KR102670626B1 - 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도 - Google Patents

가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102670626B1
KR102670626B1 KR1020197033320A KR20197033320A KR102670626B1 KR 102670626 B1 KR102670626 B1 KR 102670626B1 KR 1020197033320 A KR1020197033320 A KR 1020197033320A KR 20197033320 A KR20197033320 A KR 20197033320A KR 102670626 B1 KR102670626 B1 KR 102670626B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ono
alkyl
propyl
optionally substituted
sulfonyl
Prior art date
Application number
KR1020197033320A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200010228A (ko
Inventor
레토 네프
헤르만 테노아
Original Assignee
토파두르 파마 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 토파두르 파마 아게 filed Critical 토파두르 파마 아게
Publication of KR20200010228A publication Critical patent/KR20200010228A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102670626B1 publication Critical patent/KR102670626B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물,

식 중,
각각 독립적인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들를 포함하고;
R1 은 F, C3-C6cyclo알킬, C1-알콕시, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;
R2 는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12, CR8=N-ONO2, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y이고, 식 중 Y는 ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, OH, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2이고;
R3 은 F, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이고;
R4 는 C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이고;
R5 는 H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14이고;
R6 은 H 또는 C1-C3알킬이고;
R7 은 H, C1-C3알킬, C1-알콕시, 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭 고리로 치환되는 C1-C3알킬, 식 중 상기 페닐, 벤질 또는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 C1-C3알킬, F로 선택적으로 치환되고;
R8 은 H, CH3 또는 C2H5이고;
R9 는 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3알킬, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;또는이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬 로 선택적으로 치환되고;
R12는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3알킬, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬 로 선택적으로 치환되는 C1-C3 알킬이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 R15 로 선택적으로 치환되고;
R15는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 테트라졸 모이어티로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 F로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 고리, 이때 상기 헤테로아릴 고리의 적어도 하나 헤테로원자는 질소이고;
R16은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR17R18로 선택적으로 치환되거나, 또는 헤테로아릴 고리로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고, 상기 헤테로아릴 고리의 적어도 하나 헤테로원자는 질소이고, 바람직하게는 상기 헤테로아릴 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 및 이미다졸에서 선택되고, 질소 원자는 C1-C4 알킬에 직접 연결되고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R19는 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이고;
및 인간 또는 비-인간 포유동물에서 PDE5 억제로 완화되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에서의 용도에 관한 것이다.

Description

가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도
본 발명은 약학적으로 유용한 화합물, 특히 효소 가용성 구아닐레이트 사이클라제 (sGC)의 활성제이고 동시에 환형 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (cGMP PDEs), 특히 타입 5 환형 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (cGMP PDE5)를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 다양한 치료 영역에서 유용성을 가지며, 남성 발기 부전 (MED), 지속발기증, 여성 성기능 장애, 알츠하이머병, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증,녹내장, 내피 기능이상 (ED), 양성 전립선 과다형성 (BPH) 및 하부 요로 증상 (LUTS), 지속발기증, 탈모, 낭포성 섬유증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 당뇨병, 및 특히 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 상처 치유를 위한, 특히 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창을 위한 것이다.
포스포디에스테라제 (PDEs)는 가수분해 및 따라서 환형 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 환형 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 분해를 촉매화시키고 이로써 2차 메신저의 세포내 수준을 조절하는 효소이다. PDEs의 억제는 내인성 cAMP/cGMP의 세포내 농도 증가를 유발시킨다. 따라서, PDE의 억제는 상이한 세포 및 장기 수준에서 다양한 생리적 기전을 매개할 수 있다.
포스포디에스테라제 타입 5 (PDE5)는 환형 구아닐레이트 모노포스페이트 (cGMP)를 특이적으로 5' GMP로 가수분해한다. PDE5의 선택적 억제는 관련된 접근법으로서 입증되어 왔고 PDE5 활성의 억제를 촉진시키기 위해 지향된 전략은 치료 도구로서, 특히, 뉴런 및 심혈관 병태에서 적용되어 왔다. 또한, PDE5 억제제의 도입은 남성 발기 부전 (MED)의 치료를 혁신시켰다 (Dobhal T, Kaur S, Prakash Sharma O, Hari KumarSL, Critical Review in Pharmaceutical Sciences (2012) 1(3):13-27; Palit V, Eardley I, Nature Reviews Urology (2010) 7(11):603-609). 몇 개의 PDE5 억제제는 시판중이고 특히 MED 또는 폐 고혈압 (PH), 특히 폐 동맥 고혈압 (PAH)에 대하여 특성이 규명된다 (Papapetropoulos A, Hobbs AJ, Topouzis S, British Journal of Pharmacology (2015) 172:1397-1414; Monica FZ, MuradF, Bian K, OA Biochemistry (2014) Mar 11; 2(1):3; Beedimani RS, Kalmath B, Int J Pharm Bio Sci (2014) 5(2): 530-539; Wronski S, Cent EuropeanJ Urol (2014) 67: 314-318; 및 본 명세서에서 인용된 참조문헌). PDE5 억제제의 가장 두드러진 예는 그 중에서도, 예를 들면, WO 99/24433, WO 01/60825, EP 995,751 및 WO 2011/075655에 기재된 실데나필, 타달라필, 바르데나필 및 미로데나필이다.
공지된 PDE5 억제제의 성공 외에도, 방해된 cGMP 밸런스와 관련된 질환의 치료적 처치 또는 예방에서 사용을 위하여 추가 및 특히 더 유효한 약물 그리고 그들의 약제학적 조성물이 여전히 필요하다. 또한, 일반적으로, 방해된 cGMP 밸런스와 관련된 질환의 치료적 처치 또는 예방에서 사용을 위하여 유익한 화합물 및 그들의 약제학적 조성물이 여전히 필요하다.
내피 기능이상은 혈관확장 및 혈관수축 조절인자들의 불균형을 일으켜 후자로 지향된다. 하나의 핵심 기작은 손상된 내피의 NO 발생 및 인접한 평활근 세포에서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC)의 연관되고 감소된 활성에 있다. cGMP 합성 개선 및 이의 분해 억제에 의해 혈관 평활근에 있는 cGMP를 향상시켜 방해된 cGMP 수준을 증가시키는 전략이 기술되어 있다. 예시로는 PDE5 억제제와 조합되는 sGC 자극제 또는 활성제의 조합, 예를들면 WO 2010/081647 또는 US2002/0182162이다.
그러나, sGC를 자극하고 동시에 PDE5를 억제하는 화합물은 기술되지 않는다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도 이중-약리학적 NO-방출 PDE5 억제제로서 단지 부가되는 것 이상으로 따라서 상승적 방식으로 PDE5 억제에 더하여 NO를 방출한다는 것을 알았다. 또한 놀랍게도 본 발명의 화합물은 혈액 순환하면서 혈장 단백질에 강하게 결합한다는 것을 알았다. 이와 같이 강하게 결합된 화합물은 생물학적 활성을 보이지 못하고, 따라서 특히 국부적 적용 및 국부적 작용 경향이 높아진다. cGMP의 상승적 증가로 상당히 강력한 혈관확장, 혈관형성 및 내피 기능이상 억제가 가능하다 (도 1 참고). 따라서, 본 발명의 이중-약리학적 NO-방출 PDE5 억제제는 예컨대 내피 기능이상의 병태에서 NO 생성이 감소되는 장애 치료에 특히 유익하다고 기대된다. 더불어, 본 발명의 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제는 당뇨병성 환자의 치료에 상당히 유익하다고 예상된다.
또한, 놀랍게도 본 발명의 화합물은 공지된 PDE5 억제제 예컨대 실데나필 또는 미로데나필과 비교하여 세포내 cGMP를 상승시키는데 유의하게 더 높은 효능을 보인다는 것을 알았다. 또한 본 발명의 여러 화합물과 혈장 단백질과의 매우 높은 결합력, 이에 따른 특히 국부적 적용 및 국부적 작용 가능성을 알았다. 결과적으로, 본 발명의 신규한 피롤로 피리미돈 화합물은 방해된 cGMP 밸런스와 관련된 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물이 보여주는 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 자극과 조합된 강력하게 선택적인 PDE5 억제로 인하여, cGMP 수준은 상승되고, 이는 다시 유익한 혈관확장, 항-혈관수축, 항-혈소판, 나트륨배설증가 및 이뇨 활성으로 이어진다. 더불어, 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제는 단지 부가 방식 이상으로 PDE5 억제 및 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 활성화하는 산화질소 방출을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 방해된 cGMP 밸런스가 발생되고 및/또는 PDE5 억제가 유익하다고 생각되는 다양한 치료 영역에서 유용하다. 일부 바람직한 치료 영역은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 상처 치유, 특히 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노, 남성 발기 부전, 알츠하이머병, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압 및 만성 심부전이다. 본 발명의 화합물은 도 2에 도시된 바와 같이 국소적 약물 적용에 특히 적합하다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다
식 중,
각각 독립적인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들를 포함하고;
R1 은 F, C3-C6cyclo알킬, C1-알콕시, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;
R2 는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12, CR8=N-ONO2, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y이고, 식 중 Y는 ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, OH, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2이고;
R3 은 F, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이고;
R4 는 C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이고;
R5 는 H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14이고;
R6 은 H 또는 C1-C3알킬이고;
R7 은 H, C1-C3알킬, C1-알콕시, 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭 고리로 치환되는 C1-C3알킬, 식 중 상기 페닐, 벤질 또는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 C1-C3알킬, F로 선택적으로 치환되고;
R8 은 H, CH3 또는 C2H5이고;
R9 는 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3알킬, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;또는이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬 로 선택적으로 치환되고;
R12는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3알킬, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬 로 선택적으로 치환되는 C1-C3 알킬이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 R15 로 선택적으로 치환되고;
R15는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 테트라졸 모이어티로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 F로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 고리, 이때 상기 헤테로아릴 고리의 적어도 하나 헤테로원자는 질소이고;
R16은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR17R18로 선택적으로 치환되거나, 또는 헤테로아릴 고리로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고, 상기 헤테로아릴 고리의 적어도 하나 헤테로원자는 질소이고, 바람직하게는 상기 헤테로아릴 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 및 이미다졸에서 선택되고, 질소 원자는 C1-C4 알킬에 직접 연결되고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R19는 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이다.
추가 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 식 I의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 PDE5의 억제에 의해 경감되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전에서 선택되고, 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
본 발명의 추가 양태들 및 구현예들은 이러한 설명이 계속될수록 분명해질 것이다.
도 1: 하나의 분자로부터의 PDE5 억제 및 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성.
도 2: 방해된 cGMP 밸런스를 가지는 질환에서 방해된 cGMP 밸런스 표적의 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제.
도 3: 본 발명의 화합물 또는 참조 PDE5 억제제 실데나필 및 미로데나필 존재에서 배양된 인간 폐 동맥 평활근 세포 (hPASMC)에서 환형 구아노신 3’-5’-모노포스페이트 (cGMP)의 농도 의존적 측정.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
발명자들은 본 발명의 화합물이 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제로서 PDE5 억제 외에도 NO를 방출하고 따라서 세포내 cGMP 상승의 첨가적 촉진 이상을 유발시킨다는 것을 알았다. 또한, 본 발명의 화합물은 심지어 공지된 단일 약리적 PDE5 억제제 예컨대 실데나필 또는 미로데나필과 비교하여 cGMP을 촉진하는데 유의하게 더 높은 효능을 보인다. 더불어, 본 발명의 화합물은 혈장 단백질에 강하게 결합되어 혈액 순환에 도달하면 특히 국부적 적용 및 국부적 작용 경향이 높아진다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다
식 중,
각각 독립적인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들를 포함하고;
R1 은 F, C3-C6cyclo알킬, C1-알콕시, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;
R2 는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12, CR8=N-ONO2, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y이고, 식 중 Y는 ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, OH, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2이고;
R3 은 F, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이고;
R4 는 C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이고;
R5 는 H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14이고;
R6 은 H 또는 C1-C3알킬이고;
R7 은 H, C1-C3알킬, C1-알콕시, 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭 고리로 치환되는 C1-C3알킬, 식 중 상기 페닐, 벤질 또는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 C1-C3알킬, F로 선택적으로 치환되고;
R8 은 H, CH3 또는 C2H5이고;
R9 는 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3알킬, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;또는이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬 로 선택적으로 치환되고;
R12는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3알킬, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬 로 선택적으로 치환되는 C1-C3 알킬이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 R15 로 선택적으로 치환되고;
R15는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 테트라졸 모이어티로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 F로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 고리, 이때 상기 헤테로아릴 고리의 적어도 하나 헤테로원자는 질소이고;
R16은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR17R18로 선택적으로 치환되거나, 또는 헤테로아릴 고리로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고, 상기 헤테로아릴 고리의 적어도 하나 헤테로원자는 질소이고, 바람직하게는 상기 헤테로아릴 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 및 이미다졸에서 선택되고, 질소 원자는 C1-C4 알킬에 직접 연결되고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R19는 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이다.
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 제공한다
식 중,
각각 독립적인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 적어도 하나는 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들를 포함하고;
R1 은 F, C3-C6cyclo알킬, C1-알콕시, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;
R2 는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12, CR8=N-ONO2, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y이고, 식 중 Y는 ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, OH, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2이고;
R3 은 F, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐이고;
R4 는 C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬이고;
R5 는 H, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14이고;
R6 은 H 또는 C1-C3알킬이고;
R7 은 H, C1-C3알킬, C1-알콕시, 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭 고리로 치환되는 C1-C3알킬, 식 중 상기 페닐, 벤질 또는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 C1-C3알킬, F로 선택적으로 치환되고;
R8 은 H, CH3 또는 C2H5이고;
R9 는 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3알킬, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;또는이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬 로 선택적으로 치환되고;
R12는 OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3알킬, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬 로 선택적으로 치환되는 C1-C3 알킬이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H 또는 F, OH, ONO, ONO2, COOH, C1-알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 R15 로 선택적으로 치환되고;
R15는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19로 선택적으로 치환되거나, 또는 C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 테트라졸 모이어티로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬; 또는 F로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 고리, 이때 상기 헤테로아릴 고리의 적어도 하나 헤테로원자는 질소이고;
R16은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2, NR17R18로 선택적으로 치환되거나, 또는 헤테로아릴 고리로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고, 상기 헤테로아릴 고리의 적어도 하나 헤테로원자는 질소이고, 바람직하게는 상기 헤테로아릴 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 및 이미다졸에서 선택되고, 질소 원자는 C1-C4 알킬에 직접 연결되고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R19는 F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C3-C6시클로알킬이다.
용어 "알킬"은, 본원에서 사용될 때 탄소 및 수소 원자들만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 불포화가 없고, 전형적으로 및 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자들 (예를들면, (C1-6알킬)을 가지고, 전형적으로 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본원에서 표기될 때, 수치 범위 예컨대 “1 내지 6”이란 주어진 범위에서 각각 정수를 언급하는 것이다. 예를들면, “1 내지 6 탄소 원자들”이란 알킬기가 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자들, 3개 탄소 원자들, 기타 등등, 6개 탄소 원자들을 포함할 때까지 이루어진다는 것을 의미하지만, 정의는 또한 수치 범위가 특정되지 않은 용어 “알킬” 가능성을 포괄하는 것이다. 전형적인 알킬기는, 제한되지는 않지만 메틸, 에틸, n-프로필, 프로프-2-일, n-부틸, 부트-2-일, 2-메틸-프로프-1-일 또는 2-메틸-프로프-2-일을 포함한다. 예시적 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오-펜톡시, n-헥속시를 포함한다.
용어 “알킬렌”은, 본원에서 사용될 때 본원에서 정의되는 알킬에서 유도되는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 2가-라디칼을 의미하고, 상기 알킬의 하나의 수소가 제거되어 상기 알킬렌의 2차 라디칼이 생성된다. 예시적 알킬렌은, 예로써, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, 또는 -CH(CH2CH3)-이다.
각각의 시클로알킬 모이어티는 단- 또는 이환형 형태, 전형적으로 그리고 바람직하게는 단환형 형태일 수 있고, 그리고 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 단환형 시클로알킬 모이어티의 예는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실을 포함한다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서의 각각의 알케닐 모이어티 예컨대 알케닐옥시 또는 알케닐렌은 직쇄 또는 분지쇄이고 바람직하게는 C2-C6알케닐, 더 바람직하게는 C2-C4알케닐이다. 각각의 모이어티는 (E)- 또는 (Z)-배치구성일 수 있다. 그 예는 비닐 및 알릴을 포함한다. 알케닐 모이어티를 포함하는 본 발명의 화합물은 따라서, 적용가능하면, 그것의 (E)-배치구성으로 상기 알케닐 모이어티를 갖는 상기 화합물, 그것의 (Z)-배치구성으로 상기 알케닐 모이어티를 갖는 상기 화합물 및 임의의 비의 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서의 각각의 알키닐 모이어티 예컨대 알키닐옥시는 직쇄 또는 분지쇄이고 바람직하게는 C2-C6알키닐, 더 바람직하게는 C2-C4알키닐이다. 그 예는 에티닐 및 프로파르길이다.
용어 “ONO2”는 본원에서 기재된 바와 같이 질산염 모이어티 *-O-NO2를 의미하고, *는 모 구조 및 분자의 나머지에 대한 부착을 의미한다. 바람직하게는, 상기 ONO2는 말단 ONO2 치환체이다.
용어 “ONO”는 본원에서 기재된 바와 같이 질산염 모이어티 *-O-NO를 의미하고, *는 모 구조 및 분자의 나머지에 대한 부착을 의미한다. 바람직하게는, 상기 ONO 말단 ONO 치환체이다.
용어 “알콕시”는 -O-알킬기를 의미하고, 산소를 통해 모 구조에 부착되는 선형, 분지형 및 이들 조합으로 전형적으로 1개 내지 6개의 탄소 원자들을 포함하고, 또한 C1-6알콕시 또는 O-C1-6알킬로도 언급된다. 예시로는, 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시 및 시클로헥실옥시를 포함한다. 본원에서 기재된 바와 같이, 알콕시는 추가 치환체 예컨대 할로겐 원자들을 포함할 수 있어 할로알콕시 모이어티를 형성한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드이다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티 예컨대 할로알콕시의 일부로서의 각각의 할로알킬 모이어티는 동일 또는 상이한 할로겐 원자 중 하나 이상에 의해 치환된 알킬 모이어티이다. 그 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로-에틸을 포함한다.
용어 "헤테로시클릭 고리"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 멤버로서 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄소환형 고리를 지칭한다. 그와 같은 고리는 상기 고리 내에 인접한 산소 원자, 인접한 황 원자, 또는 인접한 산소 및 황 원자를 함유하지 않는다. 바람직한 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2,5-디아자바이시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이시클로[3,3,0]옥탄이고, 그리고 추가로 바람직한 것은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5-디아자바이시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자바이시클로[3,3,0]옥탄이다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자, 및 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 헤테로원자를 고리 멤버로서 함유하는 방향족 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 이 고래 내에 인접한 산소 원자, 인접한 황 원자, 또는 인접한 산소 및 황 원자를 함유하지 않는다. 바람직한 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 테트라졸, 푸란, 및 티오페닐를 포함하고, 그리고 추가로 바람직한 것은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 및 이미다졸이다.
모이어티가 선택적으로 치환되는 것으로 언급되는 경우, 바람직하게는 선택적으로 1 내지 5개의 치환체, 더 바람직하게는 선택적으로 1 내지 3개의 치환체, 또 더 바람직하게는 선택적으로 1 또는 2개의 치환체가 있다. 모이어티가 선택적으로 치환되는 것으로 언급되는 경우, 그리고 상기 모이어티의 상기 선택적인 치환에 대한 1개 초과의 치환체가 있는 경우, 상기 1개 초과의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 식 I의 특정 화합물은 1 또는 2 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 그와 같은 화합물은 순수한 거울상이성질체 또는 순수한 부분입체이성질체뿐만 아니라 이들의 임의의 비의 혼합물로서 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 식 I의 화합물은 또한, 식 I의 화합물은 또한 포함되는 용해되고, 특히 수화될 수 있고 이들 또한 식 I의 화합물에 포함된다. 용매화 및 수화는 제조 공정 동안에 일어날 수 있다.
그 결과, 본 발명의 화합물 및, 따라서, 식 I의 화합물은 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및, 따라서, 식 I의 화합물은 용매화물 또는 수화물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 염의 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
본 발명의 식 I의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특히, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염, 특히 산 부가 염을 지칭한다. 예시적인 염은, 비제한적으로, 생리적으로 허용가능한 무기산, 예컨대 염산, 황산, 질산 및 인산의 염, 또는 유기 산, 예컨대 메탄-술폰산, p-톨루엔술폰산, 락트산, 말산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 및 살리실산의 염을 포함한다. 식 I의 화합물의 약리적으로 허용가능한 염의 추가 예는 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 염 예컨대, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 유기 염기의 염 예컨대, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 에틸렌디아민, 라이신, 콜린 수산화물, 메글루민, 모르폴린 또는 아르기닌 염이다. 식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 추가 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산염, 중황산염, 포스페이트, 수소 포스페이트, 질산염, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 락테이트, 시트레이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등을 포함한다.
"용매화물"은 1종 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합물 또는 착물을 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 아세트산에틸, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착물을 지칭한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 하나의 ONO2 모이어티를 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 하나의 ONO 모이어티를 포합한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 두 개의 ONO2 또는 두 개의ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 하나의 ONO2 모이어티 및 하나의 ONO 모이어티를 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 세 개의 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 정확하게 세 개의 ONO2 또는 세 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 정확하게 세 개의 모이어티들을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1 은 ONO2로 치환되는 C1-C3알킬이다. 본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, R1 은 C1-C3알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R1 은 CH3 또는 C2H5이고, 더욱 매우 바람직한 구현예에서, R1 은 CH3이다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, R1 은 C2H5이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R2 는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12, CR8=N-ONO2, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y이고, 식 중 Y는 ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, OH, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2이다;
더욱 바람직한 구현예에서, R7 은 H, C1-C3알킬, C1-알콕시, C1-C3알킬 (페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭 고리로 치환되고, 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5- 디아자비시클로[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 페닐, 벤질 또는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 C1-C3알킬, F로 선택적으로 치환됨)이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R7은 H, C1-C3알킬, C1-알콕시, C1-C3알킬 (페닐, 벤질 또는 헤테로시클릭 고리로 치환되고, 헤테로시클릭 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진에서 선택되고, 상기 페닐, 벤질 또는 상기 헤테로시클릭 고리는 독립적으로 C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R9는 H, C1-C3알킬 (OH, CN, COOH, COOC1-C3알킬, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬로 치환됨)이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R9는 H, C1-C3알킬 (OH, CN, COOH, COOC1-C3알킬, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7로 치환됨)이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬 (OH, CN, COOH, COOC1-C3, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨);또는이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬 (OH, CN, COOH, COOC1-C3, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)OC1-C3알킬, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨);또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C3 알킬 로 선택적으로 치환된다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R2는H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); C(O)OH, C(O)OC1-C3알킬, CHO, CN, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12, CR8=N-ONO2, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y이고, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CHO, CN, OH, OC(O)H, OC1-C3알킬렌-C(O)OH, OC1-C3알킬렌-C(O)N(R6)OR7, OC(O)-C1-C3알킬, C(O)OC1-C3알킬, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 또는 CR8=N-ONO2이고, 바람직하게는 상기 R6 및 R8은 각각 독립적인 H 또는 CH3이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CN, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y이고, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CHO, CN, OH, OC(O)H, C(O)OC1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, 또는 CR8=N-ONO2이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CN, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y이고, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CHO, CN, OH, OC(O)H, C(O)OC1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, 또는 CR8=N-ONO2이고, 식 중 R6 및 R8은 각각 독립적인 H 또는 CH3이고; R9는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2, CN, COOH, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)이고; R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2, CN, COOH, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 H, CHO, CN, C1-알콕시, C1-알콕시 (ONO2로 선택적으로 치환됨); CR8=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CR8=N-OR9이고, 식 중 상기 R8은 H 또는 CH3, 바람직하게는 상기 R8 은 H이고, 상기 R9는 H 또는 C1-C3 알킬 (OH로 선택적으로 치환됨) 또는 C1-C3 알킬 OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3알킬, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 H, CHO, CN, C1-알콕시, C1-알콕시 (ONO2로 선택적으로 치환됨); CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이고, 식 중 R9 는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3알킬, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬 로 선택적으로 치환됨)이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 H, CHO, CN, C1-알콕시, C1-알콕시 (ONO2로 선택적으로 치환됨); CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이고, 식 중 R9는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2, CN로 치환됨)이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 H, CHO, C1-알콕시, C1-알콕시 (ONO2; CH=N-OR9로 선택적으로 치환됨), 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이고, 식 중 R9는 H, C1-C3알킬 (ONO2로 선택적으로 치환됨)이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 H이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 CHO이다..
