EA026587B1 - Лекарственная форма для перорального применения на основе даруновира и способ её получения - Google Patents

Лекарственная форма для перорального применения на основе даруновира и способ её получения Download PDF

Info

Publication number
EA026587B1
EA026587B1 EA201490222A EA201490222A EA026587B1 EA 026587 B1 EA026587 B1 EA 026587B1 EA 201490222 A EA201490222 A EA 201490222A EA 201490222 A EA201490222 A EA 201490222A EA 026587 B1 EA026587 B1 EA 026587B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
darunavir
dosage form
oral administration
weight
silicon dioxide
Prior art date
Application number
EA201490222A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490222A1 (ru
Inventor
Юрбен Альфонс К. Делаэт
Филип Эрна Х. Хейнс
Эген Мария Йозеф Янс
Рул Йос М. Мертенс
Герт Ван Дер Аворт
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Гайлид Сайэнсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси, Гайлид Сайэнсиз, Инк. filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA201490222A1 publication Critical patent/EA201490222A1/ru
Publication of EA026587B1 publication Critical patent/EA026587B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лекарственной форме для перорального применения, содержащей от около 0,4 до 0,6 вес.% смазывающего вещества, около 3 вес.% разрыхлителя, от 17 до 20 вес.% диоксида кремния, в который загружен GS-9350 (кобицистат), соответствующий общему количеству эквивалента GS-9350 в свободной форме, составляющему около 150 мг, и от около 50 до 60 вес.% гранулята дарунавира, который состоит из дарунавира и/или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, гипромеллозы и остаточной воды после грануляции. Изобретение также относится к способу получения этой лекарственной формы. Изобретение обеспечивает более высокий процент загрузки дарунавира в лекарственную форму и уменьшение количества принимаемых единиц дозирования.

Description

Изобретение относится к твердым лекарственным формам для перорального применения ингибитора Ηΐν дарунавира и к комбинированным составам на его основе.
Предпосылки изобретения
Лечение инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (Ηΐν), известной в качестве причины синдрома приобретенного иммунодефицита (ΑΐΌδ), остается главной медицинской проблемой. Ηΐν способен избегать давления иммунной системы, адаптироваться к различным типам клеток и условиям роста, а также развивать устойчивость в отношении доступных в настоящее время средств лекарственной терапии. Последние включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΐ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΐ), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝίΚΤΐ), ингибиторы Ηΐν-протеазы (ΡΙ) и более поздние ингибиторы слияния.
При применении каждого из этих лекарственных средств в отдельности, несмотря на их эффективность при подавлении Ηΐν, сталкиваются с появлением устойчивых мутантов. Это приводит к введению в применение комбинированной терапии с помощью нескольких средств против ΗΙν, обычно обладающих разными профилями активности. В частности, введение в применение ΗΑΑΚΤ (высокоактивной антиретровирусной терапии) приводит в результате к заметному улучшению терапии против ΗΙν, что приводит к значительному снижению заболеваемости и смертности, ассоциированных с ΗΙν. В современных руководствах по антиретровирусной терапии рекомендуется такой режим тройной комбинированной терапии даже на начальных этапах лечения. Однако ни одно из доступных в настоящее время средств лекарственной терапии не способно полностью уничтожить Ηΐν. Даже при ΗΑΑΚΤ могут столкнуться с возникновением устойчивости, часто из-за несоблюдения режима и непостоянства антиретровирусной терапии. В таких случаях ΗΑΑΚΤ можно снова сделать эффективной путем замены одного из ее компонентов другим таковым из другого класса. При правильном применении лечение с помощью комбинаций ΗΑΑΚΤ может подавить вирус на несколько лет, вплоть до нескольких десятилетий, до уровня, когда он больше не сможет вызывать вспышек ΑΐΌδ.
По причине фармакокинетических свойств и необходимости поддерживать уровни в плазме крови выше минимального уровня, для применяемых в настоящее время лекарственных средств против Ηΐν требуется частое введение относительно высоких доз. Число и/или объем лекарственных форм, которые необходимо ввести, обычно называют количеством принимаемых единиц дозирования. Большое количество принимаемых единиц дозирования нежелательно по многим причинам, таким как частота приема, зачастую сочетающаяся с неудобством, заключающимся в необходимости глотания большого количества лекарственных форм, а также необходимость хранения и транспортировки большого количества или объема пилюль. Большое количество принимаемых единиц дозирования повышает риск того, что пациенты не будут принимать их полную дозу и в связи с этим будут не в состоянии соблюдать предписанный режим приема лекарственных средств. Помимо снижения эффективности лечения, это также приводит к появлению устойчивости к вирусам. Проблемы, связанные с большим количеством принимаемых единиц дозирования, возрастают, когда пациент должен принимать комбинацию различных средств против Ηΐν или средств в комбинации с так называемым бустером для улучшения фармакокинетических свойств.
Обеспечение лекарственных форм с высокой дозировкой, которые имеют относительно небольшой размер, способствует удобству приема и, следовательно, также помогает преодолеть проблемы, связанные с количеством принимаемых единиц дозирования.
Таким образом, было бы желательно обеспечить терапию с применением ингибитора Ηΐν, с помощью которой снижают количество принимаемых единиц дозирования в том смысле, что она включает введение лекарственных форм практически применимого размера и, дополнительно, не требует частого введения дозы.
Один класс лекарственных средств против Ηΐν, который применяют при ΗΑΑΚΤ, является классом Ρΐ, среди которых присутствует дарунавир (ΤΜΟ114), одобренный в США, ЕС и ряде других стран, а также доступный под торговым наименованием Ргс/Ма'™. Дарунавир, доступный в настоящее время на рынке в форме моноэтанолата дарунавира, имеет следующее химическое название: моноэтанолат (3К,3а8,6аК)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-илового сложного эфира [(1δ,2Κ)-3-[[(4аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты. Его молекулярной формулой является ί'.'2-Η3,-Ν3,Ο-δ·ί'.'2Η5ΟΗ. он имеет молекулярный вес, равный 593,73, и следующую химическую структуру:
- 1 026587
Дарунавир, а также способы его получения раскрыты в ЕР 715618, АО 99/67417, И8 6248775, а также в Вюотдашс аиб СНепиМгу Ьейегв, νοί. 8, р. 687-690, 1998, Ро1еи1 Ηΐν рто1еа8е шЫЪйоге шсотрога!шд ЫдН-аГйийу Р2-ИдаиЙ8 аиб (К) (Ьубгохуе1Ьу1ат1ио)8и1ГопатШе ЬоМеге. все из которых включены в данный документ посредством ссылки.
Улучшенные комбинированные составы на основе дарунавира с фармакокинетическими бустерами, например, ингибиторами цитохрома Р450, раскрыты в АО 03/049746.
