RS55236B1 - Formulacije leka darunavir - Google Patents

Formulacije leka darunavir

Info

Publication number
RS55236B1
RS55236B1 RS20160872A RSP20160872A RS55236B1 RS 55236 B1 RS55236 B1 RS 55236B1 RS 20160872 A RS20160872 A RS 20160872A RS P20160872 A RSP20160872 A RS P20160872A RS 55236 B1 RS55236 B1 RS 55236B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
darunavir
dosage form
oral dosage
mixture
weight
Prior art date
Application number
RS20160872A
Other languages
English (en)
Inventor
Urbain Alfons C Delaet
Philip Erna H Heyns
Eugeen Maria Jozef Jans
Original Assignee
Janssen Sciences Ireland Uc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Sciences Ireland Uc filed Critical Janssen Sciences Ireland Uc
Publication of RS55236B1 publication Critical patent/RS55236B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001)Ovaj pronalazak se odnosi na čvrste oralne đozne oblike HIV inhibitora darunavira i njegovih kombinovanih formulacija.
Osnovneinformacijeopronalasku
[0002] Lečenje infekcije virusom humane imunođeficijencije (HIV), koji je poznat kao uzročnik sindroma stečenog gubitka imuniteta (AIDS), i dalje je najveći medicinski izazov. HIV je sposoban da izbegne pritisak imunološkog sistema, da se prilagodi različitim tipovima ćelija i uslovima rasta, i da razvije otpornost na trenutno raspoložive terapije lekovima. Ovi drugi uključuju inhibitore nukleozidnih reverznih transkriptaza (NRTI), inhibitore nenukleozidnih reverznih transkriptaza (NNRTI), inhibitore nukleotidnih reverznih transkriptaza (NtRTI), inhibitore HlV-proteaza (PI) i najnovije inhibitore fuzije.
[0003]Iako su efikasni u supresiji HlV-a, svaki od ovih lekova, kada se primenjuje pojedinačno, suočava se sa pojavom rezistentnih mutanata. To je dovelo do uvođenja kombinovane terapije pomoću nekoliko anti-HIV agenasa koji obično imaju različit profil aktivnosti. Naročito je uvođenje „HAART" (visoko aktivne antiretroviralne terapije) imalo za rezultat značajno poboljšanje anti-HIV terapije, stoje dovelo do velikog sniženja morbiditeta i mortaliteta povezanih sa HlV-om. Sadašnje smemice za antiretroviralnu terapiju preporučuju takav režim trostruke kombinovane terapije Čak i za inicijalno lečenje. Međutim , nijedna od trenutno raspoloživih terapija lekovima nije u stanju da potpuno iskoreni HIV. Čak i HAART može da se suoči sa problemom pojave rezistencije, koja je često posledica nepridržavanja i nedovoljno uporne primene antiretroviralne terapije. U tim slučajevima, HAART može ponovo da postane efikasan ako se jedna od njegovih komponenata zameni komponentom iz druge grupe. Ukoliko se pravilno primenjuje, lečenje HAART kombinacijama može da izvrši supresiju virusa na mnogo godina, čak i decenija, do takvog nivoa da više ne može da izazove izbijanje AIDS-a.
[0004]Zbog svojih farmakokinetičkih osobina i potrebe da se nivoi u plazmi održe iznad minimalnog, anti-HIV lekovi koji se sada koriste zahtevaju čestu primenu, u relativno
visokim dozama. Broj i/ili zapremina doznih oblika koji treba da budu primenjeni obično se naziva „opterećenje pilulama". Visoko opterećenje pilulama je nepoželjno iz mnogih razloga, kao što je učestalost uzimanja, koja je često kombinovana sa neugodnošću, jer treba progutati velike dozne oblike, kao i potrebom skladištenja i transporta velikog broja i zapremine pilula. Visoko opterećenje pilulama povećava rizik od toga da pacijent neće uzeti celu dozu, i time neće biti usklađen sa propisanim režimom doziranja. Pored snižavanja efikasnosti lečenja, ovo takođe dovodi do pojave viralne rezistencije. Problemi vezani za visoko opterećenje pilulama se umnogostručavaju kada pacijent mora da uzima kombinaciju različitih anti-HIV agenasa u kombinaciji sa takozvanim busterom, da bi se poboljšale farmakokinetičke osobine.
[0005)Obezbeđivanje oblika sa velikom dozom a relativno malom veličinom doprinosi pogodnijem unošenju, i stoga takođe pomaže da se prevaziđe problem visokog opterećenja pilulama.
[0006]Stoga bi bilo poželjno da se obezbedi HIV inhibitorska terapija koja smanjuje opterećenje pilulama, tako što će biti uključena primena doznih oblika pogodne veličine, koji uz to ne zahtevaju često doziranje.
[0007)Jedna od klasa HIV lekova koji se koriste u HAART-u su PI, u koje spada darunavir (TMC114), odobren u SAD-u, u Evropskoj uniji ijednom broju drugih zemalja, i dostupan je pod imenom Prezista™. Darunavir, koji se sada nalazi na tržištu u obliku darunavir monoetanolata, ima sledeće hemijsko ime [(lS,2J?)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroksi-l -(feni!metiI)-propil]-karbaminska kiselina( 3R, 3aS, 6aJt)-heksahidrofuro[2,3-č>]furan-3-il estar monoetanolat. Njegova molekulska formula je C27H37N307S-C2H50H, a molekulska masa je 593,73, dok je hemijska struktura sledeća:
Darunavir, kao i postupak za njegovu pripremu, opisani su u EP 715618, W099/67417, US 6,248,775, i u Bioorganic anđ Chemistrv Letters, vol. 8, str. 687-690, 1998, „Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-ligands and (R)
(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere".
[0008]Poboljšane farmakokinetičke formulacije darunavira sa farmakokinetičkim busterima, npr. citohrom P450inhibitorima, opisane su u patentu WO03/049746.
[0009]WO 2011/048604 A2 opisuje formulacije darunavira koje obuhvataju granule pripremljene vlažnom granulacijom darunavira, hipromeloze i nekoliko drugih ekscipijenasa.
[0010]Pošto su dozni oblici sa velikim sadržajem darunavira neizbežno veliki, veće doze ili kombinovani dozni oblici bi imali veličinu koja prevazilazi granicu pogodnosti. Da bi se smanjilo opterećenje pilulama, poželjno je da se postigne dozni oblik sa povećanim težinskim % darunavira po doznom obliku. To bi olakšalo ili izradu tablete sa većom dozom, ili smanjenje veličine postojećih doznih tableta. Dodatno bi bilo poželjno da se u jednom doznom obliku kombinuje darunavir, a naročito visoke doze darunavira, i farmaceutski buster, npr. ritonavir.
[0011]Darunavir tableta koja sadrži 600 mg aktivnog sastojka i ima ukupnu težinu od 1250 mg po tableti opisana je u patentu WO2009/013356. Oralni dozni oblici se dobijaju direktnom kompresijom sastojaka.
[0012]Veće doze formulacija darunavira, koje su srazmerno dozi dobijene od tablete od 600 mg, trenutno dostupne na tržištu, pacijenti smatraju nepoželjnima za upotrebu zbog njihove veličine.
[0013]Staviše, metod direktne kompresije je doveo do lošijih rezultata prilikom povećavanja procenta darunavira u formulaciji. Lošiji rezultati su dobijeni usled ograničene kliznosti i protočnosti takve formulacije. To je takođe slučaj kada se druge aktivne supstance dodaju u formulaciju.
[0014]Predmetni pronalazak se zasniva na neočekivanom otkriću daje dodavanje velikog težinskog % darunavira po doznom obliku olakšano granulisanjem darunavira pre formulacije.
[0015]Granulacija darunavira prema predmetnom pronalasku tako olakšava dodavanje velike količine darunavira u pojedinačni dozni oblik (> 80 % (w/w)), ili kombinaciju darunavira sa drugim aktivnim sastojcima, pri Čemu veličina doznog oblika još uvek ostaje prihvatljiva.
[0016]Predmetni pronalazak tako omogućava anti-HIV terapiju koja uključuje davanje doznih oblika darunavira prihvatljive veličine, potencijalno kao kombinovane formulacije, pri Čemu je potrebno rede doziranje. Stoga su sadašnji dozni oblici povoljni u pogledu opterećenja pilulama i komplijanse pacijenata.
Kratak pregled pronalaska
[0017]U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na smešu granulata darunavira, koja se sastoji od darunavira ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, hipromeloze i eventualno zaostale vode od granulacije.
|0018]Poželjno je da darunavir bude u obliku etanolata, a hipromeloza da bude Hvpromellose 2910 15 mPa.s.
[0019]U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na oralni dozni oblik koji sadrži oko 0,4 do 0,6% težinskih (w/w) lubrikansa, oko 2 do 4% težinskih (w/w) dezintegranta, mikrokristalne celuloze, i oko 50 do 90% težinskih (w/w) granulata darunavira, prema patentnim zahtevima 1 ili 2, pri čemu je jezgro opciono obloženo filmom.
[0020]U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na postupak za pripremu oralnog doznog oblika u skladu sa pronalaskom, koji sadrži sledeće korake: • Dobijanje granulisanog darunavira pomoću: mešanja vođe i hipromeloze, raspršivanja ove prve smeše na prah darunavira ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i sušenje tako dobijenog granulata darunavira
• Dobijanje druge smeše koja sadrži mikrokristalnu celulozu i dezintegrant,
• Dodavanje granulisanog darunavira u smešu i zatim suvo mešanje
• Dodavanje lubrikansa i mešanje do homogenog stanja,
• Komprimovanje smeše da bi se dobio oralni dozni oblik, pri čemu je pomenuti oralni dozni oblik zatim opciono obložen filmom.
[00211U sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na oralni dozni oblik, u skladu sa pronalaskom za primenu u medicini, preciznije za primenu u lečenju HIV infekcija.
[0022]Dodatno, ovde je opisan postupak lečenja HIV infekcije kod pacijenta. Pomenuti metod obuhvata davanje efikasne količine oralnog doznog oblika pacijentu, u skladu sa pronalaskom.
|0023[Upotrebom ovog granulata, težinski procenat darunavira u doznom obliku može da se poveća, dajući tako oralne dozne oblike sa velikom dozom ekvivalenta slobodnog oblika darunavira (npr. 800 mg). Osim toga, veličina i težina postojećih doznih oblika (npr. 400 ili 600 mg) može da se smanji za oko 25%.
[0024)Prednost je što čvrsti oralni dozni oblici mogu opciono da sadrže dodatne aktivne sastojke, kao što su farmakokinetički busteri, npr. ritonavir, a da i dalje budu prihvatljive veličine. Veličina doznih oblika iz pronalaska, npr. ukupna težina doznih oblika, treba da bude ispod granice pogodnosti, koja je ispod veličine kod koje više pacijenata počinje da ima problema sa uzimanjem doznog oblika.
(0025]Oralni dozni oblici iz predmetnog pronalaska su poželjno tablete.
[0026]Kao stoje ovde upotrebljen, termin „darunavir" bi trebalo da obuhvati bazni oblik, bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so, kao i svaki njegov farmaceutski prihvatljiv solvat. Gore pomenute farmaceutski prihvatljive adicione soli predstavljaju terapeutski aktivne netoksične oblike kiselih ađicionih soli, koje darunavir može da formira. U jednom otelotvorenju, termin „darunavir" bi trebalo da obuhvati bazni oblik, kao i svaki njegov farmaceutski prihvatljiv solvat.
]0027]Termin farmaceutski prihvatljiva so obuhvata hidrate i oblike dobijene adicijom rastvarača koje darunavir može da formira. Primeri takvih oblika su npr. hiđrati, alkoholati, npr. metanolati, etanolati i propanolati, is slično. Posebni sol vati su etanolati, n<p>r.
[0027]Kao što je ovde upotrebljen, termin „ekvivalent slobodne forme" se odnosi na onu količinu darunavira, bilo daje prisutna u slobodnom obliku (ili u baznom obliku), ili kao so ili solvat, koja odgovara datoj količini slobodnog oblika darunavira. Na primer, 650 mg darunavir monoetanolata odgovara količini od 600 mg slobodnog oblika darunavira.
[0029]Za primenu kod odraslih, mogu da se upotrebe velike količine aktivnih sastojaka. U takvim slučajevima, dozni oblici ovog pronalaska sadrže od oko 500 do oko 900 mg, naročito od oko 600 mg do oko 800 mg, na primer oko 800 mg, ekvivalenta slobodnog oblika darunavira po jedinici doznog oblika.
[0030]Darunavir u doznom obliku pronalaska, dodaje se u postupku formulacije u obliku smeše granulata darunavira, koja se sastoji od darunavira ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog solvata, hipromeloze i eventualno zaostale vode od granulacije.
]0031]Poželjno je da darunavir bude u obliku etanolata, a hipromeloza da bude Hvpromellose 2910 15 mPa.s.
[0032]Količina darunavira u smeši granulata može biti u opsegu od oko 95% do oko 100%, naročito oko 97% do oko 99,9%, ili oko 98% do oko 99%, težinski u relativnom odnosu na ukupnu težinu smeše granulata koja sadrži darunavir i hipromelozu 2910 15 mPa.s. Smeša granulata može dodatno da sadrži ostatke vode koja nije u potpunosti uklonjena u toku obrade.
[0033|Prosečna veličina čestica granulata je između 100 i 500 pm, poželjnije od 150 do 400 pm a još poželjnije oko 300 pm.
[0034]Kao Što se ovde koristi, termin prosečna veličina čestica ima svoje standardno značenje poznato stručnjacima, i može da se izmeri poznatim tehnikama za merenje veličine čestica, kao što su, na primer, frakcionisanje sedimentacijom u protočnom polju, foton korelaciona spektroskopija, laserska difrakcija ili disk centrifugiranje. Prosečna veličina Čestica koja se ovde pominje može biti vezana za raspodelu težine čestica. U tom slučaju, pod „prosečnom veličinom čestica od oko 150 pm"podrazumeva se da najmanje 50% težine Čestica ima veličinu čestica manju od prošeka od 50 pm, a isto važi i za druge pomenute veličine čestica. Na sličan način, prosečna veličina čestica može biti vezana za zapreminsku raspođelu čestica, ali obično će ovo imati za rezultat iste ili gotovo iste vređnosti za prosečnu efektivnu veličinu čestica.
[0035] Granulacija darunavira poželjno se izvodi u granulatoru sa fluidnim slojem. Poželjno, darunavir se granuliše uz upotrebu hipromeloze. Još poželjnije, koristi se Hvpromellose 2910 15 mPa.s. Prema predmetnom pronalasku, darunavir se granuliše bez ikakvog punioca ili drugih ekscipienasa pre formulacije tabletnog jezgra.
[0036] Poželjno, oralni dozni oblici prema predmetnom pronalasku sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka. Aktivni sastojak je jedinjenje sa farmakokinetičkim ili farmakološkim efektom. Neograničavajući primeri takvog aktivnog jedinjenja su inhibitori citohroma P450ili HIV inhibitori. Ovi drugi poželjno uključuju inhibitore drugih klasa, a naročito NRTI ili NNRTI, ali takođe i inhibitor fuzije. HIV inhibitori koji mogu istovremeno da budu uneti poželjno su oni koji se koriste u HAART kombinacijama.
[0037] Poželjno, oralni dozni oblici prema predmetnom pronalasku sadrže farmakokinetički buster kao stoje inhibitor citohroma P450. Pogodni primeri takvog bustera su izabrani iz grupe koja obuhvata ritonavir, indinavir, nelfinavir, sakvinavir, amprenavir, lopinavir, lasinavir, palinavir, telinavir, tipranavir, mozenavir, atazanavir i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estre. Još specifičnije, pomenuti inhibitor može da bude izabran iz grupe koja obuhvata ritonavir, amprenavir, nelfinavir, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar.
[0038] Oralni dozni oblici prema predmetnom otkriću poželjno obuhvataju farmaceutski prihvatljive nosače i ekscipiense. Takvi neaktivni sastojci se dodaju da bi pomogli da tableta ostane cela i da joj daju čvrstoću, između ostalog vezivna sredstva, punioci, dezintegranti, glidansi i lubrikansi.
[0038] Mogu da se koriste veoma raznovrsna vezivna sredstva, od kojih su neka uobičajena, kao stoje laktoza, dvobazni kalcijum fosfat, saharoza, kukuruzni škrob, mikrokristalna celuloza i modifikovana celuloza (na primer, hidroksimetil celuloza). Drugi takvi materijali su silicijum dioksid, titanijum dioksid, aluminijum, talk, kaolin, celuloza u prahu, kao i rastvorni materijali, kao što je manitol, urea, saharoza, laktoza, dekstroza, natrijum hlorid i sorbitol. Ti agensi mogu ponekad da se zovu i punioci.
[0040]Mikrokristalna celuloza koja može da se primeni obuhvata Avicel™ seriju proizvoda proizvođača FMC BioPolymer, a naročito AvicelPH 105® (20 pm), Avicel PH 101® (50 pm), Avicel PH 301® (50 pm);
proizvode od mikrokristalne celuloze proizvođača JRS Pharma, a naročito Vivapur® 105 (20 pm), Vivapur® 101 (50 pm), Emcocel® SP 15 (15 pm), Emcocel® 50M 105 (50 pm), Prosolv® SMCC 50 (50 pm);
proizvode od mikrokristalne celuloze proizvođača DMV, a naročito Pharmacel® 105 (20 pm), Pharmacel®101 (50 pm);
proizvode od mikrokristalne celuloze proizvođača Blanver, a naročito Tabulose (Microcel)®101 (50 pm), Tabulose (Microcel)®103 (50 pm);
proizvode od mikrokristalne celuloze proizvođača Asahi Kasei Corporation, kao što je Ceolus® PH-F20JP (20 pm), Ceolus® PH-101 (50 pm), Ceolus® PH-301 (50 pm), Ceolus® KG-802 (50 pm).
[0041]Naročito poželjna mikrokristalna celuloza je Ceolus® KG-802, prosečna veličina čestica (50 pm). Dodatne karakteristike mikrokristalne celuloze Ceolus® KG-802 su prividna gustina od oko 0,2 (g/cm<3>) i ugao mirovanja od oko 49°.
[0042]Prosečna veličina čestica mikrokristalne celuloze može da bude u opsegu od 5 pm do 60 pm, naročito od 10 pm do 50 pm, npr. oko 20 pm.
[0043]Pored prisustva bilo kojeg od gore navedenih sastojaka, formulacija tablete prema pronalasku sadrži lubrikans. To obezbeđuje formulaciju kod koje su izbegnuti problemi u proizvodnji, kao stoje lepljenje tableta prilikom komprimovanja smeše za lek u tablete.
[0043]Lubrikans je poželjno magnezijum stearat, i u principu je prisutan u količini od 0,4 do 0,6 % w/w, a naročito oko 0,5% w/w.
[0045]Formulacija za tablete takođe sadrži dezintegrant, koji potpomaže dezintegraciju i disoluciju formulacije nakon davanja pacijentima. Poželjni dezintegrant je krospovidon, naime sintetički homopolimer umreženog N-vinil-2-pirolidona, komercijalno dostupan kao Polvplasdone XL-10, i poželjno je prisutan u količini od 1 do 4% w/w, naročito oko 3% w/w. Drugi dezintegranti koji mogu da se upotrebe uključuju kroskarmelozu natrijum (natrijumova so umrežene karboksimetil celuloze), komercijalno dostupnu kao Acdisol.
[0046]Gore navedene formulacije tableta mogu da se upotrebe za pripremu tabletnih jezgara na klasičan način, na primer početnim suvim mešanjem sastojaka, koji su poželjno prosejani. Nakon toga se u suvo mešanu smešu dodaje lubrikans za finalno suvo mešanje ukupne smeše za tabletno jezgro, koja se zatim komprimuje u tablete željene veličine i težine.
[0047] Zbog maskiranja ukusa i iz kozmetičkih razloga, tabletna jezgra prema pronalasku se obično pripremaju sa film oblogom, na primer sa Opadrv film oblogom, koja se obično koristi u količini od oko 4% w/w u odnosu na tabletno jezgro. Različiti agensi za bojenje mogu da se upotrebe za film oblogu, kako bi se razlikovale tablete različite jačine.
[0048]Obloga može da se nanese na jezgro u suspenziji za oblaganje, na primer u prečišćenoj vodi, nakon čega sledi sušenje obloženih jezgara.
[0049]Unošenje doznog oblika prema predmetnom pronalasku može biti dovoljno za lečenje HIV infekcije, mada može biti preporučljivo istovremeno unošenje drugih HIV inhibitora. Ovi drugi poželjno uključuju HIV inhibitore drugih klasa, a naročito NRTI ili NNRTI, ali takođe i inhibitor fuzije. HIV inhibitori koji mogu istovremeno da budu uneti poželjno su oni koji se koriste u HAART kombinacijama.
[0050] U pojedinim slučajevima, lečenje HIV infekcije može biti ograničeno samo na dozni oblik ovog pronalaska, bez istovremenog unošenja drugih HIV inhibitora. Ova opcija može biti preporučljiva, na primer, ako je virusno opterećenje (predstavljeno brojem kopija virusne RNK u specificiranoj zapremini seruma) ispod oko 200 kopija/ml, a posebno ispod oko 100 kopija/ml, još određenije ispod 50 kopija/ml, specifično ispod granice detekcije virusa. Ova vrsta monoterapije može da se primeni nakon inicijalnog lečenja u kombinaciji sa HIV lekovima, kao što je bilo koja od HAART kombinacija tokom određenog perioda, dok virusno opterećenje u krvnoj plazmi ne dostigne gorepomenuti nizak nivo virusa.
[0051 ]U daljem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu doznog oblika prema pronalasku, za izradu leka za terapiju održavanja pacijenata zaraženih HlV-om. Predmetni
lečenje pacijenata zaraženih HlV-om, gde je dozni oblik kombinovan sa dva različita NRTI-ja ili NNRTI-ja.
[0052]Kao što je ovde upotrebljen, termin „lečenje HIV infekcije" se odnosi na situaciju lečenja pacijenta zaraženog HlV-om. Termin „pacijent" se posebno odnosi na ljudsko biće.
[0052]Doze darunavira i opciona druga aktivna jedinjenja u doznim oblicima iz ovog pronalaska izabrana su tako da održavaju koncentraciju darunavira u krvnoj plazmi iznad minimalnog nivoa u krvnoj plazmi između dve primene. Termin „minimalni nivo u krvnoj plazmi" u ovom kontekstu se odnosi na najniži efikasni nivo u krvnoj plazmi, pri čemu je to onaj nivo aktivne supstance u krvnoj plazmi koji omogućava efikasno lečenje HlV-a. Nivoi anti-HIV supstanci u plazmi treba da se održavaju iznad graničnih nivoa u plazmi, jer pri nižim nivoima lekovi možda neće biti efikasni, čime se povećava rizik od mutacija.
[0054]Dozni oblici iz predmetnog pronalaska obezbeđuju efikasno lečenje HIV infekcija, time što je virusno opterećenje smanjeno, dok se viralna replikacija suzbija. Ograničeni broj primena leka doprinosi usklađenosti pacijenata sa propisanom terapijom.
[0054]Kao što se ovde koristi, reč „značajnije" ne isključuje „potpuno", npr. smeša koja je
,,u značajnijoj meri" bez Y može biti potpuno bez Y. Gde je potrebno, reč „značajnije" može se izostaviti iz definicije pronalaska. Termin „oko" u vezi sa brojnom vrednošću bi trebalo da ima svoje uobičajeno značenje u kontekstu brojne vrednosti. Tamo gde je potrebno, reč „oko" može biti zamenjena brojnom vrednošću ±10%, ili ±5%, ili ±2%, ili ±1%.
Primeri
OpŠte
[0056]Ekscipijensi koji se koriste u primerima nabrojani su u Tabeli 1.
[0057)Film obloga, uz obeležavanje i različitu veličinu tableta, pomaže da se razlikuje jačina
tableta. Sekundarna uloga film obloge je prikri vanje ukusa.
[0058] Ekscipiensi primenjeni u Opadrv II red 85F250001 nabrojani su u Tabeli 2.
Primer 1: granulacija darunavira
1:Granulacija
[0059)Formulaciju sa većom dozom, npr formulaciju sa 800 mg darunavira, koja je srazmemo dozi dobijena od tablete od 600 mg, koja se trenutno nalazi na tržištu, pacijenti smatraju nepoželjnom za upotrebu zbog veličine. Osim toga, pokazalo se da nije moguća direktna kompresija formulacije od 800 mg, usled ozbiljno ograničene kliznosti i protočnosti. Ispitane formulacije su prikazane u Tabeli 3.
FormulacijaA zadirektnu kompresiju
[0060]Svi sastojci, osim magnezijum stearata, prosejani su kroz sito od 0,95 mm od nerđajućeg čelika, i 10 minuta mešani pomoću laboratorijske planetarne mešalice. U sledećem koraku mešanja, magnezijum stearat je prosejan, i mešan 5 minuta. Smeša nije komprimovana zbog loše protočnosti (ugla mirovanja).
Formulacija Bzavlažnu granulaciju:
[0061]Prah za unutrašnju fazu (API/MCC) prosejan je preko rama od nerđajućeg čelika sa otvorima sita od 0,95 mm, i prenet u dodatak za granulaciju granulatora sa fluidnim slojem GPCG1.
[0062]Prečišćena voda (bez vezivnog sredstva) raspršena je na praškastu smešu. Uslovi za postupak granulacije dati su u donjoj tabeli.
[0063]Suve granule i ekscipijensi spoljašnje faze prosejani su (0,95 mm) i mešani 10 min. U drugom koraku je prosejan magnezijum stearat, zatim je dodat i mešano je 5 min. Granulat je nakon prosejavanja ispitan granulometrijski i određenje gubitak sušenjem (LOD).
[0064]Finalna smeša je komprimovana različitim kompresionim silama (750 —* 2000 kg), koristeći udarnu tabletirku. Dobijene tablete (nominalne težine 3 200 mg, probojac AC27/42: 20 mm x 9,5 mm, poluprečnik 3 mm, ovalnog oblika) ispitane su na tvrdoću, vreme raspadanja i disoluciju.
Formulacija C za vlažnu granulaciju:
(0065]API je prosejan preko rama od nerđajućeg čelika sa otvorima sita od 0,95 mm, i prenet u dodatak za granulaciju granulatora sa fluidnim slojem GPCG1.10066]Rastvor vezivnog sredstva (HPMC 15 cps 4% rastvor u vodi) raspršenje preko praskaste smeše. Uslovi za postupak granulacije dati su u donjoj tabeli.
[0067]Suve granule i ekscipijensi spoljašnje faze prosejani su (0,95 mm) i mešani 10 min. U drugom koraku, prosejan je magnezijum stearat, dodat i mešano je 5 min.
[0068]Karakteristike tableta od kompresionih smeša (B i C) prikazane su u Tabeli 6. Koncept direktne kompresije A nije komprimovan, zbog nedovoljne protočnosti smeše (veliki ugao mirovanja). Tvrdoća tableta merena je prema industrijskom standardu.
[0069]Koncept (C), u kome se darunavir granuliše samo sa vodenim rastvorom vezivnog sredstva HPMC 15 mPa.s, a punilac Prosolv HD90 se dodaje ekstra-granulamo (tj. u finalnu suvu smešu), obezbedio je najbolji postupak.
2:Darunavir 800 mg reprezentativna formulacija
[0070]Na osnovu boljeg postupka, uključujući granulaciju, formulisan je reprezentativni oralni dozni oblik, koji sadrži 800 mg ekvivalenta slobodnog oblika darunavira. Kvalitativni i kvantitativni sastav takvog reprezentativnog oralnog doznog oblika je predstavljen u Tabeli 7.
3:Proizvodni postupak na velikoj skali, prema predmetnom pronalasku
[0071]Proizvedeno je nekoliko velikih šarži, u skladu sa dole iznetim specifikacijama.
Reparacija 4% rastvora vezivnog sredstva:
• 1/3 ukupne količine prečišćene vode zagrejana je do 75 - 85°C.
• Hipromeloza 2910 15mPa.s je dodata uz mešanje snažnim vorteksom.
• Nakon 10-20 min mešanja, dodat je ostatak (hladne) prečišćene vode, uz 5 - 10 minuta mešanja vorteksom. Stvaranje pene je izbegnuto polaganim sipanjem vode, uz zidove suda. • Rastvor je ohlađen i deaerisan dok nije postao bistar, i temperatura je bila 30°C ili niža. • Primenjeno je blago mešanje u trajanju od 1 - 2 minuta pre početka granulacije
Uslovi vlažne granulacije ( na GPCG- 30 granulatoru)
[0072] Darunavir je prenet u nastavak za granulaciju granulatora sa fluidnim slojem GPCG-30 i predgrejan. Rastvor vezivnog sredstva (HPMC 15 cps 4% rastvor u vodi) raspršen je preko praskaste smeše, i granulat je na kraju osušen. Parametri GPCG-30 granulatora sa fluidnim slojem upotrebljeni za šarže koje su granulisane pod ciljnim, suvim i vlažnim uslovima, prikazani su tabelama u nastavku.
Uslovi mešanja i komprimovanja
[0073] Osušene granule su prosejane kroz ručno sito sa otvorima veličine 0,95 mm, a zatim mešane 10 min na 9 o/min, u Gallav bin blenderu, sa ekscipijensima za spoljašnju fazu (prosejani kroz ručno sito od 0,95 mm). U drugom koraku, prosejan je magnezijum stearat, zatim je dodat i mešano je 5 minuta.
[0074] Fizičke karakteristike granulata i finalne smeše (kompresiona smeša) navedene su u donjoj tabeli.
Rezultati kompresije
[0075] Finalna smeša šaržije komprimovana pri nominalnoj težini (1100 mg) uz različitu kompresionu silu i brzinu na rotacionoj tabletirki Courtov module S high-speed (10 - 16 probojnika) koristeći komplet demo probojnika (ovalnog oblika) sa dimenzijama 19 x 9,5 mm. Kod dobijenih tableta je ispitana težina, tvrdoća, debljina, aspekt, vreme raspadanja i frijabilnost. U toku komprimovanja su praćeni kompresioni parametri, uključujući ejekcionu silu.
[0076] Tabletna jezgra komprimovana ciljnom kompresionom silom (13 N) takođe su obložena u laboratorijskom uređaju, prema sastavu finalne formulacije (sa 4% Opadrv red).
[0077] Uprkos prilično velikim varijacijama koje su primenjene za uslove GPCG-30 granulacije u fluidizovanom sloju, prihvatljive fizičke karakteristike granulata i finalnih smeša su dobijene u svim slučajevima (tabele 12 i 13). Kao što je očekivano, uz primenu termodinamičkih uslova sušenja dobijen je finiji granulat manje gustine. Protočnost smeše se poboljšava uz dodatak aerosila (37°40' prema 43°20' za šarže E (sa aerosilom), odnosno Šarže D (bez aerosila), što potvrđuje funkcionalnost gliđansa aerosila. Dodatak ekscipijenasa spoljašnje faze poboljšava protočnost materijala.
[0078]Veoma slične fizičke karakteristike se dobijaju za granulate šarži D i E proizvedenih pod (skoro) istim uslovima granulacije, potvrđujući reproduktivnost postupka granulacije u fluidnom sloju.
[0079]Sušenje granulata dok se ne postigne temperatura izlaznog vazduha od 37°C ima za rezultat uzak opseg za LOD između 5,2 do 6,0% za granulat, i između 5,6 do 6,1% za finalnu smešu, što potvrđuje reproduktivnost postupka sušenja, bez obzira na primenjene uslove (termodinamičke) granulacije.

Claims (10)

1. Smeša granulata darunavira, naznačena time što se sastoji od darunavira ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, hipromeloze i eventualno zaostale vode od granulacije.
2. Smeša granulata darunavira prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je darunavir prisutan u obliku etanolata, a hipromeloza je Hvpromellose 2910 15 mPa.s.
3. Oralni dozni oblik koji sadrži oko 0,4 do 0,6% težinskih (w/w) lubrikansa, oko 2 do 4% težinskih (w/w) dezintegranta, mikrokristalne celuloze, i oko 50 do 90% težinskih (w/w) granulata darunavira, prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačen time što je jezgro opciono obloženo filmom.
4. Oralni dozni oblik prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što pomenuto jezgro nadalje sadrži dodatne aktivne sastojke.
5. Oralni dozni oblik prema patentnom zahtevu 4, naznačen time što je dodatni aktivni sastojak inhibitor citohroma P450.
6. Oralni dozni oblik prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva naznačen time što sadrži oko 0,5% težinskih (w/w) lubrikansa.
7. Oralni dozni oblik prema patentnom zahtevu 6, naznačen time što sadrži oko 800 mg ekvivalenta slobodne forme darunavira.
8. Postupak za pripremu oralnog doznog oblika kao što je zahtevano u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što uključuje korake: - Dobijanje granulisanog darunavira pomoću: mešanja vode i hipromeloze 2910 15 mPa.s, raspršivanja prve smeše na prah darunavira ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i sušenje tako dobijenog granulata darunavira - Dobijanje druge smeše koja sadrži mikrokristalnu celulozu i dezintegrant, - Dodavanje granulisanog darunavira u smešu i zatim suvo mešanje - Dodavanje lubrikansa i mešanje do homogenog stanja. - Komprimovanje smeše da bi se dobio oralni dozni oblik, pri čemu je pomenuti oralni dozni oblik zatim opciono obložen filmom.
9. Oralni dozni oblik kako se zahteva u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 7, naznačen time što je za primenu u medicini.
10. Oralni dozni oblik kako se zahteva u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 7, naznačen time što je za primenu u lečenju HIV infekcije.
RS20160872A 2011-07-07 2012-07-06 Formulacije leka darunavir RS55236B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11173066 2011-07-07
EP12732668.4A EP2729128B1 (en) 2011-07-07 2012-07-06 Darunavir formulations
PCT/EP2012/063242 WO2013004816A1 (en) 2011-07-07 2012-07-06 Darunavir formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55236B1 true RS55236B1 (sr) 2017-02-28

Family

ID=46458539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160872A RS55236B1 (sr) 2011-07-07 2012-07-06 Formulacije leka darunavir

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20140142174A1 (sr)
EP (1) EP2729128B1 (sr)
JP (1) JP6101260B2 (sr)
KR (1) KR101817991B1 (sr)
CN (1) CN103841962B (sr)
AU (1) AU2012280277B2 (sr)
BR (1) BR112014000195A2 (sr)
CA (1) CA2837539C (sr)
CY (1) CY1119446T1 (sr)
DK (1) DK2729128T3 (sr)
EA (1) EA026588B1 (sr)
ES (1) ES2598823T3 (sr)
HR (1) HRP20161340T1 (sr)
HU (1) HUE030341T2 (sr)
IL (1) IL229700B (sr)
LT (1) LT2729128T (sr)
MX (1) MX341976B (sr)
PL (1) PL2729128T3 (sr)
PT (1) PT2729128T (sr)
RS (1) RS55236B1 (sr)
SI (1) SI2729128T1 (sr)
SM (1) SMT201600380B (sr)
WO (1) WO2013004816A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMT201700574T1 (it) 2011-07-07 2018-01-11 Gilead Sciences Inc Formulazioni delle combinazioni di darunavir
MX2016002560A (es) 2013-08-29 2016-10-26 Teva Pharma Forma de dosificacion unitaria que comprende emtricitabina, tenofovir, darunavir y ritonavir y un comprimido monolitico que comprende darunavir y ritonavir.
JP5843986B2 (ja) * 2014-03-25 2016-01-13 アステラス製薬株式会社 粒状医薬組成物
EP3129009A1 (en) 2014-04-08 2017-02-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir
EP3210017B1 (en) 2014-10-26 2021-10-06 King Abdullah University Of Science And Technology Alkaloids from sponge, scaffolds for the inhibition of human immunodeficiency virus (hiv)
EP4696309A2 (en) 2017-07-20 2026-02-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Compositions comprising darunavir, cobicistat, emtricitabine and tenofovir alafenamide for use in the treatment of hiv
JP7469293B2 (ja) 2018-08-17 2024-04-16 エイドス セラピューティクス，インコーポレイティド Ａｇ１０の製剤
WO2020064980A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of treating and preventing neuropsychiatric and/or neurocognitive complications in patients infected with hiv
US20210290590A1 (en) 2020-03-13 2021-09-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of treating subjects infected with hiv
MX2022013090A (es) * 2020-04-20 2022-11-14 Poviva Corp Composiciones y metodos para el suministro mejorado de agentes antivirales.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
AU7669794A (en) 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2604662T3 (es) 1998-06-23 2017-03-08 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ensayo de acondicionamiento físico y métodos para reducir la resistencia del VIH a la terapia
TWI286476B (en) 2001-12-12 2007-09-11 Tibotec Pharm Ltd Combination of cytochrome P450 dependent protease inhibitors
CA2689330A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Tibotec Pharmaceuticals Combination formulations
AR069539A1 (es) * 2007-07-25 2010-02-03 Tibotec Pharm Ltd Avances respecto de las formulaciones de comprimidos contra el vih
GT200800303A (es) * 2007-12-24 2009-09-18 Combinacion anti-retroviral
US8703980B2 (en) * 2009-09-17 2014-04-22 Siva Rama Prasad Vellanki Process for the preparation of darunavir

Also Published As

Publication number Publication date
CN103841962B (zh) 2016-08-17
JP2014520786A (ja) 2014-08-25
US20160113949A1 (en) 2016-04-28
US20210244749A1 (en) 2021-08-12
JP6101260B2 (ja) 2017-03-22
WO2013004816A1 (en) 2013-01-10
HUE030341T2 (en) 2017-05-29
PL2729128T3 (pl) 2017-05-31
CY1119446T1 (el) 2018-04-04
CA2837539C (en) 2021-08-10
AU2012280277A1 (en) 2013-12-19
DK2729128T3 (en) 2016-11-21
MX341976B (es) 2016-09-07
KR101817991B1 (ko) 2018-01-12
CA2837539A1 (en) 2013-01-10
PT2729128T (pt) 2016-09-21
CN103841962A (zh) 2014-06-04
LT2729128T (lt) 2016-11-10
ES2598823T3 (es) 2017-01-30
EA201490223A1 (ru) 2014-06-30
MX2013015196A (es) 2014-08-18
HRP20161340T1 (hr) 2016-12-02
SI2729128T1 (sl) 2016-11-30
KR20140068844A (ko) 2014-06-09
EA026588B1 (ru) 2017-04-28
EP2729128A1 (en) 2014-05-14
BR112014000195A2 (pt) 2017-02-21
US20140142174A1 (en) 2014-05-22
IL229700A0 (en) 2014-01-30
EP2729128B1 (en) 2016-07-27
AU2012280277B2 (en) 2017-02-09
SMT201600380B (it) 2017-01-10
IL229700B (en) 2018-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11654150B2 (en) Darunavir combination formulations
RS55236B1 (sr) Formulacije leka darunavir
JP6320371B2 (ja) エンテカビルの医薬組成物および製造方法