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 C1-알콕시이다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-알콕시이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 메톡시 (CH2OH) 또는 에톡시 (C2H5OH)이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 메톡시이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이고, 식 중 R9는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3알킬, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬로 선택적으로 치환됨)이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이고, 식 중 R9는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO2로 선택적으로 치환됨)이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이고, 식 중 R9는 H, C1-C3알킬 (ONO2 로 선택적으로 치환됨)이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R2는 CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9이고, 식 중 R9는 H이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R3은 C1-C4알킬 (OH, ONO, ONO2, C1-알콕시로 선택적으로 치환됨); C2-C4알케닐이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R3은 F, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C3-C6시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R3은 F, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R3은 ONO, ONO2 또는 C3-C5시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R3은 ONO2 또는 C3-C5시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R3은 ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R3은 C1-C4알킬, 매우 바람직하게는 R3은 C2-C3알킬이다. 매우 바람직한 구현예에서, R3 은 n-프로필이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R4는 C3-C6시클로알킬, C1-C6알콕시, F, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C2-C4알케닐이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R4는 ONO, ONO2, C1-C6알콕시, 또는 C3-C5시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R4는 ONO, ONO2 또는 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R4는 ONO2 또는 C1-C6알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R4는 ONO2로 치환되는 C1-C4알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R4는 ONO2로 치환되는 C2-C3알킬이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R4는 에틸 또는 n-프로필이다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, R4는 에틸이다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, R4는 n-프로필이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R1은 C1-C3알킬; R3은 F, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; 및 R4는 C3-C6시클로알킬, C1-알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; C2-C4알케닐이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R1은 CH3 또는 C2H5, 바람직하게는 R1은 CH3; R3은 ONO2 또는 C3-C5시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬, 바람직하게는 R3은 n-프로필; 및 R4는 ONO2 또는 C3-C5시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬, 바람직하게는 R4는 에틸 또는 n-프로필이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14, NHSO2NR13R14이다.더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5- 디아자비시클로-[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 R15로 선택적으로 치환되고; R15는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고; R16은 H, 또는 C1-C4알킬 (F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨)이고; R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬 (ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨)이고, 바람직하게는 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬 (ONO2로 선택적으로 치환됨)이고; R19는 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬, 바람직하게는 R19는 ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14, NHSO2NR13R14; 상기 R13 및 R14는이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 2,5- 디아자비시클로-[2,2,1]헵탄 및 3,7-디아자비시클로[3,3,0]옥탄에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 R15로 선택적으로 치환되고; 상기 R15는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; R16은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; 상기 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; 상기 R19는 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R5는SO2NR13R14이고, 식 중 R13 및R14는 각각 독립적으로 H 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 단환형 고리를 형성하고, 고리는 이미다졸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되되 R15로 선택적으로 치환되고; 상기 R15는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; R16은 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; 상기 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; 상기 R19은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R5는SO2NR13R14이고, 식 중 R13 및R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 이미다졸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되는 단환형 고리를 형성하되 R15로 선택적으로 치환되고; 상기 R15는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; R16는 H, 또는 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; 상기 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; 상기 R19는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14이고, 식 중 R13 및R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 이미다졸, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되는 단환형 고리를 형성하고 이는 R15로 선택적으로 치환되고; 상기 R15는 할로겐, OH, ONO2, C1-알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; R16은 H, 또는 C1-C4알킬 (OH, ONO2로 선택적으로 치환됨); 상기 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬 (ONO2로 선택적으로 치환됨); 상기 R19는 ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14이고, 식 중 R13 및R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 이미다졸, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 호모피페라진에서 선택되고 R15로 선택적으로 치환되는 단환형 고리를 형성하고; 상기 R15는 OH, ONO2, C1-알콕시, COOR16, NR17R18, C=NR19로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; R16은H, 또는 OH, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; 상기 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 또는 ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; 상기 R19는 ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14이고, 식 중 R13 및R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피페리딘, 및 피페라진에서 선택되고 R15로 선택적으로 치환되는 단환형 고리를 형성하고; 상기 R15는 OH, ONO 또는 ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14이고, 식 중 R13 및R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피페리딘, 및 피페라진에서 선택되는 단환형 고리를 형성하고 고리는 R15로 선택적으로 치환되고; 상기 R15는 OH, ONO 또는 ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14이고, 식 중 R13 및R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피페리딘, 및 피페라진에서 선택되고 R15로 선택적으로 치환되는 단환형 고리를 형성하고; 상기 R15는 OH 또는 ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14이고, 식 중 R13 및R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피페리딘, 및 피페라진에서 선택되고 R15로 선택적으로 치환되는 단환형 고리를 형성하고; 상기 R15는 ONO2로 치환되는 C1-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R5는 SO2NR13R14이고, 식 중 R13 및R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피페리딘, 및 피페라진에서 선택되고 R15로 선택적으로 치환되는 단환형 고리를 형성하고; 상기 R15는 ONO로 치환된다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물, 또는 이의 C1-C3알킬 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이고;
식 중, R1, R2, R3, 및 R4는 본원에서 정의된 바이고; X는 CR21 또는 N이고; R1, R2, R3, R4, R20 또는 R21 중 적어도 하나는 각각 독립적으로 ONO2 또는ONO 모이어티 중 적어도 하나를 포함하고, 바람직하게는 상기 R1, R2, R3, R4, R20 및 R21은 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들을 포함하고;
R20은 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR25, NR26R27, C=NR28로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R21은 H 또는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR25, NR26R27, C=NR28로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R25는H, 또는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R28은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20 또는 R21은 각각 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20 또는 상기 R21은 정확하게 하나의 ONO2 모이어티를 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20은 정확하게 하나의 ONO2 모이어티를 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R21은 정확하게 하나의 ONO2 모이어티를 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20 및 상기 R21은 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들을 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20 및 상기 R21은 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 정확하게 두 개의 모이어티들을 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20 및 상기 R21은 함께 정확하게 두 개의 모이어티들, 하나의 ONO2 모이어티 및 하나의 ONO 모이어티를 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20은 정확하게 두 개의 ONO2 모이어티들을 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20은 정확하게 두 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20 및 상기 R21 각각은 ONO2 또는 ONO에서 선택되는 정확하게 하나의 모이어티를 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20 및 상기 R21 각각은 정확하게 하나의 ONO2 모이어티를 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20 및 상기 R21은 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 세 개의 모이어티들을 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20 및 상기 R21은 함께 정확하게 세 개의 ONO2 또는 세 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20 및 상기 R21은 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 정확하게 세 개의 모이어티들을 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R20은 정확하게 세 개의 ONO 모이어티들을 포함한다. 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R21은 H이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이고, 식 중 R1, R2, R3, R4, 또는 R20의 적어도 하나는 각각 독립적으로 적어도 하나 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 R1, R2, R3, R4, 및 R20은 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들을 포함하고;
식 중 R1, R2, R3, 및 R4는 본원에서 정의된 바이고; X는 CH 또는 N이고;
R20은 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR25, NR26R27, C=NR28로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R25는 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R28은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I**의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이고, 식 중 R1, R2, R3, R4, R22, R23 또는 R24의 적어도 하나는 각각 독립적으로 적어도 하나 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 R1, R2, R3, R4, R22, R23 및 R24는 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들을 포함하고;
식 중 R1, R2, R3, 및 R4는 본원에서 정의된 바이고;
R22는 H 또는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR25, NR26R27, C=NR28로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR25, NR26R27, C=NR28로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R25 는 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R28은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R22, R23 또는 R24는 각각 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R22, R23 및 R24는 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들을 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R22, R23 및 R24는 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 정확하게 두 개의 모이어티들을 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R23 및 상기 R24는 함께 정확하게 두 개의 ONO2 또는 두 개의ONO 모이어티들을 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R23 및 상기 R24는 함께 정확하게 하나의 ONO2 모이어티 및 하나의 ONO 모이어티를 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R23 및 상기 R24는 정확하게 하나의 ONO2 모이어티를 포함한다. 더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R23 및 상기 R24는 정확하게 하나의 ONO 모이어티를 포함한다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C3알킬이고; 및
R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CN, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y이고, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CHO, CN, OH, OC(O)H, C(O)OC1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, 또는 CR8=N-ONO2이고, R6 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2, C1-알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R4는 C1-알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R20은 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, COOR25, NR26R27로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고; 식 중 R25는 H, 또는 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C3알킬이고; 및
R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CN, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CHO, CN, OH, OC(O)H, C(O)OC1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, 또는 CR8=N-ONO2, 식 중 R6 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2, C1-알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R4는 C1-알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R20은 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, COOR25, NR26R27로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; 식 중 R25는 H, 또는 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R21은H 또는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, COOR25, NR26R27로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬; 식 중 R25는 H, 또는 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C2알킬이고;
R2는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; CHO, CR8=N-OR9, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CN, 또는 CR8=N-OR9, 식 중 R8은 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R20은 OH, ONO 및 ONO2에서 선택되는 적어도 하나 치환체로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R21은 H 또는 OH, ONO 및 ONO2에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 C1-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C2알킬이고;
R2는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; CHO, CR8=N-OR9, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CN, 또는 CR8=N-OR9, 식 중 R8은 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R20은 OH, ONO 및 ONO2에서 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환체들로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R21은 H 또는 OH, ONO 및 ONO2에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환되는 C1-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C2알킬이고;
R2는 H, OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; CHO, CR8=N-OR9, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CN, 또는 CR8=N-OR9, 식 중 R8은 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4은 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R20은 ONO 및 ONO2에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환되고 OH로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R21은 H이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C2알킬이고;
R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CR8=N-OR9, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CN, 또는 CR8=N-OR9, 식 중 R8은 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은OH, ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는ONO, ONO2 로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R20은 ONO 및 ONO2에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환되고 하나의 OH로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R21은 H이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C2알킬이고;
R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CR8=N-OR9, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CN, 또는 CR8=N-OR9, 식 중 R8은 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R20은 CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2,CH(OH)CH2ONO, CH2CH2CH2ONO2, CH2CH2CH2ONO, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, CH(ONO)CH2ONO2, CH(ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO, C(OH)(CH2ONO)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO)CH2CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO,C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2에서 선택되고, 바람직하게는 R20은 CH2ONO2, CH2CH2ONO2, CH(OH)CH2ONO2,CH2CH2CH2ONO2, CH(ONO2)CH2OH, CH(ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2ONO2)CH2ONO2, C(OH)(CH2CH2ONO2)CH2CH2ONO2에서 선택되고;
R21은 H이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C2알킬이고;
R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CR8=N-OR9, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CN, 또는 CR8=N-OR9, 식 중 R8은 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R20은 CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2에서 선택되고, 바람직하게는 R20은 CH2ONO2 또는 CH2CH2ONO2에서 선택되고;
R21은 CH2ONO2, CH2ONO, CH2CH2ONO, CH2CH2ONO2에서 선택되고, 바람직하게는 R21은 CH2ONO2 또는 CH2CH2ONO2에서 선택된다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C2알킬이고;
R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CR8=N-OR9, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CN, 또는 CR8=N-OR9, 식 중 R8은 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R20은 OH, ONO, ONO2로 치환되는 C2-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C2알킬이고;
R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CR8=N-OR9, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CN, 또는 CR8=N-OR9, 식 중 R8은 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R20은 ONO2로 치환되는 C2-C3알킬, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 ONO2로 치환되는 C2-C3알킬, 더욱 바람직하게는 하나의 또는 두 개의ONO2로 치환되는 C2-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 메틸 또는 에틸이고;
R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CR8=N-OR9, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CN, 또는 CR8=N-OR9, 식 중 R8은 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R20은 ONO2로 치환되는 C2-C3알킬, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 ONO2로 치환되는 C2-C3알킬, 더욱 바람직하게는 하나의 또는 두 개의ONO2로 치환되는 C2-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 메틸 또는 에틸이고;
R2는 H, CHO, CN, C1-알콕시, C1-알콕시 (ONO2로 선택적으로 치환됨); CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9, 식 중 R9는 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3알킬, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이다.
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R20은 ONO2로 치환되는 C2-C3알킬, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 ONO2로 치환되는 C2-C3알킬, 더욱 바람직하게는 하나의 또는 두 개의ONO2로 치환되는 C2-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 메틸 또는 에틸이고;
R2는 H, CHO, CN, C1-알콕시, C1-알콕시 (ONO2로 선택적으로 치환됨); CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9, 식 중 R9는 H, OH, ONO, ONO2로 치환되는 C1-C3알킬이다.
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R20은 ONO2로 치환되는 C2-C3알킬, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 ONO2로 치환되는 C2-C3알킬, 더욱 바람직하게는 하나의 또는 두 개의ONO2로 치환되는 C2-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, 식 중 R1은 메틸 또는 에틸이고;
R2는 H, CHO, C1-알콕시, C1-알콕시 (ONO2로 선택적으로 치환됨); CH=N-OR9, 바람직하게는 (E)-CH=N-OR9, 식 중 R9는 H, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이다.
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R20은 ONO2로 치환되는 C2-C3알킬, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 ONO2로 치환되는 C2-C3알킬, 더욱 바람직하게는 하나의 또는 두 개의ONO2로 치환되는 C2-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I**의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물이고, 식 중 R1, R2, R3, R4, R22, R23 또는 R24 중 적어도 하나는 각각 독립적으로 적어도 하나 ONO2 또는ONO 모이어티를 포함하고, 바람직하게는 상기 R1, R2, R3, R4, R22, R23 및 R24는 함께 ONO2 또는 ONO 모이어티들에서 선택되는 적어도 두 개의 모이어티들을 포함하고;
식 중 R1, R2, R3, 및 R4는 본원에서 정의된 바이고;
R22는 H 또는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR25, NR26R27, C=NR28로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR25, NR26R27, C=NR28로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R25는 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R28은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I**의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C3알킬이고;
R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CN, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CHO, CN, OH, OC(O)H, C(O)OC1-C3알킬, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, 또는 CR8=N-ONO2, 식 중 R6 및 R8은 각각 독립적인 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OH, ONO, ONO2, CN, COOH, C1-알콕시, OC(O)H, OC(O)-C1-C3알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2, C1-알콕시로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R4는 C1-알콕시, F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R22는 H 또는 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR25, NR26R27, C=NR28로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 할로겐, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C1-C3할로알콕시, COOR25, NR26R27, C=NR28로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R25는 H, 또는 F, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R28은 F, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I**의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C2알킬이고;
R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CR8=N-OR9, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CN, 또는 CR8=N-OR9, 식 중 R8은 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R22는 H 또는 할로겐, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이고;
R23 및 R24는 각각 독립적으로 할로겐, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I**의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C2알킬이고;
R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CR8=N-OR9, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CN, 또는 CR8=N-OR9, 식 중 R8은 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R22는 C1-C2알킬, 바람직하게는 메틸이고
R23 및 R24는 각각 독립적으로 OH, ONO, ONO2로 치환되는 C1-C3알킬이고, 바람직하게는 R23 및 R24는 각각 독립적으로 ONO, ONO2로 치환되는 C1-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 식 I**의 화합물이고, 식 중 R1은 C1-C2알킬이고;
R2는 H, C1-C3알킬 (OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환됨); CHO, CR8=N-OR9, C1-알콕시; C1-C3알킬렌-Y, 식 중 Y는 ONO, ONO2, CN, 또는 CR8=N-OR9, 식 중 R8은 H 또는 CH3; R9는 H, OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬이고;
R3은 OH, ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R4는 ONO, ONO2로 선택적으로 치환되는 C2-C3알킬이고;
R22는 C1-C2알킬, 바람직하게는 메틸이고
R23 및 R24는 각각 독립적으로 ONO, ONO2로 치환되는 C1-C2알킬, 바람직하게는 R23 및 R24는 각각 독립적으로 ONO2로 치환되는 C1-C2알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R1은 C1-C3알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R1은 CH3 또는 C2H5, 바람직하게는 R1은 CH3이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R3은 F, OH, ONO, ONO2, C1-알콕시, C3-C6시클로알킬, C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R3은 ONO2 또는 C3-C5시클로알킬 로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 R3은 n-프로필이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R4는 C3-C6시클로알킬, C1-알콕시, F, ONO, ONO2; C2-C4알케닐로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R4는 ONO2 또는 C3-C5시클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 R4는 에틸 또는 n-프로필이다.
본 발명의 추가의 매우 바람직한 구현예는 식 I의 개별 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 의해 표시된다.
따라서, 또 다른 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 하기에서 선택된다:
(E)-2-(4-((3-(5-에틸-6-((히드록시이미노) 메틸)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염
2-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염
(E)-2-(1-((3-(5-에틸-6-((히드록시이미노) 메틸)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염
3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염
(E)-3-(1-((3-(5-에틸-6-((히드록시이미노) 메틸)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염
2-(4-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염
2-(1-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염
3-(1-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염
2-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염
(R)-1-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염
(S)-1-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염
((2R,6S)-4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)-1-메틸피페라진-2,6-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염
(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4,4-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염
((2S,6S)-4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)-1-메틸피페라진-2,6-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염
3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄-1,5-디일 이질산염
2-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시프로판-1,3-디일 이질산염
(E)-2-(1-((4-에톡시-3-(6-((히드록시이미노) 메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염
3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염
2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염
2-(4-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염
2-(1-((4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염
(E)-3-(4-((4-에톡시-3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페라진-1-일)프로필 질산염
(E)-2-(4-((4-에톡시-3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염
2-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염
2-(4-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염
(E)-2-(1-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염
3-(4-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)프로필 질산염
(E)-2-(4-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염
(E)-3-(4-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)프로필 질산염
(R)-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염
(S)-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염
(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4,4-디일)비스(메틸렌) 이질산염
(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸 질산염
(R)-2-히드록시-2-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염
2-히드록시-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 이성질체 a
2-히드록시-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 이성질체 b
(R,E)-1-(1-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염
(S)-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염
(S)-2-히드록시-2-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 식 I의 화합물은 다음에서 선택된다:
(E)-2-(4-((3-(5-에틸-6-((히드록시이미노) 메틸)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (1a);
2-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (1b);
(E)-2-(1-((3-(5-에틸-6-((히드록시이미노) 메틸)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (1c);
3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염 (1d);
(E)-3-(1-((3-(5-에틸-6-((히드록시이미노) 메틸)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염 (1e);
2-(4-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (1f);
2-(1-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (1g);
3-(1-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염 (1h);
2-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (1i);
(R)-1-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (1k);
(S)-1-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (1l);
((2R,6S)-4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)-1-메틸피페라진-2,6-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염 (1m);
(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4,4-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염 (1n);
((2S,6S)-4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)-1-메틸피페라진-2,6-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염 (1o);
3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄-1,5-디일 이질산염 (1p); 및
2-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시프로판-1,3-디일 이질산염 (1q).
더욱 매우 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 다음에서 선택된다:
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 다음에서 선택된다:
2-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (1b);
(E)-2-(1-((4-에톡시-3-(6-((히드록시이미노) 메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (2a);
2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (2c); 및
2-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (3a).
본 발명의 화합물은 cGMP 특이적 PDE의 강력하고 선택적인 억제제로 밝혀졌다. 더불어, 본 발명의 화합물은 이중-약리적 NO-방출 PDE5 억제제로서 PDE5 억제 외에도 첨가 방식 이상으로 NO를 방출한다고 생각된다. 따라서, 식 I의 화합물은 치료, 특히 cGMP 특이적 PDE 억제가 유익하다고 생각되는 다양한 병태 치료에 유용하다. 강한 혈장 단백질 결합 확인을 고려하면 본 발명의 화합물은 특히 국부적 적용 후 국부적 작용에 적합하다 (도 2 참고).
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 적어도 하나 본 발명의 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 정확하게 하나의 본 발명의 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체는 기술자에게 알려져 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제로 사용되는 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 의약품으로 사용되는 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 동물 약제로 사용되는 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
우리는 본 발명의 화합물이 첨가 방식 이상으로 그의 PDE 5 억제에 더하여 NO를 방출시킨다고 생각되는 이중-약리학 NO-방출 PDE5 억제제라는 것을 놀랍게도 알아내었다. 그 결과, 본 발명의 신규한 피롤로 피리미딘 화합물은 방해된 cGMP 밸런스와 관련되는 질환의 요법 및 예방에서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC)의 활성제이고 환형 구아노신 3’-5’-모노포스페이트 특이적 포스포디에스테라제 5 (cGMP 특이적 PDE5)의 강력하고 동시에 선택적 억제제이므로 따라서 이러한 억제가 유익한 다양한 치료 영역에 유용성을 가진다.
일부 바람직한 치료 영역은 상처 치유, 특히 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노, 남성 발기 부전, 여성 성기능 장애, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압 및 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증이다.