Примером подходящего ингибитора цитохрома Р450 является 08-9350, также известный под названием кобицистат. 08-9350 загружают в диоксид кремния, предпочтительно коллоидный диоксид кремния, и он имеет следующее химическое название: 12-метил-13-[2-(1-метилэтил)-4-тиазолил]-9-[2-(4морфолинил)этил]-8,11-диоксо-3,6-бис-(фенилметил)-, 5-тиазолилметиловый сложный эфир, (3К,6К,98)-. Его молекулярной формулой является С40Н5з^О582, он имеет молекулярный вес, равный 776,023 г/моль, и следующую химическую структуру:
08-9350, а также способы его получения раскрыты в АО 2008/010921, АО 2008/103949 и АО 2009/135179, все из которых включены в данный документ посредством ссылки.
Поскольку лекарственные формы дарунавира с высокой дозировкой неизбежно имеют большой размер, лекарственные формы с более высокой дозировкой или комбинированные таковые будут иметь размер, который превышает барьер удобства. Для того чтобы снизить количество принимаемых единиц дозирования, было бы желательно получить лекарственную форму с повышенным вес.% дарунавира в лекарственной форме. Это будет способствовать либо получению таблетки с более высокой дозировкой, либо уменьшению размера таблеток с имеющейся дозировкой. Было бы дополнительно желательно объединить дарунавир, особенно дарунавир в высоких дозировках, с фармакокинетическим бустером, например, 08-9350, в одной лекарственной форме.
Таблетка дарунавира, содержащая 600 мг активного ингредиента и имеющая общий вес 1250 мг на таблетку, раскрыта в АО 2009/013356. Лекарственные формы для перорального применения формируют с помощью прямого прессования ингредиентов.
Составы на основе дарунавира с высокими дозировками, полученные пропорционально дозе из таблеток на 600 мг, доступных в настоящее время на рынке, не были признаны желательными для применения пациентами из-за их больших размеров.
Кроме того, способ прямого прессования приводит к худшим результатам при повышении процентного содержания дарунавира в составе. Худшие результаты получаются из-за ограниченных скольжения и способности к текучести такого состава. Это также происходит, когда в состав добавляют другие активные вещества.
Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении того, что высокому вес.% загрузки дарунавира в лекарственной форме способствует грануляция дарунавира перед составлением.
Грануляция дарунавира согласно настоящему изобретению, таким образом, способствует высокой загрузке дарунавира в единичной лекарственной форме (>80% (вес./вес.)) или комбинации дарунавира с другими активными ингредиентами, а также еще и приемлемому размеру лекарственной формы.
Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает терапию против Ηΐν, включающую введение лекарственных форм дарунавира приемлемого размера, возможно в виде комбинированного состава, в связи с чем требуется менее частое введение дозы. Следовательно, лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением являются благоприятными в отношении количества принимаемых единиц дозирования и соблюдения режима приема лекарственного средства пациентом.
- 2 026587
Краткое описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального применения, содержащей от около 0,4 до 0,6% (вес./вес.) смазывающего вещества, около 3% (вес./вес.) разрыхлителя, от 17 до 20% (вес./вес.) диоксида кремния, предпочтительно коллоидного диоксида кремния, в который загружен 08-9350, соответствующий общему количеству эквивалента 08-9350 в свободной форме, составляющему около 150 мг, и от около 50 до 60% (вес./вес.) гранулята дарунавира, при этом указанный гранулят дарунавира состоит из дарунавира и/или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, гипромеллозы и какой-либо остаточной воды после грануляции.
Предпочтительно гипромеллоза представляет собой гипромеллозу 2910, 15 мПа-с.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения лекарственной формы для перорального применения согласно настоящему изобретению, включающий этапы:
получение гранулированного дарунавира путем смешивания воды и гипромеллозы, распыления данной первой смеси на дарунавир и/или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в форме порошка и высушивания полученного таким образом гранулята дарунавира;
получение второй смеси, содержащей микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния, предпочтительно коллоидный диоксид кремния, в который загружен 08-9350, разрыхлитель;
добавление гранулированного дарунавира в смесь и последующее сухое смешивание; добавление смазывающего вещества и смешивание до однородного состояния;
прессование смеси с получением лекарственной формы для перорального применения, при этом указанная лекарственная форма для перорального применения затем необязательно покрывается пленкой.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального применения согласно настоящему изобретению для применения в медицине, более конкретно, для применения при лечении Н1У-инфекций.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения Ηΐν-инфекции у субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества лекарственной формы для перорального применения согласно настоящему изобретению.
Описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает лекарственную форму для перорального применения дарунавира и 08-9350, которая производится с применением гранулята дарунавира.
За счет применения данного гранулята весовое процентное содержание дарунавира в лекарственной форме может быть увеличено с получением, таким образом, лекарственных форм для перорального применения с высокой дозировкой эквивалента дарунавира в свободной форме (например, 800 мг). Дополнительно, размер и вес имеющихся лекарственных форм (например, 400 или 600 мг) могут быть снижены на около 25%.
Преимущественно, твердые лекарственные формы для перорального применения могут содержать дополнительные активные ингредиенты, такие как фармакокинетические бустеры, например 08-9350, и по-прежнему иметь приемлемый размер. Размер лекарственных форм согласно настоящему изобретению, т.е. общий вес лекарственных форм, должен быть ниже предела удобства, который находится ниже размера, при котором ряд пациентов начинает испытывать трудности при приеме лекарственной формы. Общий вес лекарственных форм согласно настоящему изобретению предпочтительно ниже чем около 1700 мг и, в частности, ниже чем около 1650 мг.
Лекарственные формы для перорального применения согласно настоящему изобретению предпочтительно являются таблетками.
Применяемое в данном документе выражение дарунавир означает включающее его основную форму, какую-либо его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, а также какой-либо его фармацевтически приемлемый сольват.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения, как указано в данном документе выше, представляют собой терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты, которые способен образовывать дарунавир. В одном варианте осуществления выражение дарунавир означает включающее его основную форму, а также какой-либо его фармацевтически приемлемый сольват.
Выражение фармацевтически приемлемый сольват включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые может образовывать дарунавир. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты, например, метанолаты, этанолаты и пропанолаты и т.п.
Определенные сольваты представляют собой этанолаты, например моноэтанолаты.
Применяемое в данном документе выражение эквивалент в свободной форме относится к такому количеству дарунавира или 08-9350, присутствующему либо в свободной форме (или основной форме), либо в виде соли или сольвата, которое соответствует заданному количеству дарунавира или 08-9350 в свободной форме.
Например, 650 мг моноэтанолата дарунавира соответствует 600 мг эквивалента дарунавира в свободной форме.
Что касается применения взрослыми, можно применять активные ингредиенты в больших количе- 3 026587 ствах. В таком случае лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат от около 500 до около 900 мг, в частности от около 600 мг до около 800 мг, например около 800 мг эквивалента дарунавира в свободной форме на единицу лекарственной формы.
Дарунавир в лекарственных формах согласно настоящему изобретению добавляют в ходе способа составления в форме композиции гранулята дарунавира, состоящей из дарунавира или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, гипромеллозы и какой-либо остаточной воды после грануляции.
Предпочтительно дарунавир присутствует в форме его этанолата, а гипромеллоза представляет собой гипромеллозу 2910, 15 мПа-с.
