RU2019133200A - Новые активаторы растворимой гуанилатциклазы и ингибиторы фосфодиэстеразы с двойным механизмом действия и их применение - Google Patents
Новые активаторы растворимой гуанилатциклазы и ингибиторы фосфодиэстеразы с двойным механизмом действия и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019133200A RU2019133200A RU2019133200A RU2019133200A RU2019133200A RU 2019133200 A RU2019133200 A RU 2019133200A RU 2019133200 A RU2019133200 A RU 2019133200A RU 2019133200 A RU2019133200 A RU 2019133200A RU 2019133200 A RU2019133200 A RU 2019133200A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ono
- alkyl
- optionally substituted
- propyl
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Claims (102)
1. Соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 или R5, каждый независимо, включает по меньшей мере один фрагмент ONO2 или ONO;
R1 представляет собой C1-С3-алкил, необязательно замещенный F, С3-С6-циклоалкилом, C1-С3-алкокси, ONO, ONO2;
R2 представляет собой Н, C1-С3-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2; С(O)ОН, С(O)ОС1-С3-алкил, СНО, CN, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12, CR8=N-ONO2, C1-С3-алкокси; C1-С3-алкилен-Y, причем Y представляет собой ONO, ONO2, C(O)OH, С(O)ОС1-С3-алкил, СНО, CN, ОН, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3-алкил, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3-алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3-алкилен-С(O)ОС1-С3-алкил, ОС1-С3-алкилен-С(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3-алкил, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 или CR8=N-ONO2;
R3 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, С1-С3-алкокси, С3-С6-циклоалкилом; С3-С6-циклоалкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил;
R4 представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный С3-С6-циклоалкилом, C1-С6-алкокси, F, ONO, ONO2; С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил;
R5 представляет собой Н, SO2NR13R14, NHSO2NR13R14;
R6 представляет собой Н или C1-С3-алкил;
R7 представляет собой Н, C1-С3-алкил, C1-С3-алкокси, C1-С3-алкил, замещенный фенилом, бензилом или гетероциклическим кольцом, причем указанный фенил, бензил или указанное гетероциклическое кольцо независимо необязательно замещены C1-С3-алкилом, F;
R8 представляет собой Н, СН3 или С2Н5;
R9 представляет собой Н, C1-С3-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3-алкилом, C1-С3-алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3-алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3-алкилен-С(O)ОН, OC1-С3-алкилен-С(O)ОС1-С3-алкилом, OC1-С3-алкилен-С(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3-алкилом;
R10 и R11, каждый независимо, представляют собой Н, C1-С3-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3, C1-С3-алкокси, ОС(O)Н, OC(O)-C1-С3-алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3-алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3-алкилен-С(O)ОС1-С3-алкилом, OC1-C3-алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3-алкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем предпочтительно указанное гетероциклическое кольцо выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина и гомопиперазина, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено C1-С3-алкилом;
R12 представляет собой C1-С3-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, COOC1-С3-алкилом, C1-С3-алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3-алкилом, C(O)N(R6)OR7, ОС1-С3-алкилен-С(O)ОН, ОС1-С3-алкилен-С(O)ОС1-С3-алкилом, ОС1-С3-алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(О0-2)С1-С3-алкилом;
R13 и R14, каждый независимо, представляют собой Н или C1-С6-алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, СООН, C1-С3-алкокси, С3-С6-циклоалкилом; или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем предпочтительно указанное гетероциклическое кольцо выбрано из азиридина, азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, гомопиперазина, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана или 3,7-диазабицикло[3,3,0]октана, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15;
R15 представляет собой C1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3-алкокси, C1-С3-галогеналкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19 или тетразольным фрагментом, необязательно замещенным C1-С3-алкилом; или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное F, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца является азотом;
R16 представляет собой Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2, NR17R18 или гетероарильным кольцом, причем по меньшей мере один гетероатом указанного гетероарильного кольца является азотом, и причем предпочтительно указанное гетероарильное кольцо выбрано из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, пиррола и имидазола, причем атом азота напрямую связан с С1-С4-алкилом;
R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2;
R19 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2; С3-С6-циклоалкил.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-С3-алкил.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R2 представляет собой Н, С1-С3-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2; С(O)ОН, С(O)ОС1-С3-алкил, СНО, CN, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12, CR8=N-ONO2, C1-С3-алкокси; C1-С3-алкилен-Y, причем Y представляет собой ONO, ONO2, СНО, CN, ОН, OC(O)H, OC1-С3-алкилен-С(O)ОН, OC1-C3-алкилен-C(O)N(R6)OR7, ОС(O)-С1-С3-алкил, С(O)ОС1-С3-алкил, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, CR8=NR12 или CR8=N-ONO2, причем предпочтительно указанные R6 и R8, каждый независимо, представляют собой Н или СН3.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что R3 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, C1-С3-алкокси; С2-С4-алкенил.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R4 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный C1-С3-алкокси, F, ONO, ONO2; С2-С4-алкенил.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем предпочтительно указанное гетероциклическое кольцо выбрано из пиперидина и пиперазина, и причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15; причем R15 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3-алкокси, C1-С3-галогеналкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19; и причем R16 представляет собой Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2; R17 и R18, каждый независимо, представляют собой Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2; R19 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы I* или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 или R20, каждый независимо, включает по меньшей мере один фрагмент ONO2 или ONO;
где R1, R2, R3 и R4 определены в пп. 2-5; и где
X представляет собой CR21 или N;
R20 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3-алкокси, C1-С3-галогеналкокси, COOR25, NR26R27, C=NR28;
R21 представляет собой Н или C1-C4-алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН,
ONO, ONO2, C1-С3-алкокси, C1-С3-галогеналкокси, COOR25, NR26R27, C=NR28;
R25 представляет собой Н или C1-C4-алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2;
R26 и R27, каждый независимо, представляют собой Н или C1-C4-алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2;
R28 представляет собой C1-C4-алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что
R1 представляет собой C1-С3-алкил;
R2 представляет собой Н, C1-С3-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2; СНО, CN, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11, C1-С3-алкокси; С1-С3-алкилен-Y, причем Y представляет собой ONO, ONO2, СНО, CN, ОН, ОС(O)Н, С(O)ОС1-С3-алкил, CR8=N-OR9, CR8=N-NR10R11 или CR8=N-ONO2, причем R6 и R8, каждый независимо, представляют собой Н или СН3; R9 представляет собой Н, C1-С3-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, C1-С3-алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3-алкилом; R10 и R11, каждый независимо, представляют собой Н, C1-С3-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, CN, СООН, C1-С3-алкокси, ОС(O)Н, ОС(O)-С1-С3-алкил;
R3 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2, С1-С3-алкокси;
R4 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный C1-С3-алкокси, F, ONO, ONO2;
R20 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3-алкокси, COOR25, NR26R27;
R21 представляет собой Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3-алкокси, COOR25, NR26R27;
где R25 представляет собой Н или C1-C4-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2;
R26 и R27, каждый независимо, представляют собой Н или C1-C4-алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2.
9. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что
R1 представляет собой C1-С2-алкил;
R2 представляет собой Н, C1-С3-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2; СНО, CR8=N-OR9, C1-С3-алкокси; C1-С3-алкилен-Y, причем Y представляет ONO, ONO2, CN или CR8=N-OR9, причем R8 представляет собой Н или СН3; R9 представляет собой Н, С1-С3-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2;
R3 представляет собой С2-С3-алкил, необязательно замещенный ОН, ONO, ONO2;
R4 представляет собой С2-С3-алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2;
R20 представляет собой C1-С3-алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из ОН, ONO и ONO2;
R21 представляет собой Н или C1-С3-алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, ONO и ONO2.
10. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что указанное соединение формулы I представляет собой соединение формулы I** или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4, R22, R23 или R24, каждый независимо, включает по меньшей мере один фрагмент ONO2 или ONO;
где R1, R2, R3 и R4 определены в пп. 2-9; и где
R22 представляет собой Н или С1-С4-алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3-алкокси, C1-С3-галогеналкокси, COOR25, NR26R27, C=NR28;
R23 и R24, каждый независимо, представляют собой C1-C4-алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, ONO, ONO2, C1-С3-алкокси, C1-С3-галогеналкокси, COOR25, NR26R27, C=NR28;
R25 представляет собой Н или C1-C4-алкил, необязательно замещенный F, ОН, ONO, ONO2;
R26 и R27, каждый независимо, представляют собой Н или C1-C4-алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2;
R28 представляет собой C1-C4-алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2.
11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что R22 представляет собой C1-С2-алкил, предпочтительно метил; R23 и R24, каждый независимо, представляют собой C1-С3-алкил, замещенный ОН, ONO, ONO2, причем предпочтительно R23 и R24, каждый независимо, представляют собой С1-С3-алкил, замещенный ONO, ONO2.
12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из (E)-2-(4-(3-(5-этил-6-((гидроксиимино)метил)-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1a);
2-(1-((3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1б);
(Е)-2-(1-((3-(5-этил-6-((гидроксиимино)метил)-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1в);
3-(1-((3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)пропилнитрат (1г);
(E)-3-(1-((3-(5-этил-6-((гидроксиимино)метил)-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)пропилнитрат (1д);
2-(4-((3-(5-этил-6-формил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1е);
2-(1-((3-(5-этил-6-формил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (1ж);
3-(1-((3-(5-этил-6-формил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d] пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)пропилнитрат (1з);
2-(4-((3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (1и);
(R)-1-(1-((3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этан-1,2-диилдинитрат (1к);
(S)-1-(1-((3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этан-1,2-диилдинитрат (1л);
((2R,6S)-4-((3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)-1-метилпиперазин-2,6-диил)бис(этан-2,1-диил)динитрат (1 м);
(1-((3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4,4-диил)бис(этан-2,1-диил)динитрат (1н);
((2S,6S)-4-((3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)-1-метилпиперазин-2,6-диил)бис(этан-2,1-диил)динитрат (1о);
3-(1-((3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)-3-гидроксипентан-1,5-диилдинитрат (1п);
2-(1-((3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)-2-гидроксипропан-1,3-диилдинитрат (1р);
(Е)-2-(1-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2d]пиримидин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (2а);
3-(1-((4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)пропилнитрат (2б);
2-(1-((4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (2в);
2-(4-((4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (2г);
2-(1-((4-этокси-3-(6-формил-5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (2д);
(Е)-3-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрат (2е)
(E)-2-(4-((4-этокси-3-(6-((гидроксиимино)-метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (2ж);
2-(1-((3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (3а);
2-(4-((3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (3б);
(E)-2-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (3в);
3-(4-((3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрат (3г);
(E)-2-(4-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этилнитрат (3д);
(E)-3-(4-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперазин-1-ил)пропилнитрат (3е);
(R)-1-(1-((3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этан-1,2-диилдинитрат (3ж);
(S)-1-(1-((3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этан-1,2-диилдинитрат (3з);
(1-((3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4,4-диил)бис(метилен)динитрат (3и);
(1-((3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метилнитрат (3к);
(R)-2-гидрокси-2-(1-((3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (3л);
2-гидрокси-1-(1-((3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат изомер а (3м);
2-гидрокси-1-(1-((3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат изомер б (3н);
(R,E)-1-(1-((3-(6-((гидроксиимино)метил)-5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этан-1,2-диилдинитрат (3о);
(S)-1-(1-((3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этан-1,2-диилдинитрат (3п);
(S)-2-гидрокси-2-(1-((3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-4,5-дигидро-3H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)этилнитрат (3р).
13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно из соединений формулы I по любому из пп. 1-12 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат и фармацевтически приемлемый наполнитель, вспомогательное вещество или носитель.
14. Соединение формулы I по любому из пп. 1-12 или фармацевтическая композиция по п. 13 для применения в способе лечения или предотвращения заболевания, облегчаемого ингибированием ФДЭ5, у человека или у млекопитающего, не являющегося человеком, предпочтительно у человека, где предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживающих ран, хронических заживающих ран, диабетической стопы, язвы при диабетической стопе, ножной язвы, болезни Рейно, эректильной дисфункции у мужчин, приапизма, половой дисфункции у женщин, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, гипертензии легочной артерии; ливедоидной васкулопатии, облитерирующего тромбангиита, хронической анальной трещины, фиброза кожи, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертензии, легочной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояния пониженной проходимости кровеносных сосудов, заболевания периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, локализованной склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (ИЛФ), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося нарушениями моторики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности.
15. Соединение формулы I по любому из пп. 1-12 или фармацевтическая композиция по п. 13 для применения в способе лечения или предотвращения заболевания у человека или у млекопитающего, не являющегося человеком, предпочтительно у человека, где указанное заболевание выбрано из заживающих ран, хронических заживающих ран, диабетической стопы, язвы при диабетической стопе, ножной язвы, болезни Рейно, эректильной дисфункции у мужчин, приапизма, половой дисфункции у женщин, выпадения волос, старения кожи, старения сосудов, гипертензии легочной артерии; ливедоидной васкулопатии, облитерирующего тромбангиита, хронической анальной трещины, фиброза кожи, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии; гипертензии, легочной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, состояния пониженной проходимости кровеносных сосудов, заболевания периферических сосудов, сосудистых расстройств, системного склероза (SSc), склеродермии, локализованной склеродермии, воспалительных заболеваний, инсульта, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического ринита, диабетической невропатии, идиопатического легочного фиброза (ИЛФ), болезни Пейрони, глаукомы или заболевания, характеризующегося нарушениями моторики кишечника, такого как синдром раздраженного кишечника, фиброза печени, болезни Альцгеймера и хронической сердечной недостаточности, где предпочтительно указанное заболевание выбрано из заживающих ран, хронических заживающих ран, диабетической стопы, язвы при диабетической стопе, ножной язвы, диабетической невропатии, заболевания периферических сосудов, сосудистых расстройств, таких как болезнь Рейно, ливедоидной васкулопатии, облитерирующего тромбангиита, хронической анальной трещины, фиброза кожи, системного склероза (SSc), склеродермии, легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, эректильной дисфункции у мужчин, приапизма и половой дисфункции у женщин, и где еще более предпочтительно указанное заболевание выбрано из легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, эректильной дисфункции у мужчин, приапизма и половой дисфункции у женщин, ливедоидной васкулопатии, облитерирующего тромбангиита, хронической анальной трещины, фиброза кожи, заживающих ран, хронических заживающих ран, диабетической стопы, язвы при диабетической стопе, ножной язвы, диабетической невропатии и пролежневой язвы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17172193.9 | 2017-05-22 | ||
| EP17172193 | 2017-05-22 | ||
| PCT/EP2018/063339 WO2018215433A1 (en) | 2017-05-22 | 2018-05-22 | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019133200A true RU2019133200A (ru) | 2021-06-23 |
| RU2019133200A3 RU2019133200A3 (ru) | 2021-06-23 |
| RU2758373C2 RU2758373C2 (ru) | 2021-10-28 |
Family
ID=58772403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019133200A RU2758373C2 (ru) | 2017-05-22 | 2018-05-22 | Новые активаторы растворимой гуанилатциклазы и ингибиторы фосфодиэстеразы с двойным механизмом действия и их применение |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11155558B2 (ru) |
| EP (1) | EP3630769A1 (ru) |
| JP (1) | JP7182568B2 (ru) |
| KR (1) | KR102670626B1 (ru) |
| CN (2) | CN118063458A (ru) |
| AU (1) | AU2018274599B9 (ru) |
| BR (1) | BR112019024300A2 (ru) |
| CA (1) | CA3060525A1 (ru) |
| IL (1) | IL269835B (ru) |
| MX (1) | MX2019013626A (ru) |
| PH (1) | PH12019550217A1 (ru) |
| RU (1) | RU2758373C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018215433A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201908389B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021533152A (ja) | 2018-08-06 | 2021-12-02 | ニコックス エス．エー． | 一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型阻害薬 |
| BR112021009958A2 (pt) * | 2018-11-28 | 2021-08-17 | Topadur Pharma Ag | modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos |
| CN115038449A (zh) | 2020-02-05 | 2022-09-09 | 尼科斯股份有限公司 | 用于治疗青光眼和眼高压的组合物 |
| WO2021245192A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| KR20220009806A (ko) * | 2020-07-16 | 2022-01-25 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 이중 억제제 화합물 및 이들의 의약 용도 |
| CN116456963A (zh) | 2020-11-02 | 2023-07-18 | 尼科斯股份有限公司 | 用于治疗干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩和青光眼相关性神经变性的no-pde5抑制剂 |
| KR20230129639A (ko) | 2022-03-02 | 2023-09-11 | 연세대학교 산학협력단 | 이중작용 pde5 억제제/질산유기에스터의 국소 혈류 증진을 위한 경피 투약 형태 |
| WO2023166013A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | Topadur Pharma Ag | Topical compositions and uses therof |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| CA2270118A1 (en) * | 1996-11-01 | 1998-05-14 | Nitromed Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5980898A (en) | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
| HU230154B1 (hu) | 1997-11-12 | 2015-09-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására |
| AU756828B2 (en) | 1997-12-02 | 2003-01-23 | Powderject Vaccines, Inc. | Transdermal delivery of particulate vaccine compositions |
| GB9823103D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| KR100358083B1 (ko) * | 2000-02-17 | 2002-10-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도 |
| JP2004511434A (ja) | 2000-06-15 | 2004-04-15 | ファルマシア・コーポレーション | インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸 |
| US6831074B2 (en) * | 2001-03-16 | 2004-12-14 | Pfizer Inc | Pharmaceutically active compounds |
| FR2842809A1 (fr) * | 2002-07-26 | 2004-01-30 | Greenpharma Sas | NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION |
| US20020182162A1 (en) | 2002-08-07 | 2002-12-05 | Mohsen Shahinpoor | Nitric oxide (NO) donor+cGMP-PDE5 inhibitor as a topical drug for enhanced hair growth |
| CN100374441C (zh) * | 2003-06-06 | 2008-03-12 | 天津倍方科技发展有限公司 | 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途 |
| WO2005026145A2 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Quinolone antibacterial agents |
| TW200621257A (en) | 2004-10-20 | 2006-07-01 | Astellas Pharma Inc | Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring |
| CN1966506A (zh) * | 2005-11-17 | 2007-05-23 | 上海特化医药科技有限公司 | 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途 |
| AU2006341342B2 (en) * | 2006-04-04 | 2010-05-20 | Dong-A Pharmaceutical.Co., Ltd. | Agent for the prevention and treatment of prostatic hyperplasia comprising pyrazolopyrimidinone compound |
| US20120022028A1 (en) | 2009-01-17 | 2012-01-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| TWI404721B (zh) | 2009-01-26 | 2013-08-11 | Pfizer | 胺基－雜環化合物 |
| US20130053393A1 (en) | 2009-12-18 | 2013-02-28 | Exodos Life Sciences Limited Partnership | Methods and compositions for treating peripheral vascular disease |
| CN102134242B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
-
2018
- 2018-05-22 KR KR1020197033320A patent/KR102670626B1/ko active IP Right Grant
- 2018-05-22 CA CA3060525A patent/CA3060525A1/en active Pending
- 2018-05-22 EP EP18730981.0A patent/EP3630769A1/en active Pending
- 2018-05-22 US US16/615,283 patent/US11155558B2/en active Active
- 2018-05-22 BR BR112019024300-3A patent/BR112019024300A2/pt unknown
- 2018-05-22 WO PCT/EP2018/063339 patent/WO2018215433A1/en active Application Filing
- 2018-05-22 AU AU2018274599A patent/AU2018274599B9/en active Active
- 2018-05-22 IL IL269835A patent/IL269835B/en unknown
- 2018-05-22 CN CN202410088269.3A patent/CN118063458A/zh active Pending
- 2018-05-22 MX MX2019013626A patent/MX2019013626A/es unknown
- 2018-05-22 CN CN201880031833.0A patent/CN110621676B/zh active Active
- 2018-05-22 JP JP2019564095A patent/JP7182568B2/ja active Active
- 2018-05-22 RU RU2019133200A patent/RU2758373C2/ru active
-
2019
- 2019-10-21 PH PH12019550217A patent/PH12019550217A1/en unknown
- 2019-12-17 ZA ZA201908389A patent/ZA201908389B/en unknown
-
2021
- 2021-09-16 US US17/477,122 patent/US11905293B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200010228A (ko) | 2020-01-30 |
| US11905293B2 (en) | 2024-02-20 |
| IL269835A (en) | 2019-11-28 |
| CN118063458A (zh) | 2024-05-24 |
| JP2020520945A (ja) | 2020-07-16 |
| AU2018274599B2 (en) | 2022-03-03 |
| US20220073529A1 (en) | 2022-03-10 |
| BR112019024300A2 (pt) | 2020-06-16 |
| AU2018274599A1 (en) | 2019-11-14 |
| ZA201908389B (en) | 2020-11-25 |
| PH12019550217A1 (en) | 2020-09-14 |
| WO2018215433A1 (en) | 2018-11-29 |
| AU2018274599B9 (en) | 2022-04-07 |
| MX2019013626A (es) | 2020-01-13 |
| IL269835B (en) | 2022-08-01 |
| RU2019133200A3 (ru) | 2021-06-23 |
| US11155558B2 (en) | 2021-10-26 |
| KR102670626B1 (ko) | 2024-05-29 |
| US20200181149A1 (en) | 2020-06-11 |
| JP7182568B2 (ja) | 2022-12-02 |
| CN110621676A (zh) | 2019-12-27 |
| CN110621676B (zh) | 2024-02-09 |
| RU2758373C2 (ru) | 2021-10-28 |
| EP3630769A1 (en) | 2020-04-08 |
| CA3060525A1 (en) | 2018-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2019133200A (ru) | Новые активаторы растворимой гуанилатциклазы и ингибиторы фосфодиэстеразы с двойным механизмом действия и их применение | |
| RU2403251C2 (ru) | Производные 2, 4-ди(гетеро)ариламинопиримидина в качестве ингибиторов zap-70 | |
| RU2002124872A (ru) | Производные пирролпиримидинона, способ получения и их применение | |
| RU2328486C2 (ru) | Производные 2-пиридона в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы | |
| RU2386622C2 (ru) | Гетероароматические производные мочевины и их применение в качестве активаторов глюкокиназы | |
| RU2436776C2 (ru) | ДИАРИЛАМИН-СОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ с-КIT | |
| RU2355683C2 (ru) | Производные 1-бензоилпиперазина в качестве ингибиторов поглощения глицина для лечения психозов | |
| KR930002351A (ko) | 피라졸로피리미디논 항앙기나제 | |
| RU2015106787A (ru) | Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ | |
| WO2016097869A4 (en) | Fused ring heteroaryl compounds and their use as trk inhibitors | |
| HRP20220475T1 (hr) | Derivati 2-fenil-3,4-dihidropirolo[2,1-f] [1,2,4]triazinona kao inhibitori fosfodiesteraze i njihova upotreba | |
| RU2006112427A (ru) | Производные 2-пиридона в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов и их применение | |
| RU2006146970A (ru) | Бициклические гетероциклы и их применение в качестве ингибиторов вич интегразы | |
| AR047537A1 (es) | Piridazinonaureas como antagonistas de integrinas | |
| RU2006146632A (ru) | Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов | |
| RU2008105304A (ru) | Соединение бензоимидазола, способное к ингибированию простагландин-d-синтетазы | |
| RU2006128445A (ru) | Ацетилиновые пиперазиновые соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов | |
| RU2018104868A (ru) | 2-амино-3-фтор-3-(фторметил)-6-метил-6-фенил-3,4,5,6-тетрагидропиридины в качестве ингибиторов bace1 | |
| RU2008119994A (ru) | Ингибиторы калиевых каналов | |
| RU2006125446A (ru) | Производные n-замещенного n-сульфониламиноциклопропана и их фармацевтическое применение | |
| AR046085A1 (es) | Agonistas etilamino amino sustituidos del receptor beta 2 adrenergico | |
| EA200300718A1 (ru) | Производные 3-индолина, которые могут применяться при лечении психиатрических и неврологических расстройств | |
| JP2020521766A5 (ru) | ||
| RU2009102270A (ru) | Производные тиазолилмочевины в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы | |
| RU2015142383A (ru) | Новейшие антагонисты trpa1-рецепторов |