NO314940B1 - 2-fenyl-substituerte imidazotriazinoner som fosfodiesteraseinhibitorer, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasoytiske midler inneholdende disse - Google Patents

Description

Sammendrag

2-fenyl-substituerte imidazotriazinoner som har korte, uforgrenede alkylrester i 9-posisjonen, fremstilles fra de tilsvarende 2-fenyl-imiditzotriazinoner ved klorsulfonering og følgende reaksjon med aminene. Forbindelsene inhiberer cGBP-metaboliserende fosfodiesteraser og er egnet for anvendelse som aktive forbindelser i legemidler, for behandling av kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer og/eller sykdommer av urogenitalsystemet, spesielt for behandling av erektil dysfunksjon.

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-fenyl-substituerte imidazotirazinoner, fremgangsmåte for fresmtilling derav, anvendelse av forbindelsene samt farmasøytiske midler inneholdende disse. Forbindelsene kan anvendes som inhibitorer av cGMP-metaboliserende fosfodiesterase.

Patentpublikasjonen DE 28 11 780 beskriver imidazotriaziner som bronkodilatorer (dilator) som har spasmolytisk aktivitet og inhibitoraktivitet overfor fosfodiesterase som metaboliserer cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP-PDE'er, nomenklatur ifølge Beavo: PDE-in og PDE-IV). En inhibitorvirkning mot fosfodiesterase som metaboliserer cyklisk guanosin-monofosfat (cGAMP-PDE'er, nomenklatur ifølge Beavo og Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sei. 11,150-155,1990) PDE-I, PDE-II og PDE-V) har ikke blitt beskrevet. Forbindelser som har en sulfonamidgruppe i arylresten i 2-posisjonen, er ikke krevet. Dessuten beskrives imidazotriazinoner i FR 22 13 058, CH 59 46 71, DE 22 55 172, DE 23 64 076 og EP 000 9384 som ikke har noen substituert arylrest i 2-posisjonen og som likeledes beskrives som bronkodilatatorer med cAMP-PDE inhibitorisk virkning.

IWO 94/28902 beskrives pyrazolopyirmidinoner som égner seg for behandling av impotens.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virksomme inhibitorer av enten en eller flere av fosfodiesterasene som metaboliserer cyklisk guanosin 3',5'-monofosfat (cGMP-PDE'er). Tilsvarende nomenklaturen av Beavo og Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sei. 11,150-155, 1990) dreier det seg om fosfodiesterase isoenzymene PCE-I, PDE-II og PDE-V.

En økning av cGMP-konsenstrasjonen kan føre til helsebringende, antiaggregatoriske, antitrombotiske, antiproliferative, antivasospastiske, vasodilaterende, natriuretiske og diuretiske virkninger. Det kan påvirke kort- eller langtidsmodulasjon av den vaskulære og kardiale inotropien, hjerterytmen og den kardiale konduksjon (Erregungsleitung)

(J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Kornas og C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4(11), 1081-1100).

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-fenyl-substituerte imidazotriazinoner som er valgt fra tabell A nedenfor

Tabell A:

og deres fysiologisk akseptable salter og hydrater.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i stereoisomeriske former som

forholder seg enten som bilde og speilbilde (Enantiomere), eller som ikke forholder seg som bilde og speilbilde (Diastereomere). Oppfinnelsen angår både enantiomerene eller diastereomerene og deres tilsvarende blandinger. De racemiske formene kan separeres, på samme måte som diastereomerene, på kjent måte til de stereoisomerisk enhetlige bestanddeler.

Substansene ifølge oppfinnelsen kan også foreligge som salter. I sammenheng med oppfinnelsen foretrekkes fysiologisk akseptable salter.

Fysiologisk akseptable salter kan være salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med uorganiske eller organiske syrer. Det foretrekkes salter med uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre eller svovelsyre eller salter med organiske karboksyl- eller sulfonsyrer som f.eks. eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, benzosyre eller metansulfonsyre, etansulfonsyre, fenylsulfonsyre, toluensulfonsyre eller naftalindisulfonsyre.

Fysiologisk akseptable salter kan også være metall- eller ammoniumsalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Spesielt foretrukket er f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, såvel som ammoniumsalter som er avledet fra ammoniakk eller organiske aminer, som f.eks. etylamin, di- henholdsvis trietylamin, di-eller trietanolamin, dicykloheksylamin, dimetylaminoetanol, arginin, lysin, etylendiamin eller 2-fenyletylamin.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, spesielt saltene, kan også foreligge som hydrater, I sammenheng med oppfinnelsen er hydrater slike forbindelser som inneholder vann i krystallet. Slike forbindelser kan omfatte en eller flere, typisk 1 til 5, ekvivalente vann. Hydrater kan f.eks. fremstilles ved å krystallisere den foreliggende forbindelsen fra vann eller fra et vannholdig oppløsningsmiddel.