본 발명의 화합물에 의해 보이는 선택적 PDE5 억제의 결과적으로, cGMP 수준은 상승될 것으로 기대되고, 그 결과 유익한 항-혈소판, 항-혈관수축, 혈관확장, 나트륨배설증가 및 이뇨 활성 및 내피-유래 이완 인자 (EDRF) 산화질소 (NO), 니트로혈관확장, 심방 나트륨배설증가 인자 (ANF), 뇌성 나트륨배설증가 펩티드 (BNP), C-타입 나트륨배설증가 펩티드 (CNP) 및 내피-의존적 이완 제제 예컨대 브라디키닌, 아세틸콜린 및 5-HT1 효과의 강화 작용을 생기게 할 수 있다. 따라서 식 I의 화합물은 하기를 포함하는 수많은 장애의 치료에서 유용성을 갖는다: 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증, 고혈압, 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태 (예를들면 후-경피 경혈관 심장동맥성형술), 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병, 녹내장 및 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 상처 치유, 특히 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 알츠하이머병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압 및 만성 심부전.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서 바람직하게는 인간에서 PDE5 억제에 의해 경감되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 바람직하게는, 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전에서 선택되고. 더욱 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애에서 선택되는, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명의 식 I의 화합물, 또는 본 발명의 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전에서 선택되고, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및 PDE5 억제에 의해 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 또는 PDE5 억제에 의해 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 병태를 치료하기 위하여 사용되는 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 병태에 있어서 PDE5 억제 및/또는 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성이 요망된다. 매우 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5 억제에 의한 질환 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5 억제에 의해 경감되는 질환 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용되는 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 병태 치료용 약제의 제조에 사용되는 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 병태에 있어서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5 억제가 요망된다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 질환 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용되는 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하고, 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5 억제에 의한 질환 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물, 바람직하게는 상기 인간에 유효 함량의 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서, 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5 억제에 의해 경감되는 질환 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물, 바람직하게는 상기 인간에 유효 함량의 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 병태에 있어서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5 억제가 요망되고, 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물, 바람직하게는 상기 인간에 유효 함량의 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 재차 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 질환 치료 또는 예방 방법을 제공하고, 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물, 바람직하게는 상기 인간에 유효 함량의 식 I의 화합물, 또는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정적인, 불안정한 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 상기 병태는 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 여성 성기능 장애, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 안정한, 불안정한, 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전에서 선택되고, 바람직하게는 상기 질환은 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압,당뇨병, 남성 발기 부전에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
따라서 본 발명의 추가 양태로서 다음 치료에 사용되는 식 I의 화합물이 제공된다: 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 여성 성기능 장애, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 안정한, 불안정한, 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압,당뇨병, 남성 발기 부전 에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 다음 질환 치료를 위한 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물의 용도가 제공된다: 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 여성 성기능 장애, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 안정한, 불안정한, 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압,당뇨병, 남성 발기 부전에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
추가 양태에서, 본 발명은 인간에서 또는 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 여성 성기능 장애, 당뇨병, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 안정한, 불안정한, 및 가변적인 (프린즈메탈) 협심증; 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장 또는 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환 예를들면 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전 질환 치료 방법을 제공하고, 바람직하게는 상기 질환은 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증, 말초혈관 질환, 혈관 장애 예컨대 레이노 질환, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압,당뇨병, 남성 발기 부전에서 선택되고, 재차 더욱 바람직하게는 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택되고, 상기 방법은 상기 인간 또는 상기 비-인간 포유동물, 바람직하게는 상기 인간에, 유효 함량의 식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 상기 병태는 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증 및 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택된다.
본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 상기 질환 또는 상기 병태는 상처 치유, 바람직하게는 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양 및 다리 궤양, 폐동맥 고혈압 및 남성 발기 부전 및 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증에서 선택된다.
진성 당뇨병에서처럼 만성, 비-치유 피부 상처는 손상된 혈관신생, 불량성 미세순환, 및 내피 기능이상을 포함하는 복합성 질환 기전에 의해 지배된다. 당뇨병성 발 궤양 및 만성 상처는 이환율의 주요 공급원이고 당뇨 환자에 있어서 입원의 주된 원인이다. 당뇨병 환자의 15% (275 Mio)를 괴롭히고 환자 및 지불하는 자에 거대한 부담이다 (120억 $ / 년). 모든 당뇨 환자의 3-4%는 매년 하지 절단에 걸릴 것이다. 본 발명의 하나로서 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC)의 매우 강력한 활성 및/또는 PDE5 억제 및 산화질소 의존적 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성을 통합하는 초고도의-강력한 PDE5 억제제 또는 화합물은 상처 치유를 촉진시킬 수 있다고 기대될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료", "치료한다", "치료된" 또는 "치료하는"은 예방 및/또는 요법을 지칭한다. 일 구현예에서, 용어들 "치료", "치료한다", "치료된" 또는 "치료하는"은 치료적 처치를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 용어들 "치료", "치료한다", "치료된" 또는 "치료하는"은 예방적 치료를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 치료의 유익한 또는 요망된 임상 결과는, 비제한적으로, 증상의 경감, 질환 정도 또는 의료 병태의 약화, 질환 또는 의료 병태의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 또는 의료 병태 진행의 지연 또는 둔화, 질환 또는 의료 병태 상태의 완화 또는 일시적 처방을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효 함량"은 요망된 생물학적 효과를 실현시키기 위해 필요한 또는 충분한 양을 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "유효 함량"은 (i) 특정한 질환, 의료 병태, 또는 장애를 치료하는 또는 예방하는, (ii) 특정한 질환, 의료 병태, 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화시키는, 완화시키는, 또는 제거하는, 또는 (iii) 본 명세서에서 기재된 특정한 질환, 의료 병태, 또는 장애의 1종 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 식 I의 본 발명의 화합물, 또는 상기 약학적 조성물의 유효량은 이러한 선택된 결과를 달성시키는 양일 것이고, 그와 같은 양은 당해 분야의 숙련가에 의해 일상적인 문제로서 결정될 수 있다. 추가로 바람직하게는, 용어 "유효 함량"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전형적으로 그리고 바람직하게는 실시예 54에서 결정된 바와 같이, 가용성 구아닐릴 사이클라제 (sGC) 활성 및/또는 PDE5의 억제를 증가시키는데, 또는 전형적으로 그리고 바람직하게는, 실시예 56에서 결정된 바와 같이, cGMP의 형성을 증가시키는데 효과적이기 위해 필요한 또는 충분한 양을 지칭한다. 유효 함량은 투여된 특정한 조성물 및 대상체의 크기에 따라 다양할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 과도한 실험과정의 필요 없이 본 발명의 특정한 조성물의 유효량을 실험적으로 결정할 수 있다.
용어 "포유동물"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 비제한적으로, 인간, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 및 양을 포함한다. 용어 "포유동물"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 발명의 식 I의 화합물 및 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들면 본 발명의 또 다른 양태를 형성하는 경구, 구강, 설하, 직장, 질, 비강내, 비강, 국소, 피내, 경피, 피하, 경피적, 장관 또는 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 다른 경로들로 당업계에서 공지되어 있으며 또한 예컨대 외과적 입구에 의해 적용될 수 있다. 따라서, 투여용 장비, 예컨대 투여 형태 및 투여 경로에 따라 통상의 바늘 및 주사기, 미세침, 패치 (예를들면 WO 98/20734에서와 같이), 무침 주사 시스템 (예를들면 WO 1999027961 A1에서와 같이), 분무 장비 및 기타 등이 사용될 수 있다. 장비에는 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물이 미리-충전되거나 코팅될 수 있다.
용어 "국소 투여"란 일반적으로 주위에 개방되는 신체 표면에 대한 투여를 포함하여 광의적으로 사용된다. 피부뿐 아니라 비강 및 구강 통로 및 생식기를 포함한다. 따라서, 국소 투여는 피부에 적용, 비강에 적용, 구강에 적용 (상부 인후 포함), 및 생식기관에 투여를 포함한다. 국소 제제는 다양한 형태로 가능하고, 크림, 연고, 용액, 로션, 현탁액, 페이스트, 에멀젼, 폼 및 기타 등을 포함한다. 수혼화성 크림은 일반적으로 습하고 진물이 흐르는 병변에 적용되고, 연고는 일반적으로 건조하고, 태선화 또는 비늘형 병변 또는 밀폐 효과가 더욱 필요한 상처에 선택된다. 로션은 일반적으로 넓은 또는 체모 영역에 최소 도포가 필요할 때 또는 삼출성 병변 치료를 유용하다. 용어 "국부 투여"는 본원에서 국소 투여 및 점안 투여를 언급하기 위하여 본원에서 사용된다.
본 발명의 식 I의 화합물은 반응식 1 및 반응식 2에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응식은 식 I의 일반적 화합물의 합성을 나타내고 본 발명의 일부를 구성한다.
따라서, 식 I의 화합물의 제조 방법은 비양자성 용매 및 과량의 3차 아민에서 상업적으로 입수되는 5-클로로술포닐-2-에톡시벤조산 SM2 및 아민 II으로부터 제조되는 술폰아미드 중간체 III의 합성을 수반한다. 중간체 화합물 IV은 극성 용매 예컨대 DMF에서 상업적으로 입수되는 3-아미노-1-메틸-4-프로필-피롤 SM1 (WO2001/060825에 기재) 및 축합 시약 예컨대 TBTU/DIPEA을 이용하여 표준 펩티드 형성 조건 하에서 획득된다. 가열하면서 수산화칼륨 또는 유사한 염기를 이용한 염기 조건 하에서 축합하면 피롤로-피리미딘 화합물 V이 얻어진다. 이러한 중간체는 용매 예컨대 아세토니트릴에서현장 발생 아세토질산염(acetonitrate)을 이용한 니트로화에 의해 식 I의 화합물로 직접 전환된다. 중간체 V는 또한 산 조건 하에서 파라포름알데히드로 복소환의 위치 6에서 히드록시메틸화될 수 있어 일반 구조식 VI을 가지는 화합물이 얻어진다. MnO2/KMnO4를 이용한 선택적 산화로 알데히드 중간체 VII가 얻어지고, 아세토질산염으로 상기 니트로화 조건을 이용하면 질산에스테르 I로 전환된다 (반응식 1).
피롤로-피리미딘 복소환의 위치 5에서 에틸 치환체를 가지는 식 I의 화합물은 반응식 2에 기술된 바와 같이 미로데나필 (WO2001/060825)에서 개시하여 쉽게 획득될 수 있다. 산가수분해로 중간체 술폰산 X가 얻어진다. 클로로술폰산 유도체 XI의 형성 및 아민 II와의 처리로 술폰아미드 XII가 얻어지다. 아세토질산염을 이용한 니트로화로 화합물 I이 얻어진다. 미로데나필 또는 중간체 IX의 직접 니트로화로 또한 이중 약리적 화합물 I이 얻어진다.
반응식 1:
반응식 2:
실시예들
바람직한 식 I의 화합물의 합성이 아래에 예시되고, 전형적으로 반응식에 의해 진행된다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 어떤 식으로든 그것의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
반응식 3
실시예 1
5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(히드록시메틸) -7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (1):
실온에서 진한 HCl 용액 (20 mL) 중5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸) 피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 중염산염 (미로데나필.2HCl; WO01/60825)(2.0 g, 3.31 mmol)의 교반 용액에 파라포름알데히드(1.0 g, 0.5 w/w)를 첨가하였다. 반응물을 50 °C에서 10 h 동안 가열하였다. 반응을 TLC (CH2Cl2 중10% MeOH 사용) 및 LCMS 분석으로 감시하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 용액 (300 mL)을 이용하여 pH를 ~8로 조정하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중10% 메탄올로 추출하였다 (6 X 300 mL). 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과25-35% 구배 아세토니트릴로 용출하여 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 아세토니트릴이 완전히 제거될 때까지 감압 하에서 농축하였다. 생성 수용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (8 X 500 mL). 합쳐진 유기 추출물을 감압 하에서 농축하여 1 (1.5 g; 79% 수율)을 회백색 고체로 획득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 (br s, 1 H), 7.90 (br s, 1 H), 7.80 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.19 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.33 (br s, 1 H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.42 - 3.40 (m, 2 H), 2.91 - 2.88 (m, 4 H), 2.61 - 2.58 (m, 2 H), 2.46 - 2.49 (m, 4 H), 2.38 - 2.35 (m, 2 H), 1.79 - 1.71 (m, 2 H), 1.64 - 1.52 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 562.5 [M+H+]; 순도~97.6%.
실시예 2
5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (2):
CH2Cl2 (40 mL) 중의5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(히드록시메틸)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 1 (2.0 g, 3.56 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기에서 Dess-Martin 페리오디난 (2.3 g, 5.34 mmol)을 0 °C에서 분할하여 20 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 10% 수성 티오황산나트륨 용액 (20 mL)으로 ?칭하고 30 min 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 포화 NaHCO3 용액 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물은 디클로로메탄 중4-30% 구배 메탄올로 용출하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템 이용)에 의해 정제되어 2 (900 mg, 41% 수율)를 옅은 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.15 (br s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 7.90 - 7.78 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.85 (q, J = 6.7 Hz, 2 H) 4.38 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.13 (br t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.42 (q, J = 6.0 Hz, 2 H). 3.03 - 2.80 (m, 6 H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 2.48 - 2.44 (m, 2 H), 2.38 - 2.32 (m, 2 H), 1.80 - 1.58 (m, 4 H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 - 0.93 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 560.6 [M+H]+; 순도~91%.
실시예 3
2-(4-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (1f):
아세토니트릴 (15 mL) 중의5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 2 (500 mg, 0.90 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 용액 (0.4 mL; 4.5 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO 3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))]을 아르곤 분위기에서 -15 °C에서 30 min 동안 적가하였다. 반응을 -15 oC에서 -5 oC로 4 h 동안 유지하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 0 °C에서 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 ?칭하고 EtOAc (3 X 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 조질 생성물 1f (500 mg)를 갈색 반-고체로서 획득하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다.LCMS (ESI): m/z 605.5 [M+H+]; 순도~56%.
실시예 4
(E)-2-(4-((3-(5-에틸-6-((히드록시이미노)메틸)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (1a):
EtOH (60 mL) 중의 2-(4-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 1f (500 mg)의 교반 용액에 실온에서 50% 수성 히드록실아민 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 분위기에서 50 °C에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC 및 LCMS로 감시), 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에서 희석하고, 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중의 50-60% 구배 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템) 이어 이소-프로판올 (3 mL)로부터 재-결정화로 정제하고 진공 건조하여 1a (130 mg; 2로부터 두 단계들에서 전체 수율~22%)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.77 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.59 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.34 (s, 1 H) 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.72 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.92 - 2.89 (m, 4 H), 2.76 -2 .73 (m, 2 H), 2.67 - 2.64 (m, 2 H), 2.57 - 2.51 (m, 4 H), 1.77 - 1.74 (m, 2 H), 1.59 - 1 .56 (m, 2 H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ES): m/z 620.5 [M+H+]; 순도~95%.
반응식 4:
실시예 5
3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠 술폰산 (3):
수중 (105 mL) 5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 중염산염 (미로데나필.2HCl; WO01/60825)(5.0 g, 8.27 mmol)의 교반 용액에, 진한 황산(80 mL)을 실온에서 불활성 분위기 중 1 h 동안 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 108 h 동안 (4.5 일) 100 °C로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC 및 LCMS로 감시), 반응 혼합물을 ~10 °C로 냉각하고 25% 수성 NaOH용액 (360 mL)으로 중화하였다. 물이 완전히 제거될 때까지 생성 불균일 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 중 20% 메탄올로 처리하고 (6 X 500 ml) 여과하였다. 합쳐진 유기 여과액을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 톨루엔으로 공-증류하고 (2 x 100 mL), 이어 디에틸 에테르 (100 mL) 로 분산하고, 여과 및 진공 건조하여 표제 화합물 3 (3.2 g, 92% 수율)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.50 (br s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.06 (t, J = 6.42 Hz, 2 H), 2.64 - 2.55 (m, 2 H), 1.82 - 1.57 (m, 4 H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 420.4 [M+H+]; 순도~95.4%.
실시예 6
5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (5):
CH2Cl2 (96 mL) 및 DMF (0.8 mL) 혼합물 중3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠술폰산 (3) (1.6 g, 3.63 mmol)의 교반 용액에, 염화옥살릴 (1 mL, 10.89 mmol)을 아르곤 분위기에서 20 min 동안0 °C에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 동일 온도에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 감압 중 20 °C 이하에서 농축하고 진공을 아르곤 분위기로 다시 채워 조생성물 2를 옅은 황색 액체로서 획득하여, 어떠한 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
CH2Cl2 (96 mL) 중 조질물 (crude material, 2)의 교반 용액에 트리에틸아민 (7.6 mL, 54.45 mmol)을 0 °C에서 적가하고, 이어 CH2Cl2 (15 mL) 중2-(피페리딘-4-일)에탄-1-올(590 mg, 4.54 mmol) 용액을 동일 온도에서 불활성 분위기 하에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 조질 생성물 (1 g)을 반-고체로서 획득하였다. 주의: 반응을 1.5 g 규모로 반복하고 두 조질물을 합치고 CH2Cl2 중1-3% 구배 메탄올로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5 (1.6 g, 40% 수율)를 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.62 (br s, 1 H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.37 - 4.28 (m, 3H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.62 - 3.59 (m, 2 H), 3.39 - 3.36 (m, 2 H), 2.58 - 2.55 (m, 2 H), 2.30 - 2.17 (m, 2 H), 1.83 - 1.54 (m, 6 H), 1.45 - 1.24 (m, 6 H), 1.23 - 1.16 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 531.5 [M+H]+; 순도~94.2%.
반응식 5:
실시예 7
2-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시 페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (1b):
아세토니트릴 (2.7 mL) 중5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 5 (90 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에서 새로 만든 아세틸 질산염 (0.08 mL; 0.85 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -15 °C에서 30 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -15-0 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (6 mL) 으로 0 °C에서 ?칭하고 EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과의 60-65% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 1b (19 mg; 19% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.61 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.64 - 3.61 (m, 2 H), 2.58 - 2.55 (m, 2 H), 2.28 - 2.24 (m, 2 H), 1.82 - 1.69 (m, 4 H), 1.68 - 1.53 (m, 4 H), 1.37 - 1.35 (m, 4 H), 1.28 - 1.17 (m, 2 H), 1.03 - 0.85 (m, 6 H); LCMS (ES): m/z 576.4 [M+H+]; 순도~99%.
반응식 6:
실시예 8
5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(히드록시메틸) -7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (6):
진한 HCl 용액 (6.5 mL) 중 5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 5 (650 mg, 1.23 mmol)의 교반 용액에 파라포름알데히드(325 mg, 0.5 w/w)를 실온에서 불활성 분위기 중에 첨가하였다. 반응물을 12 h 동안50 °C 로 가열하였다. 반응을 TLC 및 LCMS 분석으로 감시하였다. 12 h 경과 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 pH를 7-8 로 조정하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 조질 생성물을 획득하였다. 주의: 동일 반응을 50 mg 및 100 mg 규모에서 미리 수행하였다. 모든 회분들을 합치고 물과 40-50% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 크로마토그래피 (C18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 6 (380 mg; 5의 회수에 기초하여54% 수율) 및 미반응 5 (200 mg; ~69% 순도)를 획득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.64 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.91 (br d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.22 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 4.58 - 4.56 (m, 2 H), 4.48 - 4.44 (m, 2 H), 4.32 (br t, J = 4.8 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.13 - 4.11 (m, 2 H), 3.61 - 3.57 (m, 2 H), 3.39 - 3.36 (m, 2 H), 2.64 - 2.56 (m, 2 H), 2.28 - 2.22 (m, 2 H), 1.80 - 1.65 (m, 4 H), 1.59 - 1.56 (m, 2 H), 1.40 - 1.27 (m, 6 H), 1.21 - 1.16 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 561.5 [M+H+]; 순도~98.9%.
실시예 9
5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (7):
CH2Cl2 (80 mL) 중의 5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(히드록시메틸)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 6 (400 mg, 0.71 mmol)의 교반 용액에 활성화 MnO2 (1.08 g, 12.33 mmol) 및 KMnO4 (360 mg, 2.28 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 24 h 교반 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2 (200 mL)로 세척하였다. 여과액을 1/3 부피로 농축하고 활성화 MnO2 (1.08 g, 12.33 mmol) 및 KMnO4 (360 mg, 2.28 mmol)를 재차 실온에서 첨가하고 40 h 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2 (200 mL)로 세척하였다. 여과액을 증발시키고 수득된 조질 생성물을 디클로로메탄과 디클로로메탄 용액 중 4% 내지 30% 메탄올로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 7 (215 mg, 52% 수율)을 회백색 고체로서 획득하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.09 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.85 (q, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.62 - 3.59 (m, 2 H), 3.40 - 3.35 (m, 2 H), 2.97 - 2.94 (m, 2 H), 2.26 - 2.21 (m, 2 H), 1.80 - 1.61 (m, 6 H), 1.34 - 1.29 (m, 6 H), 1.18 - 1.14 (m, 2 H), 1.01 - 0.85 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 559.5 [M+H]+; 순도~96%.
실시예 10
(E)-5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 oxime (8):
EtOH (9 mL) 중5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드7 (75 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 50% 수성 히드록실아민 용액 (1.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 50 °C로 가열하고 아르곤 분위기에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)에서 희석하고, 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 이소-프로판올 (2 mL)로부터 재-결정화하여 정제하고 진공 건조하여 표제 화합물 8 (41 mg; 52% 수율)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.75 (s, 1 H; D2O exchangeable), 11.59 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.34 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.73 - 4.71 (m, 2 H), 4.29 (t, J = 4. 9 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.62 - 3.58 (m, 2 H), 3.40 - 3.36 (m, 2 H), 2.76 - 2.73 (m, 2 H), 2.27 - 2.23 (m, 2 H), 1.88 - 1.69 (m, 4 H), 1.63 - 1.49 (m, 2 H), 1.42 - 1.21 (m, 6 H), 1.18 - 1.14 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ES): m/z 574.6 [M+H+]; 순도~97.6%.
반응식 7:
실시예 11
2-(1-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (1g):
아세토니트릴 (6.5 mL) 중 5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 7 (215 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.19 mL; 2.1 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO 3 (2.15 mL, 51 mmol)을 아세트산무수물 (5.0 mL, 53.0 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -15 °C에서 30 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -15-0 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 ?칭하고 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 조질 생성물 1g (190 mg)을 갈색 반-고체로서 획득하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. LCMS (ESI): m/z 604.5 [M+H+]; 순도~64%.
실시예 12
(E)-2-(1-((3-(5-에틸-6-((히드록시이미노)메틸)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (1c):
EtOH (24 mL) 중2-(1-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 1g (190 mg)의 교반 용액에 50% 히드록실아민 수용액 (4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 50 °C로 가열하고 5 h 동안 아르곤 분위기에서 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 석유 에테르 중 45-50% 구배 EtOAc로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하고 (110 mg; ~91% LCMS 순도), 이소-프로판올 (7.5 mL)로 80 °C에서 30 min 동안 분산하여 더욱 정제한 후 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 고체를 여과 및 진공 건조하여 1c (80 mg; 39% 수율)를 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.80 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.63 (br s, 1 H; ; D2O exchangeable), 8.35 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.72 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.63 - 3.61 (m, 2 H), 2.75 - 2.72 (m, 2 H), 2.26 - 2.21 (m, 2 H), 1.83 - 1.67 (m, 4 H), 1.65 - 1.50 (m, 4 H), 1.43 - 1.12 (m, 6 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ES): m/z 619.5 [M+H+]; 순도~95.7%.
