ES2598823T3 - Formulaciones de darunavir - Google Patents

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ES2598823T3 ES12732668.4T ES12732668T ES2598823T3 ES 2598823 T3 ES2598823 T3 ES 2598823T3 ES 12732668 T ES12732668 T ES 12732668T ES 2598823 T3 ES2598823 T3 ES 2598823T3
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Urbain Alfons C DELAET
Philip Erna H HEYNS
Eugeen Maria Jozef Jans
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Abstract

Una composición de granulado de darunavir, que consiste en darunavir o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, hipromelosa y cualquier agua residual procedente de la granulación.

Description

DESCRIPCION
Formulaciones de darunavir Campo de la Invencion
Esta invencion se refiere a las formas solidas de dosificacion oral del inhibidor del VIH darunavir y a formulaciones 5 de combinacion de las mismas.
Antecedentes de la Invencion
El tratamiento de una infeccion por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), conocido como causa del smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), sigue siendo un desaffo medico importante. El VIH es capaz de evadir la presion inmunologica para adaptarse a una diversidad de tipos de celulas y condiciones de crecimiento y para 10 desarrollar resistencia frente a las terapias con farmacos disponibles en la actualidad. Estos ultimos incluyen inhibidores nucleosidos de la transcriptasa reversa (NRTIs), inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs), inhibidores nucleotidos de la transcriptasa reversa (NtRTIs), inhibidores de la proteasa (IPs) del VIH y los inhibidores de fusion mas recientes.
Aunque son eficaces en la supresion del VIH, cada uno de estos farmacos, cuando se utiliza solo, se enfrenta a la 15 aparicion de mutantes resistentes. Esto condujo a la introduccion de la terapia de combinacion de varios agentes anti-VIH que habitualmente tienen un perfil de actividad diferente. En particular, la introduccion de "HAART" (siglas inglesas de Terapia Anti-retroviral Altamente Activa) resulto en una notable mejora en la terapia contra el VIH, lo que condujo a una gran reduccion de la morbilidad y la mortalidad asociadas al VIH. Las directrices actuales para la terapia anti-retroviral recomiendan un regimen de triple terapia combinada de este tipo, incluso para el tratamiento 20 inicial. Sin embargo, ninguna de las terapias con farmacos actualmente disponibles es capaz de erradicar completamente el VIH. Incluso la HAART puede hacer frente a la aparicion de resistencia, a menudo debido a la falta de adherencia y a la no persistencia con la terapia antirretroviral. En estos casos, la HAART puede hacerse efectiva de nuevo mediante la sustitucion de uno de sus componentes por uno de otra clase. Si se aplica correctamente, el tratamiento con combinaciones de HAART puede inhibir el virus durante muchos anos, hasta 25 decadas, a un nivel en el que ya no puede provocar la aparicion del SIDA.
Debido a sus propiedades farmacocineticas y la necesidad de mantener los niveles plasmaticos por encima de un nivel mmimo, los farmacos anti-VIH que actualmente se utilizan requieren una administracion frecuente de dosis relativamente altas. El numero y/o el volumen de formas de dosificacion que necesitan ser administrados se conoce comunmente como la "carga de pfldoras". Una alta carga de pfldoras no es deseable por muchas razones tales 30 como la frecuencia de la toma, a menudo combinada con el inconveniente de tener que tragar formas de dosificacion grandes, asf como la necesidad de almacenar y transportar un gran numero o volumen de pfldoras. Una alta carga de pfldoras aumenta el riesgo de pacientes que no toman toda su dosis, con lo cual incumplen con el regimen de dosificacion prescrito. Ademas de reducir la eficacia del tratamiento, esto tambien conduce a la aparicion de resistencia viral. Los problemas asociados con una alta carga de pfldoras se multiplican en los casos en los que un 35 paciente debe tomar una combinacion de diferentes agentes anti-VIH o agentes en combinacion con un denominado refuerzo para mejorar las propiedades farmacocineticas.
El proporcionar formas de alta dosificacion que tienen un tamano relativamente pequeno contribuye a la comodidad de la ingesta y, por lo tanto, tambien ayuda a superar los problemas de la carga de pfldoras.
Por lo tanto, sena deseable proporcionar una terapia inhibidora del VIH que reduzca la carga de pfldoras debido a 40 que implica la administracion de formas de dosificacion de un tamano practico y, adicionalmente, no requiere una dosificacion frecuente.
Una clase de medicamentos contra el VIH que se utiliza en la HAART es la de los PIs, entre los que se encuentra darunavir (TMC114), aprobado en los EE.UU., la UE y un cierto numero de otros pafses y esta disponible bajo el nombre comercial Prezista™. Darunavir, actualmente comercializado en forma de darunavir monoetanolato, tiene el 45 siguiente nombre qmmico: ester [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]- carbamico (3R, 3aS, 6aR)-hexahidrofuro[2,3-£)]furan-34lico monoetanolato. Su formula molecular es C27H37N3O7S C2H5OH, con un peso molecular de 593,73 y la siguiente estructura qmmica:
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darunavir, asi como procedimientos para su preparation se describen en los documentos EP 715618, WO99/67417, US 6.248.775 y en Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, pags. 687-690, 1998, "Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-ligands and (R) (hydroxyethylamino)sulfonamide isostere".
Formulaciones de combination de darunavir mejoradas con dosis de refuerzo farmacocineticas, p. ej., inhibidores del citocromo P450, se describen en el documento WO03/049746.
El documento WO 2011/048604 A2 describe formulaciones de darunavir que comprenden granulos preparados por granulation en humedo de darunavir, hipromelosa y varios otros excipientes.
Debido a que las formas de dosificacion alta de darunavir son, inevitablemente, de gran tamano, las formas de dosificacion de dosis mas altas o de combinacion tendrian un tamano que supera la barrera de conveniencia. Con el fin de reducir la carga de pfldoras, seria deseable lograr una forma de dosificacion con un % en peso incrementado de darunavir por forma de dosificacion. Esto facilitarfa la generation de un comprimido de dosis mas alta, o una reduction en el tamano de los presentes comprimidos de dosis. Seria adicionalmente deseable combinar darunavir, especialmente altas dosificaciones de darunavir, y un agente de refuerzo farmacocinetico, p. ej., ritonavir en una forma de dosificacion.
Un comprimido de darunavir que contiene 600 mg de ingrediente activo y que tiene un peso total de 1250 mg por comprimido se describe en el documento WO2009/013356. Las formas de dosificacion oral se forman por compresion directa de los ingredientes.
Formulaciones de darunavir de dosis mas altas, derivadas de forma proporcional a la dosis del comprimido de 600 mg comercializado actualmente, no se consideraron deseables para su uso por los pacientes debido a su gran tamano.
Ademas de ello, el metodo de compresion directa condujo a resultados inferiores cuando se aumenta el porcentaje de darunavir en la formulation. Se obtienen resultados inferiores debido a un deslizamiento y capacidad de flujo limitados de una formulacion de este tipo. Este es tambien el caso cuando se anaden otras sustancias activas a la formulacion.
La presente invention se basa en el hallazgo inesperado de que un elevado % en peso de carga de darunavir por forma de dosificacion se ve facilitada por la granulacion de darunavir antes de la formulacion.
La granulacion de darunavir de acuerdo con la presente invencion facilita asi una alta carga de darunavir en una forma de dosificacion unica (> 80% (p/p)) o la combinacion de darunavir con otros ingredientes activos y todavia tiene un tamano aceptable de la forma de dosificacion.
La presente invencion proporciona una terapia anti-VIH que implica la administration de formas de dosificacion de darunavir de tamano aceptable, potencialmente como una formulacion de combinacion, lo que requiere una dosificacion menos frecuente. Por lo tanto, las presentes formas de dosificacion son beneficiosas en terminos de la carga de pfldoras y el cumplimiento de farmaco del paciente.
Sumario de la Invencion
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En un aspecto, la invencion se refiere a una composicion de granulado de darunavir que consiste en darunavir o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, hipromelosa y cualquier agua residual de la granulacion.
Preferiblemente, el darunavir esta presente en forma de su etanolato y la hipromelosa es hipromelosa 2910 15 mPa.s.
En otro aspecto, la invencion se refiere a una forma de dosificacion oral que comprende aproximadamente 0,4 a 0,6% en peso (p/p) de un lubricante, aproximadamente 2 a 4% en peso (p/p) de un desintegrante, celulosa microcristalina y aproximadamente 50 a 90% en peso (p/p) de un granulado de darunavir acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, estando el nucleo opcionalmente recubierto con un revestimiento de pelfcula.
En aun otro aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para preparar una forma de dosificacion oral de acuerdo con la invencion, que comprende las etapas de:
- proporcionar darunavir granulado al mezclar agua e hipromelosa, pulverizar esta primera mezcla en un polvo de darunavir o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y secar el granulado de darunavir asf obtenido,
- proporcionar una segunda mezcla que comprende celulosa microcristalina, y un desintegrante,
- anadir granulado de darunavir a la mezcla y subsiguientemente mezclar en seco,
- anadir un lubricante y mezclar hasta homogeneidad,
- comprimir la mezcla para proporcionar la forma de dosificacion oral, siendo entonces revestida opcionalmente dicha forma de dosificacion oral con una pelfcula.
En aun otro aspecto, la presente invencion se refiere a una forma de dosificacion oral de acuerdo con la invencion para uso en medicina, mas espedficamente para uso en el tratamiento de infecciones por el VIH.
Adicionalmente, en esta memoria se describe un metodo para el tratamiento de una infeccion por el VIH en un sujeto. Dicho metodo comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una forma de dosificacion oral de acuerdo con la invencion.
Al hacer uso de este granulado, el porcentaje en peso de darunavir se puede aumentar por forma de dosificacion, generando asf formas de dosificacion oral con una dosis alta de libre a equivalente de darunavir (p. ej., 800 mg). Adicionalmente, el tamano y el peso de las formas de dosificacion existentes (p. ej., 400 o 600 mg) se pueden reducir en aproximadamente 25%.
Ventajosamente, las formas de dosificacion oral solidas pueden comprender opcionalmente ingredientes activos adicionales tales como reforzadores farmacocineticos, p. ej., ritonavir y aun ser de un tamano aceptable. El tamano de las formas de dosificacion de la invencion, es decir, el peso total de las formas de dosificacion, debena estar por debajo de un lfmite de conveniencia que es inferior al tamano con el que un numero de pacientes comienza a tener dificultades para tomar la forma de dosificacion.
Las formas de dosificacion orales de la presente invencion son, preferiblemente, comprimidos.
Tal como se utiliza en esta memoria, el termino "darunavir" esta destinado a comprender la forma de base, cualquier sal por adicion de acidos farmaceuticamente aceptable del mismo, asf como cualquier solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. Las sales por adicion farmaceuticamente aceptables, tal como se han mencionado anteriormente en esta memoria, las formas terapeuticamente activas y no toxicas de sal de adicion de acido, que darunavir es capaz de formar. En una realizacion, el termino "darunavir" esta destinado a comprender la forma de base, asf como cualquier solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
La expresion solvato farmaceuticamente aceptable comprende los hidratos y las formas de adicion de disolvente que pueden formar darunavir. Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos, p. ej., metanolatos, etanolatos y propanolatos, y similares. Solvatos particulares son el etanolato, p. ej., el monoetanolato.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresion "equivalente de forma libre" se refiere a la cantidad de darunavir, ya este presente en forma libre (o forma de base), o como sal o solvato, que corresponde a una cantidad dada de darunavir de forma libre. Por ejemplo, 650 mg de darunavir monoetanolato corresponde a 600 mg de darunavir equivalente de forma libre.
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Para la aplicacion en adultos, se pueden utilizar grandes cantidades de los ingredientes activos. En tal caso, las formas de dosificacion de la invencion contienen de aproximadamente 500 a aproximadamente 900 mg, en particular de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 800 mg, por ejemplo aproximadamente 800 mg, de darunavir equivalente de forma libre por unidad de la forma de dosificacion.
El darunavir en las formas de dosificacion de la invencion se anade al proceso de formulacion en forma de una composicion de granulado de darunavir, que consiste en darunavir o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, hipromelosa y cualquier agua residual de la granulacion.
Preferiblemente, el darunavir esta presente en forma de su etanolato y la hipromelosa es hipromelosa 2910 15 mPa.s.
La cantidad de darunavir en la composicion de granulado puede estar en el intervalo de aproximadamente 95% a aproximadamente 100%, en particular aproximadamente 97% a aproximadamente 99,9%, o aproximadamente 98% a aproximadamente 99%, en peso con respecto al peso total de la composicion de granulado que comprende darunavir e hipromelosa 2910 15 mPa.s. La composicion de granulado puede contener adicionalmente agua residual que no se separa completamente durante el procesamiento.
El tamano medio de partfcula del granulado esta entre 100 y 500 pm, mas preferiblemente de 150 a 400 pm e incluso mas preferiblemente de aproximadamente 300 pm.
Tal como se utiliza en esta memoria, el tamano medio de partfcula termino tiene su significado convencional tal como se conoce por la persona experta en la tecnica y se puede medir por tecnicas de medicion del tamano de partfcula conocidas en la tecnica tales como, por ejemplo, fraccionamiento de flujo de campo de sedimentacion, espectroscopfa de correlacion de fotones, difraccion laser o centrifugacion de disco. Los tamanos medios de partfcula mencionados en esta memoria pueden estar relacionados con las distribuciones del peso de las partfculas. En ese caso, por "un tamano medio de partfcula de aproximadamente 150 pm" se entiende que al menos el 50% del peso de las partfculas tiene un tamano de partfcula inferior a la media de 50 pm, y lo mismo se aplica a los otros tamanos de partfculas mencionados. De una manera similar, los tamanos medios de partfcula pueden estar relacionados con las distribuciones en volumen de las partfculas, pero habitualmente esto se traducira en el mismo o aproximadamente el mismo valor para el tamano medio de partfculas eficaz.
La granulacion de darunavir preferiblemente se realiza en un granulador de lecho fluido. Preferiblemente, darunavir se granula mediante el uso de hipromelosa. Mas preferiblemente, se utiliza hipromelosa 2910 15 mPa.s. De acuerdo con la presente invencion, darunavir se granula sin carga alguna u otros excipientes antes de la formulacion del nucleo del comprimido.
Preferiblemente, las formas de dosificacion oral de acuerdo con la presente invencion comprenderan uno o mas de otros ingredientes activos. Un ingrediente activo es un compuesto con una farmacocinetica o efecto farmacologico. Ejemplos no limitantes de dicho compuesto activo son inhibidores del citocromo P450 o inhibidores del VIH. Estos ultimos incluyen, preferiblemente, inhibidores del VIH de otras clases, en particular un NRTI, o NNRTI, pero tambien un inhibidor de la fusion. Inhibidores del VIH que pueden ser co-administrados preferentemente son los utilizados en combinaciones de HAART.
Preferiblemente, las formas de dosificacion oral de acuerdo con la presente invencion comprenderan un refuerzo farmacocinetico tal como inhibidor de citocromo P450. Ejemplos adecuados de un refuerzo de este tipo se seleccionan del grupo que comprende ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, lopinavir, lasinavir, palinavir, telinavir, tipranavir, mozenavir, atazanavir y sales farmaceuticamente aceptables y esteres de los mismos. Mas en particular, dicho inhibidor puede seleccionarse del grupo que comprende ritonavir, amprenavir, nelfinavir o una sal farmaceuticamente aceptable o ester del mismo.
Formas de dosificacion oral de acuerdo con la presente invencion comprenderan preferiblemente soportes y excipientes farmaceuticamente aceptables. Este tipo de ingredientes inactivos se anaden para ayudar a mantener unido al comprimido y para darle resistencia, entre otros aglutinantes, cargas, deslizantes, disgregantes y lubricantes.
Se puede utilizar una amplia diversidad de aglutinantes, incluyendo algunos de los mas comunes lactosa, fosfato de calcio dibasico, sacarosa, almidon de cereales (mafz), celulosa microcristalina y celulosa modificada (por ejemplo
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hidroximetil-celulosa). Otros materiales de este tipo son dioxido de silicio, dioxido de titanio, alumina, talco, caolm, celulosa en polvo, as^ como materiales solubles tales como manitol, urea, sacarosa, lactosa, dextrosa, cloruro sodico y sorbitol. A este tipo de agentes puede a veces tambien aludirse como "cargas".
La celulosa microcristalina que se puede utilizar comprende la serie Avicel™ de productos disponibles de FMC
BioPolymer, en particular, Avicel PH 105® (20 pm), Avicel PH 101® (50 pm), Avicel PH 301® (50 pm);
los productos de celulosa microcristalina disponibles de JRS Pharma, en particular Vivapur® 105 (20 pm), Vivapur®
101 (50 pm), Emcocel® SP 15 (15 pm), Emcocel® 50M 105 (50 pm), Prosolv® SMCC 50 (50 pm);
los productos de celulosa microcristalina disponibles de DMV, en particular Pharmacel®105 (20 pm),
Pharmacel®101 (50 pm);
los productos de celulosa microcristalina disponibles de Blanver, en particular Tabulose (Microcel)®101 (50 pm), Tabulose (Microcel)®103 (50 pm);
los productos de celulosa microcristalina disponibles de Asahi Kasei Corporation tales como Ceolus® PH-F20JP (20 pm), Ceolus® PH-101 (50 pm), Ceolus® PH-301 (50 pm), Ceolus® KG-802 (50 pm).
Una celulosa microcristalina particularmente preferida es Ceolus® KG-802, tamano de partfcula medio (50 pm). Caractensticas adicionales de Ceolus® KG-802 son una densidad aparente de aproximadamente 0,2 (g/cm3) y un angulo de reposo de aproximadamente 49°.
El tamano medio de partfcula de la celulosa microcristalina puede estar en el intervalo de 5 pm a 60 pm, en particular de 10 pm a 50 pm, p. ej., aproximadamente 20 pm.
Ademas de la presencia de cualquiera de los ingredientes anteriormente indicados, la formulacion de comprimido de acuerdo con la invencion contiene un lubricante. Esto proporciona una formulacion que evita los problemas de fabricacion tales como la adherencia del comprimido cuando la mezcla producto de farmaco se comprime para dar comprimidos.
El lubricante es preferiblemente estearato de magnesio y esta presente generalmente en una cantidad de 0,4 a 0,6% p/p, en particular aproximadamente 0,5% p/p.
La formulacion de comprimido tambien contiene un disgregante para ayudar a la desintegracion y disolucion de la formulacion tras la administracion a los pacientes. El disgregante preferido es crospovidona, a saber, un homopolfmero sintetico de N-vinil-2-pirrolidona reticulada disponible comercialmente como Polyplasdone XL-10 y esta presente preferiblemente en una cantidad de 1 a 4% p/p, en especial de aproximadamente 3% p/p. Otros disgregantes que se pueden utilizar incluyen croscarmelosa de sodio (sal sodica de carboximetilcelulosa reticulada), disponible comercialmente como Acdisol.
Las formulaciones de comprimidos anteriores se pueden utilizar para hacer nucleos de comprimidos de manera convencional, por ejemplo inicialmente mezclando en seco los ingredientes, que preferiblemente han sido tamizados. Posteriormente, se anade el lubricante a la mezcla combinada en seco para la mezcladura en seco final de la mezcla total del nucleo del comprimido, que se comprime despues en comprimidos que tienen el tamano y el peso deseados.
Para enmascarar el sabor y por razones cosmeticas los nucleos de los comprimidos de acuerdo con la invencion se proporcionan generalmente con un recubrimiento de pelfcula, por ejemplo un recubrimiento de pelfcula de Opadry, que se utiliza generalmente en una cantidad de aproximadamente 4% p/p basado en el nucleo del comprimido. Diferentes agentes colorantes se pueden utilizar en el recubrimiento de pelfcula con el fin de diferenciar entre las resistencias de los comprimidos.
El recubrimiento se puede aplicar al nucleo en suspension de recubrimiento, por ejemplo, en agua purificada, seguido de secado de los nucleos recubiertos.
La administracion de una forma de dosificacion de acuerdo con la presente invencion puede ser suficiente para tratar la infeccion por el VIH, aunque puede ser recomendable la administracion conjunta de otros inhibidores de VIH. Estos ultimos incluyen preferiblemente inhibidores del VIH de otras clases, en particular un NRTI o NNRTI, pero tambien se puede anadir un inhibidor de la fusion. Inhibidores del VIH que pueden ser co-administrados preferentemente son los utilizados en combinaciones de HAART.
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En determinados casos, el tratamiento de la infeccion por VIH puede estar limitado solo a la forma de dosificacion de la invencion, sin la co-administracion de inhibidores adicionales del VIH. Esta opcion se puede recomendar, por ejemplo, en los casos en los que la carga viral es relativamente baja, p. ej., en los casos en los que la carga viral (representada como el numero de copias de ARN viral en un volumen especificado en suero) es inferior a aproximadamente 200 copias/ml, en particular inferior a aproximadamente 100 copias/ml, mas en particular inferior a 50 copias/ml, espedficamente inferior a aproximadamente al lfmite de deteccion del virus. Este tipo de monoterapia se puede aplicar despues del tratamiento inicial con una combinacion de farmacos contra el VIH tales como cualquiera de las combinaciones de HAART durante un cierto penodo de tiempo hasta que la carga viral en el plasma sangumeo alcanza el nivel viral bajo ya mencionado.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere al uso de una forma de dosificacion de acuerdo con la invencion, para la fabricacion de un medicamento para la terapia de mantenimiento de un sujeto infectado con el VIH. La presente invencion tambien se refiere al uso de una forma de dosificacion de acuerdo con la invencion, para la fabricacion de un medicamento para tratar un sujeto infectado con el VIH, en el que la forma de dosificacion se combina con dos diferentes NRTIs o NNRTIs.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresion "tratamiento de la infeccion por VIH" se refiere a una situacion del tratamiento de un sujeto que esta siendo infectado por el VIH. El termino "sujeto" se refiere, en particular, a un ser humano.
Las dosis de darunavir y otros compuestos activos opcionales en las formas de dosificacion de la invencion se seleccionan con el fin de mantener la concentracion de plasma sangumeo de darunavir por encima del nivel mmimo de plasma sangumeo entre dos administraciones. La expresion "nivel mmimo de plasma sangumeo" en este contexto se refiere al nivel mas bajo de plasma sangumeo eficaz, siendo este ultimo el nivel de plasma sangumeo activo que proporciona un tratamiento eficaz del VIH. Los niveles en plasma de compuestos anti-VIH deben mantenerse por encima de estos niveles en plasma sangumeo umbral debido a que a niveles mas bajos los farmacos ya no pueden ser eficaces, aumentando de este modo el riesgo de mutaciones.
Las formas de dosificacion de la presente invencion proporcionan un tratamiento eficaz de la infeccion por el VIH, debido a que la carga viral se reduce al tiempo que se mantiene la replicacion viral suprimida. El numero limitado de administraciones del farmaco se anade a la conformidad de los pacientes con la terapia prescrita.
Tal como se utiliza en esta memoria, la palabra "sustancialmente" no excluye "completamente", p. ej., una composicion que esta "sustancialmente libre" de Y puede estar completamente libre de Y. Cuando sea necesario, la palabra "sustancialmente" puede omitirse de la definicion de la invencion. El termino "aproximadamente" en relacion con un valor numerico quiere dar a entender que tienen su significado habitual en el contexto del valor numerico. En caso necesario, la palabra "aproximadamente" puede sustituirse por el valor numerico de ± 10% o ± 5% o ± 2% o ± 1%.
Ejemplos
General
Excipientes utilizados a lo largo de los ejemplos se enumeran en la Tabla 1. Tabla 1: Excipientes
Excipiente
PROSOLV® SMCC HD90 Hipromelosa 2910 15 mPa.s Silice Coloidal Anhidraa Crospovidona Estearato de Magnesio Recubrimiento en polvo de ladrillo rojo
Nombre de referencia HD90
Methocel E15LV premium
Cab-O-Sil M5Pb
Polyplasdone XL-10
Vegetal, tipo 5712
Opadry II de ladrillo rojo 85F250001
Silice Coloidal Anhidra es conocida alternativamente como Dioxido de Silicio Coloidal bAlternativa es Aerosil 200 de Degussa
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El recubrimiento de pelfcula, en combinacion con la estampacion y diferencias en el tamano del comprimido, ayuda a la diferenciacion de las resistencias del comprimido. Una funcion secundaria de la pelfcula de recubrimiento es el enmascaramiento del sabor.
Los excipientes utilizados en Opadry II rojo 85F250001 se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2: Composicion de recubrimiento en polvo de ladrillo rojo (Opadry II rojo 85F250001)
Componente
Composicion (p/p)
Poli(alcohol vimlico)
40,00
Polietilenglicol 3350
20,20
Talco
14,80
Dioxido de titanio
3,26
Oxido de Hierro Rojo
20,01
Oxido de Hierro Amarillo
1,21
Oxido de Hierro Negro
0,52
Ejemplo 1: Granulacion de darunavir
1: Granulacion
Una formulacion de dosis alta, p. ej., 800 mg de formulacion de darunavir, derivada de forma proporcional a la dosis del comprimido de 600 mg actualmente comercializada, no se percibfa como adecuada para su uso por los pacientes debido a su gran tamano. Ademas, la compresion directa de una formulacion de 800 mg demostro no ser posible debido a un deslizamiento seriamente limitado y a la capacidad de flujo. Las formulaciones estudiadas se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Formulaciones utilizadas en concepto de pruebas de viabilidad
Ingredientes
A mg/comp.. % B mg/comp.. % C mg/comp.. %
darunavir
867,28 69,38 867,28 72,27 867,28 72,27
MCCa
- - 287,12 23,93 - -
HPMC 2910 15 mPa.s
- - - - 24,00 2,00
Agua purificada b
- - 1043 Ml - 600 Ml -
Prosolv HD90
337,08 26,97 - - 266,72 22,23
crospolividona
25,01 2,00 36,00 3,00 36,00 3,00
sflice coloidal anhidra
11,38 0,91 3,60 0,30 - -
Estearato de magnesio
9,25 0,74 6,00 0,50 6,00 0,50
Total
1250 100 1200 100 1200 100
a MCC = Celulosa microcristalina (Avicel PH101) b Agua purificada no aparece en el producto final
Formulacion A de compresion directa:
Todos los ingredientes, excepto estearato de magnesio, se tamizaron a traves de un tamiz de acero inoxidable de 0,95 mm y se mezclaron durante 10 minutos utilizando un mezclador planetario a escala de laboratorio. En una segunda etapa de mezcladura, el estearato de magnesio se tamizo y se mezclo durante 5 minutos. La mezcla no se comprimio, debido a la mala capacidad de flujo (angulo de reposo).
Formulacion B de granulacion en humedo:
Los polvos de la fase interna (API/MCC) se tamizaron a traves de un tamiz de acero inoxidable con aberturas de tamiz 0,95 mm y se transfirieron a la pieza de insercion de granulacion del granulador de lecho fluido GPCG1.
El agua purificada (sin aglutinante) se pulverizo sobre la mezcla en polvo. Las condiciones del procedimiento para la granulacion se resenan en la siguiente tabla.
Tabla 4: Condiciones de granulacion (B)
Mezcladura/calentamiento
Flujo de aire 63 > 64 m3/h
Velocidad de pulverizacion -
Flujo de aire de atomizacion 1,0 bar
Temperatura del aire de entrada 60 ° C (fijada)
Temperature del aire de salida 24> 30°C
Granulacion__
64<>112~m 3 /h 13 -> 23 g / min. 1,0 bar 45 ° C (fijada)
60> 45 ° C (real) 29> 24°C
____Secado_____
108>65m 3 /"h
1,0 bar
60> 70 ° C (fijada) 45 <> 77 ° C (real) 23> 38 ° C
Los granulos secados y los excipientes de la fase externa se tamizaron (0,95 mm) y se mezclaron durante 10 min. 5 En una segunda etapa, el estearato de magnesio se tamizo, se anadio y se mezclo durante 5 min. El granulado tamizado despues se ensayo en cuanto a la granulometna y la LOD.
Esta mezcla final se comprimio a diferentes fuerzas de compresion (750 ^ 2000 kg), utilizando una prensa de comprimidos de un solo punzon. Los comprimidos obtenidos (peso nom. 1200 mg, punzon AC27/42: 20 mm x 9,5 mm, radio 3 mm, forma oblonga) se analizaron para determinar la dureza, el tiempo de desintegracion y la 10 disolucion.
Formulacion C de granulacion en humedo:
El API se tamizo a traves de un tamiz de acero inoxidable con aberturas de tamiz de 0,95 mm y se transfirio a la pieza de insercion de granulacion del granulador de lecho fluido GPCG1.
La disolucion de aglutinante (HPMC 15 cps disolucion al 4% en agua) se pulverizo sobre la mezcla en polvo. Las 15 condiciones del procedimiento para la granulacion se resenan en la siguiente tabla.
Tabla 5: condiciones de granulacion GPCG1 (C)______________________________
Mezcladura/calentamiento Granulacion Secado
Flujo de aire 60 m /h
Velocidad de pulverizacion - Flujo de aire de atomizacion 1,0 bar Temperatura del 60°C (fijada)
aire de entrada
temperatura del aire de salida 24> 31°C
60 <> 113 m3/h 93 > 90 m3/h
20 g / min -
1,0 bar 1,0 bar
45 < > 55°C (fijada) 60°C (fijada)
51 < > 56 ° C (real) 57 < > 68 ° C (real) 31> 24°C 25> 38°C
Los granulos secados y los excipientes de la fase externa se tamizaron (0,95 mm) y se mezclaron durante 10 min. En una segunda etapa, el estearato de magnesio se tamizo, se anadio y se mezclo durante 5 min.
Caractensticas de comprimidos de las mezclas de compresion (B y C) se muestran en la Tabla 6. El concepto de 20 Compresion Directa A no se comprimio, debido a la fluidez insuficiente (alto angulo de reposo) de la mezcla. La dureza del comprimido se midio de acuerdo con el estandar industrial.
Tabla 6: Datos de compresion y caracteristicas del comprimido
B
Fuerza comp.
750 kg 1000 kg 1250 kg 1500 kg 1750 kg 2000 kg
Flujo de Mezcla
Tendencia a la formacion de vacfos en la tolva
Aspecto
Division del comprimido- falta de union OK
Dureza - daN
NE 1 18,0
Tiempo desint.- s
NE 134
C
Fuerza comp.
750 kg 1000 kg 1250 kg 1500 kg 1750 kg 2000 kg
Flujo de Mezcla
Buen flujo (fuera de la tolva)
Aspecto
OK (sin defectos)
Dureza - daN
8,8 11,9 14,6 15,6 19,4 19,0
Tiempo desint. ' "
2'11" 3'13" 6'18" 15'34" 21'29" 23'23"
1 NE = no ejecutado
Concepto (C), en el que el darunavir se granula unicamente con una disolucion acuosa de aglutinante HPMC 15 mPa.s 15 y material de carga Prosolv HD90 se anaden de manera extra-granular (es decir, en la mezcla seca final), proporciona un procedimiento superior.
5 2: Formulacion representativa de darunavir 800 mg
En base al proceso superior, incluyendo granulacion, se formulo una forma de dosificacion oral representativa que comprende 800 mg libre de equivalente de darunavir. La composicion cualitativa y cuantitativa de una forma de dosificacion oral de este tipo se proporciona en la Tabla 7.
Tabla 7: Comprimido de darunavir (TMC114) de 800 mg representativo_____________________
800 mg
Componente
(mg/comprimido) (% en peso)
Nucleo del Ccomprimido
Etanolato de darunavir
867,28a 78,84
Hipromelosa 2910 15 mPa.s
13,20 1,20
Agua purificadab
330,00 |jL 0,00
Celulosa microcristalina silicificadac
177,72 16,16
Crospovidona
33,00 3,00
Silice Coloidal Anhidra
3,30 0,30
Estearato de Magnesio
5,50 0,50
Peso Nucleo del comprimido
1100,00 100,00
Recubrimiento de Pelfcula
Recubrimiento en polvo de ladrillo rojo
44,00 4,00
Agua purificadab
176,00 jL 0,00
Peso Total del Comprimido
1144,00 104,00
a Cantidad de etanolato de darunavir equivalente a 800 mg de darunavir. b Agua purificada no aparece en el producto final.
c Una mezcla secada por pulverizacion, disponible comercialmente ('Prosolv HD90'), que consiste en 98% (p/p) de celulosa microcristalina y 2% (p/p) de dioxido de silicio coloidal, que cumple individualmente los requisitos del compendio.
3: Procedimiento de fabricacion a gran escala de acuerdo con la presente invencion Varios distintivos de gran escala se produjeron de acuerdo con las siguientes especificaciones.
Preparacion de la disolucion aglutinante al 4%:
- 1/3 de la cantidad total de agua purificada se calento hasta 75 - 85°C.
5 - Hipromelosa 2910 15mPa.s se anadio mientras se mezclaba con un vortice fuerte.
- Despues de mezclar durante 10-20 min, se anadio el resto del agua purificada (fria), mientras se mezclaba con vortice durante 5 - 10 minutos. La creacion de espuma se evito vertiendo el agua lentamente a lo largo de la pared del vaso.
- La disolucion se enfrio y se des-aireo hasta que se volvio transparente y la temperature era = o < 30°C.
10 - Una mezcladura suave se aplico durante 1 - 2 min antes del inicio de la granulacion
Condiciones de granulacion en humedo (en el granulador GPCG-30)
Darunavir se transfirio a la pieza de insercion de granulacion del granulador de lecho fluido GPCG-30 y se pre- calento. La disolucion de aglutinante (HPMC 15 cps disolucion al 4% en agua) se pulverizo sobre la mezcla de polvo y, finalmente, se seco el granulado. Los parametros de lecho fluido GPCG-30 utilizados para los lotes granulados en 15 el objetivo, condiciones seca y humeda, respectivamente, se enumeran en las tablas siguientes.
Tabla 8: Condiciones de granulacion en GPCG-30, condicion objetivo, D____________________
Pre-calentamiento Granulacion Secado
Flujo de aire
500 m3/h 700 > 950 m3/h 950 > 700 m3/h
Velocidad de pulverizacion
- 200 > 250 g/mir -
Flujo de aire de atomizacion
- 3,2 bares -
Temperatura del aire de entrada 60°C
50°C 60°C
Temperatura del aire de salida
36°C (final) 24,3°C (final) 37°C (final)
Tabla 9: Condiciones de granulacion en GPCG-30, condicion objetivo, E
Pre-calentamiento Granulacion Secado
Flujo de aire
500 m3/h 700 > 950 m3/h 950 > 700 m3/h
Velocidad de pulverizacion
- 200 > 250 g/iw -
Flujo de aire de atomizacion
- 3,2 bares -
Temperatura del aire de entrada 60°C
50°C 65°C
Temperatura del aire de salida
36°C (final) 24,9°C (final) 37°C (final)
Tabla 10: Condiciones de granulacion en GPCG-30, condicion seca, F
Pre-calentamiento Granulacion Secado
Flujo de aire
500 m3/h 700 > 800 m3/h 800 m3/h
Velocidad de pulverizacion
- 180 g/min -
Flujo de aire de atomizacion
- 3,2 bares -
Temperatura del aire de entrada 60°C
55°C 65°C
Temperatura del aire de salida
36°C (final) 25,7°C (final) 37°C (final)
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Tabla 11: Condiciones de granulacion en GPCG-30, condicion humeda. G
Pre-calentamiento Granulacion Secado
Flujo de aire
500 m3/h 750 > 1300 m3/h 1050 > 850 m3/h
Velocidad de pulverizacion
- 220 g/min -
Flujo de aire de atomizacion
- 3.2 bares -
Temperatura del aire de entrada 55°C
45°C 65°C
Temperatura del aire de salida
35°C (final) 22,6°C (final) 37°C (final)
Condiciones de mezcladura y compresion
Los granulos secados se tamizaron a traves de un tamano de tamiz manual con aberturas de 0.95 mm y posteriormente se mezclaron con excipientes de fase externa (tamizado a traves de un tamiz manual de 0.95 mm) en un recipiente de mezcladura Gallay durante 10 min a 9 rpm. En una segunda etapa. el estearato de magnesio se tamizo. se anadio y se mezclo durante 5 min.
Las caractensticas ffsicas de los granulados y las mezclas finales (mezclas de compresion) se enumeran en las tablas siguientes.
Tabla 12: Caractensticas ffsicas del granulado
D E F G
cond. obietivo cond. obietivo cond. seca cond. humeda
antes despues antes antes antes
tamizado tamizado tamizado tamizado tamizado
Volumen aparente suelto (ml/g)
2.16 2.18 2.20 2.24 2.08
Volumen aparente compactado (ml/g)
1.98 1.98 1.99 2.00 1.91
fndice Hausner
1.09 1.10 1.11 1.12 1.09
fndice Carr
8.33 9.17 9.55 10.71 8.17
Angulo de reposo
37°40' 39°30' 39°40' 44°20' 36°40'
d50 (m)
318 313 302 265 393
d84 (m)
184 198 196 162 256
d84/d50
0.58 0.63 0.65 0.61 0.65
Fraccion < 75 m (%)
0.4 0.2 0.2 0.2 0.0
Tabla 13: Caractensticas ffsicas de la mezcla final
D E F G
cond. objetivo cond. objetivo cond. seca cond. humeda
formula sin formula final formula final formula final
aerosil
Volumen aparente suelto (ml/g)
2.06 2.08 2.11 1.98
Volumen aparente compactado (ml/g)
1.80 1.84 1.88 1.78
fndice Hausner
1.14 1.13 1.12 1.11
fndice Carr
12.62 11.54 10.90 10.10
Angulo de reposo
43°20' 36°20' (36°50')1 37°40' 35°40'
d50 (m)
318 263 244 332
d84 (m)
179 146 139 198
d84/d50
0.56 0.55 0.57 0.60
Fraccion < 75 m (%)
3.9 5.9 6.8 5.4
Resultados de la compresion
La mezcla final de los lotes se comprimio a un peso nominal (1100 mg) a diferentes fuerzas de compresion y velocidades en una prensa rotatoria de comprimidos Courtoy modulo S de alta velocidad (10-16 punzones) utilizando un punzon de demostracion (forma ovalada) ajustado a una dimension de 19 x 9.5 mm. Los comprimidos obtenidos
se analizaron en cuanto al peso, la dureza, el espesor, el aspecto, el tiempo de desintegracion y la friabilidad. Durante la compresion se vigilaron los ajustes de compresion, incluida la fuerza de expulsion.
Los nucleos de los comprimidos a la fuerza de compresion objetivo (13N) tambien se recubrieron en un aparato de revestimiento a escala de laboratorio de acuerdo con la composicion de la formulacion final (con Opadry II rojo a una 5 concentracion de 4%).
A pesar de la razonablemente amplia variacion en las condiciones de granulacion en lecho fluido de GPCG-30 utilizadas, las caractensticas ffsicas aceptables del granulado y las mezclas finales se obtienen en todos los casos (tablas 12 y 13). Como era de esperar, se obtiene un granulado mas fino y menos denso cuando se utilizan condiciones termodinamicas del secador. La fluidez de la mezcla mejora con la adicion de aerosil [(37°40' frente a 10 43°20' para los lotes E (con aerosil) y los lotes D (sin aerosil), respectivamente], lo que confirma la funcionalidad del
material de aerosil deslizante. La adicion de los excipientes en fase externa tiene un efecto beneficioso sobre la capacidad de flujo de materiales.
Caractensticas ffsicas muy similares se obtienen para los granulados de los lotes D y E fabricados bajo condiciones de granulacion (casi) identicas, lo que confirma la reproducibilidad del proceso de granulacion en lecho fluido.
15 El secado del granulado hasta que se alcanza una temperatura del aire de salida de 37°C en un intervalo de resultado LOD estrecho dentro de 5,2 a 6,0% para el granulado y dentro de 5,6 a 6,1% de la mezcla final, confirma la reproducibilidad del proceso de secado, independientemente de las condiciones (termodinamicas) de granulacion utilizadas.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion de granulado de darunavir, que consiste en darunavir o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, hipromelosa y cualquier agua residual procedente de la granulacion.
  2. 2. Una composicion de granulado de darunavir de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el darunavir esta presente en forma de su etanolato y la hipromelosa es hipromelosa 2910 15 mPa.s.
  3. 3. Una forma de dosificacion oral que comprende aproximadamente 0,4 a 0,6% en peso (p/p) de un lubricante, aproximadamente 2 a 4% en peso (p/p) de un desintegrante, celulosa microcristalina y aproximadamente 50 a 90% en peso (p/p) de un granulado de darunavir acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, estando el nucleo opcionalmente recubierto con un revestimiento de pelfcula.
  4. 4. Una forma de dosificacion oral de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde dicho nucleo comprende, ademas, un ingrediente activo adicional.
  5. 5. Una forma de dosificacion oral de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde el ingrediente activo adicional es un inhibidor de citocromo P450.
  6. 6. Una forma de dosificacion oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende aproximadamente 0,5% en peso (p/p) de un lubricante.
  7. 7. Una forma de dosificacion oral de acuerdo con la reivindicacion 6, que comprende aproximadamente 800 mg de equivalente de forma libre de darunavir.
  8. 8. Un procedimiento para preparar una forma de dosificacion oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende las etapas de:
    - proporcionar darunavir granulado al mezclar agua e hipromelosa 2910 15 mPa.s, pulverizar esta primera mezcla en un polvo de darunavir o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y secar el granulado de darunavir asf obtenido,
    - proporcionar una segunda mezcla que comprende celulosa microcristalina, y un desintegrante,
    - anadir granulado de darunavir a la mezcla y subsiguientemente mezclar en seco,
    - anadir un lubricante y mezclar hasta homogeneidad,
    - comprimir la mezcla para proporcionar la forma de dosificacion oral, siendo entonces revestida opcionalmente dicha forma de dosificacion oral con una pelfcula.
  9. 9. Una forma de dosificacion oral segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en medicina.
  10. 10. Una forma de dosificacion oral segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento de una infeccion por el VIH.
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