CN115038449A - 用于治疗青光眼和眼高压的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂(NO‑PDE5抑制剂)和前列腺素类似物的眼用组合物，并且涉及这些眼用组合物用于治疗所有形式的青光眼或眼高压以及与眼内压升高相关的眼疾病或病症的用途。NO‑PDE5抑制剂选自以下化合物：6‑(硝基氧基)己酸[(2S)‑1‑(4‑{[(3‑氯‑4‑甲氧基苯基)甲基]氨基}‑5‑{[(嘧啶‑2‑基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶‑2‑基)吡咯烷‑2‑基]甲酯(化合物(1))、3‑[(2S)‑2,3‑双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)‑1‑(4‑{[(3‑氯‑4‑甲氧基苯基)甲基]氨基}‑5‑{[(嘧啶‑2‑基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶‑2‑基)吡咯烷‑2‑基]甲酯(化合物(1A))或3‑[(2S)‑2,3‑双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2‑{4‑[3‑(5‑乙基‑4‑氧代‑7‑丙基‑4,5‑二氢‑3H‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑2‑基)‑4‑丙氧基苯‑1‑磺酰基]哌嗪‑1‑基}乙酯(化合物(2))。前列腺素类似物选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素。
Description
本发明涉及包含释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂(NO-PDE5抑制剂)和前列腺素类似物的组合的眼用组合物，并且涉及使用此类组合物治疗所有形式的青光眼或眼高压以及与眼内压升高相关的眼疾病或病症的方法。NO-PDE5抑制剂选自以下化合物：
-6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(化合物(1))；
-3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(化合物(1A))；
-3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯(化合物(2))；
并且前列腺素类似物选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素。
6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(化合物(1))具有下式
3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(化合物(1A))具有下式
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青光眼是一种特征在于进行性视神经损伤并且最终完全丧失视力的疾病。由于在原发性开角型青光眼(POAG)患者中眼内压控制与预防/减轻青光眼损伤之间存在良好的相关性，因此已经开发了几种治疗剂来降低眼内压(Weinreb Robert N.等人，JAMA.2014May14；311(18):1901-1911)。
已知通过施用增加从眼中排出房水的药物，例如前列腺素类似物(即拉坦前列素或比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素)或减少房水产生的药物，包括β-阻滞剂(即噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔)和碳酸酐酶抑制剂(即乙酰唑胺、多佐胺或布林佐胺)，可以至少部分控制升高的眼内压。
目前，前列腺素类似物是大多数青光眼患者的一线治疗。这些药物是高度有效的，并且仅需要每天一次给药，使它们成为单一药物治疗方案的理想选择。然而，在许多情况下，与起始基线值相比，前列腺素类似物不足以实现足够的IOP降低。
此外，几项临床试验显示，每mmHg的IOP降低与视力丧失进展的风险降低约10％至20％有关(Heijl等人，Arch Ophthalmol.(2002)120:1268-1279；Heijl The Lancet(2015)385:1264-1266)。
近来，市场上已经引入了多种前列腺素类似物与噻吗洛尔的固定剂量组合；这些药物包括Xalacom，拉坦前列素和噻吗洛尔的固定剂量组合；DuoTrav，曲伏前列素和噻吗洛尔的组合；Ganfort，将比马前列素和噻吗洛尔组合。
由于互补的作用模式，这些固定剂量组合提供更好的眼内压控制；实际上，前列腺素类似物是流出增强药物，而噻吗洛尔减少眼内房水的产生。
然而，含有噻吗洛尔作为活性成分之一的固定组合带来了与使用该特定类别的活性剂相关的固有限制；例如，β-阻滞剂噻吗洛尔在患有哮喘、严重慢性阻塞性肺病、窦性心动过缓、阳痿、抑郁、意识错乱和记忆丧失的患者中是禁忌的。
最近，FDA批准了含有拉坦前列素和Rho激酶抑制剂奈他地尔的替代固定组合(Rocklatan)。EP 1 459 743公开了Rho激酶抑制剂作为治疗剂用于基于新的作用机制降低患有开角型青光眼或眼高压的患者的IOP。具体地，Rho激酶抑制剂似乎增加房水从小梁网流出途径的流出。Clin.Invest.(2014)4(5),391-393。尽管Rho激酶抑制剂具有降低IOP的特性，但是它们引起了一些安全性问题，包括结膜充血。因此，拉坦前列素-奈他地尔组合的耐受性对其商业成功至关重要。
已知局部降压疗法对青光眼的副作用例如结膜充血、眼部不适和瘙痒是青光眼患者不坚持的主要原因。
US 2014/0018350公开了他氟前列素与作为选择性EP2受体激动剂的(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸异丙酯的组合用途。试验结果显示，在组合施用两种化合物后6小时，与单独施用的每种化合物相比，使眼内压达到更大程度的降低。然而，US 2014/0018350没有描述该组合的耐受性。
US 7,816,399公开了拉坦前列素与尼普地洛组合施用具有比单一药物施用更大的眼内压降低效果。
尼普地洛是α-β阻滞剂，并且它具有一氧化氮供体作用，因此将尼普地洛添加到拉坦前列素中可以通过多种机制导致额外的IOP降低作用，即：通过β-阻断活性减少房水形成和通过阻断α-肾上腺素受体增加房水排出和/或增加一氧化氮信号传导。
WO 2015/007552公开了包含作为一氧化氮供体的4-硝基氧基丁-1-醇烷基酯和前列腺素类似物的组合物，其可用于控制与青光眼或其它疾病或病症引起的眼高压相关的眼内压升高。WO 2015/007552没有提供与所公开的组合的眼内压降低活性相关的试验结果。