반응식 8:
실시예 13
5-에틸-2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (15)
CH2Cl2 (60 mL) 중 상기 조질물 4의 교반 용액에 트리에틸아민 (9.5 mL, 65.66 mmol)을 0 °C에서 적가하고 이어 CH2Cl2 (20 mL) 용액 중3-(피페리딘-4-일)프로판-1-올 (811 mg, 5.66 mmol)을 0 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해하고, 물 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 석유 에테르 중 60-70% 구배 EtOAc로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 15 (650 mg, 27% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (br s, 1 H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 4.38 - 4.31 (m, 3 H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.62 - 3.60 (m, 2 H), 3.35 - 3.31 (m, 2 H), 2.58 - 2.56 (m, 2 H), 2.25 - 2.22 (m, 2 H), 1.81 - 1.59 (m, 6 H), 1.37 - 1.33 (m, 5 H), 1.23 - 1.10 (m, 5 H), 1.02 - 0.88 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 545.5 [M+H]+; 순도~97.1%.
반응식 9:
실시예 14
3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시 페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염 (1d):
아세토니트릴 (5.0 mL) 중 5-에틸-2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 15 (160 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.13 mL; 1.47 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -15 °C에서 30 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -15 oC 내지 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 EtOAc (3 X 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과의 60-65% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 1d (45 mg; ~25% 수율)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.62 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.37 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.64 - 3.62 (m, 2 H), 2.58 - 2.56 (m, 2 H), 2.26 - 2.22 (m, 2 H), 1.81 - 1.56 (m, 8 H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.29 - 1.10 (m, 5 H), 1.01 - 0.87 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 590.5 [M+H+]; 순도~98.9%.
반응식 10:
실시예 15
5-에틸-6-(히드록시메틸)-2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시 페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (9):
진한 HCl 용액 (9 mL) 중5-에틸-2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 15 (900 mg, 1.65 mmol)의 교반 용액에, 파라포름알데히드(450 mg, 0.5 w/w)를 실온에서 첨가하고 불활성 분위기 중 50 oC로 가열하였다. 반응을 LCMS 분석으로 감시하였다. 12 h 교반 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3 용액 (150 mL)으로 중화하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 40-50% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템) 로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 9 (240 mg; 8의 회수 기준으로46% 수율) 및 420 mg의 미반응 8을 획득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 5.26 - 5.21 (m, 1 H), 4.57 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.35 (br s, 1 H), 4.13 - 4.11 (m, 2 H), 3.63 - 3.61 (m, 2 H), 3.42 - 3.35 (m, 2 H), 2.61 - 2.55 (m, 2 H), 2.26 - 2.18 (m, 2 H), 1.78 - 1.66 (m, 4 H), 1.60 - 1.54 (m, 2 H), 1.39 - 1.33 (m, 5 H), 1.18 - 1.11 (m, 5 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 575.4 [M+H+]; 순도~97.6%.
실시예 16
5-에틸-2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (10):
CH2Cl2 (48 mL) 중5-에틸-6-(히드록시메틸)-2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시 페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온9 (240 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 활성화 MnO2 (632 mg, 7.3 mmol) 및 KMnO4 (213 mg, 1.35 mmol)를 실온에서 첨가하고 24 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS 분석으로 로 감시하였다. 24 h 경과 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2 (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 50 mL 용액으로 농축하고 및 활성화 MnO2 (632 mg, 7.3 mmol) 및 KMnO4 (213 mg, 1.35 mmol)를 재차 실온에서 첨가하고 24 h 동안 교반하였다. 동일하게 재차 반복하고 추가 24 h 동안 교반하여 출발 물질을 완전히 전환시켰다. 이후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2 (200 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물 10 (150 mg, 57% 수율)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.10 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.85 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.13 - 4.11 (m, 2 H), 3.63 - 3.61 (m, 2 H), 3.35 - 3.33 (m, 2 H), 2.97 - 2.94 (m, 2 H), 2.26 - 2.20 (m, 2 H), 1.78 - 1.61 (m, 6 H), 1.41 - 1.27 (m, 5 H) 1.19 - 1.12 (m, 5 H), 1.01 - 0.84 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 573.5 [M+H]+; 순도~92.1%.
실시예 17
(E)-5-에틸-2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 oxime (11):
EtOH (18 mL) 중 5-에틸-2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (150 mg, 0.26 mmol)의 교반 용액에 수용액 (3 mL) 중 50% 히드록실아민을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 5 h 동안 아르곤 분위기에서50 °C로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에서 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 디클로로메탄과 디클로로메탄 용액 중 4% 내지 30% 메탄올로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템) 로 정제하여 94% 순도의 생성물을 획득하고, 이소-프로판올 (2 mL)로부터 재-결정화로 더욱 정제하여 표제 화합물 11 (65 mg; 42% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.78 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.61 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.35 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.76 - 4.68 (m, 2 H), 4.32 (t, J = 5.4 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.14 - 4.12 (m, 2 H), 3.63 - 3.61 (m, 2 H), 3.36 - 3.33 (m, 2 H), 2.75 - 2.73 (m, 2 H), 2.24 -2.21 (m, 2 H), 1.81 - 1.66 (m, 4 H), 1.63 - 1.53 (m, 2 H), 1.41 - 1.33 (m, 2 H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.22 - 1.09 (m, 5 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 588.5 [M+H+]; 순도~99.4%.
반응식 11:
실시예 18
3-(1-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염 (1h):
아세토니트릴 (6.5 mL) 중 5-에틸-2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 10 (150 mg, 0.26 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.12 mL; 1.31 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -15 °C에서 30 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -15 oC 내지 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하여 조질 생성물 1h (100 mg)를 갈색 반-고체로서 얻고, 이는 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. LCMS (ESI): m/z 618.7 [M+H+]; 순도~59%.
실시예 19
(E)-3-(1-((3-(5-에틸-6-((히드록시이미노)메틸)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염 (1e):
EtOH (12 mL) 중 3-(1-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염 1h (100 mg)의 교반 용액에 수용액 (2 mL) 중 50% 히드록실아민을 실온에서 첨가하고 50 °C에서 5 h 동안 아르곤 분위기에서 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (5 mL)에서 희석하고 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 45-50% 구배 EtOAc로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 110 mg의 표제 화합물을 ~91% 순도로 얻고, 재 뜨거운 이소-프로판올 (7.5 mL)에서-결정화로 추가 정제하여 표제 화합물 1e (40 mg)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.75 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.59 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.34 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.72 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) 3.64 - 3.62 (m, 2 H), 2.75 - 2.73 (m, 2 H), 2.27 - 2.23 (m, 2 H), 1.81 - 1.67 (m, 4 H), 1.67 - 1.53 (m, 4 H), 1.33 - 1.08 (m, 8 H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 633.5 [M+H+]; 순도~98.7%.
반응식 12:
실시예 20
2-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (1i):
아세토니트릴 (12 mL) 중 5-에틸-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온(미로데나필)(300 mg, 0.56 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.25 mL; 2.82 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))]을 -10 °C에서 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응을 -10 oC 내지 -5 oC로 유지하고 LCMS 분석으로 감시하였다. 4 h 경과 후, 추가 2 당량의 아세틸 질산염 (0.1 mL)을 -10 oC에서 첨가하고 -10 oC 내지 -5 oC에서 2 h 동안 계속 교반하였다. 이후 반응을 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 생성 용액을 EtOAc (2 X 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 CH2Cl2와 CH2Cl2 중4% 구배의 30% 메탄올로 용출함으로써실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 180 mg의 생성물을 점착성 고체로서 획득하고, 이를 물과 45% 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼; Grace 시스템)로 추가 정제하여 순수 표제 화합물 1i (25 mg; 95% 순도)를 옅은 황색 고체 및 이의 혼합물 (80 mg, 78% 순도)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.64 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.37 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.90 - 2.87 (m, 4 H), 2.66 - 2.63 (m, 2 H), 2.58 - 2.55 (m, 2 H), 2.54 - 2.51 (m, 4 H), 1.76 - 1.72 (m, 2 H), 1.67 - 1.58 (m, 2 H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 577.2 [M+H+]; 순도~95.1%.
반응식 13:
실시예 21
5-((4-(2-(벤조일록시)에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시벤조산 (12):
CH2Cl2 (5 mL) 중 TFA 염으로서 2-(피페리딘-4-일)에틸 벤조산염 (980 mg, 2.83 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.96 mL, 14.1 mmol)을 불활성 분위기 중 0°C에서 첨가하였다. 여기에, CH2Cl2 (10 mL) 중 5-(클로로술포닐)-2-에톡시벤조산 (750 mg, 2.83 mmol)의 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시), 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)에서 희석하고, 냉각수 (10 mL), 냉각 10% 수성 시트르산 용액 (2 X 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 12 (710 mg, 52% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.08 - 7.83 (m, 3 H), 7.59 - 7.51 (m, 1 H), 7.47 - 7.38 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.49 - 4.25 (m, 4 H), 3.83 - 3.80 (m, 2 H), 2.30 - 2.26 (m, 2 H), 1.84 - 1.82 (m, 2 H), 1.73 - 1.71 (m, 2 H), 1.60 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.45 - 1.33 (m, 3 H); LCMS (ESI): m/z 462.4 [M+H+]; 순도~96.4%.
실시예 22
2-(1-((3-((2-카르바모일-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-3-일)카르바모일)-4-에톡시페닐)술포닐) 피페리딘-4-일)에틸 벤조산염 (13):
DMF (2.5 mL) 중 5-((4-(2-(벤조일록시)에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-에톡시벤조산 12 (250 mg, 0.54 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 에틸아민 (210 mg, 1.62 mmol) 및 TBTU (347 mg, 1.08 mmol)를 실온에서 첨가하고 30 min 동안 교반하였다. 여기에, 3-아미노-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (98 mg, 0.541 mmol)를 실온에서 첨가하고 15 h 동안 불활성 분위기 중에서 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시), 반응을 냉각수 (25 mL)로 ?칭하고 EtOAc (2 X 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (2 X 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 50% 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하였다. 분획물을 농축하여 고체를 수득하고, 디에틸 에테르 (5 mL)로 분산하고, 여과하고 건조하여 표제 화합물 13 (85 mg; ~23% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.17 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.03 - 7.96 (m, 2 H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.60 - 7.52 (m, 1 H), 7.47 - 7.38 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.43 - 4.29 (m, 4 H), 3.85 - 3.83 (m, 5 H), 2.39 - 2.24 (m, 4 H), 1.84 - 1.82 (m, 2 H), 1.73 - 1.71 (m, 2 H), 1.56 - 1.43 (m, 5 H), 1.43 - 1.39 (m, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 625.5 [M+H+]; 순도~93%.
실시예 23
2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (14):
밀봉 튜브에 2-(1-((3-((2-카르바모일-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-3-일)카르바모일)-4-에톡시페닐)술포닐) 피페리딘-4-일)에틸 벤조산염 13 (85 mg, 0.14 mmol), 에탄올 (1.3 mL), 이어 1M 수성 KOH 용액 (1.2 mL)을 실온에서 채웠다. 튜브 뚜겅을 닫고 반응 혼합물을 100 °C에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시), 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (5 mL)에서 희석하고 디클로로메탄 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 40-43% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 14 (34.5 mg, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.67 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 4.31 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.61 - 3.59 (m, 2 H), 3.39 - 3.37 (m, 2 H), 2.57 - 2.55 (m, 2 H), 2.31 - 2.17 (m, 2 H), 1.77 - 1.56 (m, 4 H), 1.43 - 1.26 (m, 6 H), 1.23 - 1.09 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 503.4 [M+H+]; 순도~99.2%.
반응식 14:
실시예 24
2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (2c):
아세토니트릴 (4.5 mL) 중2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 14 (150 mg, 0.30 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.13 mL; 1.5 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 55-60% 구배 아세토니트릴을 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 2c (42 mg; ~26% 수율)를 옅은 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.64 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.64 - 3.59 (m, 2 H), 2.58 - 2.56 (m, 2 H), 2.30 - 2.26 (m, 2 H), 1.76 - 1.72 (m, 2 H), 1.66 - 1.58 (m, 4 H), 1.40 - 1.35 (m, 4 H), 1.22 - 1.06 (m, 2 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 548.5 [M+H+]; 순도~97%.
반응식 15:
실시예 25
2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (5):
진한 HCl 용액 (4.5 mL) 중2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 14 (450 mg, 0.9 mmol)의 교반 용액에, 파라포름알데히드(225 mg, 0.5 w/w)를 실온에서 첨가하고 불활성 분위기 중50 oC로 가열하였다. 반응을 LCMS 분석으로 감시하였다. 12 h 교반 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 중화하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 35-40% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 15 (380 mg; 76% 수율)를 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.67 (br s, 1 H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.17 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.21 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.63 - 3.59 (m, 2 H), 3.42 - 3.38 (m, 2 H), 2.61 - 2.58 (m, 2 H), 2.26 - 2.22 (m, 2 H), 1.74 - 1.51 (m, 4 H), 1.38 - 1.26 (m, 6 H), 1.21 - 1.15 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 533.5 [M+H+]; 순도~95%.
실시예 26
2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (16):
CH2Cl2 (80 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 15 (330 mg, 0.62 mmol)의 교반 용액에 활성화 MnO2 (58% min Mn) (933 mg, 10.73 mmol) 및 KMnO4 (314 mg, 2.0 mmol)를 실온에서 첨가하고 60 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 감시하였다. 60 h 경과 후, 이어 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2 (200 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물 16 (220 mg)을 회백색 고체로서 얻고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.11 (br s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.29 - 4.25 (m, 4 H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.63 - 3.59 (m, 2 H), 3.41 - 3.38 (m, 2 H), 2.96 - 2.93 (m, 2 H), 2.28 - 2.21 (m, 2 H), 1.74 - 1.67 (m, 4 H), 1.34 - 1.26 (m, 6 H), 1.24 - 1.12 (m, 2 H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 531.5 [M+H]+; 순도~88.6%.
실시예 27
(E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 oxime (17):
에탄올 (9.6 mL) 중2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 16 (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 수용액 (1.6 mL) 중 50% 히드록실아민을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 5 h 동안 아르곤 분위기에서 50 °C로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (4 mL)에서 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 35% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 17 (16.7 mg)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.78 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.59 (s, 1 H, D2O exchangeable), 8.34 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.28 (t, J = 5.1 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 3.64 - 3.59 (m, 2 H), 3.42 - 3.38 (m, 2 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.26 - 2.20 (m, 2 H), 1.74 - 1.70 (m, 2 H), 1.63 - 1.56 (m, 2 H), 1.40 - 1.29 (m, 6 H), 1.14 - 1.09 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 546.6 [M+H+]; 순도~97.7%.
반응식 16:
실시예 28
2-(1-((4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (2e):
아세토니트릴 (5.6 mL) 중2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 2 (140 mg, 0.26 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.12 mL; 1.32 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 EtOAc (2 X 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 조질 생성물 3 (140 mg)을 갈색 반-고체로서 얻고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. LCMS (ESI): m/z 576.6 [M+H+]; 순도~75.5%.
실시예 29
(E)-2-(1-((4-에톡시-3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (2a):
에탄올 (17 mL) 중 2-(1-((4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 2e (140 mg)의 교반 용액에 수용액 (2.8 mL) 중 50% 히드록실아민을 실온에서 첨가하고 50 °C에서 5 h 동안 아르곤 분위기에서 교반하였다. 반응 완료 후 (로 감시 LCMS 분석), 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (5 mL)에서 희석하고 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에테르 중 45-50% 구배 EtOAc로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 70 mg의 표제 화합물을 ~93% 순도로 얻고, 뜨거운 이소-프로판올 (2.5 mL)에서 재-결정화로 추가 정제하여 표제 화합물 2a (38 mg)를 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.77 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.59 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.34 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 3.64 - 3.59 (m, 2 H), 2.79 - 2.75 (m, 2 H), 2.27 - 2.22 (m, 2 H), 1.78 - 1.74 (m, 2 H), 1.63 - 1.56 (m, 4 H), 1.38 - 1.33 (m, 4 H), 1.22 - 1.17 (m, 2 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 591.1 [M+H+]; 순도~99.1%.
반응식 17:
실시예 30
2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)벤조산 (18):
CH2Cl2 (9 mL) 중 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올 (740 mg, 5.67 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (4 mL, 28.35 mmol)을 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 여기에, CH2Cl2 (9 mL) 중5-(클로로술포닐)-2-에톡시벤조산 (1.5 g, 5.67 mmol)의 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (로 감시 LCMS 분석), 반응 혼합물을 물과 0-15% 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하여 (워크-업 없이) 표제 화합물 18 (2.0 g)을 회백색 반-고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.72 - 7.63 (m, 2 H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.44 - 3.29 (m, 3 H), 2.83 - 2.78 (m, 4 H), 2.51 - 2.47 (m, 4 H), 2.36 - 2.33 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 359.0 [M+H+]; 순도~95.9%.
실시예 31
3-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)benzamido)-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (19):
DMF (40 mL) 중2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)벤조산 18 (8.0 g, 22.32 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 에틸아민 (19.5 mL, 111.64 mmol), 이어 TBTU (14.5 g, 45.16 mmol)를 15 °C에서 적가하고 20 min 동안 교반하였다. 여기에, 3-아미노-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (4.0 g, 22.32 mmol) 15 °C에서 불활성 분위기 중 대량으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시 분석), 반응을 얼음-물 (400 mL)로 ?칭하고 EtOAc (4 X 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (4 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 n-헥산 (200 mL)으로 분산하여 정제하고 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하고 진공 건조하여 표제 화합물 19 (7.5 g, ~59% 수율)를 옅은 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.57 (br s, 1 H), 7.83 - 7.78 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24 (br s, 1 H), 6.93 (br s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.43 - 3.39 (m, 2 H), 2.87 - 2.84 (m, 4 H), 2.57 - 2.54 (m, 4 H), 2.37 - 2.34 (m, 2 H), 2.28 - 2.26 (m, 2 H), 1.54 - 1.38 (m, 5 H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 522.2 [M+H+]; 순도~91.5%.
실시예 32
2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (20):
밀봉 튜브에 3-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)벤자미도)-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 19 (190 mg, 0.364 mmol), 에탄올 (3.0 mL), 이어 1M 수성 KOH 용액 (2.7 mL)을 실온에서 충전하였다. 튜브 마개를 닫고 반응 혼합물을 100 °C에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시 분석), 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 CH2Cl2 중12% 구배 30% 메탄올: CH2Cl2로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하고 수득된 고체를 n-펜탄 (4 X 10 mL)으로 분산하여 표제 화합물 20 (35 mg)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.67 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.43 - 3.41 (m, 2 H), 2.90 - 2.87 (m, 4 H), 2.60 - 2.57 (m, 2 H), 2.52 - 2.48 (m, 4 H), 2.39 - 2.36 (m, 2 H), 1.67 - 1.60 (m, 2 H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 504.1 [M+H+]; 순도~99%.
반응식 18:
실시예 33
2-(4-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (2d):
아세토니트릴 (4 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 20 (100 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.12 mL; 1.4 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 40% 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하여 38 mg의 표제 화합물을 ~93% 순도로 제공하고, 이를 뜨거운 이소-프로판올 (2.5 mL)에서 재-결정화로 추가 정제하여 표제 화합물 2d (22 mg)를 옅은 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.90 - 2.87 (m, 4 H), 2.64 - 2.61 (m, 2 H), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 2.52 - 2.49 (m, 4 H), 1.68 - 1.59 (m, 2 H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.34 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 549.1 [M+H+]; 순도~96.7%.
반응식 19:
실시예 34
2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)벤조산 (21):
CH2Cl2 (11 mL) 중2-(피페라진-1-일)프로판-1-올 (1.0 g, 6.8 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (4.6 mL, 34 mmol)을 0°C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 여기에, CH2Cl2 (11 mL) 중5-(클로로술포닐)-2-에톡시벤조산 (1.8 g, 6.8 mmol) 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (로 감시 LCMS 분석), 반응 혼합물을 물과 0-15% 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼, Grace 시스템)로 직접 정제하여 (워크-업 없이) 표제 화합물 21 (2.6 g)을 회백색 반-고체로서 얻고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.74 - 7.68 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.36 - 3.34 (m, 3 H), 2.85 - 2.80 (m, 4 H), 2.42 - 2.39 (m, 4 H), 2.32 - 2.29 (m, 2 H), 1.54 - 1.49 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 373.08 [M+H+]; 순도~87%.
실시예 35
3-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)벤자미도)-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (22):
DMF (10 mL) 중2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)벤조산 21 (2.6 g)의 교반 용액에 디이소프로필 에틸아민 (6.1 mL, 35.0 mmol), 이어 TBTU (4.5 g, 14.0 mmol)를 15 °C에서 적가하고 20 min 동안 교반하였다. 여기에, DMF (3 mL) 용액 중 3-아미노-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (1.27 g, 7.0 mmol)를 15 °C에서 첨가하고 1 h 동안 실온에서 불활성 분위기 중 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시), 반응을 얼음-냉수 (130 g)로 ?칭하고 EtOAc (4 X 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (4 X 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 CH2Cl2 중10-15% 구배 30% 메탄올: CH2Cl2 로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 22 (2.4 g; 두 개의단계들에서 ~66% 수율)을 옅은 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI): m/z 536.2 [M+H+]; 순도~95%.
실시예 36
2-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (23):
밀봉 튜브에 3-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)벤자미도)-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드22 (170 mg, 0.32 mmol), 에탄올 (2.7 mL), 이어 1M 수성 KOH 용액 (2.4 mL)을 실온에서 채웠다. 튜브 마개를 닫고 반응 혼합물을 100 °C에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시), 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 CH2Cl2 중14% 구배의 30% MeOH: CH2Cl2로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하고 n-펜탄 (4 X 10 mL)으로 분산하여 표제 화합물 23 (32 mg)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.67 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.31 (br t, J = 5.1 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.39 - 3.33 (m, 2 H), 2.90 - 2.87 (m, 4 H), 2.59 - 2.56 (m, 2 H), 2.43 - 2.39 (m, 4 H), 2.34 - 2.29 (m, 2 H), 1.67 - 1.59 (m, 2 H), 1.53 - 1.45 (m, 2 H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 518.2 [M+H+]; 순도~99.7%.
반응식 20:
실시예 37
3-(4-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페라진-1-일)프로필 질산염 (2b):
아세토니트릴 (6.0 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 23 (150 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.13 mL; 1.5 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 감시하였다. 4 h 경과 후, 반응물을 -15 oC로 냉각하고 아세틸 질산염 (0.05 mL; 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 추가 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 45% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르 (3 mL)로 분산하여 표제 화합물 2b (43.4 mg; ~26% 수율)를 옅은 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.67 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.93 - 2.89 (m, 4 H), 2.58 - 2.55 (m, 2 H), 2.45 - 2.42 (m, 4 H), 2.36 - 2.32 (m, 2 H), 1.81 - 1.77 (m, 2 H), 1.67 - 1.59 (m, 2 H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 563.1 [M+H+]; 순도~97.5%.