Количество дарунавира в композиции гранулята может находиться в диапазоне от около 95 до около 100%, в частности от около 97 до около 99, 9% или от около 98 до около 99% по весу относительно общего веса композиции гранулята, содержащей дарунавир и гипромеллозу 2910, 15 мПа-с. Композиция гранулята может дополнительно содержать остаточную воду, которая не полностью удалена в ходе обработки.
Средний размер частиц гранулята составляет от 100 до 500 мкм, более предпочтительно от 150 до 400 мкм и еще более предпочтительно около 300 мкм.
Применяемое в данном документе выражение средний размер частиц имеет общепринятое значение, известное специалисту в данной области, и его можно измерять с помощью известных в данной области техники методик измерения размера частиц, таких как, например, седиментационное проточное фракционирование в силовом поле, фотон-корреляционная спектроскопия, лазерная дифракция или центрифугирование на дисковой центрифуге. Средние размеры частиц, упоминаемые в данном документе, могут быть связаны с распределением частиц по весу. В таком случае под средним размером частиц, составляющим около 150 мкм подразумевается, что по меньшей мере 50% веса частиц имеет размер частиц менее среднего значения 150 мкм, и это же относится к другим указанным размерам частиц. Аналогично, средние размеры частиц могут быть связаны с распределением частиц по объему, но обычно это будет приводить в результате к тем же или примерно тем же значениям среднего эффективного размера частиц.
Грануляцию дарунавира предпочтительно проводят в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Предпочтительно дарунавир гранулируют с применением гипромеллозы. Более предпочтительно применяют гипромеллозу 2910, 15 мПа-с. Согласно настоящему изобретению дарунавир гранулируют без какого-либо заполнителя или других наполнителей перед составлением ядра таблетки.
Предпочтительно, лекарственные формы для перорального применения согласно настоящему изобретению будут содержать фармакокинетический бустер, такой как ингибитор цитохрома Р450. Предпочтительным примером ингибитора цитохрома Р450 является 08-9350. 08-9350 обеспечивается загруженным в диоксид кремния, предпочтительно коллоидный диоксид кремния. Подходящий способ получения диоксида кремния, предпочтительно коллоидного диоксида кремния, в который загружен 08-9350, описан в \νϋ 2009/135179, включенном в данный документ посредством ссылки. Лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат около 150 мг эквивалента 08-9350 в свободной форме на единицу лекарственной формы.
08-9350 можно применять в основной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения, в частности, в форме соли присоединения кислоты, или в виде фармацевтически приемлемого сольвата. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы.
Соотношение дарунавир:08-9350 вес./вес. может быть различным, но в одном варианте осуществления оно находится в диапазоне от около 10:1 до около 4:5, в частности, указанное соотношение может составлять около 5:1.
Лекарственные формы для перорального применения согласно настоящему изобретению будут предпочтительно содержать фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Такие неактивные ингредиенты, в том числе связующие вещества, наполнители, разрыхлители, вещества, обеспечивающие скольжение, и смазывающие вещества, добавляют, чтобы помочь сохранить таблетку целой и придать ей прочность.
Можно применять широкое разнообразие связующих веществ, некоторые распространенные из них включают лактозу, двухосновный фосфат кальция, сахарозу, кукурузный (маисовый) крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и модифицированную целлюлозу (например, гидроксиметилцеллюлозу). Другими такими материалами являются диоксид кремния, диоксид титана, глинозем, тальк, каолин, порошкообразная целлюлоза, а также растворимые материалы, такие как маннит, мочевина, сахароза, лактоза, декстроза, хлорид натрия и сорбит. Такие средства могут иногда также называться заполнителями.
Микрокристаллическая целлюлоза, которую можно применять, включает ряд продуктов Ауюе1™, доступных от РМС ВюРо1утег, в частности, Ауюе1 РН 105® (20 мкм), Ауюе1 РН 101® (50 мкм), Ауюе1 РН 301® (50 мкм);
продукты на основе микрокристаллической целлюлозы, доступные от ΤΚ8 Рйагта, в частности, Υΐ- 4 026587 уариг® 105 (20 мкм), УАариг® 101 (50 мкм), Етсосе1® 8Р 15 (15 мкм), Етсосе1® 50М 105 (50 мкм), Ргоδοϊν® 8МСС 50 (50 мкм);
продукты на основе микрокристаллической целлюлозы, доступные от ИМУ, в частности, РЬагтасе1®105 (20 мкм), Рйагтасе1® 101 (50 мкм);
продукты на основе микрокристаллической целлюлозы, доступные от В1ап\'ег в частности, ТаЬи1о8е (М1сгосе1)®101 (50 мкм), ТаЬи1о§е (М1сгосе1)®103 (50 мкм);
продукты на основе микрокристаллической целлюлозы, доступные от ЛкаЫ Ка§е1 Согрогайои, такие как Сео1и5® РН-Р201Р (20 мкм), Сео1и5® РН-101 (50 мкм), Сео1и5® РН-301 (50 мкм), Сео1и5® КО-802 (50 мкм).
Особенно предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза Сео1и8® КО-802 со средним размером частиц (50 мкм). Дополнительными характеристиками Сео1и8® КО-802 являются насыпная плотность, составляющая около 0,2 (г/см3), и угол естественного откоса, составляющий около 49°.
Средний размер частиц микрокристаллической целлюлозы может находиться в диапазоне от 5 до 60 мкм, в частности, от 10 до 50 мкм, например, составлять около 20 мкм.
Помимо наличия любого из вышеуказанных ингредиентов, состав в форме таблеток согласно настоящему изобретению содержит смазывающее вещество. Этим обеспечивается состав, с помощью которого возможно избежать производственных проблем, таких как слипание таблеток, когда фармацевтический продукт в виде смеси прессуют в таблетки.
Смазывающее вещество предпочтительно представляет собой стеарат магния, и он, как правило, присутствует в количестве от 0,4 до 0,6% (вес./вес.), в частности около 0,5% (вес./вес.).
Состав в форме таблеток также содержит разрыхлитель для способствования распаду и растворению состава при введении пациентам. Предпочтительный разрыхлитель представляет собой кросповидон, а именно синтетический гомополимер сшитого Ы-винил-2-пирролидона, коммерчески доступный как полипласдон ХЬ-10, и он предпочтительно находится в количестве от 1 до 4% (вес./вес.), в частности, около 3% (вес./вес.). Другие разрыхлители, которые можно применять, включают кроскармеллозу натрия (натриевую соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы), коммерчески доступную как акдизол.
Вышеприведенные составы в форме таблеток можно применять для изготовления ядер таблеток традиционным способом, например, путем первоначального сухого смешивания ингредиентов, которые предпочтительно были просеяны. Затем к смеси, полученной путем сухого смешивания, добавляют смазывающее вещество для конечного сухого смешивания ядер таблеток в виде общей смеси, которую затем прессуют в таблетки с желаемым размером и весом.