EP 3 220 905公开了包含释放一氧化氮的异甘露糖醇衍生物和前列腺素F2α类似物的组合物；在眼压正常和眼高压兔中获得的数据表明，与单独施用的化合物相比，这些组合具有增强和持续的眼内压降低作用。
Vyzulta(拉坦前列素硝酸酯)是一种一氧化氮供体拉坦前列素，其中NO供体分子(丁二醇单硝酸酯)通过酯键与前列腺素骨架共价连接。Vyzulta起作用，因为它被代谢成两部分，拉坦前列素酸和丁二醇单硝酸酯，进一步加工以释放一氧化氮。
公布的结果表明，在2期剂量范围VOYAGER研究中，与拉坦前列素(0.005％)(平均日IOP降低7.77mmHg)相比，拉坦前列素硝酸酯(0.024％)产生更大的平均IOP降低(平均日IOP降低9.0mmHg)。Weinreb RN等人，Br J Ophthalmol 2015；99:6:738-4。
几项研究表明，在细胞水平上，一氧化氮与可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)结合并且增加小梁网和施莱姆氏管组织中的环鸟苷酸(cGMP)的产生。然后，环状GMP激活一系列机制以促进常规房水排除并且降低眼内压(Cavet等人,Invest Ophthalmol Vis Sci.2014,5005-5015)。
PCT/EP/2019/070597公开了一类新的释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂(NO-PDE5-抑制剂)，其具有眼内压降低活性和良好的耐受性特征。PCT/EP/2019/070597没有提供与包含NO-PDE5抑制剂和其它IOP降低药物的组合的眼内压降低活性相关的结果。
WO 2017/085056和WO 2018/215433公开了双重药理学一氧化氮供体PDE5抑制剂，其可用于治疗多种疾病，其中发生cGMP平衡紊乱和/或认为PDE抑制是有益的，特别是用于治疗糖尿病患者；其中，青光眼作为优选的疾病被引用。
WO 2017/085056公开了体外研究的结果，其显示这些释放一氧化氮的PDE5抑制剂能够激活可溶性鸟苷酸环化酶，并且比已知的PDE5抑制剂西地那非具有更高的PDE5抑制活性。然而，这两篇文献都没有提供与这些释放一氧化氮的PDE5抑制剂的眼内压降低活性相关的任何试验数据。
尽管可获得有效的药物，但对升高的眼内压和青光眼的新治疗对于更有效地管理这些疾病和病理状况仍然是令人感兴趣的。
本发明涉及能够降低患有青光眼或眼内压升高的患者的升高的眼内压的替代眼用组合物，以及利用这些组合物降低眼内压的方法。
本发明的眼用组合物，其包含选自以下的NO-PDE5抑制剂：6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯、3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯、3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯，以及选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物，该眼用组合物能够有效地降低升高的眼内压。两种活性成分的互补作用模式应产生稳定(robust)和持续的IOP降低，其与良好的耐受性组合将允许这些组合物成为治疗青光眼和眼高压的可行性选择。良好的耐受性还可以设想改善患者对该治疗策略的依从性。
因此，本发明提供了替代的降低眼内压的眼用组合物，其可用于预防或治疗青光眼、眼高压或与眼压升高相关的眼疾病和病症。
本发明提供了眼用组合物，其包含：
i)选自以下的释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂：
6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(化合物(1))或其药学上可接受的盐，
3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(化合物(1A))或其药学上可接受的盐，或
3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯(化合物(2))或其药学上可接受的盐，和
ii)前列腺素类似物，其选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素。
用于本发明的释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂盐包括NO-PDE5抑制剂游离碱与眼可耐受酸的盐，所述酸包括柠檬酸、草酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、丙酸、乳酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸。
6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(化合物(1))的药学上可接受的盐的一些实例为以下化合物：
2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)；
(2E)-丁-2-烯二酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)；
(2Z)-丁-2-烯二酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)；
3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(化合物(1A))的药学上可接受的盐的实例为：
2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)。
3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯(化合物(2))的优选的药学上可接受的盐的一些实例为以下化合物：
2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸3-[(2S)-2,3-二(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯(1/1)；
3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯盐酸盐(1/2)。
用于本发明的优选前列腺素类似物为拉坦前列素。
本发明的另一个优选实施方案提供了眼用组合物，其包含6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐和拉坦前列素。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐和比马前列素。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐和曲伏前列素。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐和他氟前列素。
本发明的另一个优选的实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐和拉坦前列素。
本发明的另一个优选的实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐和比马前列素。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐和曲伏前列素。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐和他氟前列素。
本发明的另一个优选的实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯或其药学上可接受的盐和拉坦前列素。
本发明的另一个优选的实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯或其药学上可接受的盐和比马前列素。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯或其药学上可接受的盐和曲伏前列素。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯或其药学上可接受的盐和他氟前列素。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物。
本发明的另一个优选的实施方案提供了眼用组合物，其包含2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯(1/1)和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含(2E)-丁-2-烯二酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含(2Z)-丁-2-烯二酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯(1/1)和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯盐酸盐(1/2)和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物。
上述前列腺素类似物是可商购获得的：拉坦前列素(化学名称，(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]庚-5-烯酸丙-2-基酯)；比马前列素(化学名称，(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(E,3S)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯基]环戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺)；曲伏前列素(化学名称，(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(E,3R)-3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-1-烯基]环戊基]庚-5-烯酸丙-2-基酯)；他氟前列素(化学名称为(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯基]-3,5-二羟基环戊基]庚-5-烯酸丙-2-基酯)。
6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐、3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐或者3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯或其药学上可接受的盐通常可以以每天3.0μg/眼-600μg/眼的范围内施用，每天施用一次至几次。
对于前列腺素类似物，在拉坦前列素的情况下，通常使用范围为0.15μg/眼-15μg/眼的日剂量，在比马前列素的情况下，通常使用范围为0.30μg/眼-90μg/眼的日剂量，在曲伏前列素的情况下，通常使用范围为0.12μg/眼-12μg/眼的日剂量，并且在他氟前列素的情况下，通常使用范围为0.045μg/眼-4.4μg/眼的日剂量。
释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂或前列腺素类似物的剂量可以取决于患者的年龄和症状等适当地升高或降低。
关于施用方式，可以将NO-PDE5抑制剂和前列腺素类似物配制成单一制剂并且作为混合物施用，或者可以将NO-PDE5抑制剂和前列腺素类似物配制成作为药盒的分开的剂型，用于同时或分开施用单一化合物。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物，该眼用组合物用于治疗青光眼、眼高压或与眼内压升高相关的疾病或病症的方法。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物，该眼用组合物用于在正常眼压性青光眼病症中降低眼内压的方法。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物，该眼用组合物用于治疗青光眼、眼高压或与眼内压升高相关的疾病或病症的方法。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物，该眼用组合物用于在正常眼压性青光眼病症中降低眼内压的方法。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯或其药学上可接受的盐和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物，该眼用组合物用于治疗青光眼、眼高压或与眼内压升高相关的疾病或病症的方法。
本发明的另一个实施方案提供了眼用组合物，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯或其药学上可接受的盐和选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物，该眼用组合物用于在正常眼压性青光眼病症中降低眼内压的方法。
本发明中的青光眼包括原发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、分泌物过多青光眼、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、联合机制青光眼、皮质类固醇性青光眼、淀粉样蛋白性青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼、囊膜性青光眼、高褶型虹膜综合征和药物诱导的眼高压。
在本发明中，与眼内压升高相关的疾病或病症包括药物诱导的眼内压升高(即类固醇和抗VEGF诱导的IOP升高)，其例如在视网膜病变(包括早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞或糖尿病性黄斑水肿或年龄相关性黄斑变性)的治疗期间发生。
本发明还涉及治疗和控制与青光眼相关的眼高压，或治疗眼高压或与升高的眼内压相关的疾病或病症的方法。所述方法包括给患者的眼局部施用治疗有效量的本发明的组合物。可选择的是，所述方法包括在施用选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物的同时、分别或依次地给患者的眼局部施用治疗有效量的化合物(1)或化合物(1A)或化合物(2)或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及降低正常眼压性青光眼患者眼内压的方法。该方法包括给患者的受影响的眼施用治疗有效量的本发明的组合物。可选择的是，该方法包括在施用选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物的同时、分别或依次地给患者的受影响的眼施用治疗有效量的化合物(1)或化合物(1A)或化合物(2)或其药学上可接受的盐。
剂量的频率和量由临床医师基于多种临床因素来确定。
本发明的另一个实施方案提供了眼用药物制剂，其包含6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其盐，选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或媒介物。
本发明的另一个实施方案提供了眼用药物制剂，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐，选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或媒介物。
本发明的另一个实施方案提供了眼用药物制剂，其包含3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯或其药学上可接受的盐，选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素的前列腺素类似物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或媒介物。
可以根据已知方法制备眼用药物制剂，其包含6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐，或3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐，或3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯或其盐，以及前列腺素类似物和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或媒介物。
在本发明的眼用药物制剂中，化合物(1)或化合物(1A)或化合物(2)或其药学上可接受的盐和前列腺素类似物可以组合在一个单位剂型中或两个单独的单位剂型中。
本发明的另一个实施方案提供了药盒，其包含：
i)选自以下的释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂：
-6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐，
-3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐，或
-3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯或其药学上可接受的盐，
ii)前列腺素类似物，其选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素，
其用于同时或分别施用释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂和前列腺素类似物。
试验部分
实施例1
6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(化合物1)的合成
在阿伐那非(1.00g，2.07mmol)在干二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(252mg，2.07mmol)、二环己基碳二亚胺(DCC)(512mg，2.48mmol)和6-(硝基氧基)己酸(440mg，2.48mmol)。
将混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷和水稀释。分离两相，并且用二氯甲烷将水层萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，并且减压浓缩。通过反相色谱法纯化残留物(H2O/CH3CN(含有0.1％甲酸)，70:30-40:60)。
将残留物溶于二氯甲烷，并且用NaHCO3饱和水溶液洗涤该溶液。然后用二氯甲烷将水层萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机相，并且减压浓缩，得到1.23g的期望的产物(产率：93.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.81(m,1H),8.75(d,J＝4.9Hz,2H),8.54(m,1H),7.50-7.14(m,3H),7.06(s,1H),4.54(m,4H),4.37-3.90(m,3H),3.81(s,3H),3.59-3.39(m,4H),2.32(t,J＝7.1Hz,2H),2.09-1.73(m,4H),1.66-1.52(m,4H),1.32(dt,J＝5.2,7.5Hz,2H)。
实施例2
2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)(式1a)的合成
在包含如实施例1中所述制备的6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(100mg，0.155mmol)和甲醇(1.5mL)的溶液中加入柠檬酸一水合物(33mg，0.155mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后浓缩，并且用甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤固体。过滤固体，并且减压干燥，得到125mg的期望的产物(粗产率：96.6％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.39-12.36(m,3H),9.19(s,1H),8.80(m,1H),8.75(d,J＝4.9Hz,2H),8.53(m,1H),7.42-7.15(m,3H),7.06(m,1H),4.65-4.38(m,6H),4.37-4.11(m,3H),3.80(s,3H)3.59-3.39(m,2H),2.75(d,J＝15.4Hz,2H),2.65(d,J＝15.4Hz,2H),2.32(m,2H),2.05-1.80(m,4H),1.47-1.08(m,4H),1.32(q,2H)
实施例3
(2E)-丁-2-烯二酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)(式1b)的合成
在包含如实施例1中所述制备的6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(100mg，0.155mmol)和甲醇(1.5mL)的溶液中加入富马酸(18mg，0.155mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后浓缩，并且用甲基叔丁基醚洗涤固体。过滤固体，并且减压干燥，得到103mg的(2E)-丁-2-烯二酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)(产率：87％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.13(m,2H),9.17(m,1H),8.76(m,3H),8.54(m,1H),7.38(m,1H),7.24(m,2H),7.04(m,1H),6.63(s,2H),4.52(m,5H),4.20(m,2H),3.81(s,3H),3.52(m,2H),3.32(m,2H),2.31(m,2H),1.92(m,4H),1.64(m,2H),1.50(m,2H),1.32(m,2H)。
实施例4
(2Z)-丁-2-烯二酸—6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)(式1c)的合成
在包含如实施例1中所述制备的6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(100mg，0.155mmol)和甲醇(1.5mL)的溶液中加入马来酸(18mg，0.155mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后浓缩，并且用甲基叔丁基醚洗涤固体。过滤固体，并且减压干燥，得到113mg的(2Z)-丁-2-烯二酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)(产率：96％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.35(m,2H),9.18(m,1H),8.77(m,3H),8.54(s,1H),7.38(m,2H),7.22(m,1H),7.04(m,1H),6.33(s,2H),4.55(m,6H),4.20(m,2H),3.98(m,1H),3.80(s,3H),3.49(m,2H),2.31(m,2H),1.92(m,4H),1.56(m,4H),1.32(m,2H)。
实施例5
3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(化合物(1A))的合成
3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸4-硝基苯基酯的合成
步骤1：(S)-4-(烯丙氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环的合成
将NaH(60％)(3.4g；85.54mmol)与S(+)-1,2-亚异丙基甘油(5.65g；42.75mmol)和15-冠-5(0.9g；4.28mmol)一起混悬于干THF(140mL)中。
将混合物冷却至0℃，并且滴加烯丙基溴(7.2mL；85.54mmol)。将混悬液在rt搅拌6小时，然后在0℃滴加NH4Cl饱和溶液(100mL)，然后用Et2O(3×100mL)萃取混合物。用盐水将合并的有机层洗涤一次，并且小心地减压浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(Biotage SP4仪器，SNAP 100柱，等度洗脱Et2O/环己烷1:9)，得到5.8g(产率78.5％)标题化合物((S)-4-(烯丙氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.00-5.78(m,1H),5.35-5.13(m,2H),4.35-4.21(m,1H),4.11-3.98(m,3H),3.73(m,1H),3.57-3.40(m,2H),1.51-1.32(m,6H)。
步骤2：(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)丙-1-醇的合成
在搅拌的在0℃冷却的(S)-4-(烯丙氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(2.0g，10.64mmol)在干THF(180mL)中的溶液中滴加9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9BBN)0.5M(241.8mL，121mmol)。将反应在0℃搅拌30分钟，并且在室温搅拌过夜。将反应混合物在0℃冷却，并且与H2O2 30％(58mL)一起加入NaOH 2N(84mL)。用Et2O(100mL)和NaOH 1N(100mL)稀释混合物。分离2相，并且用Et2O(3×120mL)萃取水层。用盐水将合并的有机层洗涤一次，经Na2SO4干燥，并且减压浓缩。通过快速色谱法纯化残留物(Biotage SP4仪器，SNAP 100柱，在环己烷中的乙酸乙酯，30％-80％，10c.v.，得到6.4g(产率：100％)标题化合物((S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)丙-1-醇)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.35-4.20(m,1H),4.11-4.01(m,1H),3.85-3.63(m,5H),3.58-3.46(m,2H),1.97-1.80(m,2H),1.45(s,3H),1.38(s,3H)。
步骤3：(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)丙酸的合成
向在0℃冷却的(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)丙-1-醇(2.03g；10.51mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中加入NaHCO3饱和溶液(56mL)、NaBr(0.45g，4.37mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(0.34g，2.17mmol)。然后分批加入三氯异氰尿酸(4.91g，21.12mmol)。使混合物达到室温，并且搅拌3小时。然后在0℃冷却混合物，并且缓慢地加入异丙醇(20mL)。将混合物在0℃搅拌30分钟。观察到白色固体形成。过滤出沉淀，并且浓缩溶剂。向残留物中加入NaOH 2N(pH＝12)，并且用乙酸乙酯将水溶液洗涤两次。向水相中加入HCl 1N，直至pH 2-3，并且用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相，然后蒸发，得到0.82g(产率：38％)标题化合物((S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)丙酸)。
1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ4.34-4.16(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.85-3.68(m,3H),3.63-3.42(m,2H),2.74-2.55(m,2H),1.41(s,3H),1.35(s,3H)。
步骤4：3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)丙酸(S)-4-硝基苯基酯的合成
在(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)丙酸(0.82g，4.02mmol)、二环己基碳二亚胺(DCC)(0.83mg，4.02mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.1g，0.80mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中分批加入4-硝基苯酚(0.56g；4.02mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后过滤出沉淀，并且蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化残留物(Biotage SP4仪器，在环己烷中的乙酸乙酯，5％-50％，12CV)，得到0.97g标题化合物(3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)丙酸(S)-4-硝基苯基酯)(产率：74％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.33-8.21(m,2H),7.37-7.20(m,2H),4.37-4.20(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.96-3.84(m,2H),3.80-3.66(m,1H),3.63-3.47(m,2H),2.96-2.78(m,2H),1.42(s,3H),1.36(s,3H)。
步骤5：3-(2,3-二羟基丙氧基)丙酸(R)-4-硝基苯基酯的合成
在搅拌的3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)丙酸(S)-4-硝基苯基酯(0.97g，2.97mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入HCl 3N(2mL)，并且将溶液在室温搅拌4小时。然后加入乙酸乙酯(5mL)和H2O(5mL)，并且分离两相。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并且减压浓缩，得到0.89g标题化合物(3-(2,3-二羟基丙氧基)丙酸(R)-4-硝基苯基酯，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤6：3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸4-硝基苯基酯的合成
在-40℃在乙酸酐(0.76mL，8.07mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加发烟HNO3(0.38mL，9.32mmol)。然后滴加3-(2,3-二羟基丙氧基)丙酸(R)-4-硝基苯基酯(0.89g，3.11mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液。使混合物达到0℃，并且搅拌4小时。然后将混合物倾入冰中，并且分批加入NaHCO3。分离两相，并且用二氯甲烷将水相洗涤两次。经Na2SO4干燥合并的有机相，并且浓缩，得到0.56g的3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸4-硝基苯基酯(两步产率：38％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.35-8.22(m,2H),7.35-7.22(m,2H),5.48-5.34(m,1H),4.88-4.73(m,1H),4.73-4.56(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.85-3.77(m,2H),2.88(t,2H)。
3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯的合成
在阿伐那非(160mg，0.331mmol)和3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸4-硝基苯基酯(82mg，0.218mmol)在干二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(40mg，0.327mmol)。
将混合物在室温搅拌，历时一个周末，然后用二氯甲烷和水稀释。分离两相，并且用二氯甲烷将水相萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机相，并且减压浓缩。通过反相色谱法纯化残留物(H2O/CH3CN(含有0.1％甲酸)，85:15-55:45)。
纯化后，在残留物中加入二氯甲烷和NaHCO3饱和溶液。分离两相，并且用二氯甲烷将水相萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机相，并且减压浓缩，得到227mg产物(产率：95.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(t,J＝6.0Hz,1H),8.78(m,3H),8.75(d,J＝4.9Hz,1H),8.53(s,1H),7.38(t,J＝4.9Hz,1H),7.34-7.16(m,1H),7.05(t,J＝9.4Hz,1H),5.55(m,1H),4.89(d,J＝12.9Hz,1H),4.75(m,1H),4.54(m,4H),4.41-3.93(m,3H),3.80(s,3H),3.78-3.63(m,4H),3.51(m,2H),2.57(t,J＝6.1Hz,2H),1.92(m,4H)。
实施例6
2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)(式(1A.a))的制备
在如实施例5中所述制备的3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(227mg，0.315mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入柠檬酸一水合物(66mg，0.315mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后浓缩，并且用乙醚洗涤残留物。过滤固体，并且减压干燥，得到280mg标题产物(粗产率：97.4％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,3H),9.18(s,1H),8.77(m,3H),8.55(m,1H),7.46-7.33(m,2H),7.34-7.17(m,1H),7.06(dd,J＝16.6,8.3Hz,1H),5.55(s,1H),4.81(m,4H),4.63-4.42(m,4H),4.38-3.96(m,3H),3.81(s,3H),3.71(m,2H),3.57-3.42(m,2H),2.75(d,J＝15.4Hz,2H),2.65(d,J＝15.4Hz,2H),2.57(t,J＝5.9Hz,2H),1.92(m,4H)。
实施例7
3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯(化合物(2))的合成
向米罗那非(500mg，0.940mmol)和如实施例5中所述制备的3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸4-硝基苯基酯(423mg，1.128mmol)在干二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(115mg，0.940mmol)。
将混合物在室温搅拌48小时，然后用二氯甲烷和水稀释。分离两相，并且用二氯甲烷将水相萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机相，并且减压浓缩。通过反相色谱法纯化残留物(H2O/CH3CN(含有0.1％甲酸)，70:30-20:80)。
纯化后，在残留物中加入二氯甲烷和NaHCO3饱和溶液。分离两相，并且用二氯甲烷将水相萃取两次。经MgSO4干燥合并的有机相，并且减压浓缩，得到540mg的3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯(产率：75.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(s,1H),5.50-5.56(m,1H),4.88(dd,J＝12.8,3.0Hz,1H),4.72(dd,J＝12.8,6.5Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),4.00-4.15(m,4H),3.60-3.75(m,4H),2.89(br s,4H),2.51-2.60(m,10H),1.58-1.79(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.96(br t,J＝7.4Hz,3H),0.92ppm(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例8
2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯(1/1)(式(2a))的合成
将3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯(295mg，0.384mmol)再溶于甲醇(1.5mL)，并且加入柠檬酸一水合物(81mg，0.384mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后浓缩，并且用乙醚洗涤固体。过滤固体，并且减压干燥，得到361mg标题化合物(粗产率：98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(bs,3H),11.67(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(s,1H),5.53(m,J＝10.3,6.7,3.9Hz,1H),4.88(dd,J＝12.8,3.0Hz,1H),4.72(dd,J＝12.9,6.5Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(dt,J＝11.4,6.0Hz,4H),3.77-3.58(m,4H),2.90(s,4H),2.75(d,J＝15.4Hz,2H),2.65(d,J＝15.4Hz,2H),2.61-2.52(m,10H),1.80-1.58(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(t,3H),0.94(t,3H)。
实施例9
3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯盐酸盐(1/2)(式(2b))的合成
在包含如实施例7中所公开制备的3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯(72mg，0.094mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液中加入HCl 3M甲醇溶液(63uL，0.188mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后浓缩，并且用Et2O洗涤固体。过滤固体，并且减压干燥，得到68mg标题化合物(产率：86％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),11.05(s,1H),8.07-7.76(m,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(s,1H),5.59-5.52(m,1H),4.90(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),4.75(dd,J＝12.8,6.5Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,3H),4.14(t,J＝6.3Hz,2H),3.77-3.66(m,6H),2.60-2.49(m,14H),1.80-1.72(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
Claims (15)
1.眼用组合物，其包含：
i)释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂，其选自：
-6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐，
-3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐，或
-3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯或其药学上可接受的盐，和
ii)前列腺素类似物，其选自：拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素。
2.权利要求1的组合物，其中释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂是选自以下的药学上可接受的盐：
-2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)，或
-2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)，或
-2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯(1/1)。
3.权利要求1的组合物，其中释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂是选自以下的药学上可接受的盐：
-(2E)-丁-2-烯二酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)，或
-(2Z)-丁-2-烯二酸6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯(1/1)。
4.权利要求1的组合物，其中释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂是以下药学上可接受的盐：
3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯盐酸盐(1/2)。
5.权利要求1-4任一项的组合物，其中前列腺素类似物是拉坦前列素。
6.权利要求1-4任一项的组合物，其中前列腺素类似物是比马前列素。
7.权利要求1-4任一项的组合物，其中前列腺素类似物是曲伏前列素。
8.权利要求1-4任一项的组合物，其中前列腺素类似物是他氟前列素。
9.权利要求1-8任一项的眼用组合物，其用作药物。
10.权利要求1-8任一项的眼用组合物，其用于治疗青光眼、眼高压或与眼内压升高相关的疾病或病症的方法中。
11.权利要求10的用于所述用途的眼用组合物，其中与眼内压升高相关的病症是在视网膜病变的治疗期间发生的药物诱导的眼内压升高，所述视网膜病变包括早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞或糖尿病性黄斑水肿或年龄相关性黄斑变性。
12.权利要求1-8任一项的眼用组合物，其用于治疗正常眼压性青光眼。
13.权利要求10-12任一项的用于所述用途的眼用组合物，其中将释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂或其药学上可接受的盐施用于眼，与前列腺素类似物施用于眼同时、分开或依次进行。
14.眼用药物制剂，其包含权利要求1-8任一项的组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或媒介物。
15.药盒，其包含：
i)释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂，其选自：
-6-(硝基氧基)己酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐，
-3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸[(2S)-1-(4-{[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-{[(嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酰基}嘧啶-2-基)吡咯烷-2-基]甲酯或其药学上可接受的盐，或
-3-[(2S)-2,3-双(硝基氧基)丙氧基]丙酸2-{4-[3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-4,5-二氢-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)-4-丙氧基苯-1-磺酰基]哌嗪-1-基}乙酯或其药学上可接受的盐；和
ii)前列腺素类似物，其选自：拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素，
其用于同时或分别施用释放一氧化氮的磷酸二酯酶5型抑制剂和前列腺素类似物。
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