Foretrukket er ifølge oppfinnelsen en forbindelse av følgende formel:

Foretrukket er videre en forbindelse av følgende formel:

Foretrukket er endelig også en forbindelse av følgende formel: Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsersom omtalt ovenfor, kjennetegnet ved at innledende forbindelser av den generelle formel (II)

hvori

R betyr metyl eller etyl og R betyr propyl og

L betyr rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende opp til 4 karbonatomer,

omsettes med forbindelser av den generelle formel (HI)

hvori

R<5> betyr en etoksyrest,

i en totrinnsreaksjon i systemene etanol og fosforoksytriklorid/dikloretan til forbindelser av den generelle formel (IV)

hvori

R<1>, R2 og R<5> hver er som definert ovenfor, som videre omsettes i et ytterligere trinn med klorsulfonsyre for å gi forbindelsene av generell formel (V)

hvori

R<1>, R<2> og R<5> hver er som definert ovenfor,

som endelig omsettes med de tilsvarende aminene i inerte oppløsningsmidler.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved å anvende det følgende formelskjemaet som et eksempel:

Som oppløsningsmiddel for de enkelte trinnene egner de vanlige organiske opp-løsningsmidlene seg som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Dissse omfatter fortrinnsvis eter som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, heksan, cykloheksan eller mineraloljefraksjoner eller halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretan, trikloretylen eller klorbenzen eller eddikester, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, acetonitril, aceton, dimetoksyetan eller pyridin. Det er også mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene. Spesielt foretrukket for det første trinnet er etanol og for det andre trinnet dikloretan.

Reaksjonstemperaturen kan generelt variere innenfor et relativt stort område. Generelt utføres reaksjonen i et område fra -20°C til 200°C, fortrinnsvis fra 0°C til 70°C.

Fremgangsmåtetrinnene ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt under atmosfæretrykk. Men det er også mulig å gjennomføre reaksjonen ved overtrykk eller ved undertrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).

Omsetningen til forbindelsene med den generelle formelen (V) foregår i et temperaturområde fra 0°C til romtemperatur og ved atmosfæretrykk.

Omsetningen med aminene med den generelle formelen (VI) foregår i et av de ovenfor angitte klorerte hydrokarbonene, fortrinnsvis i diklormetan.

Reaksjonstemperaturen kan generelt varieres i et vidt område. Generelt gjennomføres reaksjonen i et område fra -20°C til 200°C, fortrinnsvis fra 0°C til romtemperatur.

Omsetningen gjennomføres generelt ved atmosfæretrykk. Men det er også mulig å arbeide ved overtrykk eller ved undertrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).

Forbindelsene med den generelle formelen (II) er delvis kjente og nye og kan fremstilles ved å omdanne forbindelser med den generelle formelen (VII)

R<2->CO-T (VII)

hvor

R har den ovenfor angitte betydningen

og

T representerer halogen, fortrinnsvis klor,

først ved omsetning med forbindelser med den generelle formelen (VEI)

hvor

R<1> har den ovenfor angitte betydningen

i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en base og trimetylsilylklorid til forbindelsene med den generelle formelen (IX)

hvor

R 1 og R f har den ovenfor angitte betydningen,

og at man deretter gjennomfører en reaksjon med forbindelsen med formelen (X)

hvor L har den ovenfor angitte betydningen,

i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en base.

Som oppløsningsmiddel for de enkelte trinnene av fremgangsmåten egner vanligvis organiske oppløsningsmidler seg som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Blant disse hører fortrinnsvis etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykdl-dimetyletere eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, heksan, cykloheksan eller mineraloljefraksjoner eller halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretylen, trikloretylen eller klorbenzen, eller eddikester, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, acetonitril, aceton, dimetoksyetan eller pyridin. Likeledes er det også mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene. Spesielt foretrukket for det første trinnet er diklormetan og for det andre trinnet en blanding som består av tetrahydrofuran og pyridin.

Som base egner seg generelt alkalihydrider eller -alkoholater, som f.eks. natriumhydrid eller kalium-tert.butylat eller cykliske aminer, som f.eks. piperidin, pyridin, dimetyl-aminpyridin eller Ci-C4-alkylaminer, som f.eks. trietylamin. Foretrukket er trietylamin, pyridin og/eller dimetylaminopyridin.

Basen anvendes generelt i en mengde fra 1 mol til 4 mol, fortrinnsvis fra 1,2 mol til 3 mol henholdsvis på basis av 1 mol av forbindelsen med formelen (X).

Reaksjonstemperaturen kan generelt varieres i et stort område. Generelt arbeider man i et område fra -20°C til 200°C, fortrinnsvis fra 0°C til 100°C.

Forbindelsene med de generelle formlene (VII), (VIU), (IX) og (X) er enten kjente eller lar seg fremstille ved tradisjonelle fremgangsmåter.

Forbindelsene med den generelle formelen (III) kan fremstilles ved å omsette forbindelser med den generelle formelen (XI)

hvor

R<5> og R<6> har den ovenfor angitte betydningen, med ammoniumklorid i toluen og i nærvær av trimetylaluminium i heksan ved et temperaturområde fra -20°C til romtemperatur, fortrinnsvis ved 0°C og atmosfæretrykk og ved å omsette det oppnådde amidin, eventuelt in situ, med hydrazinhydrat.

Forbindelsene med den generelle formelen (XI) er enten kjente eller lar seg fremstille ved tradisjonelle fremgangsmåter.

Forbindelsene med den generelle formelen (IV) er delvis kjente eller nye og kan fremstilles etter tradisjonelle fremgangsmåter [vgl. David R. Marshall, Chemistry and Industry, 2. mai 1983, 331-335].

Forbindelsene med den generelle formelen (V) er egentlig nye, men de kan fremstilles fra forbindelsene med den generelle formelen (IV) som vist i Publikation Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1974, side 338 - 339.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har et verdifullt farmakologisk aktivitetsspektrum som ikke kunne forutses.