Для исправления вкуса и из соображений внешнего вида ядра таблеток согласно настоящему изобретению, как правило, обеспечивают пленочным покрытием, например, пленочным покрытием Орабгу, которое, как правило, применяют в количестве около 4% (вес./вес.) на основе ядра таблетки. Для того чтобы различать таблетки по силе действия, в пленочном покрытии можно применять различные красители.
Покрытие может быть нанесено на ядро в покрывающей суспензии, например, в очищенной воде, с последующим высушиванием покрытых ядер.
Введение лекарственной формы согласно настоящему изобретению может быть достаточным для лечения Ηΐν-инфекции, хотя может быть рекомендовано совместное ее введение с другими ингибиторами Ηΐν. Последние предпочтительно включают ингибиторы Ηΐν других классов, в частности, ΝΚΤΙ или ΝΝΚ.ΤΙ, но также можно добавлять ингибитор слияния. Ингибиторы Ηΐν, которые можно вводить совместно, предпочтительно являются применяемыми в комбинациях НААКТ.
В некоторых случаях лечение Н1У-инфекции может быть ограничено только лекарственной формой согласно настоящему изобретению без совместного введения дополнительных ингибиторов Н1У. Этот вариант можно рекомендовать, например, если вирусная нагрузка является относительно низкой, например, если вирусная нагрузка (выраженная как число копий вирусной РНК в установленном объеме сыворотки крови) составляет менее, чем около 200 копий/мл, в частности, менее, чем около 100 копий/мл, более конкретно, менее, чем 50 копий/мл, а именно ниже предела обнаружения вируса. Данный тип монотерапии можно применять после начального лечения с помощью комбинации лекарственных средств против Н1У, например, любой из комбинаций НЛЛКТ, в течение определенного периода времени, пока вирусная нагрузка в плазме крови не достигнет вышеуказанного низкого уровня вируса.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению лекарственной формы согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для поддерживающей терапии субъекта, инфицированного Н1У. Настоящее изобретение также относится к применению лекарственной формы согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для лечения субъекта, инфицированного Н1У, где лекарственную форму объединяют с двумя различными ΝΚΠ или ΝΝΚΠ.
Применяемое в данном документе выражение лечение ΗIV-инфекции относится к ситуации, в которой лечат субъекта, инфицированного Н1У. Выражение субъект относится, в частности, к человеку.
Дозы дарунавира и О8-9350 в лекарственных формах согласно настоящему изобретению выбраны
- 5 026587 таким образом, чтобы поддерживать концентрацию дарунавира в плазме крови выше минимального уровня в плазме крови между двумя введениями. Выражение минимальный уровень в плазме крови в данном случае относится к наиболее низкому эффективному уровню в плазме крови, причем последний является таким уровнем активного вещества в плазме крови, который обеспечивает эффективное лечение Ηΐν. Уровни соединений против Ηΐν в плазме крови следует поддерживать выше их пороговых уровней в плазме крови, поскольку при более низких уровнях лекарственные средства могут больше не быть эффективными, что тем самым увеличивает риск возникновения мутаций.
Лекарственные формы согласно настоящему изобретению обеспечивают эффективное лечение Ηΐν-инфекции в том отношении, что вирусная нагрузка уменьшается, и при этом сохраняется подавление репликации вируса. Ограниченное число введений лекарственного средства способствует соблюдению пациентами режима назначенной терапии.
Применяемое в данном документе слово практически не исключает совершенно, например, композиция, которая практически не содержит Υ, может совершенно не содержать Υ. При необходимости слово практически может быть опущено в определении настоящего изобретения. Подразумевается, что выражение около в связи с числовым значением имеет его обычное значение в отношении числового значения. При необходимости слово около можно заменять числовым значением ±10%, или ±5%, или ±2%, или ±1%.
Все документы, упоминаемые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте.
Примеры
Общая информация.
Наполнители, применяемые в примерах, перечислены в табл. 1.
Таблица 1
Наполнители
Наполнитель Наименование
ΡΗΟΞΟίν® 5МСС Ηϋ90 ΗΏ90
Гипромеллоза 2910, 15 мПа*с МеТ1юсе1 Е15ЬУ ргеггбит
Коллоидный безводный кремнезем3 СаЬ-О-ЗИ М5РЬ
Кросповидон Полипласдон XI,-10
Стеарат магния УедеТа1, тип 5712
Кирпично-красное порошковое покрытие ОраОгу II кирпично-красный 85Г250001
а Коллоидный безводный кремнезем иначе известен как коллоидный диоксид кремния.
ь Альтернативой является Аетокб 200 от Беди55а.
Пленочное покрытие в сочетании с тиснением и различиями в размере таблеток помогает при установлении различий между таблетками по силе действия. Вторичной функцией пленочного покрытия является исправление вкуса.
Наполнители, применяемые в Орабгу II красном 85Р250001, перечислены в табл. 2.
Таблица 2
Композиция кирпично-красного порошкового покрытия (Орабгу II красный 85Р250001)
Компонент Композиция (вес/вес)
Поливиниловый спирт 40, 00
Полиэтиленгликоль 3350 20,20
Тальк 14,80
Диоксид титана 3, 26
Оксид железа красный 20, 01
Оксид железа желтый 1,21
Оксид железа черный 0, 52
Пример 1. Грануляция дарунавира.
1. Грануляция.
Состав с высокой дозировкой, например, состав на основе дарунавира на 800 мг, полученный пропорционально дозе из таблеток на 600 мг, доступных в настоящее время на рынке, не воспринимался как подходящий для применения пациентами из-за его большого размера. Кроме того, прямое прессование состава на 800 мг оказалось невозможным из-за чрезвычайно ограниченных скольжения и способности к
- 6 026587 текучести.
Исследуемые составы показаны в табл. 3.
Таблица 3
Составы, применяемые при проверке технической осуществимости подхода
Ингредиенты А Б с
мг/табл. £ мг/табл. ¢. мг/табл. £
Дарунавир 867,28 69, 38 867,28 72,27 867,28 72,27
мсса - - 287,12 23, 93 - -
НРМС 2910, 15 мПа*с - - - - 24,00 2, 00
Очищенная вода13 - - 1043 мкл - 600 мкл -
ΡΓΟδοΙν НБ90 337,08 26, 97 — 266,72 22,23
Кросполивидон 25,01 2, 00 36, 00 3, 00 36, 00 3, 00
Коллоидный безводный кремнезем 11,38 0, 91 3, 60 0, 30 - -
Стеарат магния 9, 25 0,74 6, 00 0, 50 6, 00 0, 50
Всего 1250 100 1200 100 1200 100
а МСС = Микрокристаллическая целлюлоза (Άνίοβΐ РН101). ь Очищенная вода не содержится в конечном продукте.
Состав А, полученный путем прямого прессования.
Все ингредиенты, за исключением стеарата магния, просеивали через сито на 0,95 мм из нержавеющей стали и перемешивали в течение 10 мин с применением лабораторной планетарной мешалки. На втором этапе перемешивания просеивали стеарат магния и перемешивали в течение 5 мин. Смесь не прессовали из-за плохой текучести (угла естественного откоса).
Состав В, полученный путем влажной грануляции.
