．０１〜１００μｍのサイズの粒子が懸濁したスラリーを得る；
    Ｂ）該スラリーを粒状化する；
    Ｃ）水溶液をステップＢ）で得られた粒状物に加える；
    Ｄ）該湿った粒状物を攪拌または流動化させる、それによって、多孔質アパタイト粒状物が形成され、ここで、該粒状物は０．１〜１０００μｍのサイズであり、該粒状物の細孔は０．５〜３００ｎｍのサイズである、
    Ｅ）溶液形態の薬剤をステップＤ）からの多孔質アパタイト粒状物に加え、さらに
    Ｆ）ステップＥ）の溶液を乾燥するので、該薬剤は該粒状物の孔に閉じ込められる。
44. スッテップＡ）は、さらに粒状の炭酸塩源とともに、前記粒状のカルシウム源およびリン酸塩源とを、該粒状カルシウム源とリン酸塩源の合計質量に対し、０．１〜４０％を混合させる請求項４３記載の方法。
45. ステップＡ）の前記非水性液体媒体は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、トルエン、エチルアセテート、ブチルアセテート、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項４３または４４に記載に方法。
46. ステップＡ）の該リン酸塩源は、リン酸マグネシウム、リン酸モノカルシウム無水物、リン酸二カルシウム無水物、リン酸トリカルシウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項４３または４４に記載の方法。
47. ステップＡ）のカルシウム源は、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、及びそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項４３または４４に記載の方法。
48. ステップＡ）の炭酸塩源は、重炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項４４記載の方法。
49. 前記カルシウム源とリン酸源の粒状物の混合物は、１．１〜２．１のＣａとＰとのモル比を有する請求項４３または４４記載の方法。
50. 前記カルシウム源とリン酸源の粒状物の混合物は、１．３〜１．６０のＣａとＰとのモル比を有する請求項４３または４４記載の方法。
51. ステップＢ）の粒状化は、スラリーを細分化し、得られたエアゾールを乾燥する工程を含む請求項４３または４４に記載の方法。
52. ステップＣ）の水溶液は、攪拌または流動化させながら、ステップＢ）で形成された粒状物にスプレーされる請求項４３または４４に記載の方法。
53. スッテップＣ）の水溶液は水、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、またはハンク（ＨａｎＫ）の溶液である請求項５２に記載の方法。
54. ステップＢ）から得られた粒状物に加えられたステップＣ）の水溶液に含まれる水は、水と粒状物混合物との比率が０．０５：１〜０．３０：１である請求項４３または４４に記載の方法。
55. ステップＣ）の水溶液は、さらに該粒状物の混合物の質量に対し、０．１〜１０％の水溶性ポリマーを含む請求項４３または４４に記載の方法。
56. 前記水溶性ポリマーは、キトサン、ゼラチン、寒天、セルロース、キチン質、でんぷん、デキストリン、シクロデキストリン、ポリ乳酸、ポリアミノ酸、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート類、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、ポビドンおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項５５記載の方法。
57. 前記水溶性ポリマーは、セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニアルアルコールまたはポビドンである請求項５６記載の方法。
58. ステップＡ）は、さらに生物適合性ポリマーと該粒状物とを、該非水溶性液体媒体中で該粒状物の総質量に対し、０．５〜３０％の範囲で混合することを含む、ここで、該生物適合性ポリマーは該非水溶性液体媒体に可溶性であるので、ステップＤ）で形成された多孔質アパタイト粒は該生物適合性ポリマーと結合して０．５〜１０００μｍのサイズの微小球状複合体を形成する請求項４３または４４記載の方法。
59. 前記生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸、グリコール酸）、ポリ無水物、ポリエイレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、デキストラン、ポリサッカリド類、ヒアルロン酸、およびその混合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項５８記載の方法。
60. 前記生物適合性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリエイレングリコール、またはポリ（乳酸、グリコール酸）である請求項５９記載の方法。
61. さらに、ステップＤ）で得られた多孔質アパタイト粒状物を乾燥するステップＤ’）を有する請求項４３または４４記載の方法。
62. ステップＥ）の薬剤は、ペプチド、プロテイン、酵素、ＤＮＡ、ＲＮＡ、栄養になる補足剤、抗炎症剤、抗ビオテック剤、抗ヒスタミン剤、抗細菌剤、抗カビ剤、充血緩和剤、抗抑制剤、抗精神病剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍崩壊性剤、ワクチン、抗てんかん剤、抗喘息剤、アンチオキシダントまたはハーブ抽出物が含まれる請求項４３または４４記載の方法。