De inhiberer enten en eller flere av de c-GMP-metaboliserende fosfodiesterasene (PDE I, PDE II og PDE V). Dette fører til en økning av c-GMP. Den differensierte ekspresjonen av fosfodiesterasene i forskjellige celler, vev og organer, liksom den differensierte subcellulære lokaliseringen av disse enzymene, i kombinasjon med de selektive inhibitorene ifølge oppfinnelsen muliggjør å adressere de forskjellige cGMP-regulerte prosessene selektivt.

Dessuten forsterker forbindelsene ifølge oppfinnelsen virkningen av substansene, som f.eks. EDRF (Endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptid), av nitrovasodilatorer og alle andre substanser som øker cGMP-konsentrasjonen på en annen måte enn fosfodiesterase-inhibitorer.

Derfor kan de anvendes i legemidler for behandling av kardiovaskulære sykdommer som f.eks. for behandling av forhøyet blodtrykk, neuronal hypertoni, stabil og ustabil angina, perifere og kardiale karsykdommer, av arrytmier, for behandling av trombo-emboliske sykdommer og iskemier som myokardinfarkt, hjerneslag, transistoriske og iskemiske anfall, angina pectoris, obstruksjon av perifer sirkulering, forhindring av restonoser etter trombolyseterapi, perkutan transluminal angioplasti (PTA), perkutan transluminal koronarangioplasti (PTCA) og bypass. Dessuten kan de også ha betydning for cerebrovaskulære sykdommer. Den relakserende virkningen på den glatte muskula-turen er grunn for at de egner seg for behandling av sykdommer av urogenitalsystemet som prostatahypertrofi, inkontinens såvel som spesielt for behandling av erektil dysfunksjon og den kvinnelige seksuelle dysfunksjon.

Aktivitet av fosfordiestereasene ( PDE' er)

De c-GMP-stimulerbare PDE II, de c-GMP-inhiberende PDE m og de cAMP-spesifikke PDE IV ble isolert enten fra svine- eller storfehjertemyokard. De Ca<2+->kalmodulin-stimulerbare PDE I ble isolert fra svineaorta, svinehjerne eller fortrinnsvis fra storfeaorta. De c-GMP-spesifikke PDE V ble utvunnet av svinetynntarm, svineaorta, humane blodplater og fortrinnsvis fra storfeaorta. Rensingen foregikk ved hjelp av anionbytter-kromatografi ved MonoQ<R> Pharmacia i det vesentlige etter fremgangsmåten fra M. Hoey og Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40,193 - 202 (1990) og C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vo. 35,1743 - 1751 (1986).

Bestemmelsen av enzymaktiviteten skjedde i en prøve av 100 ul i 20 mM Tris/HCl-buffer pH 7,5 som inneholder 5 mM MgCh, 0,1 mg/ml storfeserumalbumin og enten 800 Bq <3>HcAMP eller <3>HcGMP. Den endelige konsentrasjonen av de tilsvarende nukleotidene er IO"<6> mol/l. Reaksjonen startet ved tilsats av enzymet, og mengden av enzym er slik at i løpet av inkubasjonstiden på 30 min., omsettes ca. 50% av substratet. For å undersøke de cGMP-stimulerbare PDE II anvendes <3>HcAMP som substrat og tilsettes IO"<6> mol/l ikke-merket c-GMP til blandingen. For å undersøke de Ca<2+->kalmodulinavhengige PDE I, tilsettes 1 uM CaCU og 0,1 uM kalmodulin til reaksjonsblandingen. Reaksjonen stoppes ved tilsats av 100 ul acetonitril som inneholder 1 mM cAMP og 1 mM AMP. 100 ul av reaksjonsblandingen separeres ved hjelp av HPLC og spaltingsproduktene bestemmes kvantitativt «Online» med en kontinuerlig sirkulasjonsteller. Den målte substanskonsentrasjonen er konsentrasjonen ved hvilken reaksjonshastigheten reduseres med 50%. I tillegg ble det anvendt

«fosfodiesterase[ H]cAMP-SPA enzymanalyse» og «fosfodiesterase[ H]cGMP-SPA enzymanalyse» fra Firma Amersham Life Science for undersøkelse. Undersøkelsen ble gjennomført ifølge undersøkelsesprotokollen fra produsenten. For å bestemme aktiviteten av PDEII ble [<3>H]cAMP-SPA analysen anvendt og IO"<6> M cGMP ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å aktivere enzymet. For å måle PDEI ble 10"<7> M kalmodulin og 1 uM CaCl2 tilsatt til reaksjonsblandingen. PDEV ble målt ved å anvende [<3>H]cGMP SPA-analysen.

Prinsipielt fører inhibisjonen av en eller flere fosfodiesteraser av denne typen til en økning av cGMP-konsentrasjonen. Derfor er forbindelsene interessante for alle terapier hvor en økning av cGMP-konsentrasjonen anses å være nyttig.

De kardiovaskulære virkningene ble undersøkt ved å anvende SH-rotter og hunder. Substansene ble administrert intravenøst eller oralt.

Den ereksjonsstimulerende virkningen ble undersøkt ved å anvende våkne små kaniner [Naganuma H, Egashira T, Fuji J, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-183 (19939]. Substansene ble administrert intravenøst, oralt eller parenteralt.

Oppfinnelsen omfatter følgelig også anvendelse av forbindelser som omtalt ovenfor for fremstilling av farmasøytiske midler.

De nye aktive forbindelsene og deres fysiologisk akseptable salter (f.eks. hydroklorider, maleinater eller laktater) kan omdannes på en kjent måte til de tradisjonelle formu-leringer, som tabletter, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og løsninger ved å anvende inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Herved burde den terapeutisk aktive forbindelsen foreligge i hvert tilfelle i en konsentrasjon fra 0,5 til 90 vekt-% av totalblandingen, dvs. i mengder som er tilstrekkelig for å oppnå det angitte doseringsområdet.

Oppfinnelsen omfatter også farmasøytiske midler, kjennetegnet ved at de omfatter minst en forbindelse som omtalt ovenfor og farmakologisk akseptable formuleringsmidler.

Formuleringene fremstilles f.eks. ved å blande de aktive forbindelsene ved å anvende oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt ved å anvende emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved det f.eks. i tilfellet av anvendelsen av vann som fortynningsmiddel, eventuelt kan brukes organiske oppløsningsmidler som hjelpe-oppløsningsmidler.

Administreringen utføres på en vanlig måte, fortrinnsvis oralt, transdermalt eller parenteralt, f.eks. perlingualt, bukalt, intravenøst, nasalt, rektalt eller inhalativt.

For anvendelse hos mennesker, i tilfellet av oral administrering, er det god praksis å administrere doser fra 0,001 til 50 mg/kg, fortrinnsvis fra 0,01 mg/kg - 20 mg/kg. I tilfellet av parenteral administrering som f.eks. via slimhinnenasalt, bukalt, inhalativt, er det god praksis å anvende doser fra 0,001 mg/kg - 0,5 mg/kg.

Dessuten kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengdene, nemlig avhengig av kroppsvekten eller typen av administreringsvei, av den individuelle

reaksjonen overfor medikamentet, måten av dets formulering og tidspunktet henholdsvis intervallet ved hvilken administreringen skjer. Således kan det være tilstrekkelig i noen tilfeller å anvende mindre enn den ovenfor nevnte minstemengden, mens i andre tilfeller må den nevnte øvre grensen overskrides. I tilfellet av administreringen av større

mengder, kan det anbefales å fordele disse inn i flere individuelle doser i løpet av dagen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også egnet for anvendelse i veterinærmedisin. For anvendelse i veterinærmedisin kan forbindelsene eller deres ikke-toksiske salter administreres i en passende formulering ifølge generelt veterinærpraksis. Avhengig av hvilket dyr som skal behandles, kan dyrlegen bestemme måten av anvendelsen og doseringen.

Utgangsforbindelser

Eksempel IA

2-butyrylaminopropionsyre

22,27 g (250 mmol) D,L-alanin og 55,66 g (550 mmol) trietylamin oppløses i 250 ml diklormetan og løsningen kjøles til 0°C. 59,75 g (550 mmol) trimetylsilylklorid tilsettes dråpevis og løsningen røres i 1 time ved romtemperatur og 1 time ved 40°C. Etter avkjøling til -10°C tilsettes 26,64 g (250 mmol) smørsyreklorid dråpevis og den resulterende blandingen røres i 2 timer ved -10°C og 1 time ved romtemperatur.

Under iskjøling tilsettes 125 ml vann dråpevis og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 15 minutter. Den vannholdige fasen evaporeres til tørrhet, resten titreres med aceton og moderluten frafiltreres ved bruk av sug. Etter fjerning av oppløsningsmidlet kromatograferes resten. Det oppnådde produktet oppløses i 3N natronlut og den resulterende løsningen fordampes til tørrhet. Resten tas opp i konsentrert HC1 og fordampes igjen til tørrhet. Resten røres med aceton, presipitert faststoff frafiltreres ved bruk av sug og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Man oppnår 28,2 g (71%) av en viskøs olje som krystalliserer etter en viss tid.

200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 0,84, t, 3H; 1,22 d, 3H; 1,50, hex, 2H; 2,07, t, 2H; 4,20, quin., 1H; 8,09, d, 1H.

Eksempel 2A

2-etoksybenzonitril

25 g (210 mmol) 2-hydroksybenzonitril refiukseres med 87 g kaliumkarbonat og 34,3 g (314,8 mmol) etylbromid i 500 ml aceton over natt. Det faste stoffet avfiltreres, opp-løsningsmidlet fjernes i vakuum og resten destilleres i vakuum. Man oppnår 30,0 g (97%) av en fargeløs væske.

200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 1,48 t,3H; 4,15, quart, 2H; 6,99, dt, 2H; 7,51, dt, 2H.

Eksempel 3A

2-etoksybenzamidinhydroklorid

21,4 g (400 mmol) ammoniumklorid suspenderes i 375 ml toluen og suspensjonen kjøles til 0°C. 200 ml av en 2M løsning av trimetylaluminium i heksan tilsettes dråpevis og blandingen røres ved romtemperatur inntil gassdannelsen avsluttes. Etter tilsats av 29,44 g (200 mmol) 2-etoksybenzonitril røres reaksjonsblandingen over natt ved 80°C (bad).

Den avkjølte reaksjonsblandingen tilsettes under iskjøling til en suspensjon som består av 100 g kiselgel og 950 ml kloroform og blandingen røres ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen frafiltreres ved bruk av sug og vaskes med den samme mengden metanol. Moderluten konsentreres, den oppnådde resten røres med en blanding som består av diklormetan og metanol (9:1), det faste stoffet frafiltreres ved bruk av sug og moderluten konsentreres. Man oppnår 30,4 g (76%) av et fargeløst faststoff.

200 MHz 'H-NMR (DMSO-d6): 1,36, t, 3H; 4,12, quart, 2H; 7,10, t, 1H; 7,21 d, 1H; 7,52, m, 2H; 9,30, s, bred, 4H.

Eksempel 4A

2-(2-etoksyfenyI)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1 -fj[l ,2,4Jtriazin-4-on

24,4 g (0,186 mol) N-acetyl-D,L-alanin overføres til 200 ml absolutt tetrahydrofuran, og 45 ml absolutt pyridin og 0,5 g 4-dimetylaminopyridin tilsettes. Blandingen varmes til tilbakestrømning og 51,85 g (0,372 mol) oksalsyremonoetylesterklorid tilsettes dråpevis. Blandingen varmes under tilbakestrømning i ytterligere 90 minutter, kjøles, helles på isvann og ekstraheres tre ganger med eddiksyreetylester. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, konsentreres og tas opp i 62,3 ml metanol. Man tilsetter 9 g natriumhydrogenkarbonat, rører i 2,5 timer ved tilbakestrømning og filtrerer.

Til en løsning som består av 38,26 g (190,65 mmol) 2-etoksy-4-metoksybenzamidin-hydroklorid i 250 ml metanol tilsettes 9,54 g (190,65 mmol) hydrazinhydrat i dråper under iskjøling og den resulterende suspensjonen røres videre i 30 minutter ved romtemperatur. Den ovenfor beskrevne metanolløsningen tilsettes til reaksjonsblandingen og blandingene røres ved en badtemperatur på 70°C i 4 timer. Etter filtrering konsentreres blandingen, resten fordeles mellom diklormetan og vann, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum.

Resten tas opp i 250 ml 1,2-dikloretan, 32,1 ml (348 mmol) fosforoksyklorid tilsettes i dråper og varmes i 2 timer ved tilbakestrømning. Blandingen kjøles, konsentreres, tas opp i litt metylenklorid, dietyleter tilsettes og det faste stoffet frafiltreres ved hjelp av sug. Etter kiselgelkromatografi (metylenklorid/metanol 95:5) konsentreres løsningen og den krystallinske resten røres med dietyleter.

Utbytte: 8,1 g (14,9% av teoretisk)

200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,58, t, 3H; 2,62, s, 3H; 2,68, s, 3H; 4,25, q, 2H; 7,04, d, 1H; 7,12, t, 1H; 7,5, dt, 1H; 8,19, dd, 1H; 10,02, s, 1H.

Eksempel 5A

4-etoksy-3(5-metyl-4-okso-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l -fj[ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonsyreklorid

2,00 g (6,4 mmol) 2-(2-etoksy-fenyl)-5-metyl-7-propyI-3H-imidazo[5,l-fJ[ 1,2,4]-triazin-4-on tilsettes langsomt til 3,83 ml klorsulfonsyre ved 0°C. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur over natt, helles på isvann og ekstraheres med diklormetan. Man oppnår 2,40 g (91%) av et fargeløst skum.

200 MHz <!>H-NMR (CDCI3): 1,03, t, 3H; 1,61, t, 2H; 1,92, hex, 2H; 2,67, s, 3H; 3,10, t, 2H; 4,42, quart, 2H; 7,27, t, 1H; 8,20, dd, 1H; 8,67, d, 1H; 10,18, s, 1H.

Eksempel 6A

(4-piperidinylmetyl)-fosfonsyredietylester

2,11 g (528 mmol) natriumhydrid (60%) overføres innledende til 50 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes dråpevis 15,7 g (52,8 mmol) metandifosfonsyredietylester. Blandingen røres ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter og 10,1 g (52,8 mmol) 1-benzyl-4-piperidon tilsettes deretter. Blandingen røres i 1 time ved romtemperatur og 1 time ved tilbakestrømning, konsentreres, blandes med vann og ekstraheres tre ganger med diklormetan, tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Resten hydreres i 50 ml etanol over 1,7 g 10% palladium-aktivkarbon ved romtemperatur og 3 bar. Katalysatoren frafiltreres ved bruk av sug og filtratet konsentreres.

Utbytte: 12,5 g (100% av teoretisk)

400 MHz, 'H-NMR (CDC13): 1,13, m, 2H; 1,32, t, 6H; 1,69, dd, 2H; 1,74 - 1,95, m, 4H; 2,62, dt, 2H; 3,05, m, 2H; 4,1, m, 4H.

Fremstillingseksempler

Eksempel 1

2-[2-etoksy-5-(4-metyl-piperazin-1 -sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 - f]-[l,2,4]triazin-4-on

1,23 g (3 mmol) 4-etoksy-3-(5-metyl-4-okso-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonsyreklorid oppløses i 40 ml diklormetan og kjøles til 0°C. Etter tilsats av en spatelspiss DMAP tilsettes 0,90 g (9,00 mmol) N-metylpiperazin og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur over natt. Blandingen fortynnes med diklormetan, den organiske fasen vaskes to ganger med vann og tørkes over

natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Krystallisering fra eter gir 1,25 g (88%) av et fargeløst faststoff.

200 MHz 'H-NMR (CDCI3): 1,01, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,88, hex, 2H; 2,29, s, 3H; 2,51, m, 4H; 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,08, m, 4H; 4,33, quart, 2H; 7,17, d, 1H; 7,88, dd, 1H; 8,44, d, 1H; 9,74, s, 1H.

Eksempel 2

2-[2-etoksy-5-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-fJ-[l,2,4]triazin-4-on laktat

100 mg (0,211 mmol) 2-[2-etoksy-5-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f)[l,2,4]tirazin-4-on suspenderes i 5 ml eter og blandes med 20 mg av en 85% løsning av melkesyre i vann. Blandingen røres ved romtemperatur i 10 minutter evaporeres til tørrhet. Resten titreres med eter og frafiltreres ved bruk av sug. Man oppnår 110 mg (92%) 2-[2-etoksy-5-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-fJ[lm2m4]triazin-4-on laktat. 200 MHz 1 H-NMR (DSMO-d6): 0,92, t, 3H; 1,22, d, 3H; 1,31, t, 3H; 1,74, m, 1H; 2,15, s, 3H; 2,38, m, 4H; 2,81, t, 2H; 2,91, m, 4H; 4,05, quart, 1H; 4,21, quart., 2H; 7,40, d, 1H; 7,85, m, 2H; 11,71, s, bred, 1H. Eksempel 3 2-[2-etoksy-5-(4-metyl-piperazin-1 -sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 - fj-[l ,2,4]tirazin-4-on hydroklorid 100 mg (0,211 mmol) 2-[2-etoksy-5-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl -3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on suspenderes i 5 ml dietyleter, blandes med 0,23 ml av en IM løsning av HC1 i eter og røres ved romtemperatur i 15 minutter. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Man oppnår 107 mg (97%) 2-[2-etoksy-5-(4-metyl-piperazin-1 -sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -fj [ 1,2,4]triazin-4-on hydroklorid. 200 MHz 'H-NMR (DMSO-d*): 0,93, t, 3H; 1,35, t, 3H; 1,75, sekst., 2H; 2,72, s, 3H; 2,86, m, 4H; 3,15, m, 2H; 3,45, m, 2H; 3,81, m, 2H; 4,25, quart, 2H; 7,45, d, 1H; 7,95, d, 1H; 7,95, m, 2H; 11,39, s, 1H; 11,90, s, 1H. Eksempel 4 2-[2-etoksy-5-(4-etyl-piperazin-1 -sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -fj-[l,2,4]tirazin-4-on

470 mg (1,14 mmol) 4-etoksy-3-(5-metyl-4-okso-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonsyreklorid oppløses i 20 ml diklormetan og kjøles til 0°C. 390 mg (3,42 mmol) N-etylpiperazin tilsettes og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur over natt. Blandingen fortynnes med diklormetan, den organiske fasen vaskes to ganger med vann og tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Krystallisering fra eter gir 370 mg (66%) av et fargeløst faststoff.

400 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01, t, 3H; 1,59, t, 3H; 1,88, hex, 2H; 2,42, quart., 2H; 2,56, m, 4H; 2,63, s, 3H; 3,00, t, 2H; 3,10, m, 4H; 4,33, quart, 2H; 7,17, d, 1H; 7,88, dd, 1H; 8,44, d, 1H; 9,75, s, 1H.

Eksempel 5

2-[2-etoksy-5-(4-etyl-piperazin-l-sulfony^

[1,2,4]triazin-4-on hydroklorid

0,35 g (0,712 mmol) 2-[2-etoksy-5-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on suspenderes i 8 ml eter og diklormetan tilsettes til det oppstår en homogen løsning. 0,8 ml av en IM løsning av HC1 i eter tilsettes og blandingen røres ved romtemperatur i 20 minutter og frafiltreres ved bruk av sug. Man oppnår 372 mg (99%) 2-[2-etoksy-5-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin-4-on hydroklorid. 200 MHz 'H-NMR (DMSO-de): 0,96, t, 3H; 1,22, t, 3H; 1,36, t, 3H; 1,82, sex., 2H; 2,61, s, 3H; 2,88, m, 2H; 3,08, m, 6H; 3,50, m, 2H; 3,70, m, 2H; 4,25, quart., 2H; 7,48, d, 1H; 7,95, m, 2H; 11,42, s, 1H; 12,45, s, 1H. Eksempel 6 2-[2-etoksy-5-(4-hydroksy-piperidin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -fj[l ,2,4]rriazin-4-on

På samme måte oppnår man, hvis man går ut fra 531 mg (1,29 mmol) 4-etoksy-3-(5-metyl-4-okso-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1 -fj[ 1,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonsyreklorid og 393 mg (3,88 mmol) 4-hydroksypiperidin, 400 mg (64%) 2-[2-etoksy-5-(4-hydroksy -piperidin-1 -sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -fj[l ,2,4]triazin-4-on.

200 MHz 1 H-NMR (DMSO-dc): 0,941, t, 3H; 1,32, t, 3H; 1,45, m, 2H; 1,71, m, 4H; 2,48, s, 3H; 2,82, m, 4H; 3,11, m, 2H; 3,55, m, 1H; 4,20, quart., 2H; 4,72, d, 1H; 7,39, d, 1H; 7,87, m, 2H; 11,70, s, 1H.

Eksempel 7

2-{2-etoksy-5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on

På samme måte oppnår man, hvis man går ut fra 411 mg (1 mmol) 4-etoksy-3-(5-metyl-4-okso-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonsyreklorid og 391 mg (3 mmol) 4-hydroksyetylpiperazin, 380 mg (75%) 2-{2-etoksy-5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]tirazin-4-on.

Rf = 0,198 (diklormetan/metanol=95:5).

200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,02, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,87, hex., 3H; 2,60, m, 7H; 3,00, t, 2H; 3,10, m, 4H; 3,60, t, 2H; 4,36, quart., 2H; 7,18, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,47, d, 1H; 9,71, s, 1H.

Eksempel 8

2-{2-etoksy-5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-metyl-7-propyl-3 imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]tirazin-4-on hydroklorid

200 mg (0,39 mmol) 2-{2-etoksy-5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4-on suspenderes i eter, blandes med 2 ml av en IM løsning av HC1 i eter og røres ved romtemperatur i 20 minutter. Etter fjerning av oppløsningsmidlet oppnår man 209 mg (100%) 2-{2-etoksy-5-[4-(2-hydroksy-etyl)-piperazin-l-sulfonyl]-fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]tirazin-4-on hydroklorid.

200 MHz 1 H-NMR (DMSO-d6): 0,96, t, 3H; 1,35, t, 3H; 1,70, sex., 2H; 2,59, s, 3H; 2,85, t, 2H; 2,99, t, 2H; 3,18, m, 4H; 3,59, d, 2H; 3,75, m, 4H; 4,25, quart., 2H; 7,49, d, 1H; 7,95, m, 2H; 10,62, s, 1H; 12,31, s, 1H.

Eksempel 9

N,N-dietyl-4-etoksy- 3-(5-metyl-4-okso-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1 - f][ 1,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamid

På samme måte oppnår man, hvis man går ut fra 400 mg (0,97 mmol) 4-etoksy-3-(5-metyl-4-okso-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1 -fj[ 1,2,4]tirazin-2-yl)benzensulfonsyreklorid og 210 mg (2,92 mmol) dietylamin, 398 mg (89%) N,N-dietyl-4-etoksy-3-(5-metyl-4-okso-7-propyl-3,4-dihydor-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonamid.

Rf = 0,49 (diklormetan/metanol=20:l)

200 MHz 1 H-NMR (CDCI3): 1,02, t, 3H; 1,20, t, 6H; 1,49, t, 1,61, t, 3H; 1,88, sex., 2H; 2,30, s, bred, 1H; 2,62, s, 3H; 2,99, t, 2H; 3,32, m, 4H; 3,78, t, 2H; 3,80, m, 2H; 4,37, quart., 2H; 7,15, d, 1H; 7,98, dd, 1H; 8,56, d, 1H; 9,70, s, 1H.

Eksempel 10

2-[2-etoksy-5-(4-metylpiperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-etyl-7-porpyl-3H-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]tirazin-4-on

På samme måte oppnår man, hvis man går ut fra 640 mg (1,50 mmol) 4-etoksy-3-(5-etyl-4-okso-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfo^ klorid og 450 mg (4,5 mmol) 4-hydroksyetylpiperazin, 495 mg (66%)2-[2-etoksy-5-(4-metylpiperazin-1 -sulfonyl)-fenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -fj[l ,2,4]tirazin-4-on.

Rf = 0,30 (diklormetan/metanol =19:1)

200 MHz 'H-NMR (CDC13): 1,01, t, 3H; 1,35, t, 3H; 1,61, t, 3H; 1,89, sekst.., 2H; 2,31, s, 3H; 2,53, m, 4H; 3,05, m, 8H; 4,354, quart., 2H; 7,17, d, 1H; 7,89, dd, 1H; 8,48, d,' 1H; 9,65, s, 1H.

Eksempel 11

2-[2-etoksy-5-(4-metylpiperazin-l-su^ f][l,2,4]triazin-4-on hydroklorid

300 mg (0,61 mmol) 2-(2-etoksy-5-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4-on oppløses i en blanding som består av eter og diklormetan og blandes med 2 ml av en IM løsning av HC1 i eter. Etter 20 minutter frafiltreres det presipiterte faste stoffet ved bruk av sug og tørkes.

200 MHz 'H-NMR (DMSO-de): 0,95, t, 3H; 1,32,2t, 6H; 1,80, sekst.., 2H; 2,76, m, 4H; 3,01, m, 4H; 3,15, m, 2H; 3,44, m, 2H; 3,81, m, 2H; 4,25, quart., 2H; 7,49, d, 1H; 7,95, m, 2H; 11,25, s, 1H; 12,30, s, 1H.

De i det følgende angitte sulfonamidene ble fremstilt ved hjelp av automatiserte parallellsynteser av 4-etoksy-3-(5-metyl-4-okso-7-propyl-3,4-dihydor-imidazo[5,1 - f][l,2,4]triazin-2-yl)-benzensulfonsyreklorid og det tilsvarende amin ved å anvende en av tre følgende standardprosedyrer.

Renheten til sluttproduktene ble bestemt ved hjelp av HPLC og de ble karakterisert ved LC-MS. Innholdet av den ønskede forbindelsen ifølge HPLC-MS gis i prosent i

tabellene i spalten «HPLC». Standardprosedyre A ble anvendt med aminer med syrefunksjonaliteter, Standardprosedyre B ble anvendt ved aminer med nøytrale funksjonaliteter, Standardprosedyre C ble anvendt ved aminer med ytterligere basiske funksjonaliteter.

I strukturformlene som følger vises i noen tilfeller ikke hydrogenatomene. Nitrogen-atomer med en fri valens skal derfor forstås som -NH-rest.

Standardprosedyre A: Omsetning av aminer med syrefunksjonaliteter

0,05 mmol amin, 0,042 mmol sulfonsyreklorid og 0,10 mmol Na2C03 anvendes innledende og 0,5 ml av en blanding som består av THF/H2O pipetteres inn for hånd. Etter 24 timer ved romtemperatur blandes blandingen med 0,5 ml IM H2SO4-løsning og filtreres gjennom en 2-fase-patron (500 mg Extrelut (øvre fase) og 500 mg Si02, mobil fase eddikester). Produktet oppnås etter konsentrering av filtratet i vakuum.

Standardprosedyre B: Omsetning av aminer med nøytrale funksjonaliteter 0,125 mmol amin anvendes innledende og 0,03 mmol sulfonsyreklorid som løsning i 1,2-dikloretan pipetteres inn ved syntetiseringsinnretningen. Etter 24 timer blandes blandingen med 0,5 ml 1 M H2SO4 og filtreres gjennom en 2-fase-patron (500 mg Extrelut (øvre fase) og 500 mg Si02, mobile fase: eddikester). Filtratet konsentreres i vakuum.

Standardprosed<y>re C: Omsetning av aminer med basiske funksjonaliteter

0,05 mmol amin anvendes innledende og 0,038 mmol sulfonsyreklorid som en løsning i 1,2-dikloretan og 0,05 mmol trietylamin som en løsning i 1,2-dikloretan pipetteres inn ved syntetiseringsinnretningen. Etter 24 timer blandes løsningen innledende med 3 ml mettet NaHCOs-løsning og reaksjonsblandingen filtreres gjennom en 2-fase-patron. Produktet oppnås etter konsentrering av filtratet i vakuum.

Alle reaksjoner overvåkes ved hjelp av tynnsjikt-kromatografi. Hvis reaksjonen ikke er fullstendig etter 24 timer ved romtemperatur, oppvarmes blandingen til 60°C i ytterligere 2 timer og deretter avsluttes eksperimentet.

Eksempel 15 2-[2-etoksy-5-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f] [ 1,2,4]triazin-4-on hydroklorid-trihydrat

Hvis den frie basen fra Eksempel 4 krystalliseres fra en blanding av et organisk oppløsningsmiddel og fortynnet vannholdig saltsyre, så oppnår man et hydroklorid trihydrat.

Smp.: 218°C.

Vanninnhold: 9,4% (K. Fischer)

Kloridinnhold: 6,1%.

Eksempel 16

2-[2-etoksy-5-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-feny f][l,2,4]tirazin-4-on dihydroklorid

0,35 g (0,712 mmol) 2-[2-etoksy-5-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyI]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-fJ[l,2,4]tirazin-4-on suspenderes i 8 ml eter og diklormetan settes inntil det dannes en homogen løsning. 24 ml av en IM løsning av HC1 i eter tilsettes og blandingen røres ved romtemperatur i 20 minutter og frafiltreres ved bruk av sug. Man oppnår 372 mg (99%) 2-[2-etoksy-5-(4-etyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3 H-imidazo [ 5,1 - fj [ 1,2,4] triazin-4-on dihydroklorid.

200 Mhz 'H-NMR (DMSO-dfi): 0,96, t, 3H; 1,22, t, 3H; 1,36, t, 3H; 1,82, sekst.., 2H;' 2,61, s, 3H; 2,88, m, 2H; 3,08, m, 6H; 3,50, m, 2H; 3,70, m, 2H; 4,25, quart., 2H; 7,48, d, 1H; 7,95, m, 2H; 11,42, s, 1H; 12,45, s, 1H.

Claims (11)

1. Forbindelse valgt fra tabell A nedenfor Tabell A: og deres fysiologisk akseptable salter og hydrater.

2. Forbindelse av følgende formel:

3. Forbindelse av følgende formel:

4. Forbindelse av følgende formel:

5. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4 for behandling av lidelser.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at innledende forbindelser av den generelle formel (H) "' hvori R<1> betyr metyl eller etyl og R2 betyr.propyl og L betyr rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe inneholdende opp til 4 karbonatomer, omsettes med forbindelser av den generelle formel (III) hvori R<5> betyr en etoksyrest, i en totrinns-reaksjon i systemene etanol og fosforoksytriklorid/dikloretan til forbindelser av den generelle formel (TV) hvori R<1>, R<2> og R<5> hver er som definert ovenfor, som videre omsettes i et ytterligere trinn med klorsulfonsyre for å gi forbindelsene av generell formel (V) hvori R<1>, R'og RJ hver er som definert ovenfor, som endelig omsettes med de tilsvarende aminene i inerte oppløsningsmidler.

7. Farmasøytiske midler, karakterisert ved at de omfatter minst en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4 og farmakologisk akseptable formuleringsmidler.

8. Farmasøytiske midler ifølge krav 7, for behandling av kardiovaskulære, cerebrovaskulære lidelser og/eller lidelser i urogenitalkanalen.

9. Farmasøytiske midler ifølge krav 8, for behandling av erektildysfunksjon.

10. Anvendelse av forbindelser ifølge et av kravene 1 til 4 for fremstilling av farmasøytiske midler.

11. Anvendelse ifølge krav 10, idet det farmasøytiske midlet virker mot erektil dysfunksjon.