Порошки в дисперсной фазе (ΑΡΙ/МСС) просеивали через сито из нержавеющей стали с ячейками сита на 0,95 мм и перемещали в грануляционный стакан гранулятора с псевдоожиженным слоем ОРСО1.
Очищенную воду (без связующего вещества) распыляли на порошкообразную смесь. Условия способа грануляции представлены в таблице ниже.
Таблица 4
Условия грануляции (В)
Перемешивание/ нагревание Грануляция Высушивание
Расход воздуха 63 > 64 мэ/ч 64 < > 112 м3/ч 108 > 65 м3/ч
Интенсивность распыления 13 -> 23 г/мин
Расход распыляемого воздуха 1,0 бар 1,0 бар 1,0 бар
Температура 60°С 45°С 60 > 70°С
воздуха на входе (установленная) (установленная) 60 > 45°С (фактическая) (установленная) 45 < > 77°С (фактическая)
Температура воздуха на выходе 24 > 30°С 29 > 24°С 23 > 38°С
Высушенные гранулы и наполнители диспергирующей фазы просеивали (0,95 мм) и перемешивали в течение 10 мин. На втором этапе просеивали, добавляли и перемешивали в течение 5 мин стеарат магния. После просеивания гранулят тестировали в отношении гранулометрических характеристик и БОИ.
Конечную смесь прессовали при различных усилиях прессования (750^2000 кг) с применением однопуансонного таблеточного пресса. Полученные таблетки (ном. вес 1200 мг, пуансон АС27/42: 20 ммх9,5 мм, радиус 3 мм, продолговатой формы) анализировали в отношении твердости, времени распада и растворения.
Состав С, полученный путем влажной грануляции.
ΑΡΙ просеивали через сито из нержавеющей стали с ячейками сита на 0,95 мм и перемещали в грануляционный стакан гранулятора с псевдоожиженным слоем ОРСО1.
- 7 026587
Связующий раствор (НРМС, 15 сПз, 4% раствор в воде) распыляли на порошкообразную смесь. Условия способа грануляции представлены в таблице ниже.
Таблица 5
Условия грануляции в СРСС1 (С)
Перемешивание/ нагревание Грануляция Высушивание
Расход воздуха 60 м3/ч 60 < > 113 м3/ч 93 > 90 м3/ч
Интенсивность распыления 20 г/мин
Расход распыляемого воздуха 1, 0 бар 1,0 бар 1,0 бар
Температура воздуха на входе 60°С (установленная) 45< >55°С (установленная) 51< >56°С (фактическая) 60°С (установленная) 57< >68°С (фактическая)
Температура воздуха на выходе 24 > 31°С 31 > 24°С 25 > 38°С
Высушенные гранулы и наполнители диспергирующей фазы просеивали (0,95 мм) и перемешивали в течение 10 мин. На втором этапе просеивали, добавляли и перемешивали в течение 5 мин стеарат магния.
Характеристики прессовочных смесей (В и С), присущие таблеткам, показаны в табл. 6. Подход по методу прямого прессования А не применяли из-за недостаточной текучести (высокий угол естественного откоса) смеси. Твердость таблеток измеряли в соответствии с промышленным стандартом.
Таблица 6
Данные прессования и характеристики, присущие таблеткам
В
Усилие пресс. 750 кг 1000 кг 1250 кг 1500 кг 1750 кг 2000 кг
Расход смеси Тенденция к налипанию в бункере
Внешний вид Разрезание таблеток - отсутствие связывания ОК
Твердость - даН ЫЁ1 18,0
Время распада - с ЫЕ 134
с
Усилие пресс. 7 50 кг 1000 кг 1250 кг 1500 кг 1750 кг 2000 кг
Расход смеси Хороший расход (выход из бункера)
Внешний вид ОК (без дефектов)
Твердость - даН 8, 8 11,9 14,6 15, 6 19, 4 19, 0
Время распада _ Л « 2'11 3' 13 6' 18 15'34 21'29 23'23”
1 ΝΕ = не выполнялось.
Подход (С), при котором дарунавир гранулируют только с применением водного связующего раствора НРМС, 15 мПа-с, а материал-заполнитель Ρτοδοίν ΗΌ90 добавляют внегранулярным (т.е. в конечную сухую смесь), обеспечивал улучшенный способ.
2. Типичный состав на основе дарунавира на 800 мг.
Исходя из улучшенного способа, включающего грануляцию, составляли типичную лекарственную форму для перорального применения, содержащую 800 мг эквивалента дарунавира в свободной форме. Качественный и количественный состав такой типичной лекарственной формы для перорального применения представлен в табл. 7.
- 8 026587
Таблица 7
Типичная таблетка дарунавира (ТМС114) на 800 мг
Компонент 800 мг
(мг/таблетка) (вес. %)
Ядро таблетки
Этанолат дарунавира 867,28а 78, 84
Гипромеллоза 2910, 15 мПа*с 13,20 1,20
Очищенная вода 15 330, 00 мкл 0,00
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза0 177,72 16, 16
Кросповидон 33,00 3,00
Коллоидный безводный кремнезем 3, 30 0,30
Стеарат магния 5, 50 0,50
Вес ядра таблетки 1100,00 100,00
Пленочное покрытие
Кирпично-красное порошковое покрытие 44,00 4,00
Очищенная вода & 176,00 мкл 0,00
Общий вес таблетки 1144,00 104,00
Количество этанолата дарунавира, эквивалентное 800 мг дарунавира.
ь Очищенная вода не содержится в конечном продукте. с Коммерчески доступная (Ρτοδοίν ΗΌ90) подвергнутая распылительной сушке смесь, состоящая из 98% (вес./вес.) микрокристаллической целлюлозы и 2% (вес./вес.) коллоидного диоксида кремния, которые в отдельности соответствуют нормативным требованиям.
3. Способ крупного производства согласно настоящему изобретению.
Несколько крупных партий получали согласно нижеприведенным спецификациям.
Получение 4% связующего раствора.
1/3 общего количества очищенной воды нагревали до 75-85°С.
Гипромеллозу 2910, 15 мПа-с, добавляли при перемешивании с помощью мощной вихревой мешалки.
После перемешивания в течение 10-2 0 мин оставшуюся (холодную) очищенную воду добавляли при перемешивании с помощью вихревой мешалки в течение 5-10 мин. Образования пены избегали путем медленного вливания воды по стенке сосуда.
Раствор охлаждали и деаэрировали, пока он не стал прозрачным, и температура была = или <30°С.
В течение 1-2 мин до начала грануляции применяли легкое перемешивание.
Условия влажной грануляции (в грануляторе СРСС-30).
Дарунавир перемещали в грануляционный стакан гранулятора с псевдоожиженным слоем СРСС-30 и предварительно нагревали. Связующий раствор (НРМС, 15 сП, 4% раствор в воде) распыляли на порошкообразную смесь, и напоследок высушивали гранулят. Параметры СРСС-30 с псевдоожиженным слоем, применяемые для партий, гранулированных в целевом, сухом и влажном состояниях, соответственно, перечислены в таблицах ниже.
Таблица 8
Условия грануляции в СРСС-30, целевое состояние, Ό
Предварительное нагревание Грануляция Высушивание
Расход воздуха 500 м3/ч 700 > 950 м3/ч 950 > 700 м-ч/ч
Интенсивность распыления 200 > 250 г/мин
Расход распыляемого воздуха 3,2 бар
Температура воздуха на входе бО’С 50°С 60°С
Температура Зб°С (конечная) 24,3°С 37°С
воздуха на выходе (конечная) (конечная)
- 9 026587
Условия грануляции в СРСС-30, целевое состояние, Е
Таблица 9
Предварительное нагревание Грануляция Высушивание
Расход воздуха 500 м3/ч 7 00 > 950 м-’/ч 950 > 700 м3 /ч
Интенсивность распыления 200 > 250 г/мин
Расход - 3,2 бар -
распыляемого воздуха
Температура 60°С 50°С 65°С
воздуха на входе
Температура 36°С (конечная) 24,9°С 37°С
воздуха на выходе (конечная) (конечная)
Таблица 10
Условия грануляции в СРСС-30, сухое состояние, Р
Предварительное нагревание Грануляция Высушивание
Расход воздуха 500 м3/ч 700 > 800 м3/ч 800 м3/ч
Интенсивность распыления 180 г/мин
Расход распыляемого воздуха 3,2 бар
Температура воздуха на входе 60°С 55°С 65°С
Температура 36°С (конечная) 25, 7°С 37°С
воздуха на выходе (конечная) (конечная)
Таблица 11
Условия грануляции в СРСС-30, влажное состояние, С
Предварительное нагревание Грануляция Высушивание
Расход воздуха 500 м3/ч 750 > 1300 м3 /ч 1050 > 850 м3 /ч
Интенсивность распыления 220 г/мин
Расход распыляемого воздуха 3, 2 бар
Температура воздуха на входе 55’С 45°С 65°С
Температура воздуха 35°С (конечная) 22,6°С 37°С
на выходе (конечная) (конечная)
Условия смешивания и прессования.
Высушенные гранулы просеивали через ручное сито с размером ячейки 0,95 мм и затем перемешивали с наполнителями диспергирующей фазы (просеянными через ручное сито на 0,95 мм) в бункерном смесителе Са11ау в течение 10 мин при 9 об/мин. На втором этапе просеивали, добавляли и перемешивали в течение 5 мин стеарат магния.
Физические характеристики гранулятов и конечных смесей (прессовочных смесей) перечислены в таблицах ниже.
- 10 026587
Физические характеристики гранулята
Таблица 12
ϋ Е целевое сост . Е сухое сост, С влажное сост.
целево е сост.
перед после перед перед перед
просей- просей- просей- просей- просей-
ванием вания ванием ванием ванием
Свободный насыпной объем (мл/г) 2, 16 2,18 2,20 2,24 2, 08
Насыпной объем после уплотнения (мл/г) 1, 98 1,98 1, 99 2,00 1, 91
Коэффициент Хауснера 1, 09 1,10 1, 11 1,12 1, 09
Коэффициент Карра 8, 33 9,17 9, 55 10,71 8, 17
Угол естественного откоса 37°40' ЗЭ’ЗО' 39°40' 44°20' Зб°40'
<550 (мкм) 318 313 302 265 393
584 (мкм) 184 198 196 162 256
ά84/ά50 0, 58 0, 63 0, 65 0, 61 0, 65
Фракция < 75 мкм (¾) 0,4 0,2 0,2 0,2 0,0
Физические характеристики конечной смеси
Таблица 13
Ό целевое сост. формула без аэросила Е целевое сост. конечная формула Е сухое сост. конечная формула С влажное сост. конечная формула
Свободный насыпной объем (мл/г) 2,06 2, 08 2,11 1, 98
Насыпной объем после уплотнения (мл/г) 1,80 1, 84 1,88 1,78
Коэффициент Хауснера 1,14 1, 13 1,12 1, 11
Коэффициент Карра 12, 62 11,54 10, 90 10,10
Угол естественного откоса 43°20' 36°20' (36°50' )1 37°40' 35°40'
<150 (мкм) 318 263 244 332
584 (мкм) 179 146 139 198
(18 4/(150 0,56 0, 55 0,57 0, 60
Фракция <75 мкм (%) 3,9 5,9 6, 8 5,4
Результаты прессования.
Партии конечной смеси прессовали при номинальном весе (1100 мг) при различных усилиях и скоростях прессования в высокоскоростном роторном таблеточном прессе Соийоу тоби1е δ (10-16 пуансонов) с применением демонстрационного пуансона (овальной формы), установленного с размерами 19x9,5 мм.
Полученные таблетки анализировали в отношении веса, твердости, толщины, внешнего вида, времени распада и истираемости. При прессовании отслеживали параметры прессования, включая усилие выталкивания.
- 11 026587
Ядра таблеток, которые прессовали при целевом усилии прессования (13 Н), также покрывали с помощью лабораторного устройства для нанесения покрытия в соответствии с конечным составом композиции (с Орабгу II красным при уровне 4%).
Несмотря на достаточно широкое варьирование применяемых условий грануляции в ОРСО-30 с псевдоожиженным слоем, приемлемые физические характеристики гранулята и конечных смесей достигались во всех случаях (табл. 12 и 13). Как ожидалось, более тонкий и менее плотный гранулят получают при применении термодинамических условий сушилки. Текучесть смеси улучшается при добавлении аэросила [(37°40' по сравнению с 43°20' для партий Е (с аэросилом) и партий Ό (без аэросила), соответственно], что подтверждает функциональные характеристики материала, обеспечивающего скольжение, на основе аэросила. Добавление наполнителей диспергирующей фазы оказывает благоприятный эффект на текучесть материала.
Очень похожие физические характеристики получают для гранулятов из партий Ό и Е, произведенных при (практически) идентичных условиях грануляции, что подтверждает воспроизводимость способа грануляции в псевдоожиженном слое.
При высушивании гранулята до достижения температуры воздуха на выходе, составляющей 37°С, достигаются результаты в узком диапазоне результатов БОЭ в пределах 5,2-6,0% для гранулята и в пределах 5,6-6,1% для конечной смеси, что подтверждает воспроизводимость способа высушивания независимо от применяемых (термодинамических) условий грануляции.
Пример 2. Комбинированный состав дарунавира и 08-9350.
2.1. Получение гранулята дарунавира.
Связующий раствор получали аналогично таковому для формы С, получаемой путем влажной грануляции.
Качественный и количественный состав типичной композиции гранулята дарунавира на 1000 мг, полученной с помощью описанного способа, представлен в табл. 14.
Таблица 14
Качественный и количественный состав гранул дарунавира
Компонент Количество (мг)
Этанолат дарунавира 985,00
Гипромеллова 2910, 15 мПа*с 15, 00
Очищенная вода3 374,79
Всего 1, 000
Удаляется при обработке.
2.2. Лекарственные формы для перорального применения, содержащие дарунавир и 08-9350.
2.2.1. Для покрытых пленкой таблеток для перорального применения, содержащих 800/150 мг экв. дарунавира/08-9350 (I).
1. 14,97 кг высушенных гранул дарунавира просеивали через соответствующее сито вместе с 4,896 кг 08-9350, загруженного в коллоидный диоксид кремния, 2,846 кг силикатированной микрокристаллической целлюлозы, 1,8 97 кг микрокристаллической целлюлозы и 765 г кросповидона.
2. Смесь собирали в подходящий смеситель и перемешивали до однородного состояния.
3. 127,5 г стеарата магния просеивали через соответствующее сито и добавляли к содержимому смесителя.
4. Смешивали до однородного состояния.
5. Прессовали в таблетки на подходящем таблеточном прессе.
2.2.2. Для покрытых пленкой таблеток для перорального применения, содержащих 800/150 мг экв. дарунавира/08-9350 (II).
1. 14,09 кг высушенных гранул дарунавира просеивали через соответствующее сито вместе с 4,608 кг 08-9350, загруженного в коллоидный диоксид кремния, 6,008 кг силикатированной микрокристаллической целлюлозы и 768 г кросповидона.
2. Смесь собирали в подходящий смеситель и перемешивали до однородного состояния.
3. 128 г стеарата магния просеивали через соответствующее сито и добавляли к содержимому смесителя.
4. Смешивали до однородного состояния.
5. Прессовали в таблетки на подходящем таблеточном прессе.
2.3. Нанесение покрытия.
Ядра таблеток переносили в подходящий аппарат для нанесения покрытия, где ядра таблеток нагревали путем подачи теплого воздуха. Затем начинали распыление покрывающей суспензии на таблетки, и покрытые таблетки высушивали в аппарате для нанесения покрытия.
2.4. Результаты.
2.4.1.
Качественный и количественный состав покрытых пленкой таблеток для перорального применения
- 12 026587 на 800/150 мг (I) представлен в табл. 15.
Таблица 15
Качественный и количественный состав покрытых пленкой таблеток для перорального применения на 800/150 мг (I)
Компонент Количество на таблетку (мг)
СЗ-9350, загруженный в коллоидный диоксид кремния 288,00
Гранулы дарунавира 908,6 мг/г 880,48
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза 167,41
Микро кри с т аллич е с к а я целлюлоз а (Сео1нз КС802) 111,61
Кросповидон 45, 00
Стеарат магния3 7,50
Вес ядра таблетки 1500,00
Пленочное покрытие
Белый покрывающий порошок 45, 00
Очищенная вода0 180,00
Общий вес таблетки 1545,00
а Растительного происхождения. ь Удаляется при обработке.
2.4.2.
Качественный и количественный состав покрытых пленкой таблеток для перорального применения на 800/150 мг (II) представлен в табл. 16.
Таблица 16
Качественный и количественный состав покрытых пленкой таблеток для перорального применения на 800/150 мг (II)
Компонент Количество на таблетку (мг)
03-9350, загруженный в кремния коллоидный диоксид 288,00
Гранулы дарунавира 908,6 мг/г 880, 48
Силикатированная микрокристаллическая 375,52
целлюлоза
Кросповидон 48, 00
Стеарат магния3 8, 00
Вес ядра таблетки 1600,00
Пленочное покрытие
Белый покрывающий порошок 48, 00
Очищенная вода0 192,00
Общий вес таблетки 1648,00
а Растительного происхождения. ь Удаляется при обработке.
Как можно наблюдать, добавление микрокристаллической целлюлозы (Кео1и8 КО802) еще больше снижает вес лекарственной формы для перорального применения.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лекарственная форма для перорального применения, содержащая от около 0,4 до 0,6% (вес./вес.) смазывающего вещества, около 3% (вес./вес.) разрыхлителя, от 17 до 20% (вес./вес.) диоксида кремния, в который загружен 08-9350 (кобицистат), соответствующий общему количеству эквивалента 08-9350 в свободной форме, составляющему около 150 мг, и от около 50 до 60% (вес./вес.) гранулята дарунавира, при этом указанный гранулят дарунавира состоит из дарунавира и/или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, гипромеллозы и остаточной воды после грануляции.
  2. 2. Лекарственная форма для перорального применения по п.1, отличающаяся тем, что диоксид кремния, в который загружен 08-9350, представляет собой коллоидный диоксид кремния.
  3. 3. Лекарственная форма для перорального применения по п.1 или 2, отличающаяся тем, что гипро- 13 026587 меллоза представляет собой гипромеллозу 2910, 15 мПа-с.
  4. 4. Лекарственная форма для перорального применения по пп.1, 2 или 3, содержащая около 0,5% (вес./вес.) смазывающего вещества.
  5. 5. Лекарственная форма для перорального применения по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что разрыхлитель представляет собой синтетический гомополимер сшитого Ы-винил-2пирролидона, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
  6. 6. Лекарственная форма для перорального применения по любому из предыдущих пунктов, содержащая около 800 мг эквивалента дарунавира в свободной форме.
  7. 7. Способ получения лекарственной формы для перорального применения по любому из предыдущих пунктов, который включает этапы:
    получение гранулированного дарунавира путем смешивания воды и гипромеллозы, распыления данной первой смеси на дарунавир и/или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в форме порошка и высушивания полученного таким образом гранулята дарунавира;
    получение второй смеси, содержащей диоксид кремния, в который загружен 08-9350, разрыхлитель;
    добавление гранулированного дарунавира во вторую смесь и последующее сухое смешивание; добавление смазывающего вещества и смешивание до однородного состояния; прессование смеси с получением лекарственной формы для перорального применения.
  8. 8. Способ получения лекарственной формы для перорального применения по п.7, где полученную прессованием лекарственную форму для перорального применения покрывают пленкой.
  9. 9. Способ получения лекарственной формы для перорального применения по п.7, отличающийся тем, что диоксид кремния, в который загружен 08-9350, представляет собой коллоидный диоксид кремния.
  10. 10. Применение лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.1-6 для лечения Ηΐν-инфекции.
  11. 11. Способ лечения Ηΐν-инфекции у субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.1-6.
EA201490222A 2011-07-07 2012-07-06 Лекарственная форма для перорального применения на основе даруновира и способ её получения EA026587B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11173067 2011-07-07
PCT/EP2012/063249 WO2013004818A1 (en) 2011-07-07 2012-07-06 Darunavir combination formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490222A1 EA201490222A1 (ru) 2014-04-30
EA026587B1 true EA026587B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=46551505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490222A EA026587B1 (ru) 2011-07-07 2012-07-06 Лекарственная форма для перорального применения на основе даруновира и способ её получения

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20140142070A1 (ru)
EP (1) EP2729130B1 (ru)
JP (1) JP6122427B2 (ru)
KR (1) KR102058097B1 (ru)
CN (1) CN103826616B (ru)
AU (1) AU2012280198B2 (ru)
BR (1) BR112014000290B1 (ru)
CA (1) CA2838659C (ru)
CY (1) CY1121999T1 (ru)
DK (1) DK2729130T3 (ru)
EA (1) EA026587B1 (ru)
ES (1) ES2651212T3 (ru)
HR (1) HRP20171889T1 (ru)
HU (1) HUE035241T2 (ru)
IL (1) IL229933A (ru)
LT (1) LT2729130T (ru)
MX (1) MX343689B (ru)
NO (1) NO2729130T3 (ru)
PL (1) PL2729130T3 (ru)
PT (1) PT2729130T (ru)
RS (1) RS56667B1 (ru)
SI (1) SI2729130T1 (ru)
WO (1) WO2013004818A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014000290B1 (pt) 2011-07-07 2022-05-10 Gilead Sciences, Inc. Forma de dosagem oral de combinação de darunavir, processo para preparação de uma forma de dosagem oral e uso de granulado de darunavir
WO2013130766A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-06 Gilead Sciences, Inc. Spray dried formulations
MY164352A (en) 2012-12-21 2017-12-15 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
TW202220660A (zh) 2015-11-09 2022-06-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療人類免疫缺乏病毒之治療組合物
EP3496710A4 (en) * 2016-08-08 2020-03-18 Hetero Labs Limited TABLET COMPOSITION WITH A HIGH ACTIVE SUBSTANCE LOAD FOR TREATING HIV
US11045423B2 (en) 2016-08-08 2021-06-29 Hetero Labs Limited Anti-retroviral compositions
ES2952878T3 (es) * 2016-08-08 2023-11-06 Hetero Labs Ltd Una composición antirretroviral multiclase
US20180085387A1 (en) * 2016-09-27 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
CA3070713A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Compositions comprising darunavir, cobicistat, emtricitabine and tenofovir alafenamide for use in the treatment of hiv
US20200101093A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of Treating and Preventing Neuropsychiatric and/or Neurocognitive Complications in Patients Infected with HIV
US20210290590A1 (en) 2020-03-13 2021-09-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of treating subjects infected with hiv

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009081174A2 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Cipla Limited Anti - retroviral combination
WO2009135179A2 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Gilead Sciences, Inc. The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
WO2010091197A2 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 Gilead Sciences, Inc. Tablets for combination therapy
WO2011048604A2 (en) * 2009-09-17 2011-04-28 Matrix Laboratories Limited An improved process for the preparation of darunavir

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DK0715618T3 (da) 1993-08-24 1999-08-23 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
EP2336134B1 (en) 1998-06-23 2016-08-31 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Fitness assay and methods for reducing resistance of HIV to therapy
TWI286476B (en) 2001-12-12 2007-09-11 Tibotec Pharm Ltd Combination of cytochrome P450 dependent protease inhibitors
ES2728735T3 (es) 2002-05-16 2019-10-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa del HIV
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
MX2008015365A (es) 2006-05-30 2008-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de piridil amida sustituidos como moduladores del receptor h3 de la histamina.
US20080039428A1 (en) * 2006-06-29 2008-02-14 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Antiretroviral combination therapy
BRPI0714055B8 (pt) 2006-07-07 2021-05-25 Gilead Sciences Inc compostos moduladores de propriedades farmacocinéticas de terapêuticos, composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos e usos dos mesmo
MX2009004439A (es) * 2006-10-25 2009-05-11 Mcneil Ppc Inc Composicion de ibuprofeno.
AU2008218186C1 (en) 2007-02-23 2014-07-17 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
WO2009000853A2 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Combination formulations comprising darunavir and etravirine
AR069539A1 (es) * 2007-07-25 2010-02-03 Tibotec Pharm Ltd Avances respecto de las formulaciones de comprimidos contra el vih
KR101546712B1 (ko) 2007-11-20 2015-08-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물
WO2011141921A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Hetero Research Foundation Darunavir compositions
CN103841962B (zh) 2011-07-07 2016-08-17 爱尔兰詹森科学公司 地瑞纳韦配制品
BR112014000290B1 (pt) 2011-07-07 2022-05-10 Gilead Sciences, Inc. Forma de dosagem oral de combinação de darunavir, processo para preparação de uma forma de dosagem oral e uso de granulado de darunavir
WO2013115916A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising gs-7340 and cobicistat for use in the treatment of viral infections
US20170348334A1 (en) 2015-01-03 2017-12-07 Mylan Laboratories Limited Processes for the preparation of amorphous tenofovir alafenamide hemifumarate and a premix thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009081174A2 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Cipla Limited Anti - retroviral combination
WO2009135179A2 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Gilead Sciences, Inc. The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
WO2010091197A2 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 Gilead Sciences, Inc. Tablets for combination therapy
WO2011048604A2 (en) * 2009-09-17 2011-04-28 Matrix Laboratories Limited An improved process for the preparation of darunavir

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WENSING, A.M.J. ; VAN MAARSEVEEN, N.M. ; NIJHUIS, M.: "Fifteen years of HIV Protease Inhibitors: raising the barrier to resistance", ANTIVIRAL RESEARCH, ELSEVIER BV, NL, vol. 85, no. 1, 1 January 2010 (2010-01-01), NL, pages 59 - 74, XP026835804, ISSN: 0166-3542 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013004818A1 (en) 2013-01-10
CN103826616B (zh) 2016-08-10
AU2012280198A1 (en) 2014-01-09
RS56667B1 (sr) 2018-03-30
IL229933A (en) 2017-09-28
DK2729130T3 (en) 2017-12-11
KR102058097B1 (ko) 2019-12-20
KR20140068845A (ko) 2014-06-09
EP2729130B1 (en) 2017-09-06
EA201490222A1 (ru) 2014-04-30
BR112014000290A2 (pt) 2017-02-07
EP2729130A1 (en) 2014-05-14
HRP20171889T1 (hr) 2018-01-12
BR112014000290B1 (pt) 2022-05-10
CA2838659A1 (en) 2013-01-10
AU2012280198A8 (en) 2014-01-16
CY1121999T1 (el) 2020-07-31
HUE035241T2 (en) 2018-05-02
CA2838659C (en) 2020-02-18
LT2729130T (lt) 2018-01-10
US20140142070A1 (en) 2014-05-22
CN103826616A (zh) 2014-05-28
PL2729130T3 (pl) 2018-02-28
US11654150B2 (en) 2023-05-23
JP2014520787A (ja) 2014-08-25
MX2013015199A (es) 2014-09-01
MX343689B (es) 2016-11-16
ES2651212T3 (es) 2018-01-25
NO2729130T3 (ru) 2018-02-03
SI2729130T1 (en) 2018-03-30
AU2012280198B2 (en) 2016-12-22
US20230302024A1 (en) 2023-09-28
JP6122427B2 (ja) 2017-04-26
PT2729130T (pt) 2017-12-13
US20200093840A1 (en) 2020-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026587B1 (ru) Лекарственная форма для перорального применения на основе даруновира и способ её получения
EA026588B1 (ru) Составы на основе дарунавира
AU2019204689A1 (en) Solid dosage forms of palbociclib
EA025852B1 (ru) ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИЛПИВИРИН HCl И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ
TWI721938B (zh) 醫藥劑型
WO2012107090A1 (en) Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant
WO2012107092A1 (en) Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin