EA026588B1

EA026588B1 - Составы на основе дарунавира

Info

Publication number: EA026588B1
Application number: EA201490223A
Authority: EA
Inventors: Юрбен Альфонс К. Делаэт; Филип Эрна Х. Хейнс; Эген Мария Йозеф Янс
Original assignee: Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date: 2011-07-07
Filing date: 2012-07-06
Publication date: 2017-04-28
Also published as: HRP20161340T1; HUE030341T2; US20160113949A1; DK2729128T3; CN103841962A; IL229700B; CN103841962B; WO2013004816A1; ES2598823T3; US20210244749A1; MX2013015196A; CA2837539C; AU2012280277A1; PT2729128T; RS55236B1; PL2729128T3; SMT201600380B; KR101817991B1; MX341976B; CA2837539A1

Abstract

Изобретение относится к грануляту дарунавира, состоящему из дарунавира или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, гипромеллозы и остаточной воды после грануляции. Изобретение также относится к лекарственной форме для перорального применения, содержащей от около 0,4 до 0,6 вес.% смазывающего вещества, от около 2 до 4 вес.% разрыхлителя, микрокристаллическую целлюлозу и от около 50 до 90 вес.% гранулята дарунавира. Изобретение также относится к способу получения и применения данной лекарственной формы для лечения HIV-инфекции. Изобретение обеспечивает более высокий процент загрузки дарунавира в лекарственную форму и уменьшение количества принимаемых единиц дозирования.

Description

Изобретение относится к твердым лекарственным формам для перорального применения ингибитора Ηΐν дарунавира и к комбинированным составам на его основе.

Предпосылки изобретения

Лечение инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицита человека (Ηΐν), известной в качестве причины синдрома приобретенного иммунодефицита (ΑΐΌ8), остается главной медицинской проблемой. Ηΐν способен избегать давления иммунной системы, адаптироваться к различным типам клеток и условиям роста, а также развивать устойчивость в отношении доступных в настоящее время средств лекарственной терапии. Последние включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚ.ΤΙ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΙΚ.ΤΙ), ингибиторы Ηΐν-протеазы (Ρΐ) и более поздние ингибиторы слияния.

При применении каждого из этих лекарственных средств в отдельности, несмотря на их эффективность при подавлении Ηΐν, сталкиваются с появлением устойчивых мутантов. Это приводит к введению в применение комбинированной терапии с помощью нескольких средств против ΗΙν, обычно обладающих разными профилями активности. В частности, введение в применение ΗΑΑΤ (высокоактивной антиретровирусной терапии) приводит в результате к заметному улучшению терапии против ΗΙν, что приводит к значительному снижению заболеваемости и смертности, ассоциированных с ΗΙν. В современных руководствах по антиретровирусной терапии рекомендуется такой режим тройной комбинированной терапии даже на начальном этапе лечения. Однако ни одно из доступных в настоящее время средств лекарственной терапии не способно полностью уничтожить Ηΐν. Даже при ΗΑΑΤ могут столкнуться с возникновением устойчивости, часто из-за несоблюдения режима и непостоянства антиретровирусной терапии. В таких случаях ΗΑΑΤ можно снова сделать эффективной путем замены одного из ее компонентов другим таковым из другого класса. При правильном применении лечение с помощью комбинаций ΗΑΑΤ может подавить вирус на несколько лет, вплоть до нескольких десятилетий, до уровня, когда он больше не сможет вызывать вспышек ΑΙΌ8.

По причине фармакокинетических свойств и необходимости поддерживать уровни в плазме крови выше минимального уровня, для применяемых в настоящее время лекарственных средств против Ηΐν требуется частое введение относительно высоких доз. Число и/или объем лекарственных форм, которые необходимо ввести, обычно называют количеством принимаемых единиц дозирования. Большое количество принимаемых единиц дозирования нежелательно по многим причинам, таким как частота приема, зачастую сочетающаяся с неудобством, заключающимся в необходимости глотания большого количества лекарственных форм, а также необходимость хранения и транспортировки большого количества или объема пилюль. Большое количество принимаемых единиц дозирования повышает риск того, что пациенты не будут принимать их полную дозу и в связи с этим будут не в состоянии соблюдать предписанный режим приема лекарственных средств. Помимо снижения эффективности лечения, это также приводит к появлению устойчивости к вирусам. Проблемы, связанные с большим количеством принимаемых единиц дозирования, возрастают, когда пациент должен принимать комбинацию различных средств против Ηΐν или средств в комбинации с так называемым бустером для улучшения фармакокинетических свойств.

Обеспечение лекарственных форм с высокой дозировкой, которые имеют относительно небольшой размер, способствует удобству приема и, следовательно, также помогает преодолеть проблемы, связанные с количеством принимаемых единиц дозирования.

Таким образом, было бы желательно обеспечить терапию с применением ингибитора Ηΐν, с помощью которой снижают количество принимаемых единиц дозирования в том смысле, что она включает введение лекарственных форм практически применимого размера и, дополнительно, не требует частого введения дозы.

Один класс лекарственных средств против Ηΐν, который применяют при ΗΑΑΤ, является классом Ρΐ, среди которых присутствует дарунавир (ΤΜΟ114), одобренный в США, ЕС и ряде других стран, а также доступный под торговым наименованием Ргс/Ма™. Дарунавир, доступный в настоящее время на рынке в форме моноэтанолата дарунавира, имеет следующее химическое название: моноэтанолат (3К,3а8,6аК)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-илового сложного эфира [(18,2К)-3-[[(4-аминофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты. Его молекулярной формулой является ί'.'₂-Η₃<Ν₃,ϋ-8·ί'.'₂Η₅ΟΗ. он имеет молекулярный вес, равный 593,73, и следующую химическую структуру:

- 1 026588

Дарунавир, а также способы его получения раскрыты в ЕР 715618, \УО 99/67417, И8 6248775, а также в Вюотдаше апй СНетЩгу ЬеИегк, νοί. 8, р. 687-690, 1998, Ро1еп1 Ηΐν рго1еаке шЫЪНотк шеотрога!1пд ЫдН-аГйпИу Р₂-Ндапйк апй (К) (Нуйгохуе1Ьу1ат1по)5и1Гопат1йе 15о51еге, все из которых включены в данный документ посредством ссылки.

Улучшенные комбинированные составы на основе дарунавира с фармакокинетическими бустерами, например, ингибиторами цитохрома Р450, раскрыты в \УО 03/049746.

Поскольку лекарственные формы дарунавира с высокой дозировкой неизбежно имеют большой размер, лекарственные формы с более высокой дозировкой или комбинированные таковые будут иметь размер, который превышает барьер удобства. Для того чтобы снизить количество принимаемых единиц дозирования, было бы желательно получить лекарственную форму с повышенным вес.% дарунавира в лекарственной форме. Это будет способствовать либо получению таблетки с более высокой дозировкой, либо уменьшению размера таблеток с имеющейся дозировкой. Было бы дополнительно желательно объединить дарунавир, особенно дарунавир в высоких дозировках, с фармакокинетическим бустером, например, ритонавиром, в одной лекарственной форме.

Таблетка дарунавира, содержащая 600 мг активного ингредиента и имеющая общий вес 1250 мг на таблетку, раскрыта в \УО 2009/013356. Лекарственные формы для перорального применения формируют с помощью прямого прессования ингредиентов.

Составы на основе дарунавира с высокими дозировками, полученные пропорционально дозе из таблеток на 600 мг, доступных в настоящее время на рынке, не были признаны желательными для применения пациентами из-за их больших размеров.

Кроме того, способ прямого прессования приводит к худшим результатам при повышении процентного содержания дарунавира в составе. Худшие результаты получаются из-за ограниченных скольжения и способности к текучести такого состава. Это также происходит, когда в состав добавляют другие активные вещества.

Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении того, что высокому вес. % загрузки дарунавира в лекарственной форме способствует грануляция дарунавира перед составлением.

Грануляция дарунавира согласно настоящему изобретению, таким образом, способствует высокой загрузке дарунавира в единичной лекарственной форме (> 80% (вес./вес.)) или комбинации дарунавира с другими активными ингредиентами, а также еще и приемлемому размеру лекарственной формы.

Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает терапию против Ηΐν, включающую введение лекарственных форм дарунавира приемлемого размера, возможно в виде комбинированного состава, в связи с чем требуется менее частое введение дозы. Следовательно, лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением являются благоприятными в отношении количества принимаемых единиц дозирования и соблюдения режима приема лекарственного средства пациентом.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции гранулята дарунавира, состоящей из дарунавира или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, гипромеллозы и какой-либо остаточной воды после грануляции.

Предпочтительно дарунавир присутствует в форме его этанолата, а гипромеллоза является гипромеллозой 2910, 15 мПа-с.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального применения, содержащей от около 0,4 до 0,6% (вес./вес.) смазывающего вещества, от около 2 до 4% (вес./вес.) разрыхлителя, микрокристаллическую целлюлозу и от около 50 до 90% (вес./вес.) гранулята дарунавира по п.1 или 2 формулы изобретения, при этом ядро необязательно покрыто пленочным покрытием.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения лекарственной формы для перорального применения согласно настоящему изобретению, включающий этапы:

получение гранулированного дарунавира путем смешивания воды и гипромеллозы, распыления данной первой смеси на дарунавир или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в форме порошка и высушивания полученного таким образом гранулята дарунавира;

получение второй смеси, содержащей микрокристаллическую целлюлозу и разрыхлитель;

- 2 026588 добавление гранулированного дарунавира в смесь и последующее сухое смешивание;

добавление смазывающего вещества и смешивание до однородного состояния;

прессование смеси с получением лекарственной формы для перорального применения, при этом указанная лекарственная форма для перорального применения затем необязательно покрывается пленкой.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального применения согласно настоящему изобретению для применения в медицине, более конкретно, для применения при лечении Н1У-инфекций.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения Ηΐν-инфекции у субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества лекарственной формы для перорального применения согласно настоящему изобретению.

Описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает лекарственную форму для перорального применения дарунавира, необязательно содержащую другие активные ингредиенты, которая производится с применением гранулята дарунавира.

За счет применения данного гранулята весовое процентное содержание дарунавира в лекарственной форме может быть увеличено с получением, таким образом, лекарственных форм для перорального применения с высокой дозировкой эквивалента дарунавира в свободной форме (например, 800 мг). Дополнительно, размер и вес имеющихся лекарственных форм (например, 400 или 600 мг) могут быть снижены на около 25%.

Преимущественно, твердые лекарственные формы для перорального применения необязательно могут содержать дополнительные активные ингредиенты, такие как фармакокинетические бустеры, например, ритонавир, и по-прежнему иметь приемлемый размер. Размер лекарственных форм согласно настоящему изобретению, т.е. общий вес лекарственных форм, должен быть ниже предела удобства, который находится ниже размера, при котором ряд пациентов начинает испытывать трудности при приеме лекарственной формы.

Лекарственные формы для перорального применения согласно настоящему изобретению предпочтительно являются таблетками.

Применяемое в данном документе выражение дарунавир означает включающее его основную форму, какую-либо его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, а также какой-либо его фармацевтически приемлемый сольват.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения, как указано в данном документе выше, представляют собой терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты, которые способен образовывать дарунавир. В одном варианте осуществления выражение дарунавир означает включающее основную форму, а также какой-либо его фармацевтически приемлемый сольват.

Выражение фармацевтически приемлемый сольват включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые может образовывать дарунавир. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты, например, метанолаты, этанолаты и пропанолаты, и т.п.

Определенные сольваты представляют собой этанолаты, например моноэтанолаты.

Применяемое в данном документе выражение эквивалент в свободной форме относится к такому количеству дарунавира, присутствующему либо в свободной форме (или основной форме), либо в виде соли или сольвата, которое соответствует заданному количеству дарунавира в свободной форме. Например, 650 мг моноэтанолата дарунавира соответствует 600 мг эквивалента дарунавира в свободной форме.

Что касается применения взрослыми, можно применять активные ингредиенты в больших количествах. В таком случае лекарственные формы согласно настоящему изобретению содержат от около 500 до около 900 мг, в частности, от около 600 мг до около 800 мг, например, около 800 мг эквивалента дарунавира в свободной форме на единицу лекарственной формы.

Дарунавир в лекарственных формах согласно настоящему изобретению добавляют в ходе способа составления в форме композиции гранулята дарунавира, состоящей из дарунавира или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, гипромеллозы и какой-либо остаточной воды после грануляции.

Предпочтительно, дарунавир присутствует в форме его этанолата, а гипромеллоза представляет собой гипромеллозу 2910, 15 мПа-с.

Количество дарунавира в композиции гранулята может находиться в диапазоне от около 95 до около 100%, в частности, от около 97 до около 99, 9% или от около 98 до около 99% по весу относительно общего веса композиции гранулята, содержащей дарунавир и гипромеллозу 2910, 15 мПа-с. Композиция гранулята может дополнительно содержать остаточную воду, которая не полностью удалена в ходе обработки.

Средний размер частиц гранулята составляет от 100 до 500 мкм, более предпочтительно от 150 до 400 мкм и еще более предпочтительно около 300 мкм.

Применяемое в данном документе выражение средний размер частиц имеет общепринятое значение, известное специалисту в данной области, и его можно измерять с помощью известных в данной об- 3 026588 ласти техники методик измерения размера частиц, таких как, например, седиментационное проточное фракционирование в силовом поле, фотон-корреляционная спектроскопия, лазерная дифракция или центрифугирование на дисковой центрифуге. Средние размеры частиц, упоминаемые в данном документе, могут быть связаны с распределением частиц по весу. В таком случае под средним размером частиц, составляющим около 150 мкм подразумевается, что по меньшей мере 50% веса частиц имеет размер частиц менее среднего значения 50 мкм, и это же относится к другим указанным размерам частиц. Аналогично, средние размеры частиц могут быть связаны с распределением частиц по объему, но обычно это будет приводить в результате к тем же или примерно тем же значениям среднего эффективного размера частиц.

Грануляцию дарунавира предпочтительно проводят в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Предпочтительно, дарунавир гранулируют с применением гипромеллозы. Более предпочтительно, применяют гипромеллозу 2910, 15 мПа-с. Согласно настоящему изобретению дарунавир гранулируют без какого-либо заполнителя или других наполнителей перед составлением ядра таблетки.

Предпочтительно, лекарственные формы для перорального применения согласно настоящему изобретению будут содержать один или несколько других активных ингредиентов. Активный ингредиент представляет собой соединение с фармакокинетическим или фармакологическим эффектом. Неограничивающими примерами таких активных соединений являются ингибиторы цитохрома Р₄₅₀ или ингибиторы Ηΐν. Последние предпочтительно включают ингибиторы Ηΐν других классов, в частности, ΝΚΤΙ или ΝΝΚΤΙ, а также ингибитор слияния. Ингибиторы Ηΐν, которые можно вводить совместно, предпочтительно являются применяемыми в комбинациях ΗΑΑΤ.

Предпочтительно, лекарственные формы для перорального применения согласно настоящему изобретению будут содержать фармакокинетический бустер, такой как ингибитор цитохрома Р₄₅₀. Подходящие примеры таких бустеров выбраны из группы, содержащей ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ампренавир, лопинавир, лазинавир, палинавир, телинавир, типранавир, мозенавир, атазанавир, а также их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Более конкретно, указанный ингибитор может быть выбран из группы, содержащей ритонавир, ампренавир, нелфинавир или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Лекарственные формы для перорального применения согласно настоящему изобретению будут предпочтительно содержать фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Такие неактивные ингредиенты, в том числе связующие вещества, наполнители, разрыхлители, вещества, обеспечивающие скольжение, и смазывающие вещества, добавляют, чтобы помочь сохранить таблетку целой и придать ей прочность.

Можно применять широкое разнообразие связующих веществ, некоторые распространенные из них включают лактозу, двухосновный фосфат кальция, сахарозу, кукурузный (маисовый) крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и модифицированную целлюлозу (например, гидроксиметилцеллюлозу). Другими такими материалами являются диоксид кремния, диоксид титана, глинозем, тальк, каолин, порошкообразная целлюлоза, а также растворимые материалы, такие как маннит, мочевина, сахароза, лактоза, декстроза, хлорид натрия и сорбит. Такие средства могут иногда также называться заполнителями.

Микрокристаллическая целлюлоза, которую можно применять, включает ряд продуктов Ανίεβΐ™, доступных от ЕМС ВюРо1утет, в частности, Ανίοοί ΡΗ 105® (20 мкм), Ανίοοί ΡΗ 101® (50 мкм), Ανίοοί ΡΗ 301® (50 мкм);

продукты на основе микрокристаллической целлюлозы, доступные от Ж8 Рйатша, в частности, VIуарит® 105 (20 мкм), νίνηριίΓ® 101 (50 мкм), Етсосе1® 8Р 15 (15 мкм), Етсосе1® 50М 105 (50 мкм), Ргоδοϊν® 8МСС 50 (50 мкм);

продукты на основе микрокристаллической целлюлозы, доступные от ΌΜν, в частности, РЬаттасе1®105 (20 мкм), Рйаттасе1®101 (50 мкм);

продукты на основе микрокристаллической целлюлозы, доступные от В1аиует, в частности, ТаЬи1о§е (М1стосе1)®101 (50 мкм), ТаЬи1о§е (М1стосе1)®103 (50 мкм);

продукты на основе микрокристаллической целлюлозы, доступные от ΑδаЫ Ка8е1 Сотротайои, такие как Сео1и5® Р11-1Э01Р (20 мкм), Сео1и5® Р^Ш (50 мкм), Сео1и5® Р^301 (50 мкм), Сео1и5® КС-802 (50 мкм).

Особенно предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза Сео1и8® КС-802 со средним размером частиц (50 мкм). Дополнительными характеристиками Сео1и8® КС-802 являются насыпная плотность, составляющая около 0,2 (г/см³), и угол естественного откоса, составляющий около 49°.

Средний размер частиц микрокристаллической целлюлозы может находиться в диапазоне от 5 мкм до 60 мкм, в частности, от 10 мкм до 50 мкм, например, составлять около 20 мкм.

Помимо наличия любого из вышеуказанных ингредиентов, состав в форме таблеток согласно настоящему изобретению содержит смазывающее вещество. Этим обеспечивается состав, с помощью которого возможно избежать производственных проблем, таких как слипание таблеток, когда фармацевтический продукт в виде смеси прессуют в таблетки.

- 4 026588

Смазывающее вещество предпочтительно представляет собой стеарат магния, и он, как правило, присутствует в количестве от 0,4 до 0,6% (вес./вес.), в частности, около 0,5% (вес./вес.).

Состав в форме таблеток также содержит разрыхлитель для способствования распаду и растворению состава при введении пациентам. Предпочтительный разрыхлитель представляет собой кросповидон, а именно синтетический гомополимер сшитого Ы-винил-2-пирролидона, коммерчески доступный как полипласдон ХЬ-10, и он предпочтительно находится в количестве от 1 до 4% (вес./вес.), в частности, около 3% (вес./вес.). Другие разрыхлители, которые можно применять, включают кроскармеллозу натрия (натриевую соль поперечно сшитой карбоксиметилцеллюлозы), коммерчески доступную как акдизол.

Вышеприведенные составы в форме таблеток можно применять для изготовления ядер таблеток традиционным способом, например, путем первоначального сухого смешивания ингредиентов, которые предпочтительно были просеяны. Затем к смеси, полученной путем сухого смешивания, добавляют смазывающее вещество для конечного сухого смешивания ядер таблеток в виде общей смеси, которую затем прессуют в таблетки с желаемым размером и весом.

Для исправления вкуса и из соображений внешнего вида ядра таблеток согласно настоящему изобретению, как правило, обеспечивают пленочным покрытием, например, пленочным покрытием Орабгу, которое, как правило, применяют в количестве около 4% (вес./вес.) на основе ядра таблетки. Для того чтобы различать таблетки по силе действия, в пленочном покрытии можно применять различные красители.

Покрытие может быть нанесено на ядро в покрывающей суспензии, например, в очищенной воде, с последующим высушиванием покрытых ядер.

Введение лекарственной формы согласно настоящему изобретению может быть достаточным для лечения Ηΐν-инфекции, хотя может быть рекомендованным ее совместное введение с другими ингибиторами Ηΐν. Последние предпочтительно включают ингибиторы Ηΐν других классов, в частности, ΝΚΤΐ или ΝΝΚΤΐ, но также можно добавлять ингибитор слияния. Ингибиторы Ηΐν, которые можно вводить совместно, предпочтительно являются применяемыми в комбинациях ΗΑΑΤ.

В некоторых случаях лечение Ηΐν-инфекции может быть ограничено только лекарственной формой согласно настоящему изобретению без совместного введения дополнительных ингибиторов Ηΐν. Этот вариант можно рекомендовать, например, если вирусная нагрузка является относительно низкой, например, если вирусная нагрузка (выраженная как число копий вирусной РНК в установленном объеме сыворотки крови) составляет менее, чем около 200 копий/мл, в частности, менее, чем около 100 копий/мл, более конкретно, менее, чем 50 копий/мл, а именно ниже предела обнаружения вируса. Данный тип монотерапии можно применять после начального этапа лечения с помощью комбинации лекарственных средств против Ηΐν, например, любой из комбинаций ΗΑΑΤ, в течение определенного периода времени, пока вирусная нагрузка в плазме крови не достигнет вышеуказанного низкого уровня вируса.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к применению лекарственной формы согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для поддерживающей терапии субъекта, инфицированного Ηΐν. Настоящее изобретение также относится к применению лекарственной формы согласно настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для лечения субъекта, инфицированного Ηΐν, где лекарственную форму объединяют с двумя различными ΝΚΤΐ или ΝΝΚΤΐ.

Применяемое в данном документе выражение лечение Ηΐν-инфекции относится к ситуации, в которой лечат субъекта, инфицированного Ηΐν. Выражение субъект относится, в частности, к человеку.

Дозы дарунавира и необязательных других активных соединений в лекарственных формах согласно настоящему изобретению выбраны таким образом, чтобы поддерживать концентрацию дарунавира в плазме крови выше минимального уровня в плазме крови между двумя введениями. Выражение минимальный уровень в плазме крови в данном случае относится к наиболее низкому эффективному уровню в плазме крови, причем последний является таким уровнем активного вещества в плазме крови, который обеспечивает эффективное лечение Ηΐν. Уровни соединений против Ηΐν в плазме крови следует поддерживать выше их пороговых уровней в плазме крови, поскольку при более низких уровнях лекарственные средства могут больше не быть эффективными, что тем самым увеличивает риск возникновения мутаций.

Лекарственные формы согласно настоящему изобретению обеспечивают эффективное лечение Ηΐν-инфекции в том отношении, что вирусная нагрузка уменьшается, и при этом сохраняется подавление репликации вируса. Ограниченное число введений лекарственного средства способствует соблюдению пациентами режима назначенной терапии.

Применяемое в данном документе слово практически не исключает совершенно, например, композиция, которая практически не содержит Υ, может совершенно не содержать Υ. При необходимости слово практически может быть опущено в определении настоящего изобретения. Подразумевается, что выражение около в связи с числовым значением имеет его обычное значение в отношении числового значения. При необходимости слово около можно заменять числовым значением ±10%, или ±5%, или ±2%, или ±1%.

- 5 026588

Все документы, упоминаемые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте.

Примеры

Общая информация.

Наполнители, применяемые в примерах, перечислены в табл. 1.

Таблица 1

Наполнители

Наполнитель	Н аиме но вание
РРОЗОЬУ® ЗМСС НЦ90	НЦ90
Гипромеллоза 2910, 15 мПа^с	Ме5Ьосе1 Е15БУ ргепПшп
Коллоидный безводный кремнезем*	СаЬ-О-ЗП М5Р^Ь
Кросповидон	Полипласдон XI,-10
Стеарат магния	Уеде1;а1, тип 5712
Кирпично-красное порошковое	Орайгу II кирпично-красный
покрытие	85Р250001

^а Коллоидный безводный кремнезем иначе известен как коллоидный диоксид кремния.

^ь Альтернативой является ЛсгозП 200 от Эсдизза.

Пленочное покрытие в сочетании с тиснением и различиями в размере таблеток помогает при установлении различий между таблетками по силе действия. Вторичной функцией покрытия пленкой является исправление вкуса.

Наполнители, применяемые в Орабгу II красном 85Р250001, перечислены в табл. 2.

Таблица 2

Композиция кирпично-красного порошкового покрытия (Орабгу II красный 85Р250001) Компонент Композиция (вес/вес)

Поливиниловый спирт	40, 00
Полиэтиленгликоль 3350	20,20
Тальк	14,80
Диоксид титана	3, 26
Оксид железа красный	20, 01
Оксид железа желтый	1, 21
Оксид железа черный	0, 52

Пример 1. Грануляция дарунавира.

1. Грануляция.

Состав с высокой дозировкой, например, состав на основе дарунавира на 800 мг, полученный пропорционально дозе из таблеток на 600 мг, доступных в настоящее время на рынке, не воспринимался как подходящий для применения пациентами из-за его большого размера. Кроме того, прямое прессование состава на 800 мг оказалось невозможным из-за чрезвычайно ограниченных скольжения и способности к текучести.

Исследуемые составы показаны в табл. 3.

- 6 026588

Таблица 3

Составы, применяемые при проверке технической осуществимости подхода

Ингредиенты	А	В	С
	мг/табл.	9-	мг/табл.	9-	мг/табл.
Дарунавир	867,28	69, 38	867, 28	72,27	867,28	72,27
мсс^а	—	—	287,12	23,93	—	—
НРМС 2910, 15 мПа* с	—	—	—	—	24,00	2, 00
Очищенная вода^ь	—	—	1043 мкл	—	600 мкл	—
Ргозо1у Ηϋ90	337,08	26, 97	—		266,72	22,23
Кросполивидон	25, 01	2,00	36, 00	3, 00	36, 00	3, 00
Коллоидный
безводный	11,38	0, 91	3, 60	0, 30	—	—
кремнезем
Стеарат магния	9, 25	0, 74	6, 00	0, 50	6, 00	0, 50
Всего	1250	100	1200	100	1200	100

^а МСС = Микрокристаллическая целлюлоза (Лу1ее1 РН101). ^ь Очищенная вода не содержится в конечном продукте.

Состав А, полученный путем прямого прессования. Все ингредиенты, за исключением стеарата магния, просеивали через сито на 0,95 мм из нержавеющей стали и перемешивали в течение 10 мин с применением лабораторной планетарной мешалки. На втором этапе перемешивания просеивали стеарат магния и перемешивали в течение 5 мин. Смесь не прессовали из-за плохой текучести (угла естественного откоса).

Состав В, полученный путем влажной грануляции. Порошки в дисперсной фазе (ΑΡΙ/МСС) просеивали через сито из нержавеющей стали с ячейками сита на 0,95 мм и перемещали в грануляционный стакан гранулятора с псевдоожиженным слоем СРСС1.

Очищенную воду (без связующего вещества) распыляли на порошкообразную смесь. Условия способа грануляции представлены в таблице ниже.

Таблица 4

Условия грануляции (В)

	Перемешивание/ нагревание	Грануляция	Высушивание
Расход воздуха	63 > 64 м³/ч	64 < > 112 м³/ч	108 > 65 м³/ч
Интенсивность	-	13 -> 23 г/мин.	-
распыления
Расход	1, 0 бар	1,0 бар	1, 0 бар
распыляемого
воздуха
Температура	60°С	45°С	60 >7 0°С
воздуха на	(установленная)	(установленная)	(установленная
входе		60 > 45°С	45< >77°С
		(фактическая)	(фактическая)
Температура	24 > 30°С	2 9 > 2 4°С	23 > 38°С
воздуха на

выходе

Высушенные гранулы и наполнители диспергирующей фазы просеивали (0,95 мм) и перемешивали в течение 10 мин. На втором этапе просеивали, добавляли и перемешивали в течение 5 мин стеарат магния. После просеивания гранулят тестировали в отношении гранулометрических характеристик и Ь-ОЭ.

Конечную смесь прессовали при различных усилиях прессования (750^2000 кг) с применением однопуансонного таблеточного пресса. Полученные таблетки (ном. вес 1200 мг, пуансон АС27/42: 20 ммх9,5 мм, радиус 3 мм, продолговатой формы) анализировали в отношении твердости, времени распада и растворения.

Состав С, полученный путем влажной грануляции.

ΑΡΙ просеивали через сито из нержавеющей стали с ячейками сита на 0,95 мм и перемещали в гра- 7 026588 нуляционный стакан гранулятора с псевдоожиженным слоем СРСС1.

Связующий раствор (НРМС, 15 сП, 4% раствор в воде) распыляли на порошкообразную смесь. Условия способа грануляции представлены в таблице ниже.

Таблица 5

Условия грануляции в ОРСО1 (С)

	Перемешивание/ нагревание	Грануляция	Высушив ание
Расход воздуха	60 м’/ч	60 < > 113 м³/ч	93 > 90 м³/ч
Интенсивность	-	20 г/мин.	-
распыления
Расход	1, 0 бар	1,0 бар	1, 0 бар
распыляемого
воздуха
Температура	60°С	45< >55°С	60°С
воздуха на	(установленная)	(установленная)	(установленная
входе		51< >56°С	57< >68°С
		(фактическая)	(фактическая)
Температура	24 > 31°С	31 > 24°С	25 > 38°С

воздуха на выходе

Высушенные гранулы и наполнители диспергирующей фазы просеивали (0,95 мм) и перемешивали в течение 10 мин. На втором этапе просеивали, добавляли и перемешивали в течение 5 мин стеарат магния.

Характеристики прессовочных смесей (В и С), присущие таблеткам, показаны в табл. 6. Подход по методу прямого прессования А не применяли из-за недостаточной текучести (высокий угол естественного откоса) смеси. Твердость таблеток измеряли в соответствии с промышленным стандартом.

Таблица 6

Данные прессования и характеристики, присущие таблеткам

	в
Усилие пресс.	750 кг 1000 кг 1250 кг 1500 кг	1750 кг 2000 кг

Расход	Тенденция к налипанию в бункере
смеси
Внешний вид	Разрезание таблеток - отсутствие связывания	ОК
Твердость - даН	ΝΕ¹	18, 0
Время распада - с	ΝΕ	134

	с
Усилие пресс.	750 кг 1000 кг 1250 кг 1500 кг 1750 кг 2000 кг

Расход	Хороший	расход	(выход из	бункера)
смеси
Внешний вид		ОК (без	дефектов)
Твердость - 8,8	11, 9	14, 6	15, 6	19, 4	19, 0
даН
Время 2'11	3' 13	6' 18	15'34	21'29	23'23

распада ¹ ΝΕ = не выполнялось.

- 8 026588

Подход (С), при котором дарунавир гранулируют только с применением водного связующего раствора НРМС, 15 мПа-с, а материал-заполнитель Ρτοδοίν ΗΌ90 добавляют внегранулярным (т.е. в конечную сухую смесь), обеспечивал улучшенный способ.

2. Типичный состав на основе дарунавира на 800 мг.

Исходя из улучшенного способа, включающего грануляцию, составляли типичную лекарственную форму для перорального применения, содержащую 800 мг эквивалента дарунавира в свободной форме. Качественный и количественный состав такой типичной лекарственной формы для перорального применения представлен в табл. 7.

Таблица 7

Типичная таблетка дарунавира (ТМС114) на 800 мг

Компонент	8 00 мг
(мг/таблетка)	(вес.%)
Ядро таблетки Этанолат дарунавира	867, 28*	78, 84
Гипромеллоза 2910, 15	13,20	1, 20
мПа* с Очищенная вода ^ь	330,00 мкл	0, 00
Силикатированная	177,72	16, 16
микро кри с талличе с к а я целлюлоза¹³ Кросповидон	33, 00	3, 00
Коллоидный безводный	3, 30	0, 30
кремнезем Стеарат магния	5, 50	0, 50
Вес ядра таблетки	1100,00	100, 00

Пленочное покрытие

Кирпично-кра с но е	44, 00	4, 00
порошковое покрытие
Очищенная вода ^ь	176,00 мкл	0, 00
Общий вес таблетки	1144,00	104,00

^а Количество этанолата дарунавира, эквивалентное 800 мг дарунавира. ^ь Очищенная вода не содержится в конечном продукте. ^с Коммерчески доступная ('Ρτοδοίν ΗΌ90') подвергнутая распылительной сушке смесь, состоящая из 98% (вес./вес.) микрокристаллической целлюлозы и 2% (вес./вес.) коллоидного диоксида кремния, которые в отдельности соответствуют нормативным требованиям.

3. Способ крупного производства согласно настоящему изобретению.

Несколько крупных партий получали согласно нижеприведенным спецификациям.

Получение 4% связующего раствора.

1/3 общего количества очищенной воды нагревали до 75-85°С.

Гипромеллозу 2910, 15 мПа-с, добавляли при перемешивании с помощью мощной вихревой мешалки.

После перемешивания в течение 10-20 мин оставшуюся (холодную) очищенную воду добавляли при перемешивании с помощью вихревой мешалки в течение 5-10 мин. Образования пены избегали путем медленного вливания воды по стенке сосуда.

Раствор охлаждали и деаэрировали, пока он не стал прозрачным, и температура была = или <30°С.

В течение 1-2 мин до начала грануляции применяли легкое перемешивание.

Условия влажной грануляции (в грануляторе ОРСО-30). Дарунавир перемещали в грануляционный стакан гранулятора с псевдоожиженным слоем ОРСО-30 и предварительно нагревали. Связующий раствор (НРМС, 15 сП, 4% раствор в воде) распыляли на порошкообразную смесь, и напоследок высушивали гранулят. Параметры ОРСО-30 с псевдоожиженным слоем, применяемые для партий, гранулированных в целевом, сухом и влажном состояниях, соответственно, перечислены в таблицах ниже.

- 9 026588

Таблица 8

Условия грануляции в ОРСО-30, целевое состояние, Ό

	Предварительное нагревание	Грануляция	Высушивание
Расход воздуха	500 м³/ч	700 >950 м³/ч	950 >700 м³/ч
Интенсивность распыления		200 >250 г/мин.
Расход распыляемого воздуха		3,2 бар
Температура воздуха на входе	60°С	50°С	60°С
Температура	36°С	24, 3°С	37°С
воздуха на выходе	(конечная)	(конечная)	(конечная)

Условия грануляции в ОРСО-30, целевое состояние, Е

Таблица 9

	Предварительное нагревание	Грануляция	Высушивание
Расход воздуха	500 м³/ч	700>950 м³/ч	950>700 м³/ч
Интенсивность	-	200>250 г/мин.	-
распыления Расход	-	3,2 Оар	-
распыляемого воздуха Температура	60°С	50°С	65°С
воздуха на входе Температура	3 6°С	2 4, 9°С	37°С
воздуха на выходе	(конечная)	(конечная)	(конечная)

Таблица 10

Условия грануляции в ОРСО-30, сухое состояние, Р

	Предварительное нагревание	Грануляция	Высушивание
Расход воздуха	500 м³/ч	700>800 м³/ч	800 м³/ч
Интенсивность	-	180 г/мин.	-
распыления Расход		3,2 бар
распыляемого воздуха Температура	60°С	55°С	65°С
воздуха на входе Температура	36°С	25, 7°С	37°С
воздуха на выходе	(конечная)	(конечная)	(конечная)

- 10 026588

Таблица 11

Условия грануляции в СРСС-30, влажное состояние, С

	Предварительное нагревание	Грануляция	Высушивание
Расход воздуха	500 м³/ч	7501300 м³/ч	1050850 м³ /ч
Интенсивность	-	220 г/мин.	-
распыления
Расход	-	3,2 бар	-
распыляемого воздуха
Температура	55°С	45°С	65°С
воздуха на входе
Температура	3 5°С	22, 6°С	37°С
воздуха на	(конечная)	(конечная)	(конечная)

выходе

Условия смешивания и прессования.

Высушенные гранулы просеивали через ручное сито с размером ячейки 0,95 мм и затем перемешивали с наполнителями диспергирующей фазы (просеянными через ручное сито на 0,95 мм) в бункерном смесителе Са11ау в течение 10 мин при 9 об/мин. На втором этапе просеивали, добавляли и перемешивали в течение 5 мин стеарат магния.

Физические характеристики гранулятов и конечных смесей (прессовочных смесей) перечислены в таблице ниже.

Таблица 12

Физические характеристики гранулята

	э	Е Целевое сост,	Е Сухое сост.	С Влажное сост,
Целевое	сост.
	перед	после	перед	перед	перед
	просеива-	просеива	просеива-	просеива-	просеива·
	нием	-ния	нием	нием	нием
Свободный насыпной объем (мл/г)	2,16	2, 18	2,20	2,24	2, 08
Насыпной объем после уплотнения (мл/г)	1, 98	1,98	1,99	2,00	1, 91
Коэффициент Хауснера	1, 09	1,10	1,11	1,12	1, 09
Коэффициент Карра	8,33	9,17	9, 55	10, 71	8, 17
Угол естественного откоса	37°40'	39°30'	39°40'	44°20'	36°40'
<150 (мкм)	318	313	302	265	393
(18 4 (мкм)	184	198	196	162	256
(18 4/(150	0, 58	0, 63	0, 65	0, 61	0, 65
Фракция < 75 мкм (%)	0,4	0, 2	0, 2	0, 2	0, 0

- 11 026588

Таблица 13

Физические характеристики конечной смеси

	целевое сост. формула без аэросила	Е целевое сост. конечная формула	Е сухое сост. конечная формула	С влажное сост. конечная формула
Свободный насыпной	2,06	2,08	2, 11	1, 98
объем (мл/г)
Насыпной объем	1,80	1,84	1, 88	1,78
после уплотнения
(мл/г)
Коэффициент	1,14	1,13	1, 12	1, 11
Хауснера
Коэффициент Карра	12, 62	11,54	10,90	10, 10
Угол естественного	43°20'	36°20'	37°40'	35°40'
откоса		(36°50' )¹
650 (мкм)	318	263	244	332
684 (мкм)	179	146	139	198
684/650	0, 56	0,55	0, 57	0, 60
Фракция <75 мкм (%)	3, 9	5, 9	6, 8	5,4

Результаты прессования.

Партии конечной смеси прессовали при номинальном весе (1100 мг) при различных усилиях и скоростях прессования в высокоскоростном роторном таблеточном прессе Соийоу тоби1е 8 (10-16 пуансонов) с применением демонстрационного пуансона (овальной формы), установленного с размерами 19x9,5 мм.

Полученные таблетки анализировали в отношении веса, твердости, толщины, внешнего вида, времени распада и истираемости. При прессовании отслеживали параметры прессования, включая усилие выталкивания.

Ядра таблеток, которые прессовали при целевом усилии прессования (13 Н), также покрывали с помощью лабораторного устройства для нанесения покрытия в соответствии с конечным составом композиции (с Орабгу II красным при уровне 4%).

Несмотря на достаточно широкое варьирование применяемых условий грануляции в СРСС-30 с псевдоожиженным слоем, приемлемые физические характеристики гранулята и конечных смесей достигались во всех случаях (таблицы 12 и 13). Как ожидалось, более тонкий и менее плотный гранулят получают при применении термодинамических условий сушилки. Текучесть смеси улучшается при добавлении аэросила [(37°40' по сравнению с 43°20' для партий Е (с аэросилом) и партий Ό (без аэросила), соответственно], что подтверждает функциональные характеристики материала, обеспечивающего скольжение, на основе аэросила. Добавление наполнителей диспергирующей фазы оказывает благоприятный эффект на текучесть материала.

Очень похожие физические характеристики получают для гранулятов из партий Ό и Е, произведенных при (практически) идентичных условиях грануляции, что подтверждает воспроизводимость способа грануляции в псевдоожиженном слое.

При высушивании гранулята до достижения температуры воздуха на выходе, составляющей 37°С, достигаются результаты в узком диапазоне результатов ЬОИ в пределах 5,2-6,0% для гранулята и в пределах 5,6-6,1% для конечной смеси, что подтверждает воспроизводимость способа высушивания независимо от применяемых (термодинамических) условий грануляции.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Гранулят дарунавира, состоящий из дарунавира или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, гипромеллозы и остаточной воды после грануляции.
2. Гранулят дарунавира по п.1, отличающийся тем, что дарунавир находится в форме его этанолата, а гипромеллоза представляет собой гипромеллозу 2910, 15 мПа-с.
3. Лекарственная форма для перорального применения, содержащая от около 0,4 до 0,6% (вес./вес.) смазывающего вещества, от около 2 до 4% (вес./вес.) разрыхлителя, микрокристаллическую целлюлозу и от около 50 до 90% (вес./вес.) гранулята дарунавира по п. 1 или 2.

- 12 026588
4. Лекарственная форма для перорального применения по п.3, отличающаяся тем, что лекарственная форма покрыта пленочным покрытием.
5. Лекарственная форма для перорального применения по п.3 или 4, отличающаяся тем, что по меньшей мере часть микрокристаллической целлюлозы представляет собой микрокристаллическую целлюлозу со средним размером частиц 50 мкм, насыпной плотностью, составляющей около 0,2 г/см³, и углом естественного откоса, составляющим около 49°.
6. Лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.3-5, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма дополнительно содержит ингибитор цитохрома Р450.
7. Лекарственная форма для перорального применения по любому из предыдущих пунктов, содержащая около 0,5% (вес./вес.) смазывающего вещества.
8. Лекарственная форма для перорального применения по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что разрыхлитель представляет собой синтетический гомополимер сшитого Ы-винил-2пирролидона, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
9. Лекарственная форма для перорального применения по любому из предыдущих пунктов, содержащая около 800 мг эквивалента дарунавира в свободной форме.
10. Способ получения лекарственной формы для перорального применения по любому из предыдущих пунктов, который включает этапы:

получение гранулированного дарунавира путем смешивания воды и гипромеллозы 2910, 15 мПа-с, распыления данной первой смеси на дарунавир или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в форме порошка и высушивания полученного таким образом гранулята дарунавира;

получение второй смеси, содержащей микрокристаллическую целлюлозу и разрыхлитель; добавление гранулированного дарунавира в смесь и последующее сухое смешивание; добавление смазывающего вещества и смешивание до однородного состояния; прессование смеси с получением лекарственной формы для перорального применения.
11. Способ получения лекарственной формы для перорального применения по п.10, где полученную прессованием лекарственную форму для перорального применения покрывают пленкой.
12. Применение лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.1-9 для лечения Н1У-инфекции.
13. Способ лечения Ηΐν-инфекции у субъекта, который включает введение субъекту эффективного количества лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.1-9.