반응식 21:
실시예 38
2-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (24):
진한 HCl 용액 (15.5 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 23 (1.55 g, 3.0 mmol)의 교반 용액에, 파라포름알데히드(780 mg, 0.5 w/w)를 실온에서 첨가하고 불활성 분위기 중50 oC로 가열하였다. 반응을 LCMS 분석으로 감시하였다. 12 h 교반 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3 용액 (200 mL)으로 중화하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 x 150 mL). 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 45% 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 24 (1.12 g; 68% 수율)를 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.70 (br s, 1 H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.16 (br s, 1 H), 4.56 (br d, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.42 - 3.35 (m, 2 H), 2.90 - 2.86 (m, 4 H), 2.62 - 2.59 (m, 2 H), 2.42 - 2.39 (m, 4 H), 2.33 - 2.29 (m, 2 H), 1.64 - 1.45 (m, 4 H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 548.6 [M+H+]; 순도~94%.
실시예 39
2-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (25):
CH2Cl2 (230 mL) 중2-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 24 (920 mg, 1.68 mmol)의 교반 용액에 활성화 MnO2 (58% min Mn) (2.53 g, 29.1 mmol) 및 KMnO4 (850 mg, 5.38 mmol)를 실온에서 첨가하고 48 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC 로 감시하였다 (~30%의 미반응 출발 물질이 48 h 경과 후 존재한다). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2 (50 mL)로 세척하였다. 추가 양의 활성화 MnO2 (1.82 g, 21.0 mmol)를 RB 플라스크 내의 여과액에 첨가하고 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2 (250 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물 25 (750 mg, ~86% 순도)를 옅은 황색 고체로서 얻고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.15 (br s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 7.86 - 7.78 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.39 - 4.34 (m, 3 H + OH), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.38 - 3.34 (m, 2 H), 2.99 - 2.84 (m, 6 H), 2.41 - 2.38 (m, 4 H), 2.31 - 2.29 (m, 2 H), 1.71 - 1.62 (m, 2 H), 1.49 - 1.42 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 546.5 [M+H]+; 순도~86.0%.
실시예 40
(E)-2-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 옥심 (26):
에탄올 (18 mL) 중 2-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 25 (150 mg)의 교반 용액에 수용액 (3 mL) 중 50% 히드록실아민을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 5 h 동안 아르곤 분위기에서 50 °C로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (10 mL)에서 희석하고, 에틸 아세테이트 (5 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수 (20 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 35% 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 26 (52.7 mg)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.82 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.60 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 3.37 - 3.35 (m, 2 H), 2.91 - 2.88 (m, 4 H), 2.76 - 2.73 (m, 2 H), 2.43 - 2.40 (m, 4 H), 2.32 - 2.28 (m, 2 H), 1.61 - 1.57 (m, 2 H), 1.51 - 1.47 (m, 2 H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 559.4 [M-H]-; 순도~95.8%.
반응식 22:
실시예 41
(E)-3-(4-((4-에톡시-3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페라진-1-일)프로필 질산염 (2f):
2a (실시예 29) 및 2b (실시예 37)와 유사하게, 아세토니트릴 (6.0 mL) 중 (E)-2-(2-에톡시-5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 옥심 26 (150 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.13 mL; 1.5 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 감사하였다. 4 h 경과 후, 반응물을 -15 oC로 냉각하고 아세틸 질산염 (0.05 mL; 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 추가 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 45% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르 (3 mL)로 분산하여 표제 화합물 2f 를 얻었다.
반응식 23:
실시예 42
5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시벤조산 (27)
CH2Cl2 (3 mL) 중2-(피페리딘-4-일)에탄-1-올 (231 mg, 1.79 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.26 mL, 8.96 mmol)을 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 여기에, CH2Cl2 (3 mL) 중5-(클로로술포닐)-2-프로폭시벤조산 (500 mg, 1.79 mmol)의 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시), 반응 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)에서 희석하고, 냉각수 (10 mL), 냉각 10% 수성 시트르산 용액 (2 X 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 27 (410 mg, ~57% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.05 (br s, 1 H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.30 (br t, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.10 (t, J = 6.21 Hz, 2 H), 3.60 - 3.56 (m, 2 H), 3.41 - 3.34 (m, 2 H), 2.19 - 2.15 (m, 2 H), 1.82 - 1.64 (m, 4 H), 1.25 - 1.20 (m, 3 H), 1.16 - 1.08 (m, 2 H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 372.4 [M+H+]; 순도~92%.
실시예 43
3-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시벤자미도)-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (28):
DMF (3 mL) 중5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시벤조산 27 (400 mg, 1.07 mmol)의 교반 용액에, 디이소프로필에틸아민 (418 mg, 3.23 mmol) 및 TBTU (692 mg, 2.15 mmol)를 ~15 oC에서 첨가하고 20 min 동안 교반하였다. 여기에, DMF (1 mL) 중 3-아미노-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (196 mg, 1.07 mmol)의 용액을 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시), 반응을 냉각수 (50mL)로 ?칭하고 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 CH2Cl2 중 2-8% 구배 30% MeOH: CH2Cl2 로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 28 (210 mg; ~34% 수율)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.52 (br s, 1 H), 7.84 - 7.77 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.22 (br s, 1 H), 6.91 (br s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.62 - 3.58 (m, 2 H), 3.41 - 3.36 (m, 2 H), 2.33 - 2.28 (m, 2 H), 2.24 - 2.18 (m, 2 H), 1.87 - 1.77 (m, 2 H), 1.73 - 1.69 (m, 2 H), 1.55 - 1.43 (m, 2 H), 1.28 - 1.19 (m, 3 H), 1.19 - 1.12 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 535.1 [M+H+]; 순도~94.7%.
실시예 44
2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (29):
밀봉 튜브에 3-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시벤자미도)-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 28 (200 mg, 0.37 mmol), 에탄올 (3.2 mL), 이어 1M 수성 KOH 용액 (2.8 mL)을 실온에서 채웠다. 튜브 마개를 닫고 반응 혼합물을 100 °C에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시), 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (20 mL)에서 희석하고 디클로로메탄 (3 X 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 CH2Cl2 중2-8% 구배 30% 메탄올: CH2Cl2 로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 농축하여 표제 화합물 29 (130 mg, 67% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.62 - 3.59 (m, 2 H), 3.42 - 3.36 (m, 2 H), 2.60 - 2.56 (m, 2 H), 2.24 - 2.19 (m, 2 H), 1.81 - 1.59 (m, 6 H), 1.33 - 1.31 (m, 3 H), 1.20 - 1.15 (m, 2 H), 1.00 - 0.92 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 517.6 [M+H+]; 순도~98.1%.
반응식 24:
실시예 45
2-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (3a):
아세토니트릴 (4.5 mL) 중2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 29 (150 mg, 0.29 mmol)에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.12 mL; 1.45 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 60-70% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 3a (33 mg; ~20% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.60 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.63 - 3.61 (m, 2 H), 2.59 - 2.56 (m, 2 H), 2.28 - 2.23 (m, 2 H), 1.79 - 1.71 (m, 4 H), 1.67 - 1.58 (m, 4 H), 1.35 - 1.31 (m, 1 H), 1.26 - 1.18 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 562.1 [M+H+]; 순도~97%.
반응식 25:
실시예 46
5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시벤조산 (30):
CH2Cl2 (3 mL) 중 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올 (233 mg, 1.79 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (1.24 mL, 8.97 mmol)을 0 °C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 여기에, CH2Cl2 (3 mL) 중5-(클로로술포닐)-2-프로폭시벤조산 (500 mg, 1.79 mmol)의 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 중 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 물과 30-40% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하였다. 생성 분획물을 감압 농축하였다. 수득된 점착성 고체를 CH2Cl2 (0.5 mL) 및 헥산 (6 mL)으로 분산하여 표제 화합물 30 (510 mg)을 백색 고체로서 획득하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. LCMS (ESI): m/z 373.5 [M+H+]; 순도~85%.
실시예 47
3-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시벤자미도)-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (31):
DMF (3 mL) 중5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시벤조산 30 (500 mg)의 교반 용액에, 디이소프로필 에틸아민 (0.7 mL, 4.03 mmol) 및 TBTU (862 mg, 2.68 mmol)를 ~15 oC에서 첨가하고 30 min 동안 교반하였다. 여기에, DMF (2 mL) 중3-아미노-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (243.6 mg, 1.34 mmol)의 용액을 ~15 oC에서 불활성 분위기 중 적가하였다. 반응물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC 및 LCMS로 감시), 반응을 냉각수 (50 mL)로 ?칭하고 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 CH2Cl2 중10-15% 구배 30% 메탄올: CH2Cl2로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하였다. 얻어진 분획물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 31 (260 mg; 두 단계들에서 전체 수율~27%)을 옅은 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.54 (br s, 1 H), 7.82 - 7.79 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24 (br s, 1 H), 6.92 (br s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.37 (br t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.42 - 3.39 (m, 2 H), 2.83 - 2.78 (m, 4 H), 2.53 - 2.49 (m, 4 H), 2.38 - 2.35 (m, 2 H), 2.28 - 2.25 (m, 2 H), 1.83 - 1.79 (m, 2 H), 1.52 - 1.44 (m, 2 H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 536.2 [M+H+]; 순도~90%.
실시예 48
2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (32):
밀봉 튜브에 3-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시벤자미도)-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 31 (260 mg, 0.48 mmol), 에탄올 (4.2 mL), 이어 1M 수성 KOH 용액 (3.6 mL)을 실온에서 채웠다. 튜브 마개를 닫고 반응 혼합물을 100 °C에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시), 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (20 mL)에서 희석하고 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 60-70% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템) 로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 32 (130 mg, 51% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.64 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.43 - 3.41 (m, 2 H), 2.89 - 2.87 (m, 4 H), 2.58 - 2.55 (m, 2 H), 2.51 - 2.48 (m, 4 H), 2.37 - 2.35 (m, 2 H), 1.78 - 1.71 (m, 2 H), 1.67 - 1.59 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 518.2 [M+H+]; 순도~99.4%.
반응식 26:
실시예 49
2-(4-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (3b):
아세토니트릴 (3 mL) 중2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 32 (100 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.13 mL) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -15 °C에서 15 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -15 oC 내지 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 60-70% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 3b (40 mg; ~36% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.62 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.90 - 2.87 (m, 4 H), 2.66 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.59 - 2.55 (m, 2 H), 2.53 - 2.50 (m, 4 H), 1.78 - 1.71 (m, 2 H), 1.66 - 1.59 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 563.1 [M+H+]; 순도~96.5%.
반응식 27:
실시예 50
2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (33):
진한 HCl 용액 (4.3 mL) 중 2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 29 (430 mg, 0.83 mmol)의 교반 용액에, 파라포름알데히드(215 mg, 0.5 w/w)를 실온에서 첨가하고 50 oC로 15 h 동안 가열하였다. 반응을 LCMS 분석으로 감시하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 중화하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 및 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 60-70% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 33 (270 mg; ~56% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm10.42 (br s, 1 H),7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.16 (br s, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.35 (br s, 1 H), 4.13 - 4.10 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.43 - 3.39 (m, 2 H), 2.91 - 2.86 (m, 4 H), 2.61 - 2.57 (m, 2 H), 2.47 - 2.43 (m, 4 H), 2.37 - 2.33 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 2 H), 1.62 - 1.52 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 548.6 [M+H+]; 순도~95.3%.
실시예 51
2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (34):
CH2Cl2 (78 mL) 중2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 33 (260 mg, 0.47 mmol)의 교반 용액에 활성화 MnO2 (58% min Mn) (704 mg, 8.10 mmol) 및 KMnO4 (240 mg, 1.52 mmol)를 실온에서 첨가하고 40 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 감시하였다. 이어 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2 (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하고 수득된 조질 생성물을 디클로로메탄 중 2-5% 구배 메탄올로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 34 (190 mg)를 백색 고체로서 얻고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.13 (br s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 7.90 - 7.77 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.38 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.32 (s, 3 H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.44 - 3.40 (m, 2 H), 3.01 - 2.78 (m, 6 H), 2.48 - 2.45 (m, 4 H), 2.38 - 2.35 (m, 2 H), 1.78 - 1.61 (m, 4 H), 0.97 - 0.84 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 546.3 [M+H+]; 순도~98.9%.
실시예 52
(E)-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 옥심 (35):
에탄올 (22.8 mL) 중2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 34 (190 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 수용액 (3.8 mL) 중 50% 히드록실아민을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 5 h 동안 아르곤 분위기에서 50 °C로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (10 mL)에서 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 40-50% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 35 (60 mg; ~22% 수율 두 단계들에서)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm11.77 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.58 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 8.33 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.17 (s, 3 H), 4.13 - 4.04 (m, 2 H), 3.44 - 3.39 (m, 2 H), 2.91 - 2.87 (m, 4 H), 2.76 - 2.72 (m, 2 H), 2.51 - 2.47 (m, 4 H), 2.38 - 2.35 (m, 2 H), 1.78 - 1.70 (m, 2 H), 1.63 - 1.54 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 561.6 [M+H+]; 순도~95.3%.
반응식 28:
실시예 53
(E)-2-(1-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (3c):
2a (실시예 29) 및 2b (실시예 37)와 유사하게, 아세토니트릴 (6.0 mL) 중(E)-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 옥심 35 (150 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.13 mL; 1.5 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 감사하였다. 4 h 경과 후, 반응물을 -15 oC로 냉각하고 아세틸 질산염 (0.05 mL; 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 추가 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 EtOAc (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 45% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르 (3 mL)로 분산하여 표제 화합물 3c를 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.81 (s, 1 H; D2O exchangeable), 11.63 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.34 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.57 - 4.55 (m, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.91 - 2.88 (m, 4 H), 2.76 - 2.73 (m, 2 H), 2.67 - 2.64 (m, 2 H), 2.54 - 2.51 (m, 4 H), 1.78 - 1.69 (m, 2 H), 1.62 - 1.53 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 606.5 [M+H+]; 순도~96.5%.
반응식 29:
실시예 54
(R)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-에틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (37):
CH2Cl2 (30 mL) 및 DMF (0.5 mL)의 용액 중3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠술폰산 (3) (500 mg, 1.13 mmol)의 교반 용액에, 염화옥살릴 (0.5 mL, 5.67 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기에서 15 min 동안 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 동일 온도에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시), 반응 혼합물을 20 °C 이하에서 감압 중 농축하고 진공을 아르곤 분위기로 다시 채운다. 수득된 잔류물을 CH2Cl2 (2 X 6 mL)로 공-증류하여 조질 생성물 4를 옅은 황색 액체로서 얻었다.
에탄올 (20 mL) 중 상기 조질물 4의 교반 용액에 트리에틸아민 (2.4 mL, 17 mmol)을 0 °C에서, 이어 에탄올(10 mL) 중 (R)-1-(피페리딘-4-일)에탄-1,2-디올.HCl 염 (36 제조 WO2005026145 A1)(186 mg, 0.56 mmol)의 용액을 동일 온도에서 불활성 분위기 중 적가하였다. 반응물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 물과 50-55% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 37 (37 mg)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.61 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.27 - 4.49 (m, 2H + (2-OH; D2O exchangeable)), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.67 - 3.64 (m, 2 H), 3.27 - 3.12 (m, 3 H), 2.59 - 2.55 (m, 2 H), 2.25 - 2.11 (m, 2 H), 1.78 - 1.72 (m, 3 H), 1.69 - 1.54 (m, 3 H), 1.45 - 1.18 (m, 6 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 547.49 [M+H]+; 순도~98.5%.
반응식 30:
실시예 55
(R)-1-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (1k):
CH2Cl2 (2.1 mL) 중(R)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-에틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 37 (140 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.24 mL) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (0.04 mL; 6.0 eq)을 아세트산무수물 (0.2 mL, HNO 3 의1:5)에 -10 °C에서 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 아르곤 분위기 중에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 oC에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 ?칭하고 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 분취용 HPLC (XBridge C18 컬럼; 물과 35-100% 구배 아세토니트릴)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 1k (50 mg; 31% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.61 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.33 - 5.29 (m, 1 H), 4.94 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1 H), 4.37 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.76 - 3.64 (m, 2 H), 2.59 - 2.55 (m, 2 H), 2.29 - 2.23 (m, 2 H), 1.87 - 1.70 (m, 5 H), 1.66 - 1.61 (m, 2 H), 1.46 - 1.42 (m, 2 H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 637.31 [M+H]+; 순도~99.7%.
반응식 31:
실시예 56
(S)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-에틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (39):
CH2Cl2 (15 mL) 및 DMF (0.25 mL)의 용액 중3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠술폰산 3 (250 mg, 0.56 mmol)의 교반 용액에, 염화옥살릴 (0.29 mL, 3.39 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기에서 15 min 동안 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 동일 온도에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응물을 20 °C 이하에서 감압 농축하고 진공을 아르곤 분위기로 다시 채웠다. 수득된 잔류물을 CH2Cl2 (2 X 5 mL)로 공-증류하여 조질 생성물 4를 옅은 황색 액체로서 얻었다.
에탄올 (5 mL) 중 상기 조질물 4의 교반 용액에트리에틸아민 (1.17 mL, 8.49 mmol)을 0 °C에서, 이어 에탄올(10 mL) 중 (S)-1-(피페리딘-4-일)에탄-1,2-디올.HCl 염 (38 제조 WO2005026145 A1)(154 mg, 0.84 mmol)의 용액을 동일 온도에서 불활성 분위기 중 적가하였다. 반응물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 물과 50% 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 39 (36 mg)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.61 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.27 - 4.49 (m, 2H + (2-OH; D2O exchangeable)), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.67 - 3.64 (m, 2 H), 3.27 - 3.12 (m, 3 H), 2.59 - 2.55 (m, 2 H), 2.25 - 2.11 (m, 2 H), 1.78 - 1.72 (m, 3 H), 1.69 - 1.54 (m, 3 H), 1.45 - 1.18 (m, 6 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 547.46 [M+H]+; 순도~98.74%.
반응식 32:
실시예 57
(S)-1-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (1l):
CH2Cl2 (2.1 mL) 중 (S)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-에틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 39 (140 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.24 mL) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO 3 (0.04 mL; 6.0 eq)을 아세트산무수물 (0.2 mL, HNO 3 의1:5)에 -10 °C에서 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 oC에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 ?칭하고 CH2Cl2 (3 x 10 mL) 중10% 메탄올로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 분취용 HPLC (XBridge C18 컬럼; 물과 35-100% 구배 아세토니트릴)로 정제하였다. 아주 적절한 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 1l (13.5 mg)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.61 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.33 - 5.29 (m, 1 H), 4.94 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1 H), 4.37 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.76 - 3.64 (m, 2 H), 2.59 - 2.55 (m, 2 H), 2.29 - 2.23 (m, 2 H), 1.87 - 1.70 (m, 5 H), 1.66 - 1.61 (m, 2 H), 1.46 - 1.42 (m, 2 H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 637.29 [M+H]+; 순도~98.2%.
반응식 32:
실시예 58
2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (40):
진한 HCl 용액 (25 mL) 중2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 20 (2.5 g, 4.96 mmol)의 교반 용액에, 파라포름알데히드(1.25 g, 0.5 w/w)를 실온에서 첨가하고 불활성 분위기 중 12 h 동안50 oC로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3 용액 (250 mL)으로 중화하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 x 200 mL). 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 20-35% 구배 아세토니트릴로 용출 함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 40 (1.5 g; ~86% 순도)을 회백색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.73 (br s, 1 H), 7.96 - 7.81 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.18 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.82 - 3.682 (m, 4 H), 3.22 - 3.11 (m, 2 H), 2.91 - 2.79 (m, 4 H), 2.63 - 2.58 (m, 2 H), 2.48 - 2.32 (m, 3 H), 1.63 - 1.52 (m, 2 H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 534.1 [M+H+]; 순도~86%.
실시예 59
2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (41):
디클로로메탄 (320 mL) 중2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 40 (800 mg)의 교반 용액에 활성화 58% MnO2 (2.26 g, 26 mmol) 및 KMnO4 (760 mg, 4.8 mmol)를 실온에서 첨가하고 24 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 감시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 디클로로메탄 (250 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축하고 수득된 조질 생성물을 디클로로메탄과 디클로로메탄 중 6-8% 구배 30% 메탄올로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 41 (180 mg)을 백색 고체로서 얻고; 이어 디클로로메탄과 디클로로메탄 중15-20% 구배 30% 메탄올로 더욱 용출하여 미반응물 40 (400 mg)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 12.14 (br s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.36 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.32 (s, 3 H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.44 - 3.38 (m, 2 H), 2.97 - 2.86 (m, 6 H), 2.49 - 2.43 (m, 4 H), 2.38 - 2.34 (m, 2 H), 1.72 - 1.60 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 532.3 [M+H]+; 순도~96.7%.
실시예 60
(E)-2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 옥심 (42): 에탄올 (9.6 mL) 중2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 41 (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 50% 수성 히드록실아민 용액 (1.6 mL)을 실온에서 첨가하고 5 h 동안 50 °C로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 감압 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 x 20 mL). 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL) 로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 80 oC에서 이소-프로판올 (3.0 mL)에 용해하고 실온으로 식혔다. 침전 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 42 (24.5 mg, 30% 수율)를 옅은 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.81 (s, 1 H; D2O exchangeable), 11.59 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.34 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 3.44 - 3.40 (m, 2 H), 2.91 - 2.87 (m, 4 H), 2.76 - 2.74 (m, 2 H), 2.49 - 2.44 (m, 4 H), 2.38 - 2.34 (m, 2 H), 1.62 - 1.56 (m, 2 H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 547.6 [M+H+]; 순도~95.9%.
반응식 33:
실시예 61
2-(4-((4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (43):
아세토니트릴 (9.2 mL) 중2-(2-에톡시-5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 41 (230 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.4 mL; 4.6 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 조질 생성물 43 (250 mg)을 갈색 반-고체로서 얻고, 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LCMS (ESI): m/z 577.6 [M+H+]; 순도~74%.
실시예 62
(E)-2-(4-((4-에톡시-3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (2g):
에탄올 (30 mL) 중2-(4-((4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 43 (250 mg, ~74% 순도)의 교반 용액에 50% 수성 히드록실아민 용액 (5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 5 h 동안50 °C로 가열하였다. 반응 완료 후 (로 감시 LCMS 분석), 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (15 mL)에서 희석하고 에틸 아세테이트 (3 X 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 디클로로메탄과 디클로로메탄 중6% 구배의 30% 메탄올로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 이어 뜨거운 이소-프로판올 (3 mL)로부터의 재-결정화 로 정제하여 표제 화합물 2g (29.3 mg)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.80 (s, 1 H; D2O exchangeable), 11.59 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.34 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.56 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 2.91 - 2.89 (m, 4 H), 2.77 - 2.74 (m, 2 H), 2.67 - 2.65 ( m, 2 H), 2.54 - 2.51 (m, 4 H), 1.63 - 1.54 (m, 2 H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 590.4 [M-H]-; 순도~96.6%.
반응식 34:
실시예 63
5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시벤조산 (44):
디클로로메탄 (36 mL) 중 2-(피페라진-1-일)프로판-1-올 (3.1 g, 21.52 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (14.9 mL, 107.64 mmol)을 0°C에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 여기에, 디클로로메탄 (36 mL) 중 5-(클로로술포닐)-2-프로폭시벤조산 (6.0 g, 21.52 mmol)의 용액을 0 °C에서 불활성 분위기 적가하였다 중. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS 분석에 의함), 반응 혼합물을 물과 5-20% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼, Grace 시스템)에 의해 직접 정제하여 (워크-업 없이) 불순물로서 트리에틸아민 염산염을 가지는 12 g의 화합물 44을 수득하였다. 수득된 생성물을 CH2Cl2 (30 mL)에 용해하고 이어 n-헥산 (200 mL)으로 희석하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 2 (8.3 g)를 백색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.8 (br s, 1 H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.18 - 4.15 (m, 2 H), 3.72 - 3.70 (m, 2 H), 3.06 - 3.03 (m, 5 H), 2.61 - 2.58 (m, 6 H), 1.94 - 1.89 (m, 2 H), 1.70 - 1.67 (m, 2 H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 387.5 [M+H+]; 순도~95.4%.
실시예 64
3-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시벤자미도)-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (45):
DMF (49.8 mL) 중5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시벤조산 44 (8.3 g)의 교반 용액에 디이소프로필 에틸아민 (11.2 mL, 64.5 mmol) 이어 TBTU (13.8 g, 43.0 mmol)를 15-20 °C에서 첨가하고 20 min 동안 교반하였다. 여기에, 3-아미노-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (WO2001060825 A1) (3.89 g, 21.50 mmol)를 동일 온도에서 30 min 동안 분량씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 h 동안 불활성 분위기 중 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC 및 LCMS 분석으로 감시), 반응을 얼음-냉수 (500 mL)로 ?칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 디클로로메탄과 디클로로메탄 중10-15% 구배 30% 메탄올로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 45 (2.1 g)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 7.82 - 7.79 (m, 2 H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.24 (br s, 1 H), 6.92 (br s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.34 (br t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.21 - 4.16 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.38 - 3.31 (m, 2 H), 2.89 - 2.84 (m, 4 H), 2.45 - 2.39 (m, 4 H), 2.33 - 2.24 (m, 4 H), 1.85 - 1.75 (m, 2 H), 1.51 - 1.42 (m, 4 H), 0.98 (t , J = 7.2 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
실시예 65
2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (46):
에탄올 (33.6 mL) 중3-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시벤자미도)-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드45 (2.1 g, 3.82 mmol)의 교반 용액에 1M 수성 KOH 용액 (29.4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 °C에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (110 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 46 (1.55 g, 73% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.64 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.32 (br t, J = 5.1 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.41 - 3.32 (m, 2 H), 2.92 - 2.86 (m, 4 H), 2.58 - 2.55 (m, 2 H), 2.44 - 2.38 (m, 4 H), 2.32 - 2.29 (m, 2 H), 1.78 - 1.70 (m, 2 H), 1.68 - 1.59 (m, 2 H), 1.53 - 1.48 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 532.6 [M+H+]; 순도~97.5%.
반응식 35:
실시예 65
3-(4-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)프로필 질산염 (3d):
아세토니트릴 (6.0 mL) 중2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 46 (200 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.13 mL; 1.88 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -15 oC 내지 -10 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS 분석으로 감시하였다. 반응을 포화 NaHCO3 용액 (14 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 35-40% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 3d (32 mg)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.95 - 2.89 (m, 4 H), 2.58 - 2.55 (m, 2 H), 2.48 - 2.42 (m, 4 H), 2.38 - 2.34 (m, 2 H), 1.80 - 1.70 (m, 4 H), 1.68 - 1.58 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 577.6 [M+H+]; 순도~95.2%.
반응식 36:
실시예 66
2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (47):
진한 HCl 용액 (5.5 mL) 중2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 32 (550 mg, 1.06 mmol)의 교반 용액에, 파라포름알데히드(275 mg, 0.5 w/w)를 실온에서 첨가하고 불활성 분위기 중 50 oC로 가열하였다. 반응을 LCMS 분석으로 감시하였다. 16 h 경과 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 (30 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 용액 (150 mL)으로 중화하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 물과 35-40% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 47 (230 mg; 37% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm10.42 (br s, 1 H),7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.16 (br s, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.35 (br s, 1 H), 4.13 - 4.10 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.43 - 3.39 (m, 2 H), 2.91 - 2.86 (m, 4 H), 2.61 - 2.57 (m, 2 H), 2.47 - 2.43 (m, 4 H), 2.37 - 2.33 (m, 2 H), 1.79 - 1.69 (m, 2 H), 1.62 - 1.52 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 548.6 [M+H+]; 순도~95.3%.
실시예 67
2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (48):
아세토니트릴 (350 mL) 중2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 47 (700 mg, 1.28 mmol)의 교반 용액에 58% 활성화 MnO2 (1.89 g, 21.79 mmol)를 실온에서 첨가하고 24 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS 분석으로 감시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액에 58% 활성화 MnO2 (1.89 g, 21.79 mmol)를 실온에서 첨가하고 추가 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 아세토니트릴 (100 mL)로 세척하였다. 생성 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 디클로로메탄과 디클로로메탄 중 4-8% 구배 30% 메탄올로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 48 (220 mg, 31% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.13 (br s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 7.90 - 7.77 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.38 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.32 (s, 3 H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.44 - 3.40 (m, 2 H), 3.01 - 2.78 (m, 6 H), 2.48 - 2.45 (m, 4 H), 2.38 - 2.35 (m, 2 H), 1.78 - 1.61 (m, 4 H), 0.97 - 0.84 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 546.3 [M+H+]; 순도~98.9%.
실시예 68
(E)-2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 옥심 (49):
에탄올 (9.6 mL) 중2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 48 (80 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 50% 수성 히드록실아민 용액 (1.6 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 5 h 동안 아르곤 분위기에서 50 °C로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (10 mL)에서 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 물과 35-40% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼; Grace 시스템) 로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 49 (13.3 mg)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm11.77 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.58 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 8.33 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 5.1 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.17 (s, 3 H), 4.13 - 4.04 (m, 2 H), 3.44 - 3.39 (m, 2 H), 2.91 - 2.87 (m, 4 H), 2.76 - 2.72 (m, 2 H), 2.51 - 2.47 (m, 4 H), 2.38 - 2.35 (m, 2 H), 1.78 - 1.70 (m, 2 H), 1.63 - 1.54 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 561.6 [M+H+]; 순도~95.3%.
반응식 37:
실시예 68
2-(4-((3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (50):
아세토니트릴 (6.6 mL) 중2-(5-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 48 (220 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.2 mL; 2.82 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -15 °C에서 30 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하여 조질 생성물 50 (200 mg)을 황색 고체로서 얻고, 다음 반응에서 직접 취하였다. LCMS (ESI): m/z 591.3 [M+H+]; 순도~94.6%.
실시예 69
(E)-2-(4-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (3e):
에탄올 (24 mL) 중2-(4-((3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 50 (200 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 50% 수성 히드록실아민 용액 (3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 5 h 동안 50 oC로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 디클로로메탄과 디클로로메탄 중 30% 메탄올 10% 구배로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 3e (43.8 mg)를 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.81 (s, 1 H; D2O exchangeable), 11.63 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.34 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.57 - 4.55 (m, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.91 - 2.88 (m, 4 H), 2.76 - 2.73 (m, 2 H), 2.67 - 2.64 (m, 2 H), 2.54 - 2.51 (m, 4 H), 1.78 - 1.69 (m, 2 H), 1.62 - 1.53 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 606.5 [M+H+]; 순도~96.5%.
반응식 38:
실시예 70
6-(히드록시메틸)-2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (47):
진한 HCl 용액 (10 mL) 중2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 46 (1.0 g, 1.88 mmol)의 교반 용액에, 파라포름알데히드(500 mg, 0.5 w/w)를 실온에서 첨가하고16 h 동안 50 oC로 가열하였다. 반응 완료 후 (로 감시 TLC 및 LCMS 분석), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음-냉수 (50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 용액 (200 mL)으로 중화하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 x 150 mL). 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 물과 25-35% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 47 (560 mg; 51% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.69 (br s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.18 (br t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.56 (br d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.36 (br s, 1 H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.39 - 3.34 (m, 2 H), 2.91 - 2.86 (m, 4 H), 2.63 - 2.58 (m, 4 H), 2.50 - 2.21 (m, 4 H), 1.80 - 1.68 (m, 2 H), 1.64 - 1.62 (m, 4 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 562.4 [M+H+]; 순도~82.4%.
실시예 71
2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (48):
디클로로메탄 (225 mL) 중6-(히드록시메틸)-2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 47 (450 mg)의 교반 용액에 활성화 58% MnO2 (1.18 g, 13.66 mmol) 및 KMnO4 (405 mg, 2.56 mmol)를 실온에서 첨가하고 30 h 동안 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액에, 활성화 58% MnO2 (1.18 g, 21.79 mmol) 및 KMnO4 (405 mg, 2.56 mmol)를 재차 실온에서 첨갛고 24 h 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS 분석으로 감시하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 디클로로메탄 (200 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 수득된 조질 생성물을 디클로로메탄과 디클로로메탄 중6-8% 구배 30% 메탄올로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 48 (220 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.13 (br s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 7.85 - 7.80 (m, 2 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.32 (s, 3 H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 3.01 - 2.83 (m, 6 H), 2.46 - 2.38 (m, 4 H), 2.33 - 2.28 (m, 2 H), 1.78 - 1.61 (m, 4 H), 1.54 - 1.45 (m, 2 H), 0.97 - 0.88 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 560.6 [M+H+]; 순도~88.3%.
실시예 72
(E)-2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 옥심 (49):
에탄올 (9.6 mL) 중2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 48 (80 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 50% 수성 히드록실아민 용액 (1.6 mL)을 실온에서 첨갛고 5 h 동안50 °C로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC 및 LCMS 분석으로 감시), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (10 mL)에서 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 물과 30-35% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하고 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 49 (17.4 mg)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.77 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.59 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.34 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.17 (s, 3 H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.38 - 3.33 (m, 2 H), 2.92 - 2.88 (m, 4 H), 2.76 - 2.73 (m, 2 H), 2.44 - 2.39 (m, 4 H), 2.33 - 2.29 (m, 2 H), 1.77 - 1.71 (m, 2 H), 1.61 - 1.55 (m, 2 H), 1.53 - 1.46 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 575.2 [M+H+]; 순도~95.8%.
반응식 39:
실시예 73
3-(4-((3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)프로필 질산염 (50):
아세토니트릴 (4.2 mL) 중2-(5-((4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 48 (140 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.09 mL; 1.25 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -15 °C에서 30 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 조질 생성물 50 (130 mg)을 밝은 갈색 고체로 얻고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. LCMS (ESI): m/z 605.2 [M+H+]; 순도~75.1%.
실시예 74
(E)-3-(4-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)프로필 질산염 (3f):
에탄올 (15.6 mL) 중 조질3-(4-((3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)프로필 질산염 50 (130 mg)의 교반 용액에 50% 수성 히드록실아민 용액 (2.6 mL)을 실온에서 첨가하고 5 h 동안 50 °C로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (10 mL)에서 희석하고 에틸 아세테이트 (3X 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 분취용 HPLC (XBrige C18 컬럼, 수중 50-100% 구배 아세토니트릴)로 정제하고 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 3f (13.6 mg)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm11.81 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.63 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.30 (s, 1 H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.18 (s, 3 H), 4.10 - 4.04 (m, 2 H), 2.94 - 2.89 (m, 4 H), 2.73 - 2.68 (m, 2 H), 2.47 - 2.41 (m, 4 H), 2.38 - 2.35 (m, 2 H), 1.81 - 1.72 (m, 4 H), 1.61 - 1.55 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 618.1 [M+H+]; 순도~97.2%.
반응식 40:
실시예 75
1-메틸-3-(2-프로폭시벤자미도)-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (51):
DMF (25 mL) 중2-프로폭시벤조산 (5.0 g, 27.75 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 에틸아민 (24 mL, 138.7 mmol) 및 TBTU (17.9 g, 55.5 mmol)를 냉각 온도 (~15 °C)에서 첨가하였다. 반응물을 동일 온도에서 30 min 동안 교반하고 3-아미노-1-메틸-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 (WO2001060825 A1) (5.03 g, 27.7 mmol)를 5 min 동안 분량씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 냉각수 (250 mL)로 ?칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을염수 (3 X 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르 (90 mL)로 실온에서 1 h 동안 분산하였다. 고체를 여과하고, n-헥산 (30 mL)으로 세척하고 진공 건조하여 표제 화합물 51 (7.3 g; 76% 수율)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.39 (br s, 1 H), 7.60 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.53 - 7.42 (m, 1 H), 7.28 - 6.90 (m, 4 H), 6.70 (s, 1 H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.26 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.85 - 1.73 (m, 2 H), 1.54 - 1.42 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 344.3 [M+H+]; 순도~99%.
실시예 76
5-메틸-2-(2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (52):
에탄올 (117 mL) 중1-메틸-3-(2-프로폭시벤자미도)-4-프로필-1H-피롤-2-카르복사미드 51 (7.3 g, 21.26 mmol)의 교반 용액에 1M 수성 KOH 용액 (102 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용기를 닫고 3 h 동안 100 °C로 가열하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (50 mL)에서 희석하고 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 실온에서 1 h 동안n-헥산 (70 mL)으로 분산하고, 고체 여과 진공 건조하여 표제 화합물 52 (5.5 g, 78% 수율)를 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm11.45 (br s, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.54 - 7.38 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 1.82 - 1.56 (m, 4 H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 326.3 [M+H+]; 순도~98.1%.
실시예 77
3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠 술포닐 염화물 (53):
질소 분위기의 얼음조 (0-5 oC)에 있는 교반되고 냉각된 클로로술폰산 (6.2 mL)에 5-메틸-2-(2-프로폭시페닐)-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 52 (1.5 g, 4.61 mmol)를 분량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 점차 실온으로 가온시키고 추가 1.5 h 동안 교반을 계속하였다. 생성 혼합물을 양호하게 교반된 클로로포름 (50 mL) 및 얼음 (50 g)의 혼합물로 적가하여 옮기고, 클로로포름 중5% 메탄올로 추출하였다 (2 x 100 mL). 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고30 °C 이하 불활성 분위기 중 감압 농축하여 조질 생성물을 옅은 황색 반-고체로서 수득하였다. 조질 생성물을 클로로포름 (20 mL)에 녹이고 이어 디에틸 에테르 (30 mL) 및 n-헥산 (110 mL)로 희석시켜 고화하였다. 침전 고체를 불활성 분위기 중에 여과시키고 진공 건조하여 표제 화합물 53 (1.7 g, 79% 수율)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm13.44 (br s, 1 H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.85 - 7.81 (m, 1 H), 7.53 - 7.44 (m, 1 H), 7.23 - 7.18 (m, 1 H), 4.14 - 3.94 (m, 5 H), 2.63 - 2.58 (m, 2 H), 1.77 - 1.49 (m, 4 H), 0.96 - 0.87 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 424.3 [M+H+]; 순도~90.9%.
실시예 78
(R)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (54):
디클로로메탄 (40 mL) 중 3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 chloride53 (500 mg, 1.2 mmol) 및 (R)-1-(피페리딘-4-일)에탄-1,2-디올 염산염 (WO2005026145 A1)(262 mg, 1.44 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.0 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시 분석), 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 디클로로메탄 중 30% 메탄올 15% 구배 및 디클로로메탄로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 54 (380 mg, 순도~93%)을 회백색 고체로서 획득하였다. 디에틸 에테르 (3 mL)에서 1 h 동안80 mg 물질을 분산시킴으로써 분석적으로 순수 화합물을 수득하였다. 고체를 여과 및 진공 건조하여 60 mg의 표제 화합물을 >99% 순도의 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.64 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.43 (d, J = 4.9 Hz, 1 H; ; D2O exchangeable), 4.39 (t, J = 5.6 Hz, 1 H; ; D2O exchangeable), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.68 - 3.63 (m, 2 H), 3.31 - 3.23 (m, 2 H), 3.22 - 3.16 (m, 1 H), 2.58 - 2.54 (m, 2 H), 2.23 - 2.10 (m, 2 H), 1.80 - 1.69 (m, 3 H), 1.68 - 1.56 (m, 3 H), 1.42 - 1.25 (m, 3 H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 533.5 [M+H+]; 순도~99.3%; SOR: -1.2° (c=0.5% 메탄올에서); ee = 59.84% 키랄 SFC에 의함.
반응식 41:
실시예 79
(R)-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (3g) 및 (R)-2-히드록시-2-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (3l):
에틸 아세테이트 (16.0 mL) 및 디클로로메탄 (1.8 mL) 중(R)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 54 (350 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.84 mL; 9.9 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응을 -5 oC에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 혼합물을 물과의 60-65% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 3g (31.6 mg)을 옅은 황색 고체로서 그리고 단일-질산염 3l (25.2 mg)을 옅은 황색 고체로서 획득하였다.
3g:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.60 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.33 - 5.30 (m, 1 H), 4.95 - 4.92 (m, 1 H), 4.73 - 4.68 (m, 1 H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.73 - 3.67 (m, 2 H), 2.58 - 2.55 (m, 2 H), 2.31 - 2.19 (m, 2 H), 1.84 - 1.71 (m, 5 H), 1.68 - 1.59 (m, 2 H), 1.49 - 1.35 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 623.3 [M+H+]; 순도~96.9%.
3l:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm11.60 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.20 (d, J = 5.4 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.52 (dd, J = 11.0, 3.2 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 11.0, 7.1 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.69 - 3.64 (m, 2 H), 3.55 - 3.50 (m, 1 H), 2.58 - 2.55 (m, 2 H), 2.24 - 2.18 (m, 2 H), 1.80 - 1.72 (m, 3 H), 1.66 - 1.61 (m, 3 H), 1.39 - 1.31 (m, 3 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 578.3 [M+H+]; 순도~95.8%.
반응식 42:
실시예 80
(S)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (55):
디클로로메탄 (40 mL) 중 3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 염화물 53 (500 mg, 1.18 mmol) 및 (S)-1-(피페리딘-4-일)에탄-1,2-디올 염산염 (WO2005026145 A1)(321 mg, 1.76 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.84 mL, 5.89 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시 분석), 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (25 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 40-50% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 진공 농축하여 표제 화합물 55 (44.2 mg)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.60 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.40 (d, J = 4.9 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.36 (t, J = 5.6 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.68 - 3.63 (m, 2 H), 3.31 - 3.23 (m, 2 H), 3.22 - 3.16 (m, 1 H), 2.58 - 2.54 (m, 2 H), 2.22 - 2.11 (m, 2 H), 1.80 - 1.69 (m, 3 H), 1.68 - 1.56 (m, 3 H), 1.42 - 1.25 (m, 3 H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 533.3 [M+H+]; 순도~99.1%; ee = 50.25% 키랄 SFC에 의함.
반응식 43:
실시예 81
(S)-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (3h):
디클로로메탄 (8.0 mL) 중 (S)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 55 (160 mg, 0.30 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.38 mL; 4.50 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -5 oC에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC 및 LCMS 분석으로 감시), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 1 h 동안 교반하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 (3 X 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 물과 60-70% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼, Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 3h (40 mg, 21% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.64 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.33 - 5.30 (m, 1 H), 4.97 - 4.92 (m, 1 H), 4.73 - 4.68 (m, 1 H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.73 - 3.67 (m, 2 H), 2.58 - 2.55 (m, 2 H), 2.30 - 2.19 (m, 2 H), 1.82 - 1.70 (m, 5 H), 1.68 - 1.59 (m, 2 H), 1.49 - 1.35 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 623.4 [M+H+]; 순도~98.5%.
반응식 44:
실시예 82
1-(tert-부틸) 4,4-디에틸 피페리딘-1,4,4-트리카르복실레이트 (56):
THF (50 mL) 중1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (5.0 g, 19.45 mmol)의 교반 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중2M 용액; 28.66 mL, 57.32 mmol)를 -78°C에서 불활성 분위기 중 30 min 동안 적가하였다. 반응물을 -78 oC에서 2 h 동안 이후 -40 oC에서 3 h 동안 교반하였다. 용액을 다시 -78 oC로 냉각하고 THF (40 mL) 중 에틸 클로로포르메이트 (6.5 mL, 68.28 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성 용액을 실온으로 16 h 동안 가온하였다. 반응을 10% 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)으로 ?칭하고 생성 용액을 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하여 조질 표제 화합물 56 (10.1 g)을 갈색 액체로서 얻고, 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. GC-FID: m/z 329.2 [M+]; 순도~55%.
실시예 83
tert-부틸 4,4-비스(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (57):
WO2005026145 A1에 기재된 것과 유사하게, 톨루엔: THF (1:1; 200 mL) 중 조질 1-(tert-부틸) 4,4-디에틸 피페리딘-1,4,4-트리카르복실레이트56 (10.0 g)의 교반 용액에 수소화붕소 리튬 (2.27 g, 104.4 mmol)을 실온에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응물을 16 h 동안 60 °C로 가열하였다. 반응물을 0 oC로 냉각하고 포화 염화암모늄 용액 (200 mL)으로 ?칭하였다. 생성 용액을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 pH~12 로 조정하고 층들을 분리하였다. 수상 층을 에틸 아세테이트 (3 X 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 실온에서 1 h 동안 펜탄 (200 mL)으로 분산하여 정제하였다. 형성 고체를 여과하고 n-펜탄 (200 mL)으로 세척하고 진공 건조하여 57 (2.8 g, 두 단계들에서 59%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.66 (s, 4 H), 3.44 - 3.37 (m, 4 H), 2.40 (br s, 2 H), 1.47 - 1.45 (m, 13 H).
실시예 84
피페리딘-4,4-디일di메탄올 염산염 (58):
WO2006043490 A1에 기재된 바와 유사하게, 메탄올 (4 mL) 중 tert-부틸 4,4-비스(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 57 (1.0 g; 4.08 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 용액 (4 mL) 중4M HCl을 0 °C에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (1H NMR 분석으로 확인), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 n-펜탄 (20 mL)로 실온에서 1 h 동안 분산하여 정제하고 고체 여과하고, 재차 n-펜탄 (10 mL)으로 세척하고 진공 건조하여 58 (0.6 g, quantitative)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.67 (br s, 2 H), 4.39 (br s, 2 H), 3.43 - 3.32 (m, 4 H), 3.03 - 2.97 (m, 4 H), 1.54 - 1.52 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 146.3 [M+H+].
반응식 44:
실시예 85
2-(5-((4,4-비스(히드록시메틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (59):
디클로로메탄 (10 mL) 중 피페리딘-4,4-디일디메탄올 염산염 58 (206 mg, 1.41 mmol)의 교반 용액에, 디클로로메탄 (10 mL) 중3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 염화물 53 (500 mg, 1.18 mmol)의 용액을 0 °C에서 첨가하였다. 여기에, 트리에틸아민 (0.81 mL, 5.90 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC ＆ LCMS로 감시 분석), 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 디클로로메탄 중5-10% 구배 10% 메탄올 및 디클로로메탄으로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 59 (335 mg, 49% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm11.67 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.39 (t, J = 5.4 Hz, 2 H; D2O exchangeable), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.16 (d, J = 5.4 Hz, 4 H), 2.93 - 2.89 (m, 4 H), 2.58 - 2.54 (m, 2 H), 1.79 - 1.70 (m, 2 H), 1.68 - 1.58 (m, 2 H), 1.46 - 1.41 (m, 4 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 533.2 [M+H]+; 순도~92.4%.
반응식 45:
실시예 86
(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4,4-디일)비스(메틸렌) 이질산염 (3i):
아세토니트릴 (6 mL) 중2-(5-((4,4-비스(히드록시메틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 59 (200 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.31 mL; 3.75 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -15 °C에서 30 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 디클로로메탄 중2-8% 구배 10% 메탄올 및 디클로로메탄으로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)하여 표제 화합물 3i (53 mg; 21% 수율)를 옅은 황색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm11.63 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.43 (s, 4 H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.10 - 3.06 (m, 4 H), 2.59 - 2.45 (m, 2 H), 1.80 - 1.71 (m, 2 H), 1.69 - 1.58 (m, 6 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 623.2 [M+H+]; 순도~97.5%.
반응식 46:
실시예 87
2-(5-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (60):
디클로로메탄 (10 mL) 중 3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠-1-술포닐 염화물 53 (100 mg, 0.23 mmol) 및 피페리딘-4-일메탄올 (32.6 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.164 mL, 1.18 mmol)을 0 °C에서 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 mL)으로 희석하고 물 (2 × 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 조질 생성물을 디클로로메탄 중10-15% 구배 10% 메탄올 및 디클로로메탄으로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 60 (35.2 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.66 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.49 (t, J = 5.1 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.67 - 3.62 (m, 2 H), 3.23 - 3.19 (m, 2 H), 2.58 - 2.54 (m, 2 H), 2.27 - 2.19 (m, 2 H), 1.78 - 1.58 (m, 6 H), 1.36 - 1.23 (m, 1 H), 1.21 - 1.10 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 503.3 [M+H]+; 순도~97.7%.
반응식 47:
실시예 88
(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸 질산염 (3k):
아세토니트릴 (6 mL) 중 2-(5-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 60 (200 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.23 mL; 2.78 mmol) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (1.1 mL, 25.5 mmol)을 아세트산무수물 (2.5 mL, 26.5 mmol)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 30 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -10oC 내지 -5oC에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 물과 50-60% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 3k (19.5 mg)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.61 (s, 1 H; D2O exchangeable), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.38 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.69 - 3.64 (m, 2 H), 2.58 - 2.54 (m, 2 H), 2.32 - 2.27 (m, 2 H), 1.79 - 1.71 (m, 5 H), 1.68 - 1.59 (m, 2 H), 1.37 - 1.26 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 548.5 [M+H+]; 순도~99.7%.
반응식 48:
실시예 89
(R)-2-(5-((4-(1,3-디옥솔란-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (61):
진한 HCl 용액 (35% aq.; 5.0 mL) 중 (R)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (54)(500 mg, 0.94 mmol)의 교반 용액에, 파라포름알데히드(250 mg, 0.5 w/w)를 실온에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 oC로 가열하고 6 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 pH를 7.0-8.0로 조정하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 물과 45-50% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템) 로 정제하여 표제 화합물 61 (230 mg; 38% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.72 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.14 - 4.09 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.87 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 3.86 - 3.81 (m, 1 H), 3.71 - 3.64 (m, 3 H), 3.49 - 3.45 (m, 1 H), 2.63 - 2.57 (m, 2 H), 2.27 - 2.20 (m, 2 H), 1.87 - 1.83 (m, 1 H), 1.77 - 1.70 (m, 2 H), 1.61 - 1.54 (m, 3 H), 1.36 - 1.22 (m, 3 H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 575.40 [M+H+]; 순도~87.7%.
실시예 90
(R)-2-(5-((4-(1,3-디옥솔란-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (62):
CH3CN (115 mL) 중(R)-2-(5-((4-(1,3-디옥솔란-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (61)(230 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 활성화 MnO2 (58% Mn; 1.05 g, 12 mmol)를 실온에서 첨가하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2 (300 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하여 조질 생성물을 얻었다. 주의: 동일 반응을 170 mg 규모로 반복하고 두 조질 생성물들을 합치고 1% 구배 MeOH : CH2Cl2로 용출함으로써 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (100-200 mesh)로 정제하여 표제 화합물 62 (250 mg, ~58% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.13 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 7.90 - 7.81 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.32 (s, 3 H), 4.13 - 4.09 (m, 2 H), 3.86 - 3.82 (m, 1 H), 3.71 - 3.63 (m, 3 H), 3.50 - 3.46 (m, 1 H), 2.96 - 2.92 (m, 2 H), 2.28 - 2.20 (m, 2 H), 1.86 - 1.82 (m, 1 H), 1.76 - 1.62 (m, 4 H), 1.41 - 1.24 (m, 4 H), 0.97 - 0.87 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 573.42 [M+H+]; 순도~92.6%.
실시예 91
(R)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (63):
MeOH : CH2Cl2 (1:2, 3.0 mL) 중 (R)-2-(5-((4-(1,3-디옥솔란-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 62 (120 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 진한 HCl 용액 (35% aq.; 1.0 mL)을 실온에서 첨가하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 중화하였다 (pH~7-8). 생성 용액을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 조질 63 (110 mg)을 반-고체로서 얻고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. LCMS (): m/z 561.47 [M+H+]; 순도~68%.
실시예 92
(R,E)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 옥심 (64):
에탄올 (13.2 mL) 중(R)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 63 (110 mg, ~68% 순도)의 교반 용액에 수용액 (1.7 mL) 중50% 히드록실아민을 실온에서 불활성 분위기 중 첨가하였다. 반응물을 50 °C로 가열하고 5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에서 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 물과 30-35% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 64 (18.5 mg; 두 단계들에서 15% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.77 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.58 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 8.33 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.43 - 4.36 (m, 2 H; D2O exchangeable), 4.17 (s, 3 H), 4.13 - 4.09 (m, 2 H), 3.65 - 3.62 (m, 2 H), 3.27 - 3.18 (m, 3 H), 2.75 - 2.71 (m, 2 H), 2.22 - 2.14 (m, 2 H), 1.77 - 1.69 (m, 3 H), 1.61 - 1.53 (m, 3 H), 1.41 - 1.27 (m, 3 H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 576.48 [M+H+]; 순도~98.5%.
반응식 49:
실시예 93
(R)-1-(1-((3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (64):
CH2Cl2 (3.6 mL) 중(R)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 63 (240 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.36 mL) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (0.06 mL; 6.0 eq)을 아세트산무수물 (0.3 mL, HNO3의 1:5)에 -10 °C에서 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -10 oC 내지 0 oC에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물 pH를 포화 NaHCO3 용액 (~25 mL)으로 0 °C에서7.0-8.0 로 조정하였다. 생성 용액을 CH2Cl2 (2 x 30mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하여 요망하는 이-질산염 (55%) 및 단일-질산염 (21%)의 혼합물을 함유하는 조질 생성물 64 (250 mg)을 얻고; 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. LCMS (ESI): m/z 651.47 [M+H+]; 순도~55% ＆ m/z 606.47 [M+H+]; 순도~21%.
실시예 94
(R,E)-1-(1-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (3o) 및 (R,E)-2-히드록시-2-(1-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (3q):
에탄올 (30 mL) 중 상기 조질 혼합물 64(250 mg)의 교반 용액에 수용액 (3.8 mL) 중50% 히드록실아민을 실온에서 첨가하고 50 °C에서 5 h 동안 아르곤 분위기에서 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (10 mL)에서 희석하고 EtOAc (2 X 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 물과 35-100 % 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 분취용 HPLC (컬럼: XBridge C18 (19*150) mm; 5 μ)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 3o (52 mg)을 백색 고체로서 그리고 3q (21.6 mg)를 백색 고체로서 획득하였다.
3o: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.74 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.60 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.34 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.32 - 5.30 (m, 1 H), 4.93 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 4.14 - 4.11 (m, 2 H), 3.72 - 3.68 (m, 2 H), 2.77 - 2.72 (m, 2 H), 2.31 - 2.23 (m, 2 H), 1.83 - 1.72 (m, 5 H), 1.63 - 1.56 (m, 2 H), 1.51 - 1.36 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 666.28 [M+H+]; 순도~96.54%.
3q: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.79 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.61 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.34 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 5.6 Hz, 1 H; D2O exchangeable), 4.52 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 4.14 - 4.11 (m, 2 H), 3.71 - 3.63 (m, 2 H), 3.55 - 3.51 (m, 1 H), 2.77 - 2.72 (m, 2 H), 2.25 - 2.17 (m, 2 H), 1.81 - 1.70 (m, 3 H), 1.63 - 1.55 (m, 3 H), 1.41 - 1.29 (m, 3 H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 621.30 [M+H+]; 순도~97.79%.
반응식 50:
실시예 95
(S)-2-(5-((4-(1,3-디옥솔란-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (65):
진한 HCl 용액 (35% aq.; 5.0 mL) 중(S)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 55 (500 mg, 0.94 mmol)의 교반 용액에, 파라포름알데히드(250 mg, 0.5 w/w)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 50 oC로 가열하고 7 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS 분석으로 감시), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 용액 (200 mL)으로 중화하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 물과 45-60% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 65 (250 mg; 43% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.72 (br s, 1 H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.16 (br s, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.14 - 4.09 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.86 - 3.81 (m, 1 H), 3.71 - 3.64 (m, 3 H), 3.49 - 3.45 (m, 1 H), 2.63 - 2.57 (m, 2 H), 2.27 - 2.20 (m, 2 H), 1.87 - 1.83 (m, 1 H), 1.77 - 1.70 (m, 2 H), 1.61 - 1.54 (m, 3 H), 1.38 - 1.23 (m, 3 H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 575.47 [M+H+]; 순도~94.1%.
실시예 96
(S)-2-(5-((4-(1,3-디옥솔란-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (66):
ACN (125 mL) 중 (S)-2-(5-((4-(1,3-디옥솔란-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-6-(히드록시메틸)-5-메틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 1 (250 mg, 0.435 mmol)의 교반 용액에 활성화 MnO2 (58% Mn; 757 mg, 8.702 mmol)를 실온에서 첨가하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 이어 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 ACN (50 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물 66 (250 mg, 90% 수율)을, 백색 고체로서 획득하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.11 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 7.90 - 7.81 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.32 (s, 3 H), 4.13 - 4.09 (m, 2 H), 3.86 - 3.82 (m, 1 H), 3.71 - 3.63 (m, 3 H), 3.50 - 3.46 (m, 1 H), 2.96 - 2.92 (m, 2 H), 2.28 - 2.20 (m, 2 H), 1.86 - 1.82 (m, 1 H), 1.76 - 1.62 (m, 4 H), 1.41 - 1.24 (m, 4 H), 0.97 - 0.87 (m, 6 H); LCMS (ESI): m/z 573.45 [M+H+]; 순도~94.9%.
실시예 97
(S)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (67):
MeOH : CH2Cl2 (1:1; 5mL) 중 (S)-2-(5-((4-(1,3-디옥솔란-4-일)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 66 (250 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 진한 HCl 용액 (35% aq.; 2.5 mL)을 실온에서 첨가하고 24 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 중화하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (2x 50 mL). 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 67 (210 mg; 76% 수율)을 회백색 고체로서 획득하였다. 1H (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.09 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 10.17 (br s, 1 H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.43 - 4.36 (m, 2 H; D2O exchangeable), 4.32 (s, 3 H), 4.13 - 4.09 (m, 2 H), 3.68 - 3.62 (m, 2 H), 3.29 - 3.24 (m, 2 H), 3.23 - 3.17 (m, 1 H), 2.97 - 2.91 (m, 2 H), 2.22 - 2.13 (m, 2 H), 1.78 - 1.62 (m, 6 H), 1.43 - 1.28 (m, 3 H), 0.97 - 0.85 (m, 6 H); LCMS (): m/z 561.47 [M+H+]; 순도~89.5%.
실시예 98
(S,E)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 옥심 (68):
에탄올 (6 mL) 중 (S)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 67 (50 mg, 0.089 mmol)의 교반 용액에 수용액 (0.75 mL) 중 50% 히드록실아민을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 50 °C로 가열하고 5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (5 mL)에서 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 물과 35-40% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (C-18 컬럼; Grace 시스템)로 정제하여 표제 화합물 68 (9.4 mg; ~17% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.77 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.58 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 8.33 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.43 - 4.36 (m, 2 H; D2O exchangeable), 4.17 (s, 3 H), 4.12 - 4.07 (m, 2 H), 3.65 - 3.62 (m, 2 H), 3.27 - 3.18 (m, 3 H), 2.75 - 2.71 (m, 2 H), 2.22 - 2.14 (m, 2 H), 1.77 - 1.69 (m, 3 H), 1.61 - 1.53 (m, 3 H), 1.41 - 1.27 (m, 3 H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 576.64 [M+H+]; 순도~96.07%.
반응식 51:
실시예 99
(S)-1-(1-((3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (68)
CH2Cl2 (2.1mL) 중(S)-2-(5-((4-(1,2-디히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 67 (200 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.45 mL) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (0.075 mL)을 아세트산무수물 0.375 mL)에 -15 °C에서30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -10 °C에서 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -10 oC 내지 -5 oC에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)으로 0 °C에서 ?칭하였다. 생성 용액을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다 (3 x 30 mL). 합쳐진 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 조질 생성물 68 (200 mg)을 황색 고체로서 얻고, 추가 정제 없이 다음 반응에 직접 사용되었다. LCMS (ESI): m/z 651.4 [M+H+]; 순도~71.1%.
실시예 100
(S,E)-1-(1-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (3p):
에탄올 (24 mL) 중 (S)-1-(1-((3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 68 (200 mg; ~71% 순도)의 교반 용액에 수용액 (3 mL) 중 50% 히드록실아민을 실온에서 첨가하고 50 °C에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (10 mL)에서 희석하고 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 물과 50-100% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 분취용 HPLC (컬럼: XBridge C18 (19*150mm); 5μm)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 3p (22 mg)를 백색 고체로서 획득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.71 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 11.50 (s, 1 H; D2O exchangeable), 8.32 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.32 - 5.30 (m, 1 H), 4.93 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 4.14 - 4.11 (m, 2 H), 3.72 - 3.68 (m, 2 H), 2.76 - 2.72 (m, 2 H), 2.31 - 2.23 (m, 2 H), 1.83 - 1.72 (m, 5 H), 1.61 - 1.55 (m, 2 H), 1.50 - 1.37 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 666.33 [M+H+]; 순도~98.62%.
반응식 51:
실시예 101
디에틸 2,2'-((2S,6R)-4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)-1-메틸피페라진-2,6-디일)디아세테이트 (70):
에탄올(30 mL) 중 디에틸 2,2'-((2R,6S)-1-메틸피페라진-2,6-디일)디아세테이트 아세테이트 69 (see J. Med. Chem.2009, 52, 3689-3702)(617 mg, 2.26 mmol)의 교반 용액에 Amberlyst A-21 염기성 수지 (basic resin) (3.0 g)를 실온에서 첨가하고 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 에탄올(15 mL)로 세척하였다. 여과액에, 트리에틸아민 (2.3 mL, 17.48 mmol) 이어 디클로로메탄 (10 mL) 중3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 염화물 (4) (500 mg, 1.13 mmol)의 용액을 0 °C에서 대기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 물과 30-65% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 직접 역상 컬럼 크로마토그래피 (워크업 없이) (Reveleris ® C18-40 g 컬럼; Grace 시스템)에 걸어 표제 화합물 70 (90 mg)을 회백색 고체로서 획득하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.67 (br s, 1 H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 3.44-3.37 (m, 2 H), 2.77-2.71 (m, 2 H), 2.63 - 2.52 (m, 4 H), 2.39-2.28 (m, 4 H), 2.08 (s, 3 H), 1.78-1.66 (m, 2 H), 1.64-1.38 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 674.62 [M+H]+; 순도~88.69%.
실시예 102
2-(5-(((3S,5R)-3,5-비스(2-히드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-에틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (71):
THF (4.5 mL) 중 디에틸 2,2'-((2S,6R)-4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)-1-메틸피페라진-2,6-디일)디아세테이트 (70)(90 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 THF (0.3 mL, 0.4 mmol) 중1M LiAlH4 용액을 0 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC 및 LCMS 분석으로 감시), 반응을 포화 염화암모늄 용액 (4 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 물과 30-35% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (Reveleris® C18-12g 컬럼; Grace 시스템)로 정제하고 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 71 (35 mg, 수율: 33%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.59 (br s, 1H; D2O exchangeable), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.47 (br s, 2 H; D2O exchangeable), 4.37 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.45 - 3.36 (m, 6 H), 2.59-2.53 (m, 2 H), 2.51-2.45 (m, 2 H), 2.20-2.14 (m, 2 H), 1.77 (s, 3 H), 1.77-1.66 (m, 6 H), 1.42 - 1.38 (m, 2 H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 590.37 [M+H]+; 순도~99.59%.
반응식 52:
실시예 103
((2S,6R)-4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐) 술포닐)-1-메틸피페라진-2,6-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염 (1m):
디클로로메탄 (2 mL) 중2-(5-(((3S,5R)-3,5-비스(2-히드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-에틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (71) (130 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.32 mL) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (0.0 5mL, 2.64 mmol)을 아세트산무수물 (0.2 mL, HNO3의 1:5)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -15 °C에서 30 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응을 -15 oC 내지 -0 oC에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 디클로로메탄 (3 X 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: KROMOSIL C18 (150*25) mm, 10 u; 이동상 A: 100% 물, B: 아세토니트릴; 유속: 25 mL/min 용해도: ACN+물+THF)로 정제하였다. 적절한 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 1m (10 mg)을백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.68 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.81 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.52 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.38-3.31 (m, 2 H), 2.65-2.59 (m, 2 H), 2.58 - 2.53 (m, 2 H), 2.33 - 2.27 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.88 - 1.70 (m, 6 H), 1.66 - 1.59 (m, 2 H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 678.43[M-H]-; 순도~95.48%.
유사한 방식으로, 69 대신 디에틸 2,2'-((2S,6S)-1-메틸피페라진-2,6-디일)디아세테이트 아세테이트 (see J. Med. Chem.2009, 52, 3689-3702)을 이용하여 ((2S,6S)-4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)-1-메틸피페라진-2,6-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염 (1o)을 합성하였다.
반응식 53:
실시예 104
디에틸 2,2'-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4,4-디일)디아세테이트 (73):
디클로로메탄(30 mL) 중 디에틸 2,2'-(피페리딘-4,4-디일)디아세테이트 염산염 (72, see WO 02001096334)(882 mg, 3.42 mmol)의 교반 용액에 Amberlyst A-21 염기성 수지 (3.0 g)를 실온에서 첨가하고 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액에, 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.55 mmol) 이어 디클로로메탄 (10 mL) 중3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 염화물 (4) (600 mg, 1.37 mmol)의 용액을 0 °C에서 대기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 물 (2 X 25 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 73 (650 mg)을 갈색 액체로서 얻고, 정제 없이 다음 반응에서 취하였다. LCMS (ESI): m/z 659.80 [M+H]+; 순도~83.75%.
실시예 105
2-(5-((4,4-비스(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-에틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (74):
THF (12 mL) 중 디에틸 2,2'-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐) 술포닐)피페리딘-4,4-디일)디아세테이트 73 (600 mg, 0.91 mmol)의 교반 용액에 THF (1.8 mL) 중 1M LiAlH4 용액을 0 °C에서 10 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °C에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC 및 LCMS 분석으로 감시). 반응을 포화 염화암모늄 용액 (25 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 조질물을 물과의 60-65% 구배 아세토니트릴로 용출함으로써 역상 컬럼 크로마토그래피 (Reveleris® C18-40 g 컬럼; Grace 시스템)로 정제하고 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 74 (150 mg, 28% 수율)를 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.69 (br s, 1 H; D2O exchangeable), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.37 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.30 (t, J = 4.9 Hz, 2 H; D2O exchangeable), 4.14 - 4.11 (m, 2 H), 3.41 - 3.32 (m, 4 H), 2.95 - 2.92 (m, 4 H), 2.59 - 2.55 (m, 2 H), 1.78 - 1.72 (m, 2 H), 1.67 - 1.61 (m, 2 H), 1.50 - 1.43 (m, 4 H), 1.37 - 1.32 (m, 7 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.912 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LCMS(ESI): m/z 575.56 [M+H]+; 순도~99.92%.
반응식 54:
실시예 106
(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐) 피페리딘-4,4-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염 (1n):
디클로로메탄 (1.8 mL) 중 2-(5-((4,4-비스(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-프로폭시페닐)-5-에틸-7-프로필-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (74) (125 mg, 0.217 mmol)의 교반 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.32 mL) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (0.05 mL, 2.64 mmol)을 아세트산무수물 (0.27 mL)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -15 °C에서 30 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -15 oC 내지 0 oC에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0 °C에서 ?칭하고 디클로로메탄 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: KROMASIL C18 (150*25) mm, 10u; 이동상 A: 10mm 중탄산암모늄 (Aq); 이동상 B: 아세토니트릴 방법 T/%B = 0/40, 1/40, 10/80, 10.5/100, 12/100, 12.5/40, 15/40; 유속: 25 mL/mL; 용해도: ACN+물+THF) 로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 표제 화합물 1n (57 mg, 39% 수율)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.68 (br s, 1 H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.53 (t, J = 7.3 Hz, 4 H), 4.37 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.14 - 4.11 (m, 2 H), 3.02 - 2.97 (m, 4 H), 2.59 - 2.55 (m, 2 H), 1.79 - 1.71 (m, 2 H), 1.69 - 1.60 (m, 6 H), 1.57 - 1.47 (m, 4 H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.912 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z 665.31 [M+H]+; 순도~98.81%.
반응식 55:
반응식 56:
반응식 57:
실시예 107
일반 절차:
디클로로메탄(30 mL) 중 피페리딘 유도체 (81-83, 반응식 55-57)(3.5 mmol)의 교반 용액에 Amberlyst A-21 염기성 수지 (3.0 g)를 실온에서 첨가하고 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액에, 트리에틸아민 (3 mL, 22 mmol) 이어 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 염화물 (4) (600 mg, 1.37 mmol)의 용액을 0°C에서 대기 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 완료 후 (LCMS로 감시), 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 물 (2 X 25 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다.
그렇게 수득된 조질 중간체 디- 및 트리올들을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해하였다. 이러한 용액에 새로 만든 아세틸 질산염 (0.32 mL) [(아세틸 질산염은 아르곤 분위기에서 발연 HNO3 (0.05 mL, 2.64 mmol)을 아세트산무수물 (0.27 mL)에 -15 °C에서 30 min 동안 서서히 적가하여 별도로 제조되었다 (주의: 온도는 0 °C를 넘지 않아야 한다))] 용액을 -15°C에서 30 min 동안 아르곤 분위기에서 적가하였다. 반응물을 -15oC 내지 0oC 30 min 동안 교반하였다. 반응 완료 후 (TLC로 감시), 반응을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 0°C에서 ?칭하고 디클로로메탄 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고감압 하에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 분취용 HPLC (컬럼: KROMASIL C18 (150*25) mm, 10u; 이동상 A: 10mm 중탄산암모늄 (Aq); 이동상 B: 아세토니트릴 방법 T/%B = 0/40, 1/40, 10/80, 10.5/100, 12/100, 12.5/40, 15/40; 유속: 25 mL/mL; 용해도: ACN+물+THF)로 정제하였다. 순수 분획물을 동결 건조하여 다음 화합물들을 획득하였다:
3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄-1,5-디일 이질산염 (1p)
및
2-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시프로판-1,3-디일 이질산염 (1q).
실시예 108
아민 83 및 술포닐 염화물 4에서 생성되는 이-질산염의 탈-니트로화는 실온에서 아세톤 중 요오드화나트륨을 이용하여 부분 가수분해로 달성되었다. 두 거울상 이성질체들은 키랄 HPLC 컬럼에서 분리될 수 있다:
2-히드록시-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 이성질체 a (3m)
및
2-히드록시-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 이성질체 b (3n).
실시예 109
PDE5 검정
목적: 인간 혈소판으로부터 단리된 PDE5 효소를 이용하여 cGMP로부터 5'GMP의 형성 측정에 의해 정량화된 인간 포스포디에스테라제-5의 활성에 관한 본 발명의 화합물의 효과의 평가. 후자는 Masaaki I, Nishikawa M, FujiokaM, Miyahara M, Isaka N, Shiku H, Nakano T, Cell Signal (1996), 8(8):575-581에 의해 기재된 바와 같은 방법에 따라 수행되었다.
실험적 프로토콜: 시험 화합물, 즉 본 발명의 화합물, 참조 화합물 또는 물 (대조군)을 40 mM Tris/HCl (pH 7.8), 3 mM MgCl2, 1.4 mM DTT, 0.21% BSA, 200 mM NH4Cl, 1 uM cGMP 및 0.1 uCi [3H]cGMP를 함유하는 완충액에다 첨가하였다. 그 후에, 효소의 첨가에 의해 반응은 개시되고 혼합물은 60분 동안 22°C에서 배양된다.
기저 대조군 측정을 위하여, 효소는 반응 혼합물로부터 생략된다. 배양 후 SPA 비드가 첨가된다. 진탕 하에 22°C에서 20분 후, [3H]5'GMP의 양은 섬광 계수기 (Topcount, Packard)로 정량화된다.
표 1에서 보여진 이 결과는 대조군 효소 활성의 억제 백분율로서 표현된다. 표준 억제 참조 화합물은 디피리다몰이고, 여러 농도에서 각각의 실험으로 시험되어 억제 곡선을 얻고 여기에서 IC50 값이 계산된다.
표 1에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 인간 cGMP-특이적 PDE5의 강력하고도 선택적 억제제이다.
실시예 110
포스포디에스테라제-5 활성 검정
시험 화합물에 의한 재조합 인간 (rh) PDE5A 억제를 섬광근접측정법 (SPA) 기반의 방사 분석으로 측정한다. 기질 [3H] cGMP / cGMP은 rhPDE5A 활성에 따라 [3H] 5`GMP / 5`GMP로 가수분해된다. [3H] cGMP / cGMP이 아니라, 이에 따라 생긴 [3H] 5`GMP / 5`GMP는 Zn++ 존재에서 SPA 이트륨 실리케이트 비드에 결합되고 비드 안에 있는 섬광재를 자극하고 ß-계수기에 의해 검출되는 빗을 방출한다. 분석은 96 웰 구조에서 수행된다.
분석은 20mM Tris HCl pH 7.4, 5mM MgCl2, 0.5μM cGMP / [3H] cGMP (약 60000 dpm / well) 기질과 20% cGMP 가수분해를 초과하지 않은 함량으로 첨가되는 rhPDE5A1 (GST tagged, SIGMA E9034)에서 시험 화합물 또는 비히클 (0.1% DMSO)가 존재하고 0.01% 소혈청알부민 (BSA)이 보충되는 Tris 20 mM pH 7.4에서 20분 내에 진행된다. 최종 분석 용적은 100 μl이고 반응은 37°C에서 20 분 동안 수행된다.
rhPDE5A에 의한 [3H] cGMP / cGMP의 가수분해는, 제조자 지침에 따라 물로 미리 희석하고 3-이소부틸-1-메틸산틴 (1 mM)으로 보충되는 SPA 비드50 μl / 웰 (Perkin Elmer, RPNQ0024)를 첨가하여 종결된다. 비드는 적어도 30 min 동안 침강시킨 후 Wallac Microbeta 2 (Perkin Elmer)에서 측정한다.
일반적으로, 시험 화합물들은 로그 단위로 1 pM 내지 1 μM의 여러 상이한 농도로 첨가된다. 비히클 대조군 (0.1% DMSO)과 비교되는 억제 백분율을 계산하고 GraphPad Prism 7.03 소프트웨어를 이용하여 IC50 값을 계산한다. 결과들 (IC50)은 각각 3번 수행되는 적어도 두 독립적인 실험들의 평균으로 주어진다.
화합물 5.0E-09 M에서% 억제 IC50
실데나필 49.9 5.4x10-9M
미로데나필 64.9 3.4x10-10M
1a 20.7 1.2x10-8M
1b 12.4 >1.0x10-8M
1d 13.4 >1.0x10-8M
1i 60.0 2.0x10-9M
1k 3.5x10-9M*
1l 3.2x10-9M*
1m 8.6x10-9M*
1n 2.7x10-9M*
1o 7.1x10-9M*
2a 13.4 2.0x10-9M
2b 18.2 2.0x10-9M
2d 57.8 1.2x10-9M
2g 3.1 x10-8M*
3a 6.5
3d 9.0x10-9M*
3e 1.2x10-8M*
3f 4.2x10-8M*
3g 2.3x10-8M*
3h 3.7x10-9M*
3i 1.4x10-8M*
3k 1.5x10-8M*
3l 2.0x10-9M*
3o 1.3x10-8M*
3p 1.2x10-8M*
3q 3.3x10-9M*
5 74.4 2.9x10-10M
6 2.4x10-9M
8 71.2 2.7x10-9M
14 3.0x10-10M
15 50.3 1.8x10-9M
17 33.2
20 41.1
23 36.7
29 46.4
32 53.4
* 실시예 110에 기재된 분석으로 측정된IC50 값, 기타 모든 값들은 실시예 109에 기재된 분석으로 결정됨.
실시예 111
인간 혈장 단백질 결합 측정
시험 화합물을 함유하는 인간 혈장 200 μL 분취액을 인서트의 도너 웰 (레드 챔버)에 가하였다 (spiked). 350 μL의 PBS를 인서트의 리시버 웰 (화이트 챔버)에 가하였다.
샘플들을 반대 매트릭스 (opposite matrix)와 매트릭스 평형화시키고 (25 μL의 혈장/완충액 샘플은 25 μL의 블랭크 완충액/혈장과 매칭됨). 매트릭스 매칭된 샘플들은 200 μL의 아세토니트릴 함유 내부 표준 요액으로 침전된다. 샘플들을 1000 rpm에서 5 min 동안 와류시키고 4000 rpm에서 10 min 동안 원심분리한다. 상층액을 분리하고, 물로 2배 희석하고 LC-MS/MS에서 분석하였다. 혈장 가용 스톡 용액 준비 후 T0 대조군 샘플들을 즉시 처리하였다. 시험 화합물 회복 백분율 계산을 위하여3개의 샘플들을 측정하였다.
화합물 혈장에서% 미결합 혈장에서% 결합 % 회복
실데나필 3.59 96.41 104.15
미로데나필 1.06 98.94 99.25
14 0.57 99.43 98.91
5 0.13 99.87 101.69
2c 0.35 99.65 104.73
1b 0.05 99.95 100.31
와파린 2.72 97.28 100.72
실시예 112
인간 폐 동맥 평활근 세포 (hPASMC)에서 cGMP의 측정
인간 폐 동맥 평활근 세포 (hPASMC)는 CloneticsTM Lonza (Lonza, 참조 번호 CC-2581)로부터 구매되었고 5% CO2내 37ºC 에 CloneticsTM 평활근 성장 배지 (Clonetics™ SmGM™-2 with BulletKit™ growth factor supplements (Lonza, reference number CC-3182)에서 배양되었다. 배양 배지는 각각의 48 시간 대체되었다. 세포는 75cm2 배양판에서 성장되었다.
실험 48시간 전에, 세포는 트립신화되었고 (Trypsin kit One ReagentPack™ (CC-5034), Lonza) 10000 세포/웰로 콜라겐 I로 사전 코팅된 96 웰 플레이트에서 플레이팅되었다. 실험 24시간 전에 배양 배지는 혈청-감소된 (0.5% FBS) 배지에 의해 대체되었다.
실험 직전에, 배지는 교환되었고 hPASMC는 (1x10-13M (0.1pM) - 1x10-6M (1uM)의 농도로) 본 발명 화합물 1b 및 1i, 또는 비히클 (0.1% DMSO)의 존재하에 30분 동안 배양되었다.
세포내 cGMP의 측정은 제조자의 지침에 따라 Amersham cGMP EIA 시스템 (GE Healthcare, RPN226)을 이용하여 수행되었다. 검정은 2 fmol cGMP / 웰의 감수성을 갖는다. 간단히, 배양은 Amersham의 세포용해 완충액 1 첨가에 의해 종료되었고 세포는 완전한 용해를 확보하기 위해 진탕 하에 10분 동안 방치되었다. 샘플내 cGMP는 그 다음 트리에틸아민 및 아세트산 무수물을 이용하여 아세틸화되었고 경쟁적 ELISA에 의해 결정되었다. ELISA는 사전-코팅된 96 웰 MTP에 고정된 cGMP 특이적 항혈청에서 제한된 결합 부위용 페록시다아제-표지된 cGMP 콘주게이트와 세포 배양 용해물 내 아세틸화된 cGMP 사이 경쟁에 기반된다. cGMP는 표준 곡선에 기반하여 결정되었다. 결과는 3중으로 3 독립적인 실험으로부터 평균 +/- SE로서 104 세포내 fmol cGMP로서 표현되었다 (도 3). 놀랍게도, 본 발명 화합물 1b 및 1i는 참조 억제제 실데나필, 미로데나필 또는 발명의 화합물 1b 및 1i과 비교하여 더욱 강력한 PDE5 억제제 (표 1 참고, 실시예 110)인 화합물 5와 비교된 경우 cGMP 수준 증가에 상당히 더 높은 있어 효율을 보여준다.

Claims (18)

  1. 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.

    식 중,
    R5는 적어도 하나의 ONO2 또는 ONO 모이어티를 포함하고;
    R1은 F로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;
    R2는 H, OH로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; CHO, CN, 또는 CR8=N-OR9;
    R3은 F, C1-C3알콕시, 또는 C3시클로알킬로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
    R4는 C1-C6알콕시로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬;
    R5는 SO2NR13R14;
    R8은 H, CH3 또는 C2H5;
    R9는 H, 또는 OH로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;
    R13 및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 피페리딘 및 피페라진에서 선택되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 적어도 하나의 R15로 치환되고;
    R15는 OH, ONO, 또는 ONO2로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C1-C3알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, R2는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 CHO인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서, R2는 CH=N-OR9이고, R9는 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, R3은 C1-C4알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, R4는 C1-C3알콕시로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, R15는 OH, ONO, 또는 ONO2로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 식 I*의 화합물이고, R20은 적어도 하나의 ONO2 또는 ONO 모이어티를 포함하고;

    식 중 R1, R2, R3, 및 R4는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    X는 CR21 또는 N;
    R20은 OH, ONO, 또는 ONO2로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
    R21은 H 또는 OH, ONO, 또는 ONO2로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  10. 제9항에 있어서,
    R1은 C1-C3알킬이고;
    R2는 H, OH로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; CHO, CN, 또는 CR8=N-OR9;
    R8은 H 또는 CH3;
    R9는 H, 또는 OH로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;
    R3은 C1-C4알킬;
    R4는 C1-C3알콕시로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
    R20은 OH, ONO, 또는 ONO2로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
    R21은 H 또는 OH, ONO, 또는 ONO2로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  11. 제9항에 있어서,
    R1은 C1-C2알킬;
    R2는 H, OH로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬; CHO, 또는 CR8=N-OR9;
    R8은 H 또는 CH3;
    R9는 H 또는 OH로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C3알킬;
    R3은 C2-C3알킬;
    R4는 C2-C3알킬;
    R20은 OH, ONO 및 ONO2에서 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환체들로 치환되는 C1-C3알킬;
    R21은 H 또는 OH, ONO 및 ONO2에서 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체들로 치환되는 C1-C3알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 식 I**의 화합물이고, R22, R23 또는 R24 중 적어도 하나는 각각 독립적으로 적어도 하나의 ONO2 또는 ONO 모이어티를 포함하고;

    식 중, R1, R2, R3, 및 R4는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R22는 H 또는 OH, ONO, 또는 ONO2로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 OH, ONO, 또는 ONO2로 임의 선택적으로 치환되는 C1-C4알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  13. 제12항에 있어서,
    R22는 C1-C2알킬;
    R23 및 R24는 각각 독립적으로 OH, ONO, 또는 ONO2로 치환되는 C1-C3알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    (E)-2-(4-((3-(5-에틸-6-((히드록시이미노) 메틸)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (1a);
    2-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (1b);
    (E)-2-(1-((3-(5-에틸-6-((히드록시이미노) 메틸)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (1c);
    3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염 (1d);
    (E)-3-(1-((3-(5-에틸-6-((히드록시이미노) 메틸)-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염 (1e);
    2-(4-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (1f);
    2-(1-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (1g);
    3-(1-((3-(5-에틸-6-포르밀-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염 (1h);
    2-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (1i);
    (R)-1-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (1k);
    (S)-1-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (1l);
    ((2R,6S)-4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)-1-메틸피페라진-2,6-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염 (1m);
    (1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4,4-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염 (1n);
    ((2S,6S)-4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)-1-메틸피페라진-2,6-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염 (1o);
    3-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-3-히드록시펜탄-1,5-디일 이질산염 (1p);
    2-(1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)-2-히드록시프로판-1,3-디일 이질산염 (1q);
    (E)-2-(1-((4-에톡시-3-(6-((히드록시이미노) 메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (2a);
    3-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)프로필 질산염 (2b);
    2-(1-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (2c);
    2-(4-((4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (2d);
    2-(1-((4-에톡시-3-(6-포르밀-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (2e);
    (E)-3-(4-((4-에톡시-3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페라진-1-일)프로필 질산염 (2f);
    (E)-2-(4-((4-에톡시-3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (2g);
    2-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (3a);
    2-(4-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (3b);
    (E)-2-(1-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (3c);
    3-(4-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)프로필 질산염 (3d);
    (E)-2-(4-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (3e);
    (E)-3-(4-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)프로필 질산염 (3f);
    (R)-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (3g);
    (S)-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (3h);
    (1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4,4-디일)비스(메틸렌) 이질산염 (3i);
    (1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)메틸 질산염 (3k);
    (R)-2-히드록시-2-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (3l);
    2-히드록시-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 이성질체 a (3m);
    2-히드록시-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 이성질체 b (3n);
    (R,E)-1-(1-((3-(6-((히드록시이미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (3o);
    (S)-1-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디일 이질산염 (3p); 및
    (S)-2-히드록시-2-(1-((3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4-일)에틸 질산염 (3q);에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 2-(4-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페라진-1-일)에틸 질산염 (1i)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (1-((3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-4-프로폭시페닐)술포닐)피페리딘-4,4-디일)비스(에탄-2,1-디일) 이질산염 (1n)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 의한 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 중 적어도 하나, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 또는 담체를 포함하고, 인간 또는 비-인간 포유동물에서, PDE5를 억제시킴으로써 완화되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물로서, 상기 질환은 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 레이노 질환, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 탈모, 피부 노화, 혈관 노화, 폐동맥 고혈압; 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 안정 협심증, 불안정 협심증, 한 및 변이성 (프린즈메탈) 협심증, 고혈압, 폐 고혈압, 만성적인 폐쇄성 폐 질환, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 개통의 병태, 말초혈관 질환, 혈관 장애, 전신 경화증 (SSc), 경피증, 반상경피증, 염증성 질환, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 당뇨병성 신경병증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 레이노니 질환, 녹내장, 과민성 장 증후군, 간 섬유증, 알츠하이머병 및 만성 심부전에서 선택되는, 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질환은 폐동맥 고혈압 (PAH), 만성 혈전 색전성 폐 고혈압, 남성 발기 부전, 지속발기증, 여성 성기능 장애, 리베트 혈관염, 폐쇄성 혈전혈관염, 만성치열, 피부 섬유증, 상처 치유, 만성 상처 치유, 당뇨병성 발, 당뇨병성 발 궤양, 다리 궤양, 당뇨병성 신경병증 및 욕창에서 선택되는, 약학 조성물.
KR1020197033320A 2017-05-22 2018-05-22 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도 KR102670626B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17172193 2017-05-22
EP17172193.9 2017-05-22
PCT/EP2018/063339 WO2018215433A1 (en) 2017-05-22 2018-05-22 Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200010228A KR20200010228A (ko) 2020-01-30
KR102670626B1 true KR102670626B1 (ko) 2024-05-29

Family

ID=58772403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197033320A KR102670626B1 (ko) 2017-05-22 2018-05-22 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11155558B2 (ko)
EP (1) EP3630769A1 (ko)
JP (1) JP7182568B2 (ko)
KR (1) KR102670626B1 (ko)
CN (2) CN118063458A (ko)
AU (1) AU2018274599B9 (ko)
BR (1) BR112019024300A2 (ko)
CA (1) CA3060525A1 (ko)
IL (1) IL269835B (ko)
MX (1) MX2019013626A (ko)
PH (1) PH12019550217A1 (ko)
RU (1) RU2758373C2 (ko)
WO (1) WO2018215433A1 (ko)
ZA (1) ZA201908389B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210041596A (ko) 2018-08-06 2021-04-15 니콕스 에스아 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 억제제
MX2021005892A (es) * 2018-11-28 2021-06-23 Topadur Pharma Ag Novedosos activadores de guanilato ciclasa soluble e inhibidores de fosfodiesterasa con modo de accion dual y usos de estos.
WO2021156275A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Nicox S.A. Compositions for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2021245192A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
KR20220009806A (ko) * 2020-07-16 2022-01-25 제이투에이치바이오텍 (주) 이중 억제제 화합물 및 이들의 의약 용도
CN116456963A (zh) 2020-11-02 2023-07-18 尼科斯股份有限公司 用于治疗干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩和青光眼相关性神经变性的no-pde5抑制剂
IL314241A (en) 2022-03-02 2024-09-01 Topadur Pharma Ag Local preparations and their uses
KR20230129639A (ko) 2022-03-02 2023-09-11 연세대학교 산학협력단 이중작용 pde5 억제제/질산유기에스터의 국소 혈류 증진을 위한 경피 투약 형태

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001504457A (ja) * 1996-11-01 2001-04-03 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5980898A (en) 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
UA46166C2 (uk) 1997-11-12 2002-05-15 Баєр Акцієнгезельшафт 2-фенілзаміщені імідазотриазинони як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі
NZ504894A (en) 1997-12-02 2002-12-20 Powderject Vaccines Inc Crystalline vaccine and adjuvant compositions jointly and separately administered to animals using a transdermal or transmucosally delivery technique
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
WO2001096334A2 (en) 2000-06-15 2001-12-20 Pharmacia Corporation Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
US6831074B2 (en) * 2001-03-16 2004-12-14 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
FR2842809A1 (fr) * 2002-07-26 2004-01-30 Greenpharma Sas NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION
US20020182162A1 (en) 2002-08-07 2002-12-05 Mohsen Shahinpoor Nitric oxide (NO) donor+cGMP-PDE5 inhibitor as a topical drug for enhanced hair growth
CN100374441C (zh) * 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
WO2005026145A2 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
TW200621257A (en) 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
CN1966506A (zh) * 2005-11-17 2007-05-23 上海特化医药科技有限公司 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
WO2007114534A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 Dong-A Pharmaceutical.Co., Ltd. Agent for the prevention and treatment of prostatic hyperplasia comprising pyrazolopyrimidinone compound
KR20110117655A (ko) 2009-01-17 2011-10-27 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 발기 부전의 치료를 위한 ｓｇｃ 자극제 또는 ｓｇｃ 활성화제와 ｐｄｅ5 억제제의 조합물
TWI404721B (zh) 2009-01-26 2013-08-11 Pfizer 胺基－雜環化合物
EP2512479B1 (en) 2009-12-18 2016-03-30 Exodos Life Sciences Limited Partnership Compositions for treating peripheral vascular disease
CN102134242B (zh) * 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001504457A (ja) * 1996-11-01 2001-04-03 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
JP2003523344A (ja) 2000-02-17 2003-08-05 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド ピロロピリミジノン誘導体とその製造方法、およびその用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOBBY NOSSAMAN et al: "Stimulators and Activators of Soluble Guanylate Cyclase: Review and Potential Therapeutic Indications", CRITICAL CARE RESEARCH AND PRACTICE, vol. 2012, 2012, pages 1-12
VICTOR PALIT ET AL; "An update on new oral PDE5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction", NATURE REVIEWS. UROLOGY, Vol. 7, No.11, 2010, pages 603-609, XP055385237.

Also Published As

Publication number Publication date
CN118063458A (zh) 2024-05-24
AU2018274599A1 (en) 2019-11-14
PH12019550217A1 (en) 2020-09-14
US11155558B2 (en) 2021-10-26
US20220073529A1 (en) 2022-03-10
IL269835B (en) 2022-08-01
RU2019133200A3 (ko) 2021-06-23
IL269835A (en) 2019-11-28
CN110621676A (zh) 2019-12-27
WO2018215433A1 (en) 2018-11-29
CN110621676B (zh) 2024-02-09
AU2018274599B9 (en) 2022-04-07
CA3060525A1 (en) 2018-11-29
RU2019133200A (ru) 2021-06-23
JP2020520945A (ja) 2020-07-16
BR112019024300A2 (pt) 2020-06-16
RU2758373C2 (ru) 2021-10-28
MX2019013626A (es) 2020-01-13
JP7182568B2 (ja) 2022-12-02
US20200181149A1 (en) 2020-06-11
EP3630769A1 (en) 2020-04-08
US11905293B2 (en) 2024-02-20
AU2018274599B2 (en) 2022-03-03
KR20200010228A (ko) 2020-01-30
ZA201908389B (en) 2020-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102670626B1 (ko) 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도
US11897890B2 (en) 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
ES2231667T3 (es) Inhibidores de la 3',5'-monofosfato de guanosina ciclico fosfodiesterasa.
CA2721919C (en) Limk2 inhibitors, compositions comprising them, and methods of their use
AU2004290643A1 (en) 5,7-diaminopyrazolo [4,3-d] pyrimidines with PDE-5 inhibiting activity
CN113166157B (zh) 双作用模式可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂及其用途
AU2021219097A1 (en) P2X3 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant